Trelegy® Ellipta® 92mcg+55mcg+22mcg prašak za inhalaciju, podeljen
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Trelegy 92mcg+55mcg+22mcg
Lek Trelegy Ellipta je indikovan kao terapija održavanja kod odraslih pacijenata sa umerenom do teškom hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (HOBP) koji nisu adekvatno lečeni primenom kombinacije inhalacionog kortikosteroida i dugodelujućeg β2-agoniste ili kombinacijom dugodelujućeg β2-agoniste i dugodelujućeg antagoniste muskarinskih receptora (za efekte na kontrolu simptoma i prevenciju egzacerbacija videti odeljak 5.1).
Doziranje
Preporučena i maksimalna doza je jedna inhalacija jednom dnevno, svakog dana u isto vreme. Ukoliko se doza propusti, sledeću dozu treba inhalirati u uobičajeno vreme sledećeg dana Posebne populacije:
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata starosti 65 godina i više (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre. Lek Trelegy Ellipta treba sa oprezom primenjivati kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4. i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primene leka Trelegy Ellipta u pedijatrijskoj populaciji (ispod 18 godina starosti) u terapiji HOBP.
Način primene:
Samo za inhalacionu upotrebu.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Astma
Ovaj lek se ne sme primenjivati kod pacijenata sa astmom jer nije ispitivan u navedenoj populaciji pacijenata.
Nije za akutnu primenu
Nema kliničkih podataka kojima bi se podržala primena leka Trelegy Ellipta u terapiji akutnih epizoda bronhospazma ili u terapiji akutnih egzacerbacija HOBP-a (npr. kao terapija za brzo ublažavanje simptoma (rescue therapy)).
Pogoršanje bolesti
Učestala primena kratkodelujućih bronhodilatatora za ublažavanje simptoma može ukazati na pogoršanje kontrole bolesti. U slučaju pogoršanja HOBP u toku terapije lekom Trelegy Ellipta, potrebno je ponovo proceniti stanje pacijenta i terapiju HOBP-a.
Pacijenti ne treba da prekidaju terapiju lekom Trelegy Ellipta bez nadzora lekara, s obzirom da nakon prestanka primene terapije može doći do ponovne pojave simptoma.
Paradoksalni bronhospazam
Nakon primene doze leka Trelegy Ellipta može doći do pojave paradoksalnog bronhospazma sa trenutnim pojačanjem vizinga (zviždanja) prilikom disanja koji može biti opasan po život. Ukoliko dođe do pojave paradoksalnog bronhospazma, treba odmah prekinuti primenu leka Trelegy Ellipta, proceniti stanje pacijenta i, ukoliko je potrebno, primeniti alternativnu terapiju.
Kardiovaskularni efekti
Nakon primene lekova iz grupe antagonista muskarinskih receptora i grupe simpatomimetika, uključujući i primenu umeklidinijuma i vilanterola, može doći do pojave kardiovaskularnih efekata, kao što su srčane aritmije, npr. atrijalna fibrilacija i tahikardija (videti odeljak 4.8). Prema tome, lek Trelegy Ellipta treba sa oprezom primenjivati kod pacijenata sa nestabilnim i životno ugrožavajućim kardiovaskularnim poremećajima.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Pacijente s umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre koji su na terapiji lekom Trelegy Ellipta treba pratiti zbog moguće pojave sistemskih neželjenih dejstava udruženih s primenom kortikosteroida (videti odeljak 5.2).
Sistemska dejstva kortikosteroida
Sistemska dejstva se mogu javiti prilikom primene bilo kog inhalacionog kortikosteroida, posebno prilikom primene visokih doza propisanih tokom dužeg vremenskog perioda. Verovatnoća za pojavu navedenih dejstava je mnogo manja u odnosu na primenu kortikosteroida oralnim putem.
Poremećaji vida
Poremećaji vida mogu biti prijavljeni u toku sistemske i lokalne primene kortikosteroida. Ukoliko se pacijent javi sa simptomima kao što su zamagljen vid ili drugim poremećajima vida, treba ga uputiti oftalmologu u
cilju procene mogućih uzroka nastalih poremećaja, koji mogu da uključe kataraktu, glaukom ili retka oboljenja kao što je centralna serozna horioretinopatija, koji su zabeleženi nakon sistemske i lokalne primene kortikosteroida.
Prisustvo drugih oboljenja
Lek Trelegy Ellipta treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa konvulzivnim poremećajima ili tireotoksikozom, kao i kod pacijenata koji su neuobičajeno osetljivi na dejstvo beta2-adrenergičkih agonista.
Lek Trelegy Ellipta treba primeniti uz oprez kod pacijenata sa tuberkulozom pluća ili kod pacijenata sa hroničnim ili nelečenim infekcijama.
Antimuskarinska aktivnost
Lek Trelegy Ellipta treba primeniti uz oprez kod pacijenata sa glaukomom uskog ugla.
Potrebno je da pacijenti budu informisani o znacima i simptomima akutnog glaukomom uskog ugla, da prekinu primenu leka Trelegy Ellipta i odmah se obrate lekaru ukoliko dodje do pojave nekog od navedenih znakova ili simptoma.
Potreban je oprez kod propisivanja leka Trelegy Ellipta kod pacijenata sa urinarnom retencijom ili faktorima rizika za urinarnu retenciju, npr. benignom hipertrofijom prostate. Nakon stavljanja leka u promet opaženi su slučajevi akutne urinarne retencije (videti odeljak 4.8).
Pojava pneumonije kod pacijenata sa HOBP
Povećana učestalost pojave pneumonije, uključujući pojavu pneumonije koja zahteva hospitalizaciju, zabeležena je kod pacijenata sa HOBP koji su bili na terapiji inhalacionim kortikosteroidima. Postoji podatak o povećanju rizika od nastanka pneumonije sa povećanjem doze kortikosteroida, međutim to nije definitivno pokazano u okviru svih ispitivanja.
Ne postoje uverljivi klinički podaci o intraklasnim razlikama u pogledu rizika za pojavu pneumonije između različitih inhalacionih kortikosteroida.
Lekari treba pažljivo da prate mogući razvoj pneumonije kod pacijenata sa HOBP s obzirom da se kliničke manifestacije takvih infekcija preklapaju sa simptomima egzacerbacija HOBP.
Faktori rizika za nastanak pneumonije kod pacijenata sa HOBP uključuju aktivne pušače, stariju dob, nisku vrednost indeska telesne mase (BMI) i teži oblik HOBP.
Hipokalemija
Primena beta2-adrenegričkih agonista može dovesti do značajne hipokalemije kod pojedinih pacijenata, usled čega može doći do pojave neželjenih kardiovaskularnih efekata. Smanjenje koncentracije kalijuma u krvi je obično prolaznog karaktera i ne zahteva primenu dodatne terapije.
U okviru kliničkih ispitivanja, prilikom primene preporučene terapijske doze leka Trelegy Ellipta nisu uočeni klinički značajni efekti hipokalemije. Potreban je oprez prilikom istovremene primene leka Trelegy Ellipta i drugih lekova koji takođe mogu dovesti do pojave hipokalemije (videti odeljak 4.5).
