Wilate® 500 500i.j./5mL+500i.j./5mL prašak i rastvarač za rastvor za injekciju/infuziju

Von Willebrand-ova bolest (vWB)

Prevencija i terapija hemoragije ili hirurških krvarenja kod von Willebrand-ove bolesti (vWB), kada je sama terapija dezmopresinom (engl. 1-deamino-8-D-arginine vasopressin, DDAVP) neefikasna ili kontraindikovana.

Hemofilija A

Terapija i profilaksa krvarenja kod pacijenata sa hemofilijom A (kongenitalni nedostatak faktora VIII).

Lečenje treba započeti pod nadzorom lekara koji ima iskustva u lečenju poremećaja koagulacije (hematologa). Lek je za jednokratnu upotrebu i celokupan sadržaj bočice treba primeniti. U slučaju da ostane bilo koji sadržaj, treba ga ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Von Willebrand-ova bolest (vWB)

Odnos između vWF:RCo i FVIII:C je 1:1. Uopšteno, 1 i.j./kg telesne mase vWF:RCo i FVIII:C povećava nivo u plazmi za 1,5-2% normalne aktivnosti za odgovarajući protein. Obično, oko 20 do 50 i.j. leka Wilate 500/kg telesne mase je neophodno da bi se postigla odgovarajuća hemostaza. Ovo će povećati vWF:RCo i FVIII:C kod pacijenata za približno 30 do 100%.

Može biti potrebna inicijalna doza od 50 do 80 i.j. leka Wilate 500/kg telesne mase, posebno kod pacijenata sa vWB tip 3, gde održavanje adekvatnih nivoa u plazmi može zahtevati veće doze nego kod drugih tipova vWB.

Pedijatrijska populacija

Nema dovoljno podataka kako bi se preporučila primena leka Wilate 500 kod dece mlađe od 6 godina. Prevencija hemoragije u slučaju hirurških intervencija ili teške traume:

Za prevenciju krvarenja u slučaju hirurških intervencija, lek Wilate 500 treba dati 1-2 sata pre početka hirurške procedure. Treba postići koncentracije vWF:RCo od ≥ 60 i.j/dL (≥ 60%) i FVIII:C od ≥ 40 i.j./dL (≥ 40%).

Odgovarajuću dozu treba ponovo davati na svakih 12-24 sata terapije. Doza i trajanje terapije zavise od kliničkog statusa pacijenta, tipa i težine krvarenja, i od nivoa vWF:RCo i FVIII:C.

Kod pacijenata koji primaju preparate vWF koji sadrže FVIII, treba pratiti koncentracije FVIII:C u plazmi kako bi se otkrile konstantno povećane koncentracije FVIII:C u plazmi, koje mogu povećati rizik od trombotičkih događaja, naročito kod pacijenata sa poznatim kliničkim ili laboratorijskim faktorima rizika. U slučaju pojave povećane koncentracije FVIII:C u plazmi, treba razmotriti smanjenje doza i/ili produženje intervala doziranja ili upotrebu preparata vWF koji sadrži malu količinu FVIII.

Profilaksa:

Za dugotrajnu profilaksu krvarenja kod pacijenata sa vWB, treba primenjivati doze od 20-40 i.j./kg telesne mase 2 ili 3 puta nedeljno. U nekim slučajevima, kao kod pacijenata sa gastrointestinalnim krvarenjima, mogu biti potrebne veće doze.

Hemofilija A

Praćenje terapije

Tokom trajanja terapije, preporučuje se adekvatno određivanje koncentracije faktora VIII kako bi se odredila doza koju treba primenjivati i učestalost ponovljenih infuzija. Odgovor na terapiju faktorom VIII može varirati kod pojedinačnih pacijenata pokazujući različita poluvremena eliminacije i recovery vrednosti. Kod pacijenata sa premalom ili prekomernom telesnom masom može biti potrebno prilagođavanje doze zasnovane na telesnoj masi. Naročito u slučaju većih hirurških intervencija, nezamenjivo je precizno praćenje supstitucione terapije pomoću analize koagulacije (aktivnost faktora VIII u plazmi).

Doziranje

Doziranje i trajanje supstitucione terapije zavise od težine deficijencije faktora VIII, od lokacije i obima krvarenja, kao i od kliničkog stanja pacijenta.

Broj jedinica faktora VIII koji se primenjuje izražava se u internacionalnim jedinicama (i.j.), koje se odnose na trenutni standard koncentrata SZO za preparate faktora VIII. Aktivnost faktora VIII u plazmi se izražava ili kao procenat (u odnosu na normalnu humanu plazmu) ili poželjno u internacionalnim jedinicama (u odnosu na Internacionalni standard za faktor VIII u plazmi).

