Cellcept® 250mg kapsula, tvrda

Lek Cellcept je indikovan u kombinaciji sa ciklosporinom i kortikosteroidima za profilaksu akutnog odbacivanja transplantata kod pacijenata sa alogenim transplantatom bubrega, srca ili jetre.

Terapiju smeju da započnu i vode samo lekari specijalisti odgovarajuće kvalifikacije u oblasti transplantacije.

Doziranje

Upotreba kod transplantacije bubrega

Odrasli

Terapiju treba započeti u prva 72 časa nakon transplantacije. Preporučena doza kod pacijenata kojima je izvršena transplantacija bubrega je 1 g dva puta na dan (dnevna doza je 2 g).

Pedijatrijska populacija uzrasta od 2 do 18 godina

Preporučena doza mikofenolatmofetila je 600 mg/m², oralno primenjena dva puta dnevno (do maksimalnih 2 g dnevno). Kapsule se smeju propisivati samo pacijentima čija je površina tela najmanje 1,25 m². Pacijentima površine tela 1,25 do 1,5 m² mogu se propisivati mofetilmikofenolat kapsule u dozi od 750 mg dva puta na dan (dnevna doza 1,5 g). Pacijentima površine tela veće od 1,5 m² mogu se propisivati mofetilmikofenolat kapsule u dozi od 1 g dva puta na dan (dnevna doza 2 g). Budući da se u ovoj starosnoj grupi neke neželjene reakcije pojavljuju sa većom učestalošću (videti odeljak 4.8.) nego kod odraslih, može biti potrebno privremeno smanjenje doze ili prekid terapije; ovo iziskuje da se u obzir uzmu relevantni klinički faktori uključujući i težinu reakcije.

Pedijatrijska populacija uzrasta <2 godine

Postoje ograničeni podaci o bezbednosti i efikasnosti primene kod dece mlađe od 2 godine. Ti podaci nisu dovoljni da bi se mogle dati preporuke za doziranje, pa se stoga upotreba u ovoj starosnoj grupi ne preporučuje.

Upotreba kod transplantacije srca

Odrasli

Terapiju treba započeti u prvih 5 dana nakon transplantacije. Preporučena doza kod pacijenata kojima je transplantirano srce je 1,5 g dva puta na dan (dnevna doza je 3 g).

Pedijatrijska populacija

Nisu dostupni podaci za pedijatrijske pacijente kojima je transplantirano srce.

Upotreba kod transplantacije jetre

Odrasli

Intravenski oblik (i.v.) leka Cellcept treba primenjivati tokom prva 4 dana nakon transplantacije jetre, a primenu oralnog oblika leka Cellcept treba započeti odmah nakon toga, čim to bude podnošljivo za pacijenta. Preporučena oralna doza kod pacijenata kojima je transplantirana jetra je 1,5 g i daje se dva puta dnevno (dnevna doza je 3 g).

Pedijatrijska populacija

Nisu dostupni podaci za pedijatrijske pacijente kojima je transplantirana jetra.

Upotreba kod posebnih populacija pacijenata

Stariji pacijenti

Preporučena doza od 1 g dva puta na dan za pacijente kojima je transplantiran bubreg, a 1,5 g dva puta na dan za one kojima je transplantirano srce ili jetra je primerena za pacijente starijeg životnog doba.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa teškim hroničnim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije

<25mL/min/1,73m²) kojima je transplantiran bubreg, izvan neposrednog posttransplantacionog perioda, treba izbegavati doze veće od 1 g primenjene dva puta na dan. Ove pacijente treba takođe pažljivo posmatrati. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata kod kojih postoperativno dolazi do odložene funkcije bubrežnog grafta (videti odeljak 5.2). Nisu dostupni podaci za pacijente sa transplantiranim srcem ili jetrom, a koji imaju teško hronično oštećenje funkcije bubrega.

Teško oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa transplantiranim bubregom i teškim oštećenjem parenhima jetre. Nisu dostupni podaci za pacijente sa transplantiranim srcem, a koji imaju teško oboljenje parenhima jetre.

Terapija tokom epizoda odbacivanja

Mikofenolna kiselina (engl. mycophenolic acid, MPA) je aktivni metabolit mikofenolatmofetila. Odbacivanje transplantiranog bubrega ne dovodi do promene u farmakokinetici MPA, pa nije potrebno smanjenje doze ili prekid davanja leka Cellcept. Ne postoji osnova za prilagođavanje doze kod odbacivanja transplantiranog srca. Nisu dostupni farmakokinetički podaci tokom odbacivanja transplantata jetre.

Pedijatrijska populacija

Nema dostupnih podataka o terapiji prvog ili ponovnog odbacivanja grafta kod pedijatrijskih pacijenata. Način primene

Za oralnu primenu

Mere opreza koje je potrebno preduzeti pre rukovanja lekom ili pre primene leka

Budući da je mikofenolatmofetil pokazao teratogena dejstva kod pacova i kunića, kapsule se ne smeju otvarati niti gnječiti, kako bi se izbeglo udisanje praška sadržanog u kapsulama ili njegov direktni kontakt sa kožom ili sluznicama. Ako do takvog kontakta dođe, temeljno operite zahvaćeno područje vodom i sapunom; oči isperite čistom vodom.