Hiperglikemija
Kod pojedinih pacijenata, primena beta2-adrenegričkih agonista može dovesti do pojave hiperglikemije prolaznog karaktera.
U okviru kliničkih ispitivanja, prilikom primene preporučene terapijske doze leka Trelegy Ellipta nisu uočena klinički značajna dejstva na koncentraciju glukoze u krvi. Postoje izveštaji o povećanju koncentracije glukoze u krvi kod pacijenata sa dijabetesom koji primenjuju lek Trelegy Ellipta, pa bi navedeno trebalo
imati u vidu prilikom propisivanja leka pacijentima sa dijabetes melitusom u anamnezi (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata sa dijabetesom, potrebno je pažljivo pratiti koncentraciju glukoze u krvi nakon uvođenja leka Trelegy Ellipta u terapiju.
Pomoćne supstance
Lek Trelegy Ellipta sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.
Nije verovatna pojava klinički značajnih interakcija posredovanih flutikazonfuroatom/umeklidinijumom/vilanterolom pri primeni kliničkih doza, usled male koncentracije leka u krvi postignute nakon inhalacione primene.
Interakcija sa beta-blokatorima
Primena beta2-adrenegričkih blokatora može oslabiti ili antagonizovati dejstvo beta2-adrenegričkih agonista, kao što je vilanterol. Ukoliko se zahteva primena beta-blokatora, potrebno je razmotriti primenu kardioselektivnih beta-blokatora, ali svakako, potreban je oprez prilikom istovremene primene i neselektivnih i selektivnih beta-blokatora.
Interakcija sa CYP3A4 inhibitorima
Flutikazonfuroat i vilanterol se veoma brzo eliminišu intenzivnim metabolizmom prvog prolaza posredovanjem citohroma CYP3A4.
Savetuje se oprez prilikom istovremene primene leka sa snažnim CYP3A4 inhibitorima (npr. ketokonazol, ritonavir, lekovi koji sadrže kobicistat) s obzirom da postoji rizik od povećane sistemske izloženosti flutikazonfuroatu i vilanterolu što može dovesti do povećane verovatnoće od nastanka neželjenih dejstava. Istovremenu primenu treba izbegavati osim u slučajevima kada korist od primene terapije prevazilazi povećan rizik od nastanka sistemskih neželjenih dejstava kortikosteroida, i u tom slučaju pacijente treba pažljivo pratiti. U okviru kliničkog ispitivanja interakcije leka s inhibitorom CYP3A4 nakon ponovljenog doziranja, sprovedenom na zdravim ispitanicima primenjena je kombinacija flutikazonfuroat/vilanterol (184 mikrograma/22 mikrograma) i snažnog CYP3A4 inhibitora ketokonazola (400 mg). Istovremena primena dovela je do porasta srednje vrednosti PIK(0-24) flutikazonfuroata za 36% i srednje vrednosti Cmax za 33%. Povećanje izloženosti flutikazonfuroatu povezano je sa smanjenjem od 27% ponderisane srednje vrednosti kortizola u serumu izmerene u toku 24 časa. Istovremena primena dovela je do porasta srednje vrednosti PIK(0-t) vilanterola za 65% i srednje vrednosti Cmax za 22%. Povećanje izloženosti vilanterolu nije udruženo sa povećanjem sistemskih dejstava beta2-adrenegričkih agonista na srčani ritam ili koncentraciju kalijuma u krvi.
Interakcija sa CYP2D6 inhibitorima/CYP2D6 polimorfizam
Umeklidinijum je supstrat citohroma P450 2D6 (CYP2D6). Farmakokinetika umeklidinijuma u stanju dinamičke ravnoteže procenjivana je kod zdravih dobrovoljaca kojima nedostaje CYP2D6 (slabi metabolizer). Nije zabeležen uticaj na PIK ili Cmax umeklidinijuma pri primeni osmostruko većih terapijskih doza. Prilikom primene 16 puta većih doza zabeležena je približno 1,3 puta veća vrednost PIK umeklidinijuma, bez uticaja na vrednost Cmax umeklidinijuma.
S obzirom na opseg navedenih promena, ne očekuju se klinički značajne interakcije ukoliko se flutikazonfuroat/umeklidinijum/vilanterol istovremeno primenjuju sa CYP2D6 inhibitorima ili ukoliko se primenjuju pacijentima sa genetskim nedostatkom aktivnosti CYP2D6 (slabi metabolizeri).
Interakcija sa inhibitorima P-glikoproteina
Flutikazonfuroat, umeklidinijum i vilanterol su supstrati za P-glikoprotein (P-gp). Uticaj umerenog inhibitora P-glikoproteina, verapamila (240 mg jednom dnevno) na farmakokinetiku umeklidinijuma i vilanterola u stanju dinamičke ravnoteže, procenjivan je kod zdravih dobrovoljaca. Nije zabeležen uticaj verapamila na vrednost Cmax umeklidinijuma ili vilanterola. Zabeleženo je približno 1,4 puta povećanje vrednosti PIK-a umeklidinijuma, dok nije bilo uticaja na vrednost PIK-a vilanterola. S obzirom na opseg navedenih promena, ne očekuju se klinički značajne interakcije ukoliko se flutikazonfuroat/umeklidinijum/vilanterol istovremeno primenjuje sa inhibitorima P-glikoproteina. Nisu sprovedena klinička farmakološka ispitivanja sa specifičnim inhibitorom P-glikoproteina i flutikazonfuroatom.
Ostali dugodelujući antimuskarinici i dugodelujući beta2-adrenergički agonisti
Nije ispitivana istovremena primena leka Trelegy Ellipta sa drugim lekovima iz grupe dugodelujućih muskarinskih antagonista ili dugodelujućih beta2-adrenergičkih agonista, pa se stoga ne preporučuje njihova istovremena primena jer bi mogla potencirati poznata neželjena dejstava (videti odeljak 4.8 i odeljak 4.9).
Hipokalemija
Istovremena primena uz primenu terapije lekovima koji uzrokuju hipokalemiju kao što su derivati metilksantina, steroidi ili diuretici koji ne štede kalijum može potencirati moguće hipokalemijsko dejstvo beta2-adrenergičkih agonista, te se stoga preporučuje primena uz oprez (videti odeljak 4.4.).
Trudnoća
Postoje ograničeni podaci o primeni kombinacije flutikazonfuroat/umeklidinijum/vilanterol kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost pri izloženostima koje nisu klinički značajne (videti odeljak 5.3).
Primenu leka Trelegy Ellipta u periodu trudnoće treba razmotriti samo ukoliko je očekivana korist za majku veća od bilo kog mogućeg rizika za fetus.
