Tolurindo® 40mg+1.5mg tableta sa modifikovanim oslobađanjem

Lek Tolurindo je indikovan u terapiji esecijalne hipertenzije kao supstituciona terapija kod odraslih pacijenata kod kojih je postignuta odgovarajuća kontrola istovremenom primenom odvojenih tableta telmisartana i indapamida u istim dozama koje se nalaze u ovoj kombinaciji.

Doziranje

Preporučena doza leka Tolurindo je jedna tableta dnevno. Fiksna kombinacija doza nije pogodna za početnu terapiju.

Pre prelaska na lek Tolurindo, kod pacijenata se mora uspostaviti kontrola sa fiksnim dozama njegovih pojedinačnih komponenti, koje se uzimaju istovremeno. Doza leka Tolurindo mora biti zasnovana na dozama pojedinačnih komponenti kombinacije u trenutku prelaska.

Ako je potrebna promena doze, ona se mora sprovesti individualno kod svakog pacijenta titracijom pojedinačnih komponenata ove kombinacije.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Terapija lekom Tolurindo je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 mL/min) (videti odeljak 4.3). Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega, ali tiazidni i njima slični diuretici su efikasni u potpunosti samo kada je funkcija bubrega očuvana ili minimalno oštećena.

Oštećenje funkcije jetre

Lek Tolurindo je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3). Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre, doza leka Tolurindo ne sme da bude veća od 40 mg/1,5 mg (videti odeljak 4.4).

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata, ali se procena koncentracije kreatinina u plazmi mora prilagoditi u odnosu na godine starosti, telesnu masu i pol. Stariji pacijenti se mogu lečiti lekom Tolurindo kada je funkcija bubrega očuvana ili minimalno oštećena.

Pedijatrijska populacija

Lek Tolurindo se ne preporučuje kod dece i adolescenata uzrasta ispod 18 godina. Bezbednost i efikasnost primene leka Tolurindo nisu utvrđene u ovoj populaciji.

Način primene

Tablete sa modifikovanim oslobađanjem leka Tolurindo namenjene su za oralnu upotrebu, jednom dnevno, po mogućstvu ujutro, i treba ih progutati cele, sa tečnošću, nezavisno od obroka.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu, druge sulfonamide ili bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u odeljku 6.1.

• Drugo i treće tromesečje trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6).

• Teško oštećenje funkcije jetre ili hepatička encefalopatija.

• Teško oštećenje funkcije bubrega.

• Hipokalemija.

• Poremećaji bilijarne opstrukcije.

• Istovremeno korišćenje telmisartana sa lekovima koji sadrže aliskiren kontraindikovano je kod pacijenata sa dijabetesom melitusom i oštećenjem funkcije bubrega (GFR <60 mL/min/1,73 m²) (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Trudnoća

Terapiju antagonistima receptora angiotenzina II ne treba započinjati tokom trudnoće. Osim ako se ne smatra da je nastavak terapije antagonistima receptora angiotenzina II neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na drugu antihipertenzivnu terapiju, koja ima utvrđen bezbednosni profil za upotrebu tokom trudnoće. Kada se utvrdi trudnoća, lečenje antagonistima receptora angiotenzina II se mora odmah prekinuti i, ukoliko je moguće, treba započeti drugu terapiju (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Oštećenje funkcije jetre

Kombinacija telmisartan/indapamid se ne sme davati pacijentima sa holestazom, poremećajima bilijarne opstrukcije ili teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3) pošto se telmisartan uglavnom eliminiše putem žuči. Kod ovih pacijenata se može očekivati smanjen hepatički klirens telmisartana. Kombinacija telmisartan/indapamid se mora veoma oprezno koristiti kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre.

Hepatička encefalopatija

Kada je funkcija jetre oštećena, naročito u slučaju poremećene koncentracije elektrolita, diuretici slični tiazidnim diureticima mogu da izazovu hepatičku encefalopatiju koja može da napreduje do hepatičke kome. Ukoliko do ovoga dođe, primena kombinacije telmisartan/indapamid se mora odmah prekinuti.

Renovaskularna hipertenzija

Postoji povećan rizik od teške hipotenzije i insuficijencije bubrega kada se pacijenti sa bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili stenozom arterije jedinog bubrega koji je u funkciji leče lekovima koji utiču na sistem renin-angiotenzin-aldosteron.

Intravaskularna hipovolemija

Može doći do pojave simptomatske hipotenzije, naročito posle prve doze telmisartana, kod pacijenata kod kojih je došlo do smanjenja volumena i/ili koncentracije natrijuma usled snažne terapije diureticima, režima ishrane sa ograničenim unosom soli, dijareje ili povraćanja. Ovakva stanja je neophodno korigovati pre primene kombinacije telmisartan/indapamid. Smanjenje volumena i/ili koncentracije natrijuma treba korigovati pre primene kombinacije telmisartan/indapamid.

Oštećenje funkcije bubrega i transplantacija bubrega

Kada se telmisartan koristi kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, preporučuje se periodično praćenje koncentracije kalijuma i kreatinina u serumu. Ne postoje iskustva sa primenom kombinacije telmisartan/indapamid kod pacijenata sa nedavnom transplantacijom bubrega.