Jedna internacionalna jedinica (i.j.) aktivnosti faktora VIII je ekvivalentna količini faktora VIII u jednom mL normalne humane plazme.

Terapija po potrebi:

Izračunavanje potrebne doze faktora VIII se zasniva na empirijskom nalazu da 1 internacionalna jedinica (i.j.) faktora VIII po kg telesne mase povećava nivo u plazmi za 1,5 do 2% normalne aktivnosti. Potrebna doza se određuje korišćenjem sledeće formule:

Potrebne jedinice = telesna masa (kg) x željeno povećanje faktora VIII (%) (i.j./dL) x 0,5 i.j./kg

Količinu koja će se primeniti kao i učestalost primene treba uvek uskladiti sa kliničkom efikasnošću u pojedinačnom slučaju. U slučaju sledećih hemoragijskih događaja, aktivnost faktora VIII ne treba da padne ispod datih vrednosti aktivnosti u plazmi (u % od normalne ili i.j./dL) u odgovarajućem periodu.

Sledeća tabela se može koristiti kao smernica za doziranje tokom epizoda krvarenja i kod hirurških intervencija:

Profilaksa:

Za dugotrajnu profilaksu krvarenja kod pacijenata sa teškom hemofilijom A, uobičajene doze su 20 do 40 i.j. faktora VIII po kg telesne mase u intervalima od 2 do 3 dana. U nekim slučajevima, posebno kod mlađih pacijenata, mogu biti potrebni kraći intervali doziranja ili veće doze.

Kontinuirana infuzija:

Pre hirurške intervencije, treba izvršiti farmakokinetičku analizu kako bi se procenio klirens. Početna brzina infuzije se može izračunati na sledeći način:

Brzina infuzije (i.j./kg/sat)= klirens (mL/kg/sat) x željeni ravnotežni nivo (i.j./mL)

Nakon početne 24-satne kontinuirane infuzije, klirens treba ponovo svakodnevno računati koristeći jednačinu ravnotežnog stanja na osnovu izmerene koncentracije i poznate brzine infuzije.

Pedijatrijska populacija

Nema dovoljno podataka kako bi se preporučila primena leka Wilate 500 u hemofiliji A kod dece mlađe od 6 godina.

Način primene

Intravenska primena.

Brzina primene injekcije ili infuzije ne treba da pređe 2-3 mL po minutu. Za uputstvo o rekonstituciji leka pre primene videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, naziv i broj serije primenjenog leka treba jasno zabeležiti.

Preosetljivost

Moguća je pojava reakcija preosetljivosti alergijskog tipa prilikom primene leka Wilate 500. Lek sadrži tragove drugih humanih proteina osim faktora VIII. Ukoliko se pojave simptomi preosetljivosti, pacijente treba savetovati da odmah prekinu primenu ovog leka i da se obrate svom lekaru.

Pacijente treba informisati o ranim znacima reakcija preosetljivosti koji uključuju koprivnjaču, generalizovanu urtikariju, stezanje u grudima, zviždanje u grudima, hipotenziju i anafilaksu.

U slučaju šoka, treba primeniti standardnu medicinsku terapiju šoka.

Prenosivi agensi

Standardne mere za prevenciju infekcija, koje mogu da se pojave usled primene lekova dobijenih iz humane krvi ili plazme, uključuju selekciju davalaca, skrining pojedinačnih donacija i pulova plazme na specifične markere infekcija i uključivanje efikasnih koraka u proizvodnji za inaktivaciju/uklanjanje virusa. Uprkos tome, kada se primenjuju lekovi dobijeni iz humane krvi ili plazme, mogućnost prenošenja infektivnih agenasa se ne može u potpunosti isključiti. Ovo se takođe odnosi na nepoznate ili nove viruse i druge patogene.

Preduzete mere se smatraju efikasnim za viruse sa omotačem kao što su virus humane imunodeficijencije (HIV), hepatitis B virus (HBV) i hepatitis C virus (HCV), i za virus hepatitisa A bez omotača (HAV). Preduzete mere mogu imati ograničeno dejstvo na viruse bez omotača kao što je parvovirus B19.

Infekcije parvovirusom B19 mogu biti ozbiljne za trudnice (fetalne infekcije) i kod osoba sa imunodeficijencijom ili povećanom eritropoezom (na primer hemolitička anemija).