• Lek Cellcept se ne sme davati pacijentima koji su preosetljivi na mikofenolatmofetil, mikofenolnu kiselinu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Zabeležene su reakcije preosetljivosti na lek Cellcept (videti odeljak 4.8).

• Lek Cellcept se ne sme davati ženama u reproduktivnom dobu koje ne koriste visoko efektivne mere kontracepcije (videti odeljak 4.6).

• Kod žena u reproduktivnom dobu terapija lekom Cellcept ne sme se započinjati bez prethodnog sprovođenja testa na trudnoću kojim bi se isključila nenamerna primena leka u trudnoći (videti odeljak 4.6).

• Lek Cellcept se ne sme koristiti tokom trudnoće osim ako ne postoji odgovarajuća alternativna terapija za sprečavanje odbacivanja transplantata (videti odeljak 4.6).

• Lek Cellcept se ne sme davati ženama koje doje (videti odeljak 4.6).

Neoplazme

Pacijenti koji primaju imunosupresivne terapije koje obuhvataju kombinaciju lekova, uključujući i lek Cellcept su izloženi povećanom riziku od razvoja limfoma i drugih maligniteta, posebno kože (videti odeljak 4.8.). Ovaj rizik je izgleda povezan sa intenzitetom i trajanjem imunosupresije, a ne sa upotrebom nekog određenog leka. Kao opšti savet za smanjenje rizika od kancera kože, izloženost sunčevim i ultravioletnim (UV) zracima treba ograničiti tako što će se nositi zaštitna odeća i koristiti sredstva za sunčanje sa visokim zaštitnim faktorom.

Infekcije

Pacijenti lečeni imunosupresivima, uključujući lek Cellcept, su u povećanom riziku od razvoja oportunističkih infekcija (bakterijskih, gljivičnih, virusnih i protozoalnih), infekcija koje mogu imati smrtni ishod i sepse (videti odeljak 4.8). Takve infekcije uključuju reaktivaciju latentnih virusa, kao što su hepatitis B ili hepatitis C i infekcije uzrokovane polioma virusima (nefropatija povezana sa BK virusom, progresivna multifokalna encefalopatija (PML) povezana sa JC virusom). Prijavljeni su slučajevi hepatitisa usled reaktivacije hepatitisa B ili hepatitisa C kod pacijenata nosilaca ovih virusa koji su tretirani imunosupresivima. Ove infekcije su veoma često povezane sa visokim ukupnim imunosupresivnim opterećenjem i mogu dovesti do teških i životno ugrožavajućih stanja, što lekari treba da uzmu u obzir u diferencijalnoj dijagnozi kod imunosupresivnih pacijenata sa pogoršanjem bubrežne funkcije ili pogoršanjem neuroloških simptoma. Mikofenolna kiselina ima citostatičko dejstvo na B- i T-limfocite zbog čega bolest COVID-19 može imati teži oblik te je potrebno razmotriti odgovarajuće kliničke mere.

Kod pacijenata koji su primali lek Cellcept u kombinaciji sa drugim imunosupresivima prijavljeni su slučajevi hipogamaglobulinemije povezane sa rekurentnim infekcijama. U nekim od prijavljenih slučajeva prelazak sa leka Cellcept na druge imunosupresive je doveo do normalizacije nivoa IgG u serumu. Pacijentima koji uzimaju lek Cellcept i kod kojih se razviju rekurentne infekcije mora se meriti vrednost imunoglobulina u serumu. U slučajevima dugotrajne, klinički značajne hipogamaglobulinemije treba razmotriti preduzimanje odgovarajućih kliničkih mera, uzimajući u obzir potentno citostatičko dejstvo koje mikofenolna kiselina ima na T- i B-limfocite.

U literaturi su objavljeni izveštaji o slučajevima bronhiektazija kod odraslih i dece koji su primili lek Cellcept u kombinaciji s drugim imunosupresivima. U nekim od ovih slučajeva zamena leka Cellcept drugim imunosupresivom imala je za posledicu poboljšanje respiratornih simptoma. Rizik od nastanka bronhiektazija može biti povezan sa hipogamaglobulinemijom ili sa direktnim delovanjem na pluća.

Takođe, prijavljeni su izolovani slučajevi intersticijalne bolesti pluća i plućne fibroze, od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8). Preporučuje se praćenje stanja pacijenata koji razviju perzistentne plućne simptome, kao što su kašalj i dispneja.

Krv i imunski sistem

Pacijente koji primaju lek Cellcept treba kontrolisati kako bi se uočili znakovi neutropenije, koja može biti povezana sa samim lekom Cellcept, drugim lekovima, virusnim infekcijama ili nekim kombinacijama ovih uzročnika. Pacijentima koji uzimaju lek Cellcept treba raditi kompletnu krvnu sliku jednom nedeljno tokom prvog meseca, dva puta mesečno tokom drugog i trećeg meseca terapije, a onda jednom mesečno do kraja prve godine. Ako se razvije neutropenija (ukupan broj neutrofila < 1,3 x 10³/mikrolitru) može biti primereno da se primena leka Cellcept prekine ili obustavi.

Prijavljeni su slučajevi izolovane aplazije eritrocita (pure red cell aplasia-PRCA) kod pacijenata koji su lečeni lekom Cellcept u kombinaciji sa drugim imunosupresivima. Mehanizam kojim mikofenolatmofetil uzrokuje PRCA je nepoznat. PRCA može da se reši redukcijom doze ili prekidom terapije lekom Cellcept. Promene u terapiji lekom Cellcept kod pacijenata sa transplantatom, treba da bude sprovedena pod odgovarajućim nadzorom kako bi se smanjio rizik od odbacivanja grafta (videti odeljak 4.8).