Bubrežna funkcija i diuretici

Tiazidni i njima slični diuretici su efikasni u potpunosti samo kada je funkcija bubrega očuvana ili minimalno oštećena (koncentracija kreatinina u plazmi manja od 25 mg/L, tj. 220 mikromola/L kod odraslih). Kod starijih osoba procena koncentracije kreatinina u plazmi se mora prilagoditi u odnosu na godine starosti, telesnu masu i pol.

Hipovolemija, nastala usled gubitka vode i natrijuma izazvanog diureticima na početku terapije, prouzrokuje smanjenje glomerularne filtracije. To može da dovede do povećanja koncentracije uree i kreatinina u plazmi. Ova prolazna funkcionalna bubrežna insuficijencija nema posledice kod osoba sa očuvanom funkcijom bubrega, ali može da pogorša prethodno postojeću bubrežnu insuficijenciju.

Intestinalni angioedem

Intestinalni angioedem prijavljen je kod pacijenata koji su lečeni antagonistima receptora angiotenzina II (videti odeljak 4.8). Kod tih pacijenata se ispoljio kao bol u abdomenu, mučnina, povraćanje i dijareja. Simptomi su se povukli nakon prekida primene antagonista receptora angiotenzina II. Ako se dijagnostikuje intestinalni angioedem, potrebno je prekinuti primenu leka zbog telmisartana i pratiti stanje pacijenta dok se ne postigne potpuno povlačenje simptoma.

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene funkcije bubrega (uključujući i akutnu insuficijenciju bubrega). Zbog toga se ne preporučuje dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron kroz kombinovanu upotrebu ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ako se smatra da je terapija sa dvostrukom blokadom apsolutno neophodna, ona se sme sprovoditi isključivo pod nadzorom lekara specijaliste i uz često pažljivo praćenje funkcije bubrega, koncentracije elektrolita i krvnog pritiska.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smeju se istovremeno primenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Druga stanja koja stimulišu sistem renin-angiotenzin-aldosteron

Kod pacijenata kod kojih vaskularni tonus i funkcija bubrega pre svega zavise od aktivnosti sistema renin-angiotenzin-aldosteron (npr. pacijenti sa teškom kongestivnom insuficijencijom srca ili postojećim oboljenjem bubrega, uključujući stenozu bubrežne arterije), lečenje drugim lekovima koji utiču na ovaj sistem kao što je telmisartan, bilo je povezano sa akutnom hipotenzijom, hiperazotemijom, oligurijom ili, retko, akutnom insuficijencijom bubrega (videti odeljak 4.8).

Primarni aldosteronizam

Pacijenti sa primarnim aldosteronizmom uopšteno ne reaguju na antihipertenzivne lekove koji deluju putem inhibicije sistema renin-angiotenzin. Zbog toga se kod njih ne preporučuje upotreba kombinacije telmisartan/indapamid.

Stenoza aorte i mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija

Kao i kod primene drugih vazodilatatora, poseban oprez je neophodan kod pacijenata sa stenozom aorte ili mitralnog zaliska, ili opstruktivne hipertrofične kardiomiopatije.

Pacijenti sa dijabetesom lečeni insulinom ili antidijabeticima

Kod ovih pacijenata se može javiti hipoglikemija ako uzimaju telmisartan. Zbog toga kod ovih pacijenata treba razmotriti adekvatno praćenje glukoze u krvi. Možda će biti potrebno prilagođavanje doze insulina ili antidijabetika kada je indikovano.

Fotosenzitivnost

Zabeleženi su slučajevi fotosenzitivnih reakcija vazani za primenu tiazida i njima sličnih diuretika (videti odeljak 4.8). Ako se jave fotosenzitivne reakcije tokom terapije, preporučuje se njen prekid. Ako se smatra da je neophodno ponovo započeti terapiju diureticima, preporučuje se zaštita izloženih delova kože od sunca ili od veštačkih UVA zraka.

Uravnoteženost vode i elektrolita

Koncentracija natrijuma u plazmi

Mora se odrediti koncentracija natrijuma pre uvođenja terapije i u redovnim intervalima nakon toga. Smanjenje koncentracije natrijuma u plazmi može na početku da bude asimptomatsko i zbog toga je ključno da se prati. Praćenje mora biti još češće kod starijih pacijenata i pacijenata sa cirozom (videti odeljke 4.8 i 4.9). Svaka terapija diureticima može izazvati hiponatremiju, ponekad sa veoma ozbiljnim posledicama. Hiponatremija sa hipovolemijom može biti odgovorna za dehidrataciju i ortostatsku hipotenziju. Istovremeni gubitak hloridnih jona može dovesti do sekundarne kompenzacijske metaboličke alkaloze – učestalost i stepen ovog neželjenog dejstva su mali.

Koncentracija kalijuma u plazmi

Hiperkalemija

Upotreba lekova koji utiču na sistem renin-angiotenzin-aldosteron može da prouzrokuje hiperkalemiju.

Kod starijih osoba, kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega, pacijenata sa dijabetesom, kod pacijenata koji su istovremeno na terapiji drugim lekovima koji mogu da povećaju koncentraciju

kalijuma i/ili kod pacijenata kod kojih se jave prateći događaji, hiperkalemija može biti sa smrtnim ishodom.

Pre razmatranja istovremene upotrebe lekova koji utiču na sistem renin-angiotenzin-aldosteron, procenite odnos rizika i koristi.