Treba razmotriti odgovarajuću vakcinaciju (hepatitis A i B) kod pacijenata koji redovno/ponovljeno primaju lekove koji sadrže vWF/faktor VIII dobijene iz humane plazme.

Izričito se preporučuje da se svaki put kada se lek Wilate 500 primenjuje pacijentu, zabeleži ime i serijski broj leka sa ciljem da se vodi evidencija povezanosti između pacijenta i serijskog broja leka.

Von Willebrand-ova bolest (vWB)

Tromboembolijski događaji

Kada se upotrebljava lek koji pored vWF sadrži i FVIII, ordinirajući lekar treba da vodi računa da kontinuirana terapija može izazvati prekomerno povećanje koncentracije FVIII:C. Kod pacijenata koji primaju lekove koji pored vWF sadrže i FVIII, treba pratiti koncentracije FVIII:C u plazmi, da bi se izbegle kontinuirane prekomerne koncentracije FVIII:C u plazmi, koje mogu povećati rizik od trombotičkih događaja.

Postoji rizik od pojave trombotičkih događaja kada se upotrebljavaju lekovi koji pored vWF sadrže i FVIII , posebno kod pacijenata sa poznatim kliničkim ili laboratorijskim faktorima rizika. Stoga, rizični pacijenti moraju biti praćeni na rane znake tromboze. Treba uvesti profilaksu protiv venske tromboembolije, prema važećim preporukama.

Inhibitori

Kod pacijenata sa vWB, posebno pacijenata sa tipom 3, mogu se razviti neutrališuća antitela (inhibitori) na vWF. Ako nisu postignute očekivane vrednosti aktivnosti vWF:RCo u plazmi, ili ukoliko krvarenje nije kontrolisano odgovarajućom dozom, treba uraditi odgovarajući test da bi se utvrdilo da li je prisutan inhibitor vWF. Kod pacijenata sa velikim koncentracijama inhibitora, terapija vWF može biti neefikasna i treba razmotriti druge terapijske opcije. Lečenje takvih pacijenata treba da vodi lekar specijalista sa iskustvom u nezi bolesnika sa poremećajima hemostaze (hematolog).

Hemofilija A

Inhibitori

Formiranje neurališućih antitela (inhibitora) na faktor VIII je poznata komplikacija u lečenju osoba sa hemofilijom A. Ovi inhibitori su obično IgG imunoglobulini usmereni protiv prokoagulacione aktivnosti faktora VIII, koji se izražavaju u Bethesda jedinicama (BJ) po mL plazme korišćenjem modifikovanog testa. Rizik od razvoja inhibitora je u korelaciji sa težinom bolesti kao i sa izlaganjem faktoru VIII. Ovaj rizik je najveći tokom prvih 50 dana izlaganja ali nastavlja se tokom života iako je povremen.

Klinički značaj razvoja inhibitora zavisiće od titra inhibitora, gde manji titar predstavlja manji rizik od nedovoljnog kliničkog odgovora u poređenju sa velikim titrom inhibitora. Uopšteno, sve pacijente na terapiji lekovima koji sadrže faktor koagulacije VIII treba pažljivo pratiti na razvoj inhibitora pomoću odgovarajućih kliničkih posmatranja i laboratorijskih testova. Ako se ne dostignu očekivane vrednosti aktivnosti faktora VIII u plazmi, ili ako krvarenje nije kontrolisano odgovarajućom dozom, treba da se sprovedu testovi na prisustvo inhibitora faktora VIII. Kod pacijenata sa velikim koncentracijama inhibitora, terapija faktorom VIII može biti neefikasna i treba razmotriti druge terapijske opcije. Lečenje takvih pacijenata treba da vode lekari specijalisti sa iskustvom u nezi bolesnika sa hemofilijom i inhibitorima faktora VIII.

Kardiovaskularni događaji

Kod pacijenata sa postojećim kardiovaskularnim faktorima rizika, supstituciona terapija sa FVIII može povećati kardiovaskularni rizik.

Komplikacije povezane sa kateterom

Ukoliko je potreban centralni venski kateter (engl. central venous access device, CVAD), treba uzeti u obzir rizik od komplikacija povezanih sa centralnim venskim kateterom, uključujući lokalne infekcije, bakterijemiju i trombozu na mestu plasiranja katetera.

Pedijatrijska populacija

Navedena upozorenja i mere opreza odnose se i na odrasle osobe i na decu.