Pacijentima koji koriste lek Cellcept treba savetovati da odmah prijave svaku pojavu infekcije, neočekivane pojave modrica, krvarenja ili bilo koje manifestacije insuficijencije koštane srži.

Pacijente treba upozoriti da tokom terapije lekom Cellcept vakcinacija može da bude manje efikasna i da treba izbegavati upotrebu živih atenuisanih vakcina (videti odeljak 4.5). Vakcina protiv gripa može biti svrsishodna. Lekar koji propisuje terapiju treba da prati nacionalne smernice za vakcinaciju protiv gripa.

Gastrointestinalni sistem

Lek Cellcept je doveden u vezu sa povećanom učestalošću neželjenih događaja u digestivnom sistemu, uključujući i retke pojave ulceracija gastrointestinalnog trakta, hemoragije i perforacija. Lek Cellcept treba oprezno davati pacijentima sa aktivnim oboljenjem digestivnog sistema.

Lek Cellcept je inhibitor IMPDH (inozin-monofosfat dehidrogenaze). Prema tome, trebalo bi ga izbegavati kod pacijenata sa retkom naslednom deficijencijom hipoksantin-guanin-fosforibozil transferaze (HGPRT) kao što su sindromi Lesch-Hyhan i Kelley-Seegmiller.

Interakcije

Potreban je oprez kada se kombinovana terapija prebacuje sa režima koji sadrži imunosupresive koji interferiraju sa enterohepatičkom recirkulacijom MPA (npr. ciklosporin) na druge lekove koji nemaju takav uticaj (npr. takrolimus, sirolimus, balatacept) ili obrnuto, jer to može dovesti do promene u izloženosti MPA. Lekove koji interferiraju sa enterohepatičkom cirkulacijom MPA (npr. holestiramin, antibiotici), treba primenjivati sa oprezom, jer mogu da smanje koncentraciju u plazmi i efikasnost leka Cellcept (videti odeljak 4.5). Terapijsko praćenje MPA može biti primereno kada se prelazi na drugu kombinovanu terapiju (npr. sa ciklosporina na takrolimus ili obrnuto) ili kada je potrebno obezbediti adekvatnu imunosupresiju kod pacijenata sa visokim imunološkim rizikom (npr. rizik od odbacivanja transplantata, terapija antibioticima, dodavanje ili prekid primene leka koji uzrokuje interakciju).

Preporučuje se da se lek Cellcept ne daje paralelno sa azatioprinom, jer takvo paralelno davanje nije ispitivano.

Odnos koristi i rizika pri primeni mikofenolatmofetila u kombinaciji sa sirolimusom nije utvrđen (videti odeljak 4.5).

Posebne populacije pacijenata

U poređenju sa mlađim pacijentima, stariji pacijenti mogu imati povećan rizik od pojave neželjenih događaja kao što su određene infekcije (uključujući invazivnu citomegalovirusnu bolest tkiva) i mogućnost pojave gastorointestinalnih krvarenja i edema pluća (videti odeljak 4.8).

Teratogeni efekti

Mikofenolat ima snažno teratogeno dejstvo kod ljudi. Prilikom izloženosti mikofenolatmofetilu tokom trudnoće, prijavljeni su spontani pobačaji (stopa od 45% do 49%) i kongenitalne malformacije (procenjena stopa od 23% do 27%). Stoga je lek Cellcept kontraindikovan tokom trudnoće osim ako ne postoji odgovarajuća terapija drugim lekovima za sprečavanje odbacivanja transplantata. Žene u reproduktivnom periodu treba da budu upoznate sa rizicima i upozorene da se pridržavaju preporuka navedenih u odeljku 4.6 (npr. primena kontracepcije, testiranje na trudnoću), pre, tokom i nakon primene leka Cellcept. Lekari treba da se pobrinu da žene na terapiji mikofenolatom razumeju rizik od oštećenja ploda, potrebu za primenom efikasne kontracepcije i potrebu da odmah konsultuju lekara ako postoji mogućnost trudnoće.

Kontracepcija (videti odeljak 4.6)

Zbog robusnih klliničkih dokaza koji ukazuju na visok rizik od spontanih pobačaja i kongenitalnih malformacija kada je mikofenolatmofetil korišćen tokom trudnoće, potrebno je preduzeti sve mere kako bi se izbegla trudnoća tokom terapije.Stoga, žene u reproduktivnom dobu moraju da koriste najmanje jednu pouzdanu metodu kontracepcije (videti odeljak 4.3) pre početka terapije lekom Cellcept, tokom terapije i šest nedelja nakon prestanka terapije, sem ukoliko apstinencija nije odabrana kao metoda kontracepcije. Preporučuje se istovremena primena dve komplementarne metode kontracepcije kako bi se mogućnost izostalog kontraceptivnog efekta i neplanirane trudnoće svela na minimum.