Smatra se da su osnovni faktori rizika za pojavu hiperkalemije sledeći:

• Dijabetes melitus, oštećenje funkcije bubrega, godine starosti (> 70 godina).

• Kombinacija sa jednim ili više lekova koji utiču na sistem renin-angiotenzin-aldosteron i/ili sa suplementima kalijuma. Lekovi ili terapijske grupe lekova koji mogu da izazovu hiperkalemiju su zamene za kuhinjsku so koje sadrže kalijum, diuretici koji štede kalijum, ACE inhibitori, antagonisti receptora angiotenzina II, nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL, uključujući selektivne COX-2 inhibitore), heparin, imunosupresivi (ciklosporin ili takrolimus) i trimetoprim.

• Pojava pratećih događaja, naročito dehidratacija, akutna srčana dekompenzacija, metabolička acidoza, pogoršanje funkcije bubrega, iznenadno pogoršanje stanja bubrega (npr. infektivna oboljenja), liza ćelija (npr. akutna ishemija ekstremiteta, rabdomioliza, produžena trauma).

Preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije kalijuma kod pacijenata sa rizikom (videti odeljak 4.5). Hipokalemija

Smanjenje koncentracije kalijuma sa hipokalemijom predstavlja glavni rizik prilikom upotrebe

tiazidnih i njima sličnih diuretika. Hipokalemija može da izazove poremećaje mišića. Zabeleženi su slučajevi rabdomiolize, uglavnom u kontekstu teške hipokalaemije. Mora se sprečiti rizik od nastanka hipokalemije (< 3,4 mmol/L) kod određenih populacija sa visokim rizikom kao što su starije osobe, pothranjeni i/ili pacijenti koji uzimaju više lekova, pacijenti sa cirozom praćenom edemima i ascitesom, kao i pacijenti sa koronarnom arterijskom bolešću i srčanom insuficijencijom. U ovim slučajevima hipokalemija povećava kardiotoksičnost preparata digitalisa i rizik od aritmija.

Pojedinci kod kojih je prisutno produženje QT intervala takođe podležu riziku, bez obzira na to da li je uzrok urođen ili jatrogen. Hipokalemija, kao i bradikardija, tako predstavljaju predisponirajući faktor za nastanak teških aritmija, konkretno, potencijalno smrtonosne torsades de pointes.

Češće praćenje koncentracije kalijuma u plazmi je obavezno u svim situacijama koje su prethodno navedene. Prvo merenje koncentracije kalijuma u plazmi treba izvršiti tokom prve nedelje nakon otpočinjanja terapije.

Ako se hipokalemija otkrije, ona mora da se koriguje. Ustanovljena hipokalemija povezana sa malim koncentracijama magnezijuma u serumu može da bude otporna na terapiju ako se ne koriguje koncentracija magnezijuma u serumu.

Koncentracija magnezijuma u plazmi

Pokazalo se da tiazidi i njima slični diuretici, uključujući indapamid, pojačavaju izlučivanje magnezijuma urinom, što može da dovede do hipomagnezemije (videti odeljke 4.5. i 4.8).

Koncentracija kalcijuma u plazmi

Tiazidni diuretici i njima slični diuretici mogu da smanje izlučivanje kalcijuma putem urina i da izazovu blago i prolazno povećanje koncentracije kalcijuma u plazmi. Značajno povećanje koncentracije kalcijuma može da bude prouzrokovano prethodno nedijagnostikovanim hiperparatireoidizmom.

Kod takvih slučajeva terapiju treba prekinuti pre ispitivanja funkcije paratireoidnih žlezda.

Koncentracija glukoze u krvi

Praćenje koncentracije glukoze u krvi je važno kod pacijenata sa dijabetesom, naročito ako je prisutna i hipokalaemija.

Mokraćna kiselina

Sklonost ka napadima gihta je povećana kod pacijenata sa hiperurikemijom.

Etničke razlike

Kako je i primećeno kod inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima, telmisartan i drugi antagonisti receptora angiotenzina II su manje efikasni u snižavanju krvnog pritiska kod pripadnika crne rase nego kod drugih rasa, verovatno zato što je kod pacijenata crne rase sa hipertenzijom veća prevalenca stanja niske koncentracije renina.

Efuzija horoidee, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla

Sulfonamidi ili derivati sulfonamida su lekovi koji mogu izazvati idiosinkratsku reakciju koja može dovesti do efuzije horoidee sa poremećajem vidnog polja, prolazne miopatije i akutnog glaukoma zatvorenog ugla. Simptomi obuhvataju akutnu pojavu smanjene oštrine vida ili bola u oku i obično se javljaju u roku od nekoliko sati do nekoliko nedelja nakon uvođenja leka. Ukoliko se ne leči, akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog gubitka vida. Kao primarna terapija mora se obustaviti primena leka što je pre moguće. Može se razmotriti hitno medicinsko ili hirurško lečenje ako intraokularni pritisak i dalje ostane nekontrolisan. Faktori rizika za razvoj glaukoma zatvorenog ugla mogu da uključuju alergije na sulfonamide ili penicilin u anamnezi.

Ostalo

Kao i sa bilo kojim drugim antihipertenzivnim lekom, prekomerno smanjenje krvnog pritiska kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca ili ishemijskim cerebrovaskularnim oboljenjima može da dovede do infarkta miokarda ili moždanog udara.