Dojenje
Nije poznato da li se flutikazonfuroat, umeklidinijum, vilanterol ili njihovi metaboliti izlučuju u humano mleko. Međutim, detektovano je prisustvo ostalih kortikosteroida, muskarinskih antagonista i beta2-adrenegričkih agonista u humanom mleku. Nije moguće isključiti rizik za novorođenčad/odojčad. Neophodno je doneti odluku o prekidu dojenja ili o prekidu primene terapije lekom Trelegy Ellipta uzimajući u obzir korist dojenja za dete i korist primene terapije za majku.
Plodnost
Nema podataka o uticaju primene kombinacije flutikazonfuroat/umeklidinijum/vilanterol na fertilitet kod ljudi. Ispitivanja na životinjama nisu dokazala uticaj flutikazonfuroata, umeklidinijuma, ili vilanterola na fertilitet kod ljudi (videti odeljak 5.3).
Lek Trelegy Ellipta nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama
Sažetak bezbednosnog profila
Najčešće prijavljena neželjena dejstva udružena sa primenom leka Trelegy Ellipta bila su nazofaringitis (7%), glavobolja (5%) i infekcije gornjeg dela respiratornog trakta (2%).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Bezbednosni profil leka Trelegy Ellipta je procenjen na osnovu podataka dobijenih u okviru tri klinička ispitivanja faze III i prilikom spontanog prijavljivanja neželjenih reakcija.
U slučaju različite učestalosti pojave neželjenih dejstava u navedenim ispitivanjima, veća učestalost je navedena u daljem tekstu.
Neželjena dejstva navedena su prema MedDRA klasifikaciji sistema organa.
Učestalosti pojave neželjenih dejstava su definisane kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
| Klasa sistema organa | Neželjeno dejstvo | Učestalost |
| Infekcije i infestacije | PneumonijaInfekcija gornjeg dela respiratornog trakta BronhitisFaringitis Rinitis Sinuzitis GripNazofaringitisKandidijaza usne duplje i ždrela Infekcija urinarnog traktaVirusna infekcija respiratornog trakta | Često Često Često Često Često Često Često Često Često ČestoPovremeno |
| Poremećaji imunskog sistema | Reakcije preosetljivosti, uključujući anafilaksu,angioedem, urtikariju i osip | Retko |
| Poremećaji metabolizma iishrane | Hiperglikemija | Retko |
| Psihijatrijski poremećaji | Anksioznost | Retko |
| Poremećaji nervnog sistema | Glavobolja | Često |
| Disguezija | Povremeno | |
| Tremor | Retko | |
| Poremećaji oka | Zamagljen vid (videti odeljak 4.4) GlaukomBol u oku | Povremeno |
| Povišen intraokularni pritisak | Retko | |
| Kardiološki poremećaji | Supraventrikularna tahiaritmijaTahikardija | PovremenoPovremeno |
| Atrijalna fibrilacijaPalpitacije | PovremenoRetko | |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | KašaljBol u usnoj duplji i ždrelu Disfonija | ČestoČesto Povremeno |
| Gastrointestinalni poremećaji | KonstipacijaSuva usta | ČestoPovremeno |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | Artralgija Bol u leđimaFrakture Mišićni spazmi | Često ČestoPovremeno Retko |
| Poremećaji bubrega i urinarnogsistema | Retencija urinaDizurija | Retko |
Opis odabranih neželjenih reakcija
Pneumonija
U okviru ispitivanja CTT116853, kod ukupno 1810 pacijenata sa uznapredovalom HOBP (srednja vrednost FEV1 nakon primene bronhodilatatora prilikom odabira pacijenata iznosila je 45% od predviđene vrednosti uz standardnu devijaciju (SD) od 13%), od kojih je kod 65% zabeležena umerena/teška egzacerbacija HOBP unutar 12 meseci pre uključivanja u ispitivanje (ispitivanje CTT116853), zabeležena je viša incidenca pojave pneumonije unutar perioda od 24 nedelje kod pacijenata koji su bili na terapiji lekom Trelegy Ellipta (20 pacijenata, 2%) nego kod pacijenata koji su bili na terapiji budesonid/formoterol (7 pacijenta, <1%). Pneumonija koja je zahtevala hospitalizaciju zabeležena je kod 1% pacijenata koji su bili na terapiji lekom Trelegy Ellipta i kod <1% pacijenata koji su bili na terapiji budesonid/formoterol unutar perioda od 24 nedelje. Zabeležen je jedan slučaj pneumonije sa smrtnim ishodom kod pacijenta koji je bio na terapiji lekom Trelegy Ellipta. U podgrupi od 430 pacijenata kojima je primenjena terapija unutar perioda od 52 nedelje, incidenca pojave pneumonije zabeležena u grupi kojoj je primenjen lek Trelegy Ellipta bila je identična incidenci zabeleženoj u grupi kojoj je primenjen budesonid/formoterol i iznosila je 2%. Incidenca pojave pneumonije prilikom primene leka Trelegy Ellipta je slična sa incidencom zabeleženom prilikom primene flutikazonfuroat/vilanterol u dozi od 100/25 mikrograma u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa HOBP.
U okviru ispitivanja u trajanju od 52 nedelje koje je uključivalo ukupno 10355 pacijenata sa HOBP i umerenim do teškim egzacerbacijama u anamnezi u prethodnih 12 meseci (srednja vrednost FEV1 nakon primene bronhodilatatora prilikom odabira pacijenata iznosila je 46% od predviđene vrednosti uz standardnu devijaciju (SD) od 15%) (ispitivanje CTT116855), incidenca pneumonije bila je 8% (317 pacijenata) za lek Trelegy Ellipta (n=4151), 7% (292 pacijenta) za flutikazonfuroat/vilanterol (n=4134) i 5% (97 pacijenta) za umeklidinijum/vilanterol (n=2070). Pneumonija sa smrtnim ishodom zabeležena je kod 12 od 4151 pacijenata (3,5 na 1000 pacijent/godina) koji su bili na terapiji lekom Trelegy Ellipta, 5 od 4134 (1,7 na 1000 pacijent/godina) koji su bili na terapiji flutikazonfuroat/vilanterol i 5 od 2070 pacijenata (2,9 na 1000 pacijent/godina) kojima je primenjen umeklidinijum/vilanterol.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Simptomi
Predoziranje može dovesti do pojave znakova, simptoma ili neželjenih dejstava povezanih sa farmakološkim dejstvom pojedinačnih komponenti (npr Kušingov sindrom, kušingoidne manifestacije, adrenalna supresija, smanjenje mineralne gustine kostiju, suva usta, poremećaji akomodacije oka, tahikardija, aritmije, tremor, glavobolja, palpitacije, mučnina, hiperglikemija i hipokalemija).
Terapija
Ne postoji specifična terapija za predoziranje lekom Trelegy Ellipta. Ukoliko dođe do predoziranja potrebno je primeniti suportivnu terapiju uz adekvatno praćenje pacijenta.
Primenu kardioselektivnih beta-blokatora treba razmotriti samo kod klinički značajnih, teških oblika predoziranja vilanterolom kod kojih primena suportivnih mera nije dovela do poboljšanja. Kardioselektivne beta-blokatore treba primeniti uz oprez kod pacijenata sa bronhospazmom u anamnezi.