Za savet o kontracepciji za muškarace videti odeljak 4.6. Edukativni materijali

Da bi se pomoglo pacijentima da izbegnu fetalnu izloženost mikofenolatu i da bi im se pružile važne

bezbednosne informacije, nosilac dozvole za lek će obezbediti edukativni materijal za zdravstvene radnike. Edukativni materijal će naglasiti upozorenja o teratogenosti mikofenolata, pružiti savete o korišćenju kontracepcije pre započinjanja terapije, i naglasiti potrebu za sprovođenjem testova na trudnoću. Ženama u reproduktivnom dobu i prema potrebi muškarcima, potrebno je pružiti potpune informacije o teratogenom riziku mikofenolata i merama prevencije trudnoće.

Dodatne mere opreza

Pacijenti ne smeju da doniraju krv tokom terapije mikofenolatom i najmanje 6 nedelja nakon prekida terapije.

Muškarci ne smeju da doniraju spermu tokom terapije mikofenolatom i u periodu od 90 dana nakon prekida terapije.

Sadržaj natrijuma

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.

Aciklovir

Više koncentracije aciklovira u plazmi zabeležene su kada se mikofenolatmofetil daje sa aciklovirom, u poređenju sa situacijom kada se aciklovir primenjuje sam. Promene MPAG (MPA glukuronid) farmakokinetike (povećanje MPAG za 8%) bile su minimalne i ne smatraju se klinički signifikantnim. Budući da su koncentracije MPAG u plazmi povećane u prisustvu oštećene funkcije bubrega, kao i

koncentracije aciklovira, potencijalno može doći do kompeticije mikofenolatmofetila i aciklovira ili njihovih prolekova, npr. valaciklovira, za tubularnu sekreciju i posledično do povećanja koncentracija oba leka

Antacidi i inhibitori protonske pumpe (IPP)

Zabeležena je smanjena izloženost MPA kada se antacidi, kao što su magnezijum i aluminijum hidroksidi, i IPP, uključujući lansoprazol i pantoprazol, primenjuju zajedno sa lekom Cellcept. Prilikom poređenja stope odbacivanja transplantata ili stope gubitka grafta između pacijenata na terapiji lekom Cellcept koji uzimaju IPP i pacijenata na terapiji lekom Cellcept koji ne uzimaju IPP, nisu primećene značajne razlike. Ovi podaci podržavaju ekstrapolaciju datih nalaza na sve antacide pošto je smanjenje izloženosti kada se lek Cellcept istovremeno primenjuje sa magnezijum i aluminijum hidroksidima znatno manje nego kada se lek Cellcept istovremeno primenjuje sa IPP.

Lekovi koji interferiraju sa enterohepatičkom recirkulacijom (npr. holestiramin, ciklosporin A, antibiotici) Treba biti oprezan kada se koriste lekovi koji interferiraju sa enterohepatičkom recirkulacijom zbog njihovog potencijala da smanje efikasnost leka Cellcept.

Holestiramin

Po pojedinačnoj dozi, oralno datog 1,5 g mikofenolatmofetila normalnim zdravim ispitanicima prethodno tretiranim sa 4 g holestiramina tri puta dnevno tokom 4 dana, došlo je do 40% smanjenja PIK MPA (videti odeljke 4.4 i 5.2). Treba biti oprezan tokom istovremenog davanja zbog mogućnosti smanjenja efikasnosti leka Cellcept.

Ciklosporin A

Farmakokinetika ciklosporina A (CsA) nije pod uticajem mikofenolatmofetila. Nasuprot tome, ukoliko se istovremeno primenjena terapija ciklosporina prekine, može se očekivati povećanje PIK MPA za oko 30%. Ciklosporin A interferira sa enterohepatičkom recirkulacijom MPA, što kod pacijenata sa transplantiranim bubregom koji su na terapiji lekom Cellcept i ciklosporinom A dovodi do smanjenja izloženosti MPA za 30- 50% u poređenju sa pacijentima koji primaju sirolimus ili belatacept i slične doze leka Cellcept (videti odeljak 4.4). Nasuprot tome, kada se pacijent prebacuje sa ciklosporina A na jedan od imunosupresiva koji ne interferiraju sa enterohepatičkom cirkulacijom MPA, trebalo bi očekivati promene u izloženosti MPA.

Antibiotici koji uništavaju bakterije koje proizvode β-glukuronidazu u crevima (npr. aminoglikozidi, cefalosporini, fluorohinoloni i antibiotici iz grupe penicilina) mogu da interferiraju sa enterohepatičkom recirkulacijom MPAG/MPA i time dovedu do smanjenja sistemske izloženosti MPA. Dostupne su informacije o sledećim antibioticima:

Ciprofloksacin ili amoksicilin sa klavulanskom kiselinom

Smanjenje početne koncentracije mikofenolne kiseline, od oko 50%, zabeleženo je kod pacijenata sa transplantiranim bubregom u danima odmah nakon započinjanja oralne upotrebe ciprofloksacina ili amoksicilina sa klavulanskom kiselinom. Ovaj efekat ima tendenciju da se smanji nastavkom upotrebe antibiotika i da prestane unutar nekoliko dana od prekida primene antibiotika. Promene početne koncentracije ne moraju tačno odslikavati promene u ukupnoj MPA ekspoziciji. Dakle, promene u dozi leka Cellcept nisu neophodne u odsustvu kliničih dokaza disfunkcije grafta. Međutim, kliničko praćenje treba sprovesti tokom kombinovane terapije antibioticima i neposredno nakon završetka terapije.

