Fasenra® 30mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Fasenra 30mg
Lek Fasenra je indikovan kao dodatna terapija održavanja kod odraslih pacijenta sa teškom eozinofilnom astmom koja nije dovoljno adekvatno kontrolisana uprkos terapiji velikim dozama inhalacionih kortikosteroida i dugodelujućih β-agonista (videti odeljak 5.1).
Potrebno je da terapiju lekom Fasenra započne lekar sa iskustvom u postavljanju dijagnoze i lečenju teške astme.
Nakon odgovarajuće obuke o tehnici primene supkutane injekcije i edukacije o znakovima i simptomima reakcije preosetljivosti (videti odeljak 4.4), pacijenti bez anafilakse u anamnezi mogu sami primeniti lek Fasenra ili im lek mogu primeniti njihovi negovatelji, ako lekar utvrdi da je to prikladno, uz medicinsko praćenje po potrebi. Samostalna primena se može razmotriti samo kod pacijenata koji već imaju iskustva u terapiji sa lekom Fasenra.
Doziranje
Preporučena doza benralizumaba je 30 mg i primenjuje se supkutanom injekcijom svake 4 nedelje za prve 3 doze, a zatim na svakih 8 nedelja. Ako se na planirani datum propusti injekcija benralizumaba, potrebno je
doziranje nastaviti što je pre moguće prema propisanom režimu doziranja. Ne sme se primeniti dvostruka doza kako bi se nadoknadila propuštena doza.
Lek Fasenra je namenjen za dugotrajnu terapiju. Najmanje jednom godišnje potrebno je doneti odluku o nastavku terapije na osnovu težine bolesti, nivoa kontrole egzacerbacije i broja eozinofila u krvi.
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenta (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega i jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre (videti odeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka Fasenra kod dece uzrasta od 6 do 18 godina nisu ustanovljene.
Nema dostupnih podataka za decu uzrasta od 6 do 11 godina. Trenutno dostupni podaci o primeni kod dece uzrasta od 12 do manje od 18 godina opisani su u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, ali nije moguće dati preporuku o doziranju.
Način primene
Lek Fasenra primenjuje se supkutanom injekcijom.
Lek Fasenra treba primeniti u butinu ili abdomen. Ako injekciju daje zdrastveni radnik ili negovatelj, lek se može primeniti i u nadlakticu. Ne sme se primeniti u područja gde je koža osetljiva na dodir, prekrivena modricama, eritematozna ili tvrda.
Detaljna upustva za primenu leka uz pomoć napunjenog pena navedena se u „Upustvu za upotrebu”.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Lek Fasenra ne sme se koristiti za lečenje akutnih egzacerbacija astme.
Pacijente treba uputiti da se obrate lekaru za savet ako im je astma i dalje nekontrolisana ili ako se pogorša nakon započinjanja terapije.
Ne preporučuje se nagli prekid primene kortikosteroida nakon započinjanja terapije lekom Fasenra. Ukoliko je potrebno, doze kortikosteroida treba smanjivati postepeno i pod nadzorom lekara.
Reakcije preosetljivosti
Nakon primene benralizumaba (videti odeljak 4.8) javile su se akutne sistemske reakcije uključujući anafilaktičke reakcije i reakcije preosetljivosti (npr. urtikarija, papulozna urtikarija, osip). Ove reakcije se mogu javiti unutar nekoliko sati nakon primene, ali u nekim slučajevima nastupaju kasnije (tj. nakon nekoliko dana).
Anafilaksa u istoriji bolesti koja nije povezana sa benralizumabom, može biti faktor rizika za pojavu anafilakse nakon primene leka Fasenra (videti odeljak 4.3). U skladu sa kliničkom praksom, pacijente treba pratiti tokom odgovarajućeg vremena nakon primene leka Fasenra.
Ako nastupi reakcija preosetljivosti, mora se trajno prekinuti terapija lekom Fasenra i započeti odgovarajuća terapija.
Parazitska (helmintska) infekcija
Eozinofili mogu biti uključeni u imunski odgovor na neke infekcije helmintima. Pacijenti sa poznatim infekcijama helmintima nisu bili uključeni u klinička ispitivanja. Nije poznato može li lek Fasenra da utiče na pacijentov odgovor protiv infekcija helmintima.