Dalje zbrinjavanje treba da bude u skladu sa kliničkom indikacijom ili u skladu sa preporukama nacionalnog centra za trovanja.
Farmakološki podaci - Trelegy 92mcg+55mcg+22mcg
Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se primenjuju u opstruktivnim bolestima disajnih puteva; Adrenergici u kombinaciji sa antiholinergicima, uključujući trojne kombinacije sa kortikosteroidima
ATC kod: R03AL08
Mehanizam dejstva:
Flutikazonfuroat/umeklidinijum/vilanterol je kombinacija inhalacionog sintetičkog kortikosteroida, dugodelujućeg antagonista muskarinskih receptora i dugodelujućeg agonista beta2-adrenergičkih receptora (ICS/LAMA/LABA). Nakon inhalacije oralnim putem, umeklidinijum i vilanterol deluju lokalno u disajnim putevima dovodeći do bronhodilatacije odvojenim mehanizmima, dok flutikazonfuroat deluje antiinflamatorno.
Flutikazonfuroat
Flutikazonfuroat je kortikosteroid sa veoma snažnim antiinflamatornim dejstvom. Precizan mehanizam dejstva kojim flutikazonfuroat deluje na simptome HOBP nije poznat. Pokazano je da kortikosteroidi imaju širok spektar dejstva na više vrsta ćelija (npr. eozinofile, makrofage, limfocite) i medijatore (npr. citokine i hemokine) koji su uključeni u proces inflamacije.
Umeklidinijum
Umeklidinijum je dugodelujući antagonista muskarinskih receptora (takođe pripada i grupi antiholinergika). Bronhodilatatorno dejstvo umeklidinijum-bromida postiže se kompetitivnom inhibicijom vezivanja acetilholina za muskarinske receptore na glatkoj muskulaturi disajnih puteva. Umeklidinijum pokazuje sporu
reverzibilnost za M3 podtipove muskarinskih receptora kod ljudi in vitro i u pretkliničkim modelima dugotrajnu aktivnost in vivo ukoliko se primenjuje direktno u pluća.
Vilanterol
Vilanterol je selektivni dugodelujući agonista beta2-adrenergičkih receptora (beta2-adrenergički agonist). Farmakološka dejstva lekova iz grupe beta2-adrenegričkih agonista, uključujući vilanterol, mogu se delimično pripisati stimulaciji intracelularne adenilat ciklaze, enzima koji katalizuje konverziju adenozin trifosfata (ATP) u ciklični 3’,5’-adenozin monofosfat (ciklični AMP). Povećanje koncentracije cikličnog AMP uzrokuje relaksaciju glatke muskulature bronhija i inhibira oslobađanje medijatora, koji učestvuju u reakcijama rane preosetljivosti, iz ćelija, posebno iz mastocita.
Farmakodinamska dejstva
Elektrofiziologija srca
Uticaj flutikazonfuroat/umeklidinijum/vilanterol na QT interval nije ispitivan u detaljnom ispitivanju uticaja na QT interval (TQT). Detaljna ispitivanja uticaja na QT interval sprovedena sa flutikazonfuroat/vilanterolom i umeklidinijum/vilanterolom nisu pokazala klinički značajan uticaj na QT interval pri kliničkim dozama flutikazonfuroata, umeklidinijuma i vilanterola.
Klinički značajni uticaji na QTc interval nisu zabeleženi prilikom pregleda centralno očitanih nalaza EKG-a kod 911 ispitanika sa HOBP koji su bili izloženi flutikazonfuroat/umeklidinijum/vilanterolu u periodu do 24 nedelja, kao ni u podgrupi od 210 ispitanika izloženih navedenoj kombinaciji u periodu do 52 nedelje.
Klinička efikasnost
Efikasnost leka Trelegy Ellipta (92/55/22 mikrograma), primenjenog jednom dnevno, procenjivana je kod pacijenata sa kliničkom dijagnozom HOBP-a u okviru dva, aktivno kontrolisana ispitivanja i u okviru jednog neinferiornog ispitivanja. Sva tri ispitivanja su bila multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa koja su uključivala pacijente kod kojih je postojala sumnja na HOBP na osnovu skora ≥10 CAT testa (engl. COPD Assesment Test, CAT) i terapiji održavanja HOBP u trajanju od najmanje tri meseca pre uključivanja u ispitivanje.
U okviru FULFIL (CTT116853) ispitivanja u trajanju od 24 nedelja (N=1810), sa produženim ispitivanjem podgrupe ispitanika (n=430) do 52 nedelje, upoređivana je primena leka Trelegy Ellipta (92/55/22 mikrograma) sa primenom budesonid/formoterol 400/12 mikrograma (BUD/FOR) primenjenih dva puta dnevno. Srednja vrednost FEV1 nakon primene bronhodilatatora bila je 45% od predviđene vrednosti i kod 65% pacijenata zabeležena su jedna ili više umerenih do teških egzacerbacija u prethodnih godinu dana.
U okviru IMPACT (CTT116855) ispitivanja u trajanju od 52 nedelje (N=10355), upoređivana je primena leka Trelegy Ellipta (92/55/22 mikrograma) sa primenom flutikazonfuroat/vilanterol 92/22 mikrograma (FF/VI) i primenom umeklidinijum/vilanterol 55/22 mikrograma (UMEC/VI). Srednja vrednost FEV1 nakon primene bronhodilatatora bila je 46% od predviđene vrednosti i kod gotovo 99% pacijenata zabeležena su jedna ili više umerenih do teških egzacerbacija u prethodnih godinu dana.
Na početku ispitivanja, najčešće zabeležena terapija koja je primenjivana kod HOBP pacijenta u okviru FULFIL i IMPACT ispitivanja bila je ICS+LABA+LAMA (28% u okviru FULFIL ispitivanja, 34% u okviru IMPACT ispitivanja), ICS+LABA (29% u okviru FULFIL ispitivanja, 26% u okviru IMPACT ispitivanja), LAMA+LABA (10% u okviru FULFIL ispitivanja, 8% u okviru IMPACT ispitivanja) i LAMA (9% u okviru FULFIL ispitivanja, 7% u okviru IMPACT ispitivanja). Navedena grupa pacijenata je takođe možda primenjivala i drugu terapiju za HOBP (npr. mukolitike ili antagoniste leukotrijenskih receptora).
U okviru neinferiornog ispitivanja 200812 u trajanju od 24 nedelje (N=1055) upoređivana je primena leka Trelegy Ellipta (92/55/22 mikrograma) sa primenom flutikazonfuroat/vilanterol 92/22 mikrograma (FF/VI) + UMEC (55 mikrograma) primenjenih jednom dnevno istovremeno u okviru terapije primene više inhalacionih lekova kod pacijenata sa umerenim ili teškim egzacerbacijama u prethodnih 12 meseci u anamnezi.