Norfloksacin i metronidazol

Kod zdravih dobrovoljaca, nije uočena značajna interakcija kada je lek Cellcept primenjen istovremeno sa norfloksacinom, odnosno metronidazolom. Međutim, norfloksacin i metronidazol primenjeni zajedno smanjuju MPA izloženost za oko 30% nakon pojedinačne doze leka Cellcept.

Trimetoprim/sulfametoksazol

Nije zabeleženo nikakvo dejstvo na biološku raspoloživost MPA.

Lekovi koji utiču na glukuronizaciju (npr. isavukonazol, telmisartan)

Istovremena primena lekova koji utiču na glukuronizaciju MPA može promeniti izloženost MPA-u. Stoga se preporučuje oprez kada se ovi lekovi primenjuju istovremeno sa lekom Cellcept.

Isavukonazol

Pri istovremenoj primeni sa isavukonazolom primećeno je povećanje izloženosti MPA-u (PIK^0-∞) za 35%.

Telmisartan

Istovremena primena telmisartana i leka Cellcept smanjila je koncentracije MPA za približno 30%. Telmisartan menja eliminaciju MPA tako što pospešuje ekspresiju PPAR gama (receptor za aktivator proliferacije peroksizoma-gama), što potom dovodi do pojačane ekspresije i aktivnosti izoforme 1A9 enzima uridindifosfat-glukuroniltransferaze (UGT1A9). Kada se uporede stope odbacivanja transplantata, stope gubitka grafta ili profili neželjenih dejstava između pacijenata lečenih lekom Cellcept koji su istovremeno primali telmisartan i onih koji nisu primali telmisartan, nisu primećene kliničke posledice farmakokinetičke lek-lek interakcije.

Ganciklovir

Na osnovu rezultata studije primene pojedinačnih preporučenih doza mikofenolatmofetila oralnim putem i ganciklovira intravenskim putem i poznatog efekta oštećenja bubrega na farmakokinetiku leka Cellcept (videti odeljak 4.2) i ganciklovira, očekivano je da će istovremena primena ovih supstanci (koji su u međusobnoj kompeticiji za renalnu tubularnu sekreciju) dovesti do povećanja koncentracije MPAG-e i ganciklovira. Ne predviđaju se nikakve značajnije izmene farmakokinetike MPA, pa nije potrebno nikakvo podešavanje doze leka Cellcept. Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega kojima se paralelno daju lek Cellcept i ganciklovir ili njegovi prolekovi, npr. valganciklovir, treba se pridržavati preporučenih doza za ganciklovir i treba pažljivo posmatrati stanje pacijenata.

Oralni kontraceptivi

Istovremena primena leka Cellcept nije klinički značajno uticala na farmakodinamiku i farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (videti odeljak 5.2).

Rifampicin

Kod pacijenata koji ne dobijaju istovremeno i ciklosporin, istovremena primena leka Cellcept i rifampicina rezultirala je smanjenjem izloženosti mikofenolnoj kiselini (PIK^0-12h) od 18% do 70%. Preporučuje se praćenje nivoa izloženosti MPA kao i prilagođavanje doze leka Cellcept u cilju održavanja kliničke efikasnosti, kada se rifampicin primenjuje istovremeno.

Sevelamer

Smanjenje C^max mikofenolne kiseline za 30% i PIK^0-12h za 25% primećeno je kada se mikofenolatmofetil primenjuje istovremeno sa sevelamerom bez bilo kakvih kliničkih posledica (npr. odbacivanje transplantata). Ipak se preporučuje primena leka Cellcept najmanje jedan sat pre ili tri sata nakon uzimanja sevelamera, kako bi se uticaj na MPA apsorpciju smanjio na minimum. Ne postoje podaci o interakciji leka Cellcept sa drugim lekovima koji vezuju fosfate osim sa sevelamerom.

Takrolimus

Kod pacijenata kojima je presađena jetra, a koji su započeli terapiju lekom Cellcept i takrolimusom, PIK i C^max MPA, aktivnog metabolita leka Cellcept, nije značajno izmenjena istovremenom primenom sa takrolimusom. Nasuprot tome, zabeleženo je povećanje PIK takrolimusa od približno 20% kada su davane višestruke doze leka Cellcept (1,5 g dva puta na dan) pacijentima sa transplantiranom jetrom koji već uzimaju takrolimus. Međutim, kod pacijenata kojima je presađen bubreg, koncentracija takrolimusa nije bila izmenjena primenom leka Cellcept.

Žive vakcine

Žive vakcine ne treba davati pacijentima sa oslabljenim imunskim odgovorom. Odgovor antitela na druge vakcine može biti smanjen (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija rađena su samo kod odraslih. Potencijalna interakcija

Paralelno davanje probenecida sa mikofenolatmofetilom ispitivano kod majmuna povećavalo je PIK MPAG u plazmi tri puta. Prema tome, i druge supstance za koje se zna da podležu bubrežnoj tubularnoj sekreciji bi mogle da uđu u kompeticiju sa MPAG i tako povećaju koncentracije MPAG u plazmi ili koncentracije drugih supstanci koje podležu tubularnoj sekreciji.

Žene u reproduktivnom periodu

Tokom primene mikofenolata trudnoća se mora izbagavati. Stoga žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti najmanje jednu pouzdanu metodu kotracepcije (videti odeljak 4.3) pre započinjanja terapije lekom Cellcept, tokom terapije i šest nedelja nakon završene terapije, osim ukoliko je apstinencija odabrana kao metoda kontracepcije. Preporučuje se istovremena primena dve komplementarne metode kontracepcije.