Laktoza

Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Povezano sa telmisartanom

Digoksin

Kada je telmisartan bio primenjen istovremeno sa digoksinom, zabeleženo je povećanje srednje maksimalne koncentracije digoksina u plazmi (49%) i minimalne koncentracije (20%). Prilikom započinjanja, prilagođavanja i prekida primene telmisartana, potrebno je pratiti koncentraciju digoksina u cilju održavanja koncentracije u terapijskom opsegu.

Kao i drugi lekovi koji deluju na sistem renin-angiotenzin-aldosteron, telmisartan može da izazove hiperkalemiju (videti odeljak 4.4). Ovaj rizik se povećava u slučaju kombinovane terapije sa drugim lekovima i proizvodima koji takođe mogu da izazovu hiperkalemiju (zamene za kuhinjsku so koje sadrže kalijum, diuretici koji štede kalijum, ACE inhibitori, antagonisti receptora angiotenzina II, nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL, uključujući selektivne COX-2 inhibitore), heparin, imunosupresivi (ciklosporin ili takrolimus) i trimetoprim).

Pojava hiperkalemije zavisi od povezanih faktora rizika. Rizik se povećava kod prethodno pomenutih kombinacija terapija. Ovaj rizik je naročito visok u kombinaciji sa diureticima koji štede kalijum i kada se kombinuje sa zamenama za kuhinjsku so koje sadrže kalijum. Kombinacija sa ACE inhibitorima ili NSAIL, na primer, predstavlja manji rizik, pod uslovom da se strogo poštuju mere opreza pri upotrebi leka.

Istovremena primena se ne preporučuje

Diuretici koji štede kalijum ili suplementi kalijuma

Antagonisti receptora angiotenzina II kao što je telmisartan, umanjuju gubitak kalijuma prouzrokovan diuretikom. Diuretici koji štede kalijum npr. spirinolakton, eplerenon, triamteren ili amilorid,

suplementi kalijuma ili zamene za kuhinjsku so koje sadrže kalijum mogu da dovedu do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u serumu. Ako je zbog zabeležene hipokalemije indikovana istovremena upotreba, ove lekove treba koristiti s oprezom i uz često praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Litijum

Reverzibilno povećanje koncentracije litijuma u serumu i povećanje njegove toksičnosti zabeleženi su tokom istovremene primene litijuma sa inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima i antagonistima receptora angiotenzina II, uključujući telmisartan. Ako se pokaže da je primena ove kombinacije neophodna, preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije litijuma u serumu.

Istovremena primena koja zahteva oprez

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (tj. acetilsalicilna kiselina u režimu doziranja pri kom ispoljava antiinflamatorno dejstvo, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL) mogu da umanje antihipertenzivno dejstvo antagonista receptora angiotenzina II.

Kod pojedinih pacijenata sa kompromitovanom funkcijom bubrega (npr. dehidrirani pacijenti ili stariji pacijenti sa kompromitovanom funkcijom bubrega), istovremena primena antagonista receptora angiotenzina II i lekova koje inhibiraju ciklooksigenazu može da dovede do daljeg pogoršanja funkcije bubrega, uključujući moguću akutnu insuficijenciju bubrega, koja je obično reverzibilna. Zbog toga, ovu kombinaciju treba pažljivo primenjivati, naročito kod starijih osoba. Pacijente treba na odgovarajući način hidrirati, a treba razmotriti i praćenje renalne funkcije nakon uvođenja istovremene terapije i periodično nakon toga.

U jednom ispitivanju istovremena primena telmisartana i ramiprila dovela je do povećanja i do 2,5 puta vrednosti PIK^0-24 i C^max za ramipril i ramiprilat. Klinički značaj ovih nalaza nije poznat.

Diuretici (tiazidni diuretici ili diuretici Henleove petlje)

Prethodna terapija velikim dozama diuretika kao što je furosemid (diuretik Henleove petlje) i hidrohlortiazid (tiazidni diuretik) može da dovede do smanjenja volumena i do rizika od hipotenzije kada se započinje terapija telmisartanom.

Šta treba uzeti u obzir prilikom istovremene primene

Drugi antihipertenzivi

Antihipertenzivno dejstvo telmisartana može se povećati istovremenom primenom drugih antihipertenzivnih lekova.

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih dejstava kao što su hipotenzija, hiperkalemija i slabljenje bubrežne funkcije (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa upotrebom samo jednog leka koji deluje na sistem RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Na osnovu farmakoloških svojstava može se očekivati da sledeći lekovi mogu da pojačaju hipotenzivne efekte svih antihipertenziva uključujući telmisartan: baklofen, amifostin. Osim toga, ortostatska hipotenzija se može pogoršati konzumacijom alkohola, narkotika, primenom barbiturata ili antidepresiva.

Kortikosteroidi (sistemska primena) Smanjenje antihipertenzivnog dejstva.

Povezano sa indapamidom

Istovremena primena se ne preporučuje

Litijum

Povećanje koncentracije litijuma u plazmi sa znakovima predoziranja, kao kod režima ishrane sa ograničenim unosom soli (smanjeno izlučivanje litijuma putem urina). Međutim, ako je primena diuretika neophodna, mora se pažljivo pratiti koncentraciju litijuma u plazmi i prilagođavati doziranje.