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lek Wilate 500 sadrži do 58,7 mg natrijuma u jednoj bočici sa 500 i.j. vWF i 500 i.j. FVIII, što je ekvivalentno 2,94% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma za odraslu osobu po preporukama SZO. Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Nisu poznate interakcije sa drugim lekovima.

Reproduktivne studije na životinjama nisu sprovođene sa kombinacijom vWF/faktor VIII.

Von Willebrand-ova bolest (vWB)

Nema iskustva u lečenju trudnica ili dojilja.

Trudnicama ili dojiljama sa nedostatkom vWF lek Wilate 500 treba primenjivati samo ako je jasno indikovano, uzimajući u obzir da porođaj povećava rizik od hemoragijskih događaja kod ovih pacijenata.

Hemofilija A

Sa obzirom na retku pojavu hemofilije A kod žena, nema iskustva u pogledu lečenja tokom trudnoće i dojenja. Stoga, tokom trudnoće i dojenja, lek Wilate 500 treba koristiti samo ako je jasno indikovano.

Lek Wilate 500 nema uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Preosetljivost ili alergijske reakcije (koje mogu da uključe angioedem, osećaj žarenja i peckanja na mestu primene infuzije, drhtavicu, crvenilo, generalizovanu urtikariju, eritem, pruritus, osip, glavobolju, koprivnjaču, hipotenziju, letargiju, mučninu, uznemirenost, tahikardiju, stezanje u grudima, dispneju, žmarce, povraćanje, zviždanje u grudima) retko se javljaju, i mogu u nekim slučajevima da progrediraju do teške anafilakse (uključujući šok).

Von Willebrand-ova bolest (vWB)

Kod pacijenata sa vWB, posebno pacijenata sa tipom 3, mogu veoma retko da se razviju neutrališuća antitela na vWF. Ako se takvi inhibitori pojave, to stanje će se manifestovati neadekvatnim kliničkim odgovorom. Takva antitela se javljaju u bliskoj povezanosti sa anafilaktičkim reakcijama. Stoga, pacijente sa anafilaktičkom reakcijom treba ispitati na prisustvo inhibitora.

U svim takvim slučajevima, preporučuje se da se kontaktira specijalizovani centar za hemofiliju.

Do sada iz kliničkih studija ili iz postmarketinškog iskustva za lek Wilate 500 nisu prijavljeni slučajevi inhibitora na von Willebrand-ov faktor.

Prisutan je rizik od pojave trombotičkih događaja, posebno kod pacijenata sa poznatim kliničkim ili laboratorijskim faktorima rizika. Treba uvesti profilaksu protiv venske tromboembolije, prema važećim preporukama.

Kod pacijenata koji primaju lekove koji pored vWF sadrže i FVIII duže održavanje prekomernih vrednosti FVIII:C u plazmi može povećati rizik od trombotičkih događaja.

Hemofilija A

Kod pacijenata sa hemofilijom A koji su lečeni faktorom VIII, uključujući i lek Wilate, mogu da se razviju neutrališuća antitela (inhibitori) - videti odeljak 5.1. Ako se pojave takvi inhibitori, to stanje će se manifestovati nedovoljnim kliničkim odgovorom. U takvim slučajevima, preporučuje se da se kontaktira specijalizovani centar za hemofiliju.

Za informacije o bezbednosti od prenosivih agenasa videti odeljak 4.4. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tabela data u nastavku daje pregled neželjenih reakcija zabeleženih tokom kliničkih studija,

postmarketinških studija bezbednosti i drugih postmarketinških izvora, kategorisanih prema MedDRA klasi sistema organa (engl. System Organ Class, SOC), preporučenim terminima (engl.Preferred Term Level, PT) i učestalosti.

Učestalosti su određene prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do < 1/10); povremeno (≥1/1000 do < 1/100); retko (≥1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

Za neželjene reakcije iz postmarketinškog perioda zabeležene putem spontanog prijavljivanja, učestalost prijavljivanja je kategorisana kao nepoznata.

*Učestalost je zasnovana na studijama sa svim lekovima koji sadrže FVIII, a koje su uključivale pacijente sa teškom hemofilijom A. PTP – prethodno lečeni pacijenti (engl. previously-treated patients, PTPs), PNP – prethodno nelečeni pacijenti (engl. previously- untreated patients, PUPs)

Opis odabranih neželjenih reakcija

Za opis odabranih neželjenih reakcija videti odeljak 4.4. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nisu zabeleženi simptomi predoziranja sa humanim vWF ili faktorom VIII. Ukoliko dođe do izrazitog predoziranja mogu se pojaviti tromboembolijski događaji.