Trudnoća

Lek Cellcept je kontraindikovan tokom trudnoće osim ako ne postoji odgovarajuća terapija drugim lekovima za sprečavanje odbacivanja transplantata. Pre započinjanja terapije neophodno je uraditi test na trudnoću, kako bi se sprečila nenamerna upotreba leka tokom trudnoće.

Žene u reproduktivnom periodu moraju na početku terapije biti upozorene da postoji povećan rizik od gubitka ploda i kongenitalnih malformacija, i moraju biti posavetovane u vezi sa prevencijom i planiranjem trudnoće.

Pre započinjanja terapije lekom Cellcept, žene u reproduktivnom dobu moraju imati dva negativna testa na trudnoću na uzorku seruma ili urina, čija je osetljivost najmanje 25mIU/mL, kako bi se sprečila nenamerna izloženost embriona mikofenolatu. Preporuka je da drugi test treba sprovesti 8 do 10 dana nakon prvog testa. Ukoliko prilikom presađivanja organa od preminulih donora nije moguće sprovesti dva testa u razmaku 8-10 dana pre započinjanja terapije (zbog momenta kada organ za transplantaciju postane dostupan), test na trudnoću treba uraditi neposredno pre početka terapije, a naredni test nakon 8-10 dana. Test na trudnoću treba ponoviti kada je to klinički indikovano (npr. kada se prijavi bilo kakav prekid primene kontracepcije). Lekar mora sa pacijentkinjom razgovarati o nalazu svakog testa na trudnoću. Pacijentkinje treba upozoriti da se, ukoliko dođe do trudnoće, odmah obrate svom lekaru.

Mikofenolat ima snažno teratogeno dejstvo kod ljudi, pa se u slučaju izloženosti leku tokom trudnoće povećava rizik od spontanih pobačaja i kongenitalnih malformacija:

• Spontani pobačaji su prijavljeni kod 45-49% trudnica izloženih mikofenolatu, u poređenju sa učestalošću od 12 do 33% prijavljenom kod pacijentkinja sa transplantiranim solidnim organima koje su lečene nekim drugim imunosupresivima;

• Na osnovu izveštaja iz literature, malformacije se javljaju kod 23-27% živorođene dece majki koje su tokom trudnoće bile izložene mikofenolatmofetilu (u poređenju sa 2-3% živorođene dece u opštoj populaciji i približno 4-5% živorođene dece pacijentkinja primalaca transplantata solidnih organa koje su lečene

drugim imunosupresivima).

Nakon puštanja leka u promet primećene su kongenitalne malformacije, uključujući i višestruke malformacije, kod dece pacijentkinja koje su primale lek Cellcept u kombinaciji sa drugim imunosupresivima, tokom trudnoće.

Najčešće su prijavljivane sledeće malformacije:

• abnormalnosti uha (npr. abnormalan oblik ili odsustvo spoljašnjeg uha), atrezija spoljašnjeg slušnog kanala (srednje uho);

• malformacije lica kao što su rascep usne, rascep nepca, mikrognatija i hipertelorizam orbita;

• abnormalnosti oka (npr. kolobom);

• kongenitalne srčane mane kao što su defekti atrijalnog ili ventrikularnog septuma;

• malformacije prstiju (npr. polidaktilija, sindaktilija);

• traheo-ezofagealne malformacije (npr. atrezija jednjaka);

• malformacije nervnog sistema kao što je spina bifida;

• abnormalnosti bubrega.

  Dodatno, prijavljeni su pojedinačni slučajevi sledećih malformacija:

• mikroftalmija,

• kongenitalna cista horioidnog pleksusa,

• ageneza septuma pelluciduma,

• ageneza olfaktornog nerva.

Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Dojenje

Ispitivanja na ženkama pacova u periodu dojenja su pokazala da se mikofenolatmofetil izlučuje u mleko. Nije poznato da li se ova supstanca izlučuje u majčino mleko. Zbog mogućnosti ispoljavanja ozbiljnih neželjenih reakcija na mikofenolatmofetil kod odojčadi lek Cellcept je kontraindikovan u periodu dojenja (videti odeljak 4.3).

Muškarci

Dostupni ograničeni klinički dokazi ne ukazuju na povećan rizik od malformacija ili spontanog pobačaja nakon što je otac bio izložen mikofenolamofetilu.

MPA ispoljava snažan teratogeni efekat. Nije poznato da li je MPA prisutan u semenoj tečnosti. Proračuni na osnovu podataka dobijenih tokom ispitivanja na životinjama pokazuju da je maksimalna količina MPA koja bi se potencijalno mogla preneti na ženu toliko niska da je mala verovatnoća da ispolji bilo kakav efekat. U ispitivanjima na životinjama mikofenolat je pokazao genotoksičan efekat pri koncentracijama koje tek neznatno premašuju terapijske koncentracije kojima su izloženi ljudi, zbog čega se rizik od gentoksičnog efekta na ćelije sperme ne može u potpunosti isključiti.