Dejstva na plućnu funkciju
U okviru FULFIL ispitivanja, bronhodilatatorni efekat primene leka Trelegy Ellipta bio je očigledan već prvog dana primene terapije i održavan je u toku celog perioda primene terapije u trajanju od 24 nedelje (srednja vrednost poboljšanja u odnosu na početnu vrednost FEV1 iznosila je 90-222 mL prvog dana primene leka i 160-339 mL u 24 nedelji primene terapije). Primena leka Trelegy Ellipta dovela je do značajnog poboljšanja (p<0,001) plućne funkcije (definisano promenom srednje vrednosti FEV1 u odnosu na početnu vrednost u 24. nedelji) (videti tableu 1). Poboljšanje plućne funkcije je održano u podgrupi pacijenata koji su nastavili sa terapijom do 52. nedelje.
Tabela 1. Ispitivanje plućne funkcije u okviru FULFIL ispitivanja
| Trelegy Ellipta(N=911) | budesonid/formoterol (BUD/FOR)(N=899) | Terapijskarazlika (95% CI) | |
| U poređenju sa(BUD/FOR) | |||
| Najniža vrednost FEV1 (izraženo u litrima L) u 24. nedelji, LS srednja vrednost promene u odnosu napočetnu vrednost (SE)a | 0,142(0,0083) | -0,029(0,0085) | 0,1710,148; 0,194 |
FEV1=forsirani ekspirijumski volumen u 1.sekundi; L=litar; LS=metoda najmanjih kvadrata; SE=standardna greška; N=broj pacijenata kojima je primenjena terapija; CI=interval pouzdanosti; a Statistički značajna terapijska razlika za FF/UMEC/VI u odnosu na BUD/FOR takođe je primećena u drugim tačkama procene (2, 4. i 12. nedelja)
U okviru IMPACT ispitivanja, primena leka Trelegy Ellipta dovela je do značajnog poboljšanja (p<0,001) plućne funkcije u poređenju sa primenom FF/VI i UMEC/VI u toku celog perioda primene od 52 nedelje (tabela 2).
Tabela 2. Ispitivanje plućne funkcije u okviru IMPACT ispitivanja
| Trelegy Ellipta(N=4151) | FF/VI(N=4134) | UMEC/VI(N=2070) | Terapijska razlika (95% CI) | ||
| Poređenje Trelegy Ellipta vsFF/VI | Poređenje Trelegy Ellipta vsUMEC/VI | ||||
| Najniža vrednost FEV1 (izraženo u litrima L) u 52. nedelji, LS srednja vrednostpromene u odnosu na početnu vrednost (SE)a | 0,094(0,004) | -0,003(0,004) | 0,040(0,006) | 0,0970,085; 0,109 | 0,0540,039; 0,069 |
FEV1=forsirani ekspirijumski volumen u 1.sekundi; L=litar; LS=metoda najmanjih kvadrata; SE=standardna greška; N=broj pacijenata kojima je primenjena terapija; CI=interval pouzdanosti; a Statistički značajna terapijska razlika za FF/UMEC/VI u odnosu na FF/VI kao i FF/UMEC/VI u odnosu na UMEC/VI takođe je primećena u drugim tačkama procene (4, 16, 28. i 40. nedelji)
U okviru ispitivanja 200812, lek Trelegy Ellipta nije pokazao inferiornost u odnosu na FF/VI+UMEC, istovremeno primenjenih u okviru dva inhalatora, u pogledu poboljšanja najniže vrednosti FEV1 u odnosu na početnu vrednost u peroidu od 24 nedelje. Predefinisana granica neinferiornosti iznosila je 50 mL.
Egzacerbacije
U okviru IMPACT ispitivanja, u trajanju od 52 nedelje, pokazano je da je primena leka Trelegy Ellipta dovela do značajnog smanjenja (p<0,001) godišnje stope umerenih/teških egzacerbacija za 15% (95% CI:10, 20) u poređenju sa primenom flutikazonfuroat/vilanterola (odnos; 0,91 vs 1,07 događaja/pacijent/godina) i za 25% (95% CI: 19,30) u poređenju sa primenom umeklidinijum/vilanterola (odnos; 0,91 vs 1,21 događaja/pacijent/godina). U okviru FULFIL ispitivanja, na osnovu podataka dobijenih unutar perioda od 24 nedelje, pokazano je da je primena leka Trelegy Ellipta dovela je do značajnog smanjenja (p=0,002) godišnje
stope umerenih/teških egzacerbacija za 35% (95% CI: 14, 51) u poređenju sa primenom budesonid/formoterola.
U okviru IMPACT ispitivanja, primena leka Trelegy Ellipta dovela je do produžetka vremena prve umerene/teške egzacerbacije i značajnog smanjenja (p<0,001) rizika za pojavu umerene/teške egzacerbacije, mereno na osnovu vremena do pojave prve egzacerbacije u poređenju i sa primenom flutikazonfuroat/vilanterola (14,8%; 95% CI: 9,3; 19,9) i sa primenom umeklidinijum/vilanterola (16%; 95% CI: 9,4; 22,1). U okviru FULFIL ispitivanja, primena leka Trelegy Ellipta dovela je do značajnog smanjenja rizika od pojave umerene/teške egzacerbacije u poređenju sa primenom budesonid/formoterola unutar perioda od 24 nedelje (33%; 95% CI: 12, 48; p=0,004).
U okviru IMPACT ispitivanja, primena leka Trelegy Ellipta dovela je do smanjenja godišnje stope teških egzacerbacija (npr koje su zahtevale hospitalizaciju ili dovele do smrtnog ishoda) za 13% u poređenju sa primenom flutikazonfuroat/vilanterola (95% CI: -1,24; p=0,064). Primena leka Trelegy Ellipta dovela je do značajnog smanjenja godišnje stope teških egzacerbacija za 34% u poređenju sa primenom umeklidinijum/vilanterola (95% CI: 22, 44; p<0,001).
Kvalitet života u pogledu zdravstvenog stanja
Primena leka Trelegy Ellipta dovela je do značajnog poboljšanja (p<0,001) kvaliteta života u pogledu zdravstvenog stanja (mereno korišćenjem upitnika SGRQ (St. George’s Respiratory Questionnaire)) i u okviru FULFIL ispitivanja (24. nedelja) u poređenju sa primenom budesonid/formoterola (-2,2 jedinice; 95% CI:-3,5;-1,0) i u okviru IMPACT ispitivanja (52.nedelja) u poređenju sa primenom flutikazonfuroat/ vilanterola (-1,8 jedinica; 95% CI: -2,4; -1,1) i primenom umeklidinijum/vilanterola (-1,8 jedinica; 95% CI: -
2,6; -1,0).