Istovremena primena koja zahteva oprez

Lekovi koji izazivaju torsades de pointes kao što su, ali bez ograničenja na:

• antiaritmici Ia klase (npr. hinidin, hidrohinidin, disopiramid),

• antiaritmici III klase (npr. amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid),

• neki antipsihotici:

  • fenotiazini (npr. hlorpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin), benzamidi (npr. amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid),

  • butirofenoni (npr. droperidol, haloperidol),

  • drugi antipsihotici (npr. pimozid),

  • ostali lekovi (npr. bepridil, cisaprid, difemanil, eritromicin za i.v. primenu, halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloksacin, moksifloksacin, vinkamin za i.v. primenu, metadon, astemizol, terfenadin).

Povećani rizik od ventrikularnih aritmija, pre svega torsades de pointes (hipokalemija je faktor rizika). Pre nego što se uvede terapija kombinacijom telmisartan/indapamid, potrebno je pratiti hipokalemiju i korigovati je ako je potrebno. Neophodno je kliničko praćenje, praćenje koncentracije elektrolita u plazmi i EKG.

Poželjno je koristiti lekove koji nisu pokazali sklonost da izazovu torsades de pointes u prisustvu hipokalemija.

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (sistemska primena) uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze 2 (COX-2 inhibitore) ili velike doze acetilsalicilne kiseline (3 g/dan)

Moguće je smanjenje antihipertenzivnog dejstva indapamida. Postoji rizik od akutne insuficijencije bubrega kod dehidriranih pacijenata (smanjena glomerularna filtracija). Pacijent mora piti veće količine tečnosti. Potrebno je pratiti funkciju bubrega od početka terapije.

Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitori)

Postoji rizik od pojave iznenadne hipotenzije i/ili akutne insuficijencije bubrega prilikom uvođenja terapije ACE inhibitorima sa već postojećom deplecijom natrijuma (naročito kod pacijenata sa stenozom bubrežne arterije).

Kod pacijenata sa hipertenzijom, ako je prethodna terapija diureticima dovela do deplecije natrijuma, neophodno je:

• ili prekinuti davanje diuretika 3 dana pre započinjanja terapije ACE inhibitorom i po potrebi ponovo uvesti diuretik sa hipokalemijskim dejstvom;

• ili dati malu početnu dozu ACE inhibitora i postepeno je povećavati.

Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom započeti terapiju sa veoma malom dozom ACE inhibitora, po mogućstvu tek nakon smanjenja doze prethodno uvedene terapije diuretikom sa hipokalemijskim dejstvom.

U svakom slučaju, potrebno je da se prati funkcija bubrega (koncentracija kreatinina u plazmi) tokom prvih nedelja terapije ACE inhibitorom.

Ostali lekovi koji dovode do hipokalemije: amfotercin B (i.v.), glukokortikoidi i mineralokortikoidi (sistemska primena), tetrakozaktid, stimulativni laksativi

Povećan rizik od hipokalemije (aditivno dejstvo).

Praćenje i korigovanje koncentracije kalijuma mora se sprovesti ukoliko je potrebno. Poseban oprez je potreban prilikom istovremene terapije kardiotoničnim glikozidima. Ne smeju se primenjivati stimulativni laksativi.

Baklofen

Primećeno je pojačano antihipertenzivno dejstvo

Hidrirajte pacijenta; pratite funkcju bubrega na početku terapije.

Preparati digitalisa

Hipokalemija i/ili hipomagnezemija predisponiraju toksična dejstva digitalisa. Potrebno je praćenje koncentracije kalijuma i magnezijuma u plazmi i EKG i, po potrebi, prilagođavanje terapije.

Istovremena primena koja zahteva poseban oprez

Alopurinol

Istovremena terapija indapamidom može povećati učestalost reakcija preosetljivosti na alopurinol.

Kombinacije koje se mogu uzeti u obzir

Diuretici koji štede kalijum (amilorid, spirinolakton, triamteren)

Iako je navedena kombinacija korisna kod nekih pacijenata, i dalje se može javiti hipokalemija ili hiperkalemija (naročito kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom ili dijabetesom). Potrebno je pratiti koncentracije kalijuma u plazmi i EKG i po potrebi prilagoditi terapiju.

Metformin

Povećan rizik od pojave laktatne acidoze indukovane metforminom usled moguće insuficijencije bubrega povezane sa primenom diuretika, naročito diuretika Henleove petlje. Metformin se ne sme koristiti kada je koncentracija kreatinina u plazmi veća od 15 mg/L (135 mikromol/L) kod muškaraca i 12 mg/L (110 mikromol/L) kod žena.

Kontrastna sredstva na bazi joda

U slučaju dehidratacije uzrokovane primenom diuretika postoji povećan rizik od akutne bubrežne insuficijencije, posebno kada se koriste velike doze kontrastnih sredstava na bazi joda.

Potrebna je rehidratacija pre primene kontrastnih sredstava na bazi joda.

Antidepresivi imipraminskog tipa (triciklični), neuroleptici

Povećanje antihipertenzivnog dejstva i rizik od ortostatske hipotenzije (aditivno dejstvo).

Kalcijum (soli)

Postoji rizik od hiperkalcemije usled smanjene eliminacije kalcijuma putem urina.

Ciklosporin, takrolimus

Postoji rizik od povećanja koncentracije kreatinina u plazmi bez promene u koncentraciji ciklosporina u cirkulaciji, čak i kada nema deplecije vode/natrijuma.