Stoga se preporučuju sledeće mere predostrožnosti: seksualno aktivnim pacijentima muškog pola ili njihovim partnerkama se preporučuje da koriste pouzdanu kontracepciju tokom terapije muškarca i najmanje 90 dana nakon prestanka primene mikofenolatmofetila. Pacijenti muškog pola u reproduktivnom dobu treba da budu upoznati i da razgovaraju sa kvalifikovanim zdravstvenim radnikom o potencijalnim rizicima povezanim sa začećem deteta.

Plodnost

Mikofenolatmofetil nije imao dejstva na fertilnost mužjaka pacova pri oralnim dozama do 20 mg/kg/dan. Sistemska izloženost pri ovoj dozi je 2-3 puta veća od kliničke izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi od

2 g/dan kod pacijenata kojima je transplantiran bubreg, i 1,3-2 puta veća od kliničke izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi od 3 g/dan kod pacijenata kojima je transplantirano srce. U studijama fertilnosti i reproduktivnosti ženki pacova, oralne doze od 4,5 mg/kg/dan dovodile su do malformacija (uključujući anoftalmiju, agnatiju i hidrocefaliju) u prvoj generaciji potomaka i bez toksičnosti po majku. Sistemska izloženost pri ovoj dozi iznosila je približno 0,5 kliničke izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi od 2 g/dan kod pacijenata kojima je transplantiran bubreg, i približno 0,3 puta kliničke izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi od 3 g/dan kod pacijenata kojima je transplantirano srce. Dejstva na parametre fertilnosti ili reproduktivnosti nisu bila vidljiva na ženkama, kao ni na narednim generacijama.

Lek Cellcept umereno utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Lek Cellcept može izazvati somnolenciju, konfuziju, vrtoglavicu, tremor ili hipotenziju, pa se pacijentima preporučuje oprez prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Dijareja (do 52,6%), leukopenija (do 45,8%), bakterijske infekcije (do 39,9%) i povraćanje (do 39,1%) bile su neke od najčešćih i/ili najozbiljnijih neželjenih reakcija povezane sa primenom leka Cellcept u kombinaciji sa ciklosporinom i kortikosteroidima. Takođe, postoje i dokazi o većoj učestalosti nekih vrsta infekcija (videti odeljak 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U Tabeli 1 navode se neželjene reakcije prijavljene u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja leka u promet prema MedDRA klasifikaciji klase sistema organa, zajedno sa učestalošću njihovog pojavljivanja. Odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju navedena je na sledeći način: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000) i veoma retko (<1/10000). Zbog primećenih velikih razlika u učestalosti određenih neželjenih reakcija prilikom primene u različitim indikacijama za transplantaciju, učestalost je navedena posebno za pacijente sa trasnsplantatom bubrega, jetre odnosno srca.

Tabela 1 Neželjene reakcije

Opis odabranih neželjenih reakcija

Maligniteti

Pacijenti koji primaju imunosupresivnu terapiju koja obuhvata kombinovanu terapiju, uključujući i lek Cellcept su izloženi povećanom riziku od razvoja limfoma i drugih maligniteta, posebno na koži (videti odeljak 4.4). Trogodišnji podaci o bezbednosti kod pacijenata kojima su presađeni bubreg i srce nisu otkrili nikakve neočekivane promene u incidenciji maligniteta u poređenju sa podacima dobijenim posle godinu dana. Stanje pacijenata kojima je presađena jetra praćeno je najmanje godinu dana, ali manje od 3 godine.

Infekcije

Svi pacijenti lečeni imunosupresivima izloženi su povećanom riziku od bakterijskih, virusnih i gljivičnih infekcija (od kojih neke mogu imati smrtni ishod), uključujući infekcije uzrokovane oportunističkim agensima i reaktivacijom latentnih virusa. Rizik se povećava sa ukupnim opterećenjem imunosupresivima (videti odeljak 4.4). Najozbiljnije infekcije bile su sepsa, peritonitis, meningitis, endokarditis, tuberkuloza i atipična mikobakterijska infekcija. Najčešće oportunističke infekcije kod pacijenata koji su primali lek Cellcept (2 g ili 3 g na dan) sa drugim imunosupresivima u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima na pacijentima sa transplantatom bubrega, srca ili jetre, koji su praćeni najmanje godinu dana, bile su mukokutana kandida, infekcija/sindrom CMV i Herpes simplex. Procenat pacijenata sa infekcijom/sindromom CMV iznosio je 13,5%. Kod pacijenata lečenih imunosupresivima, uključujući lek Cellcept, prijavljeni su slučajevi nefropatije povezane sa BK virusom, kao i slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) povezane sa JC virusom.

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Citopenije, uključujući leukopeniju, anemiju, trombocitopeniju i pancitopeniju, poznat su rizik povezan sa primenom mofetilmikofenolata i mogu dovesti do infekcija i krvarenja ili doprineti njihovom razvoju (videti odeljak 4.4). Budući da su prijavljene agranulocitoza i neutropenija, preporučuje se redovno praćenje pacijenata koji uzimaju lek Cellcept (videti odeljak 4.4). Kod pacijenata lečenih lekom Cellcept prijavljeni su slučajevi aplastične anemije i insuficijencije koštane srži, od kojih su neki imali smrtni ishod.

Prijavljeni su slučajevi izolovane aplazije eritrocita (engl. Pure Red Cell Aplasia, PRCA) kod pacijenata lečenih lekom Cellcept (videti odeljak 4.4).