Klinički značajno poboljšanje ukupnog SGRQ rezultata u 24. nedelji zabeleženo je kod većeg procenta pacijenata koji su primenjivali lek Trelegy Ellipta u okviru FULFIL ispitivanja u poređenju sa primenom budesonid/formoterol (50% nakon primene leka Trelegy Ellipta i 41% nakon primene budesonid/formoterol), odnos procenta pacijenata kod kojih je zabeležen odgovor i kod kojih nije zabeležen odgovor (OR) (1,41; 95% CI: 1,16; 1,70) i u okviru IMPACT ispitivanja u 52. nedelji u poređenju sa primenom flutikazonfuroat/vilanterolom i umeklidinijum/vilanterolom (42%, 34% i 34% respektivno), OR u poređenju sa flutikazonfuroat/vilanterol (1,41; 95% CI: 1,29; 1,55) i OR u poređenju sa
umeklidinijum/vilanterol (1,41; 95% CI: 1,26; 1,57); sva poređenja terapija su bila statistički značajna (p<0,001).
U okviru FULFIL ispitivanja, procenat pacijenata koji su bili CAT responderi (definisano u vidu 2 jedinice ispod osnovne vrednosti ili niže) u 24. nedelji bio je značajno viši (p<0,001) kod pacijenata koji su bili na terapiji lekom Trelegy Ellipta u odnosu na pacijente koji su bili na terapiji budesonid/formoterol (53% u odnosu na 45%; OR 1,44; 95% CI: 1,19; 1,75). U okviru IMPACT ispitivanja, procenat pacijenata koji su bili CAT responderi u 52. nedelji bio je značajno viši (p<0,001) kod pacijenata koji su bili na terapiji lekom Trelegy Ellipta (42%) u odnosu na pacijente koji su bili na terapiji flutikazonfuroat/vilanterol (37%; OR 1,24; 95% CI: 1,14; 1,36) i u odnosu na pacijente koji su bili na terapiji umeklidinijum/vilanterol (36%; OR 1,28; 95% CI: 1,15; 1,43).
Uticaj na simptome bolesti
Smanjenje nedostatka vazduha procenjivano je na osnovu srednje vrednosti Indeksa promene dispneje (Transitional Dyspnea Index – TDI) u 24. nedelji u okviru FULFIL ispitivanja i 52. nedelji u okviru IMPACT ispitivanja (u podgrupi pacijenata, n=5058). U okviru FULFIL ispitivanja, procenat pacijenata koji su odgovorili prema Indeksu promene dispneje (definisano u vidu od najmanje jedne jedinice) bio je značajno veći (p<0,001) nakon primene leka Trelegy Ellipta u odnosu na primenu budesonid/formoterol (61% vs 51%; OR 1,61; 95% CI: 1,33; 1,95). U okviru IMPACT ispitivanja, procenat pacijenata koji su odgovorili prema Indeksu promene dispneje bio je značajno veći (p<0,001) nakon primene leka Trelegy Ellipta (36%) u poređenju sa primenom flutikazonfuroat/vilanterol (29%; OR 1,36; 95% CI: 1,19; 1,55) i u
poređenju sa primenom umeklidinijum/vilanterol (30%; OR 1,33; 95% CI: 1,13; 1,57).
U okviru FULFIL ispitivanja, primena leka Trelegy Ellipta dovela je do poboljšanja u pogledu dnevnih simptoma HOBP procenjeno prema E-RS: ukupni HOBP rezultat u poređenju sa primenom budesonid/formoterol (smanjenje od ≥ 2 jedinice u odnosu na osnovnu vrednost). Procenat pacijenata koji su odgovorili unutar perioda između 21. i 24. nedelje bio je značajno veći (p<0,001) u grupi kojoj je primenjen lek Trelegy Ellipta u odnosu na primenu budesonid/formoterol (47% i 37% respektivno; OR 1,59; 95% CI: 1,30; 1,94).
Primena terapije za brzo uklanjanje simptoma
U okviru FULFIL ispitivanja, primena leka Trelegy Ellipta dovela je do značajnog smanjenja (p<0,001) primene terapije za brzo uklanjanje simptoma unutar perioda između 1. i 24. nedelje u poređenju sa primenom budesonid/formoterola (terapijska razlika: -0,2 događaja/dan; 95% CI:-0,3;-0,1).
U okviru IMPACT ispitivanja, primena leka Trelegy Ellipta dovela je do značajnog smanjenja (p<0,001) primene terapije za brzo uklanjanje simptoma (događaja/dan) u toku svakog vremenskog perioda u trajanju od 4 nedelje u poređenju sa primenom flutikazonfuroat/vilanterola i primenom umeklidinijum/vilanterola. Unutar perioda između 49. i 52. nedelje, terapijska razlika iznosila je -0,28 (95% CI: -0,37;-0,19) u
poređenju sa primenom flutikazonfuroat/vilanterola i -0,30 (95% CI: -0,41; -0,19) sa primenom umeklidinijum/vilanterola.
Noćna buđenja
U okviru IMPACT ispitivanja, primena leka Trelegy Ellipta dovela je do statistički značajnog smanjenja prosečnog broja buđenja u toku noći usled HOBP u poređenju sa primenom flutikazonfuroat/vilanterola (-0,05; 95% CI: -0,08; -0,01; p=0,005) i primenom umeklidinijum/vilanterola (-0,10; 95% CI: -0,14; -0,05; p<0,001) unutar perioda između 49. i 52. nedelje. Značajno smanjenje zabeleženo je u svim intervalima merenja prilikom primene umeklidinijum/vilanterola (p<0,001), kao i svim intervalima merenja, osim u dva intervala merenja, prilikom primene flutikazonfuroat/vilanterola (p≤0,021).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove (EMA) je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja primene leka Trelegy Ellipta u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa HOBP (za informacije o pedijatrijskoj primeni videti odeljak 4.2.).
Nakon inhalacione primene kombinovanog leka flutikazonfuroata, umeklidinijuma i vilanterola u jednom inhalatoru kod zdravih ispitanika, farmakokinetika svake od navedenih supstanci bila je slična farmakokinetici zabeleženoj nakon primene svake od navedenih supstanci primenjenoj bilo u okviru flutikazonfuroat/vilanterol kombinacije, u okviru umeklidinijum/vilanterol kombinacije ili umeklidinijum monoterapije.
Populacione farmakokinetičke analize kombinacije flutikazonfuroat/umeklidinijum/vilanterol sprovedene su korišćenjem kombinovanih farmakokinetičkih podataka iz ispitivanja faze III kod 821 ispitanika sa HOBP. Sistemske koncentracije leka (stanje ravnoteže Cmax ili PIK) flutikazonfuroata, umeklidinijuma i vilanterola nakon primene kombinacije vilanterol/umeklidinijum/flutikazonfuroat u jednom inhalatoru (trostruka kombinacija) bili su u nivou onih zabeleženih nakon primene flutikazonfuroat/vilanterola i umeklidinujuma u vidu dva inhalatora, dvojnih kombinacija (kombinacija flutikazonfuroat/vilanterol i umeklidinijum/vilanterol), kao i nakon primene pojedinačno svake supstance (flutikazonfuroat, umeklidinijum i vilanterol). Analiza kovarijance pokazala je veći prividni klirens flutikazonfuroata (42%) prilikom poređenja kombinacije flutikazonfuroat/vilanterol s kombinacijom flutikazonfuroat/umeklidinijum/vilanterol; međutim, to se ne smatra klinički značajnim.