Kortikosteroidi, tetrakozaktid (sistemska primena)

Smanjeno antihipertenzivno dejstvo (retencija vode/natrijuma usled dejstva kortikosteroida).

Trudnoća

Nema dovoljno podataka o upotrebi telmisartana kod trudnica. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Epidemiološki podaci vezani za rizik od nastanka teratogenosti nakon izlaganja ACE inhibitorima tokom prvog tromesečja trudnoće nisu bili dovoljni za donošenje zaključaka, međutim ne može se isključiti malo povećanje rizika. Iako ne postoje kontrolisani epidemiološki podaci o riziku pri primeni antagonista receptora angiotenzina II, mogu postojati slični rizici za ovu klasu lekova. Osim ako se ne smatra da je nastavak terapije antagonistima receptora angiotenzina II neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na drugu antihipertenzivnu terapiju, koja ima utvrđen bezbednosni profil za upotrebu tokom trudnoće. Kada se dijagnostikuje trudnoća, lečenje antagonistima receptora angiotenzina II treba odmah prekinuti i, ukoliko je moguće, treba otpočeti drugu terapiju.

Poznato je da su toksična dejstva na fetus (smanjena renalna funkcija, oligohidramnios, usporena osifikacija lobanje) i na novorođenčad (renalna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija) rezultat izloženosti terapiji antagonistima receptora angiotenzina II u drugom i trećem tromesečju trudnoće (videti odeljak 5.3).

Ako je do izloženosti antagonistima receptora angiotenzina II došlo od drugog tromesečja trudnoće, preporučuje se ultrazvučno praćenje renalne funkcije i osifikacije lobanje.

Novorođenčad čije su majke uzimale antagoniste receptora angiotenzina II se moraju pažljivo pratiti zbog mogućeg razvoja hipotenzije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Nema podataka ili su podaci o upotrebi indapamida kod trudnica ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoće). Dugotrajna izloženost tiazidu tokom trećeg tromesečja trudnoće može da smanji volumen plazme kod majke kao i uteroplacentalni protok krvi, što može da izazove fetoplacentalnu ishemiju i zaostajanje u rastu.

Studije na životinjama nisu pokazale ni direktna ni indirektna dejstva kada je u pitanju reproduktivna toksičnost (videti odeljak 5.3).

Kao mera predostrožnosti, preporučuje se izbegavanje upotrebe indapamida tokom trudnoće.

Dojenje

Terapija lekom Tolurindo se ne preporučuje tokom dojenja.

Pošto nema dostupnih podataka o upotrebi telmisartana tokom dojenja, on se ne preporučuje i prednost se daje drugim terapijama kod kojih je bezbednosni profil tokom dojenja bolje utvrđen, naročito tokom dojenja novorođenčadi i prevremeno rođenih beba.

Ne postoji dovoljno podataka u vezi sa izlučivanjem indapamida / njegovih metabolita u majčino mleko. Moguća je pojava preosetljivosti na derivate sulfonamida i hipokalemije. Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče.

Indapamid je veoma sličan tiazidnim diureticima koji su tokom dojenja bili povezani sa smanjenjem ili čak prekidom laktacije.

Fertilitet

U prekliničkim ispitivanjima nisu zabeležena dejstva telmisartana na fertilitet kod muškog i ženskog pola.

Studije reproduktivne toksičnosti nisu pokazale uticaj indapamida na plodnost kod ženki i mužjaka pacova (videti odeljak 5.3). Ne očekuje se uticaj na plodnost kod ljudi.

Kombinacija telmisartan/indapamid može da prouzrokuje različite reakcije povezane sa smanjenjem krvnog pritiska kod pojedinih slučajeva, naročito na početku terapije. Prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama mora se uzeti u obzir da se mogu javiti vrtoglavica ili umor.

Sažetak bezbednosnog profila

Povezano sa telmisartanom

Ozbiljne neželjene reakcije na lek uključuju anafilaktičku reakciju i angioedem, koje mogu retko da se jave (≥ 1/10000 do < 1/1000) i akutnu renalnu insuficijenciju.

Ukupna incidenca neželjenih reakcija zabeležena sa primenom telmisartana obično je bila uporediva sa placebom (41,4% prema 43,9%) u kontrolisanim ispitivanjima kod pacijenata lečenih zbog hipertenzije. Incidenca neželjenih reakcija nije bila zavisna od primenjene doze i nije se pokazala korelacija sa polom, starošću ili rasom pacijenata. Bezbednosni profil telmisartana kod pacijenata lečenih radi smanjenja kardiovaskularnog morbiditeta bio je u skladu sa onim koji je dobijen kod pacijenata sa hipertenzijom.

Neželjene reakcije koje su navedene u daljem tekstu sakupljene su iz kontrolisanih kliničkih istraživanja kod pacijenata lečenih od hipertenzije i iz izveštaja nakon stavljanja leka u promet. Uzete su u obzir i ozbiljne neželjene reakcije i neželjene reakcije koje su dovele do prekida terapije u tri dugotrajna klinička ispitivanja sa 21642 pacijenta lečena telmisartanom kao terapijom za smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta, u trajanju do šest godina.