Zapaženi su izolovani slučajevi patološke morfologije neutrofila, uključujući i stečenu Pelger-Huet anomaliju, kod pacijenata lečenih lekom Cellcept. Te promene nisu povezane sa oštećenjem funkcije neutrofila. Ove promene mogu sugerisati na „pomeranje u levo” u sazrevanju neutrofila u hematološkim testovima, što se može greškom protumačiti kao znak infekcije kod imunosupresivnih pacijenata kao što su oni koji primaju lek Cellcept.

Gastrointestinalni poremećaji

Najozbiljniji poremećaji gastrointestinalnog sistema bili su ulceracija i krvarenje, koji su poznati rizici povezani sa primenom mofetilmikofenolata. U pivotalnim kliničkim ispitivanjima često su prijavljeni ulkusi u ustima, jednjaku, želucu, duodenumu i crevima, često praćeni krvarenjem kao komplikacijom, kao i hematemezom, melenom i hemoragijskim oblicima gastritisa i kolitisa. Međutim, najčešći poremećaji gastrointestinalnog sistema bili su dijareja, mučnina i povraćanje. Endoskopski pregled pacijenata sa dijarejom povezanom sa lekom Cellcept ukazuje na izolovane slučajeve atrofije crevnih resica (videti odeljak 4.4).

Preosetljivost

Zabeležene su i reakcije preosetljivosti, uključujući angioneurotski edem i anafilaktičke reakcije.

Trudnoća, puerperium i perinatalna stanja

Prijavljeni su slučajevi spontanih pobačaja kod pacijentkinja izloženih mikofenolatmofetilu, uglavnom u prvom trimestru trudnoće (videti odeljak 4.6).

Kongenitalni poremećaji

U periodu nakon puštanja leka u promet primećene su kongenitalne malformacije kod dece pacijentkinja koje su primale lek Cellcept u kombinaciji sa drugim imunosupresivima (videti odeljak 4.6).

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Prijavljeni su pojedinačni slučajevi intesticijalne bolesti pluća i plućne fibroze kod pacijenata lečenih lekom Cellcept u kombinaciji sa drugim imunosupresivima, od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom. Takođe, prijavljeni su slučajevi bronhiektazija kod dece i odraslih.

Poremećaji imunskog sistema

Prijavljeni su slučajevi hipogamaglobulinemije kod pacijenata koji primaju lek Cellcept u kombinaciji sa drugim imunosupresivima.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

U pivotalnim ispitivanjima veoma često je prijavljen edem, uključujući periferni edem, edem lica i edem skrotuma. Osim toga, veoma često je prijavljena i mišićno-koštana bol, poput mialgije i bola u vratu i leđima.

Akutni sindrom zapaljenja povezan sa inhibitorima de novo sinteze purina opisan je nakon puštanja leka u promet kao paradoksalna proinflamatorna reakcija povezana sa mofetilmikofenolatom i mikofenolnom kiselinom, a karakterišu ga povišena temperatura, artralgija, artritis, bol u mišićima i povećane vrednosti inflamatornih markera. U prikazima slučajeva u literaturi navodi se brzo poboljšanje stanja nakon prekida primene leka.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Tip i učestalost neželjenih reakcija u jednoj kliničkoj studiji koja je obuhvatala 92 pedijatrijska pacijenta uzrasta 2 do 18 godina koji su dobijali 600 mg/m² mikofenolatmofetila oralno dva puta na dan, bili su uglavnom slični onima koje su zabeležene kod odraslih koji su dobijali 1 g leka Cellcept dva puta na dan. Međutim, sledeći neželjeni događaji koji su povezani sa terapijom bili su češći u pedijatrijskoj populaciji, naročito kod dece mlađe od 6 godina, kada se uporede sa odraslima: dijareja, sepsa, leukopenija, anemija i infekcije.

Stariji pacijenti

Stariji pacijenti (≥ 65 godina) mogu generalno biti izloženi povećanom riziku od neželjenih reakcija zbog imunosupresije. Pacijenti starijeg životnog doba koji primaju lek Cellcept kao deo kombinovane imunosupresivne terapije mogu biti, u poređenju sa mlađim pacijentima, izloženi povećanom riziku od nekih infekcija (uključujući invazivnu tkivnu infekciju citomegalovirusom) i eventualno od gastrointestinalne hemoragije i plućnog edema.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Postoje izveštaji o predoziranju mikofenolatmofetilom, dobijeni iz kliničkih studija odnosno dobijeni u post- marketinškom periodu. U mnogim od ovih slučajeva, nije bilo prijavljenih neželjenih događaja. U onim slučajevima predoziranja u kojima su prijavljeni neželjeni događaji, takvi događaji spadaju u okvire poznatog bezbednosnog profila ovog leka.

Može se očekivati da predoziranje mikofenolatmofetilom dovede do prekomerne supresije imunskog sistema i povećane osetljivosti na infekcije i supresije koštane srži (videti odeljak 4.4). Ako se razvije neutropenija, primenu leka Cellcept treba prekinuti ili smanjiti dozu (videti odeljak 4.4).

Ne očekuje se da hemodijaliza ukloni klinički značajne količine MPA ili MPAG. Sekvestranti žučne kiseline, kao što je holestiramin, mogu smanjiti koncentracije MPA smanjujući enterohepatičku recirkulaciju leka (videti odeljak 5.2).