Resporpcija
Flutikazonfuroat
Nakon inhalacione primene flutikazonfuroata/umeklidinijum/vilanterola kod zdravih dobrovoljaca, Cmax flutikazonfuroata se postiže nakon 15 minuta. Apsolutna bioraspoloživost flutikazonfuroata nakon
inhalacione primene u obliku kombinacije flutikazonfuroata i vilanterola iznosila je u proseku oko 15,2% prvenstveno usled resorpcije inhaliranog dela doze leka koji je isporučen u pluća, pri čemu je udeo oralne resorpcije bio zanemarljiv. Nakon inhalacione primene ponovljenih doza flutikazonfuroat/vilanterola, stanje dinamičke ravnoteže je postignuto unutar perioda od 6 dana, dok se akumulacija povećala do 1,6 puta.
Umeklidinijum
Nakon inhalacione primene kombinacije flutikazonfuroat/umeklidinijum/vilanterol kod zdravih dobrovoljaca, Cmax umeklidinijuma se postiže nakon 5 minuta. Apsolutna bioraspoloživost umeklidinijuma primenjenog inhalacionim putem bila je u proseku 13% doze, pri čemu je udeo oralne resorpcije bio zanemarljiv. Nakon inhalacione primene ponovljenih doza umeklidinijuma, stanje dinamičke ravnoteže je postignuto unutar perioda od 7 do 10 dana, dok se akumulacija povećala 1,5 do 2 puta.
Vilanterol
Nakon inhalacione primene kombinacije flutikazonfuroat/umeklidinijum/vilanterol kod zdravih dobrovoljaca, Cmax vilanterola se postiže nakon 7 minuta. Apsolutna bioraspoloživost vilanterola primenjenog inhalacionim putem bila je u proseku 27% doze, pri čemu je udeo oralne resorpcije bio zanemarljiv. Nakon inhalacione primene ponovljenih doza umeklidinijum/vilanterola stanje dinamičke ravnoteže je postignuto unutar perioda od 6 dana, dok se akumulacija povećala do 1,5 puta.
Distribucija
Flutikazonfuroat
Nakon intravenske primene flutikazonfuroata kod zdravih dobrovoljaca, srednja vrednost volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 661 litara. Flutikazonfuroat se u maloj meri vezuje za crvena krvna zrnca. In vitro vezivanje flutikazonfuroata za proteine humane plazme bilo je u visokom procenstu, u proseku >99,6%.
Umeklidinijum
Nakon intravenske primene umeklidinijuma kod zdravih dobrovoljaca, srednja vrednost volumena distribucije iznosila je 86 litara. In vitro vezivanje za proteine humane plazme bilo je u proseku 89%.
Vilanterol
Nakon intravenske primene vilanterola kod zdravih dobrovoljaca, srednja vrednost volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 165 litara. Vilanterol se u maloj meri vezuje za crvena krvna zrnca. In vitro vezivanje vilanterola za proteine humane plazme bilo je u proseku 94%.
Biotransformacija
Flutikazonfuroat
U okviru in vitro ispitivanja, pokazano je da se flutikazonfuroat prvenstveno metaboliše posredstvom citohroma P450 3A4 (CYP3A4), kao i da je flutikazonfuroat supstrat P-glikoprotein (P-gp) transportera. Primarni metabolički put flutikazonfuroata je hidroliza S-fluorometil karbotioat grupe na metabolite sa značajno umanjenim kortikosteroidnim dejstvom. Sistemska izloženost metabolitima je niska.
Umeklidinijum
U okviru in vitro ispitivanja, pokazano je da se umeklidinijum prvenstveno metaboliše posredstvom citohroma P450 2D6 (CYP2D6), kao i da je umeklidinijum supstrat P-glikoprotein (P-gp) transportera. Primarni metabolički putevi umeklidinijuma su oksidativni (hidroksilacija, O-dealkilacija) praćeni konjugacijom (glukuronidacija, itd.), čime se stvara niz metabolita sa smanjenom farmakološkom aktivnošću ili za koje farmakološka aktivnost još nije ustanovljena. Sistemska izloženost metabolitima je niska.
Vilanterol
U okviru in vitro ispitivanja, pokazano je da se vilanterol prvenstveno metaboliše posredstvom citohroma P450 3A4 (CYP3A4), kao i da je vilanterol substrat P-glikoprotein (P-gp) transportera. Primarni metabolički putevi vilanterola su O-dealkilacija, čime se stvara niz metabolita sa značajno smanjenom beta1 i beta2 aktivnošću adrenergičkih agonista. U okviru ispitivanja kod ljudi, primenom oralnim putem vilanterola
obeleženog radioaktivnim izotopom, dobijeni metabolički profili u plazmi bili su u skladu sa opsežnim metabolizmom prvog prolaza. Sistemska izloženost metabolitima je niska.
Eliminacija
Flutikazonfuroat
Prividno poluvreme eliminacije flutikazonfuroata u plazmi, nakon primene flutikazonfuroat/vilanterola inhalacionim putem bilo je u proseku oko 24h. Nakon intravenske primene, poluvreme eliminacije je u proseku iznosilo 15,1 sati. Plazma klirens nakon intravenske primene iznosio je 65,4 L/čas. Približno 2% intravenski primenjene doze se izlučilo urinom. Nakon oralne primene kod ljudi, flutikazonfuroat se uglavnom eliminiše metaboličkim putem, a metaboliti se izlučuju gotovo isključivo fecesom, dok se <1% pronađene doze, obeležene radioizotopima izlučilo urinom.
Umeklidinijum
Poluvreme eliminacije umeklidinijuma iz plazme nakon inhalacione primene tokom perioda od 10 dana je u proseku iznosilo 19 sati, pri čemu se, u stanju dinamičke ravnoteže, 3-4% umeklidinijuma izlučilo nepromenjeno urinom. Plazma klirens nakon intravenske primene iznosio je 151 L/čas. Nakon intravenske primene, približno 58% primenjene doze obeležene radioizotopima eliminisalo se fecesom i približno 22% primenjene doze obeležene radioizotopima eliminisalo se urinom. Eliminisanje supstanci koje potiču iz leka fecesom nakon intravenske primene, ukazuju na izlučivanje u žuč. Nakon oralne primene, 92% primenjene doze obeležene radioizotopima primarno se eliminisala fecesom. Manje od 1% oralno primenjene doze (1% zabeležene radioaktivnosti) izlučilo se urinom, ukazujući na beznačajnu resorpciju nakon oralne primene.
Vilanterol
Poluvreme eliminacije vilanterola iz plazme nakon primene inhalacione doze unutar perioda od 10 dana je u proseku iznosilo 11 sati. Plazma klirens vilanterola nakon intravenske primene iznosio je 108 L/čas. Nakon oralne primene vilanterola obeleženog radioizotopima, 70% doze obeležene radioizotopima se izlučuje urinom, dok se 30% eliminiše fecesom. Vilanterol se primarno eliminiše metaboličkim putem, nakon čega dolazi do ekskrecije metabolita u urin i feces.