Povezano sa indapamidom

Najčešće zabeležene neželjene reakcije su hipokalemija, reakcije preosetljivosti, uglavnom na koži, kod osoba sa predispozicijom za alergijske reakcije, astmu i makulopapularne osipe.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije su klasifikovane prema učestalosti pomoću sledeće konvencije:

- Veoma često (≥ 1/10)

- Često (≥ 1/100 do < 1/10)

- Povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100)

- Retko (≥ 1/10000 do < 1/1000)

• Veoma retko (< 1/10000)

• Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

  MedDRA klasifikacija sistema organa	Neželjena dejstva	Učestalost
  		Telmisartan	Indapamid
  Infekcije i infestacije	Infekcija urinarnog sistema uključujući cistitis	Povremeno	–
  	Infekcije gornjeg dela respiratornogsistema uključujući faringitis i sinuzitis	Povremeno	–
  	Sepsa, uključujući i smrtni ishod1	Retko	–
  Poremećaji krvi i limfnog sistema	Anemija	Povremeno	–
  	Eozinofilija	Retko	–
  	Trombocitopenija	Retko	Veoma retko
  	Agranulocitoza	–	Veoma retko
  	Aplastična anemija	–	Veoma retko
  	Hemolitička anemija	–	Veoma retko
  	Leukopenija	–	Veoma retko
  Poremećaji imunskog sistema	Anafilaktične reakcije	Retko	–
  	Preosetljivost	Retko	–

  Poremećaji metabolizma i ishrane	Hiperkalemija	Povremeno	–
  	Hipoglikemija (kod dijabetičara)	Retko	–
  	Hiperkalcemija	–	Veoma retko
  	Hipokalemija	–	Često
  	Hiponatremija (videti odeljak 4.4)	–	Povremeno
  	Hipohloremija		Retko
  	Hipomagnezemija		Retko
  Psihijatrijski poremećaji	Nesanica	Povremeno	–
  	Depresija	Povremeno	–
  	Anksioznost	Retko	–
  Poremećaji nervnog sistema	Somnolencija	Retko	–
  	Umor	–	Retko
  	Glavobolja	–	Retko
  	Parestezija	–	Retko
  	Sinkopa	Povremeno	Nepoznato
  Poremećaji oka	Poremećaj vida	Retko	–
  	Miopija	–	Nepoznato
  	Zamućen vid	–	Nepoznato
  	Efuzija horoidee	–	Nepoznato
  	Akutni glaukom zatvorenog ugla	–	Nepoznato
  	Oslabljen vid	–	Nepoznato
  Poremećaji uha ilabirinta	Vrtoglavica	Povremeno	Retko
  Kardiološki poremećaji	Bradikardija	Povremeno	–
  	Tahikardija	Retko	–
  	Aritmija	–	Veoma retko
  	Torsade de pointes (potencijalno sa smrtnim ishodom) (videti odeljke4.4 i 4.5)	–	Nepoznato
  Vaskularni poremećaji	Hipotenzija2	Povremeno	Veoma retko
  	Ortostatska hipotenzija	Povremeno	–
  Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Dispneja	Povremeno	–
  	Kašalj	Povremeno	–
  	Intersticijalna bolest pluća4	Veoma retko	–
  Gastrointestinalni poremećaji	Bol u abdomenu	Povremeno	–
  	Dijareja	Povremeno	–
  	Dispepsija	Povremeno	–
  	Flatulencija	Povremeno	–
  	Povraćanje	Povremeno	Povremeno
  	Nelagodnost u želucu	Retko	–
  	Disgeuzija	Retko	–
  	Suva usta	Retko	Retko
  	Mučnina	–	Retko
  	Konstipacija	–	Retko
  	Pankreatitis	–	Veoma retko
  Hepatobilijarni poremećaji	Poremećaj funkcije jetre /poremećaj jetre3	Retko	Veoma retko
  	Mogućnost pojave hepatičke encefalopatije u slučaju insuficijencije jetre (videti odeljke4.3 i 4.4)	–	Nepoznato

  	Hepatitis	–	Nepoznato
  Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Makulopapularni osip	–	Često
  	Reakcije preosetljivosti	–	Često
  	Pruritus	Povremeno	–
  	Hiperhidroza	Povremeno	–
  	Osip	Povremeno	–
  	Purpura	–	Povremeno
  	Ekcem	Retko	–
  	Eritem	Retko	–
  	Promene na koži uzrokovanedejstvom leka	Retko	–
  	Promene na koži uzrokovanetoksičnim dejstvom leka	Retko	–
  	Angioedem (i sa smrtnim ishodomza telmisartan)	Retko	Veoma retko
  	Urtikarija	Retko	Veoma retko
  	Toksična epidermalna nekroliza	–	Veoma retko
  	Stevens-Johnson-ov sindrom	–	Veoma retko
  	Fotosenzitivne reakcije (videtiodeljak 4.4)	–	Nepoznato
  Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva	Bol u leđima (npr. išijas)	Povremeno	–
  	Mišićni spazam	Povremeno	Nepoznato
  	Mialgija	Povremeno	Nepoznato
  	Artralgija	Retko	–
  	Bol u ekstremitetima	Retko	–
  	Bol u tetivama (simptomi sličnitendinitisu)	Retko	–
  	Slabost mišića	–	Nepoznato
  	Rabdomioliza	–	Nepoznato
  	Moguće pogoršanje postojećegakutnog diseminovanog eritemskog lupusa	–	Nepoznato
  Poremećaji bubrega i urinarnog sistema	Oštećenje funkcije bubrega uključujući akutnu insuficijencijububrega	Povremeno	–
  	Otkazivanje bubrega	–	Veoma retko
  Poremećajireproduktivnog sistema i dojki	Erektilna disfunkcija	–	Povremeno
  Opšti poremećaji i reakcije na mestuprimene	Bol u grudima	Povremeno	–
  	Astenija (slabost)	Povremeno	–
  	Oboljenje slično gripu	Retko	–
  Ispitivanja	Povećana koncentracija kreatininau krvi	Povremeno	–
  	Smanjena vrednost hemoglobina	Retko	–
  	Povećana koncentracija mokraćnekiseline u krvi	Retko	Nepoznato
  	Povećane vrednosti enzima jetre	Retko	Nepoznato
  	Povećane vrednosti kreatinfosfokinaze u krvi	Retko	–
  	Produžen QT interval na elektrokardiogramu (videti odeljke4.4 i 4.5)	–	Nepoznato
  	Povećanje koncentracije glukoze u	–	Nepoznato

  krvi (videti odeljak 4.4)

  1, 2, 3, 4: Dodatne opise pogledajte pod naslovom „Opis pojedinih neželjenih reakcija“.

  Opis pojedinih neželjenih reakcija

  Tokom studija II i III faze u kojima je poređen indapamid u dozi od 1,5 mg i 2,5 mg, određivanje koncentracije kalijuma u plazmi pokazalo je da je dejstvo indapamida zavisno od doze:

• Indapamid u dozi od 1,5 mg: kalijum u plazmi <3,4 mmol/L zabeležen je kod 10% pacijenata, a

  <3,2 mmol/L kod 4% pacijenata nakon 4 do 6 nedelja terapije. Nakon 12 nedelja terapije prosečno smanjenje koncentracije kalijuma u plazmi bilo je 0,23 mmol/L.

• Indapamid u dozi od 2,5 mg: kalijum u plazmi <3,4 mmol/L zabeležen je kod 25% pacijenata, a

<3,2 mmol/L kod 10% pacijenata nakon 4 do 6 nedelja terapije. Nakon 12 nedelja terapije prosečno smanjenje koncentracije kalijuma u plazmi bilo je 0,41 mmol/L.

Sepsa

U ispitivanju PRoFESS primećena je veća incidenca sepse sa primenom telmisartana u poređenju sa placebom. Ovo može biti slučajan nalaz ili može biti povezano sa mehanizmom koji trenutno nije poznat (videti i odeljak 5.1).

Hipotenzija

Ova neželjena reakcija je često zabeležena kod pacijenata čiji je krvni pritisak pod kontrolom, a koji se leče telmisartanom radi smanjenja kardiovaskularnog morbiditeta uz standardnu negu.

Poremećaj funkcije jetre / poremećaj jetre

U većini slučajeva neuobičajena funkcija jetre / poremećaj jetre u iskustvima nakon stavljanja telmisartana u promet javili su se kod pacijenata japanskog porekla. Veća je verovatnoća da će se ova neželjena dejstva javiti kod pacijenata japanskog porekla lečenih telmisartanom.

Intersticijalna bolest pluća

Zabeleženi su slučajevi intersticijalne bolesti pluća nakon stavljanja leka u promet koji su bili vremenski povezani sa unosom telmisartana. Međutim, uzročno-posledična veza nije utvrđena.

Intestinalni angioedem

Nakon primene antagonista receptora angiotenzina II prijavljeni su slučajevi intestinalnog angioedema (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Dostupni su samo ograničeni podaci kada je u pitanju predoziranje kod ljudi.

Simptomi

Povezano sa telmisartanom

Najizraženije manifestacije predoziranja telmisartanom bile su hipotenzija i tahikardija. Zabeleženi su i bradikardija, vrtoglavica, povećanje koncentracije kreatinina u serumu i akutna insuficijencija bubrega.

Povezano sa indapamidom

Nalazi su pokazali da indapamid nije toksičan u dozi do 40 mg, tj. doze koja je 27 puta veća od terapijske. Znakovi akutnog trovanja se pre svega javljaju u obliku poremećaja ravnoteže vode/elektrolita (hiponatremija, hipokalemija). Od kliničkih pojava moguće su mučnina, povraćanje, hipotenzija, grčevi, vrtoglavica, pospanost, zbunjenost, poliurija ili oligurija, do moguće tačke anurije (zbog hipovolemije).

Terapija

Povezano sa telmisartanom

Telmisartan se ne uklanja hemodijalizom. Pacijent se mora pažljivo pratiti, a terapija mora da bude simptomatska i suportivna. Terapija zavisi od vremena proteklog od unosa leka i težine simptoma. Predložene mere uključuju izazivanje povraćanja i/ili lavažu želuca. Aktivni ugalj može biti koristan u terapiji predoziranja. Treba često pratiti koncentraciju elektrolita i kreatinina u serumu. Ako se javi hipotenzija, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj i treba hitno dati nadoknadu soli i volumena.

Povezano sa indapamidom

Početne mere uključuju hitnu eliminaciju unetog leka (unetih lekova) lavažom želuca i/ili primenom aktivnog uglja, praćenu uspostavljanjem ravnoteže vode/elektrolita u zdravstvenoj ustanovi.