Posebne populacije pacijenata
Starije osobe
Uticaj životnog doba na farmakokinetiku flutikazonfuroat/umeklidinijum/vilanterol procenjivana je u populacionim farmakokinetičkim analizama. Nisu zabeleženi klinički relevantni uticaji koji bi zahtevali prilagođavanje doze.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Uticaj flutikazonfuroat/umeklidinijum/vilanterol nije procenjivan kod pacijenata s oštećenjem bubrežne funkcije. Međutim, ispitivanja koja su sprovedena sa flutikazonfuroat/vilanterolom i umeklidinijum/vilanterolom nisu pokazala postojanje dokaza povećane sistemske izloženosti flutikazonfuroatu, umeklidinijumu ili vilanterolu. In vitro sprovedena ispitivanja vezivanja za proteine plazme kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega i zdravih dobrovoljaca nisu zabeležila klinički značajne dokaze izmenjenog vezivanja za proteine plazme.
Uticaj hemodijalize nije ispitivan.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Uticaj flutikazonfuroat/umeklidinijum/vilanterol nije procenjivan kod pacijenata s oštećenjem funkcije jetre. Međutim, sprovedena su ispitivanja sa flutikazonfuroat/vilanterolom i umeklidinijum/vilanterolom.
Flutikazonfuroat/vilanterol komponenta leka Trelegy Ellipta procenjivana je kod pacijenata sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh, A, B, C klase). Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, pokazana je do tri puta veća sistemska izloženost flutikazonfuroatu (184 mikrograma flutikazonfuroata); stoga su pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre primali polovinu doze (92 mikrograma flutikazonfuroata). Prilikom primene navedene doze, nisu uočeni uticaji na sistemsku
izloženost. Prema tome, preporučuje se oprez prilikom primene leka kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre, ali se ne preporučuje posebno prilagođavanje doze na osnovu funkcije jetre. Nije zabeleženo značajno povećanje sistemske izloženosti vilanterolu.
Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre nije zabeleženo povećanje u sistemskoj izloženosti ni umeklidinijumu ni vilanterolu (Cmax i PIK). Primena umeklidinijuma nije procenjivana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.
Ostale posebne populacije pacijenata
Uticaji rase, pola i telesne mase na farmakokinetiku flutikazonfuroata, umeklidinijuma i vilanterola su takođe procenjivani u okviru populacionih farmakokinetičkih analiza.
Kod 113 ispitanika iz istočne Azije sa HOBP (sa japanskim i istočno azijskim poreklom) kojima je primenjena kombinacija flutikazonfuroat/umeklidinijum/vilanterol iz jednog inhalatora (27% ispitanika), predviđene vrednosti PIK flutikazonfuroata u stanju ravnoteže bile su u proseku 30% veće u odnosu na ispitanike bele rase. Međutim, navedena veća sistemska izloženost ostaje ispod početne vrednosti za smanjenje kortizola u serumu i urinu koje je indukovano primenom flutikazonfuroata i nije razmatrano kao klinički značajno. Ne postoji uticaj rase na vrednosti farmakokinetičkih parametara vilanterola ili umeklidinijuma kod pacijenata sa HOBP.
Klinički relevantne razlike koje zahtevaju prilagođavanje doze zasnovane na rasi, polu ili telesnoj masi nisu zabeležene u okviru sistemske izloženosti flutikazonfuroatu, umeklidinijumu ili vilanterolu.
U okviru ispitivanja sa slabim metabolizerima CYP2D6 nije pokazano klinički značajno dejstvo CYP2D6 genetskog polimorfizma na sistemsku izloženost umeklidinijumu.
Farmaceutski podaci - Trelegy 92mcg+55mcg+22mcg
Čuvati na temperaturi do 30°C.
Ukoliko se lek čuva u frižideru, potrebno je čuvati inhalator najmanje sat vremena na sobnoj temperaturi pre primene leka.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage i neposredno pre prve primene leka, ukloniti intermedijerno pakovanje od višeslojne folije.
Na nalepnici koja se nalazi na inhalatoru u predviđenom prostoru ''Upotrebiti do:'' upisati datum kada je inhalator potrebno baciti nakon otvaranja intermedijernog pakovanja. Odmah nakon otvaranja intermedijernog pakovanja upisati datum.
Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja leka, videti odeljak 6.3.
Unutrašnje pakovanje leka su blisteri koji sačinjavaju trake od dve višeslojne aluminijumske folije sa 30 doza leka. Blister trake se nalaze u inhalatoru svetlosive boje sa poklopcem nastavka za usta svetlosmeđe boje i brojačem doza. Inhalator se nalazi u intermedijernom pakovanju (kontejner od višeslojne folije) koji sadrži kesicu sa sredstvom za sušenje sa ciljem smanjenja vlage unutar pakovanja. Intermedijerno pakovanje je zatvoreno folijom koja se može odlepiti.
Inhalator je uređaj sastavljen iz više delova izrađenih od polipropilena, polietilena visoke gustine, polioksimetilena, polibutilen-tereftalata, akrilonitril-butadien-stirena, polikarbonata i nerđajućeg čelika.
Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan inhalator (Ellipta) i Uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Nakon inhalacije, potrebno je da pacijenti isperu usta vodom, ali vodu ne smeju progutati. Lek Trelegy Ellipta sadrži odmerene doze leka i spreman je za primenu.
Inhalator se nalazi u kontejneru od višeslojne folije (intermedijerno pakovanje) koje sadrži kesicu sa sredstvom za sušenje u cilju smanjenja vlage. Kesicu sa sredstvom za sušenje treba baciti; ne treba otvarati kesicu, jesti ili inhalirati sadržaj kesice. Pacijente treba savetovati da ne otvaraju intermedijerno pakovanje sve dok ne budu spremni za primenu doze inhalacionim putem.
Inhalator se nalazi u ''zatvorenom'' položaju kada se prvi put izvadi iz intermedijernog pakovanja. Na nalepnici koja se nalazi na inhalatoru u predviđenom prostoru ''Upotrebiti do:'' upisati datum kada je inhalator potrebno baciti nakon otvaranja intermedijernog pakovanja. Navedeni datum treba upisati odmah nakon otvaranja intermedijernog pakovanja. Datum kada je inhalator potrebno baciti predstavlja 6 nedelja od dana otvaranja intermedijernog pakovanja. Nakon datuma upisanog u predviđenom prostoru ''Upotrebiti do:'' inhalator ne treba koristiti. Nakon prvog otvaranja, intermedijerno pakovanje se može baciti.
Ukoliko se poklopac inhalatora otvori i potom zatvori bez inhalacije leka, doza leka će se osloboditi. Oslobođena doza leka će ostati unutar inhalatora, međutim neće biti dostupna za inhalaciju.
Ne postoji mogućnost slučajnog uzimanja veće količine ili dvostruke doze leka prilikom jedne inhalacije leka.
Za detaljno uputstvo za primenu leka videti Uputstvo za lek.
Svu neiskorušćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.