Pacijente sa postojećim infekcijama helmintima treba lečiti pre započinjanja terapije lekom Fasenra. Ako se pacijenti zaraze dok primaju lek Fasenra i ne odgovaraju na lečenje antihelminticima, terapiju lekom Fasenra treba prekinuti dok se infekcija ne povuče.
U randomizovanom, dvostruko slepom ispitivanju sa paralelnim grupama kod 103 pacijenata uzrasta između 12 i 21 godina sa teškom astmom, čini se da benralizumab nije imao uticaja na odgovore humoralnih antitela izazvanih vakcinacijom protiv sezonskog virusa gripa. Ne očekuje se da će benralizumab uticati na farmakokinetiku istovremeno primenjenih lekova (videti odeljak 5.2).
Enzimi citohroma P450, efluksne pumpe i mehanizmi vezivanja proteina ne učestvuju u klirensu benralizumaba. Nema dokaza ekspresije IL-Rα na hepatocitima. Deplecija eozinofila ne dovodi do hroničnih sistemskih promena proinflamatornih citokina.
Trudnoća
Podaci o primeni benralizumaba kod trudnica su ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoća).
Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3).
Monoklonska antitela, kao što je benralizumab, linearno se prenose kroz placentu kako trudnoća odmiče; zbog toga će potencijalna izloženost ploda verovatno biti veća tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće.
Poželjno je izbegavati primenu leka Fasenra tokom trudnoće. Njegovu primenu kod trudnica treba razmotriti samo ako je očekivana korist za majku veća od bilo kojeg mogućeg rizika za plod.
Dojenje
Nije poznato da li se benralizumab ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko kod ljudi ili životinja. Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče.
Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine/odloži terapija lekom Fasenra mora se doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije za ženu.
Plodnost
Nema podataka o uticaju na plodnost kod ljudi. Studije na životinjama nisu pokazale neželjena dejstva benralizumaba na plodnost (videti odeljak 5.3).
Lek Fasenra nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Najčešće prijavljene neželjene reakcije tokom lečenja su glavobolja (8%) i faringitis (3%). Prijavljene su anafilaktičke reakcije.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Ukupno je 2514 pacijenta, od kojih je njih 1663 imalo tešku nekontrolisanu eozinofilnu astmu, primalo benralizumab tokom kliničkih ispitivanja u trajanju od 48 do 56 nedelja.
Učestalost neželjenih reakcija definisana je korišćenjem sledeće konvencije: veoma često (≥ 1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000) i nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su predstavljene u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tabela 1. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
| Klasa sistema organa | Neželjena reakcija | Učestalost | ||||
| Infekcije i infestacije | Faringitis* | Često | ||||
| Poremećaji imunskog sistema | Reakcije preosetljivosti** Anafilaktička reakcija | ČestoNepoznata učestalost | ||||
| Poremećaji nervnog sistema | Glavobolja | Često | ||||
| Opšti poremećaji i reakcije mestu primene | na | Pireksija Reakcijainjekcije | na | mestu | primene | Često |
*Pojam faringitis obuhvatao je sledeće grupisane preporučene pojmove: „faringitis”, „bakterijski faringitis”, „virusni faringitis”, „streptokokni faringitis”.
**Pojam reakcije preosetljivosti obuhvatao je sledeće grupisane preporučene pojmove: „urtikarija”, „papulozna urtikarija” i „osip”. Za primere prijavljivanja manifestacija povezanih sa lekom i opis vremena do pojave, videti odeljak 4.4.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Reakcije na mestu primene injekcije
U placebo kontrolisanim ispitivanjima, reakcije na mestu primene injekcije (npr. bol, eritem, pruritus, papule) javile su se kod 2,2% pacijenata lečenih preporučenom dozom benralizumaba u poređenju sa 1,9% onih koji su primali placebo.
Dugoročna bezbednost
U 56-nedeljnom produženom ispitivanju kod pacijenata sa astmom iz ispitivanja 1, 2 i 3, 842 pacijenata bila su lečena preporučenom dozom leka Fasenra i ostali su u ispitivanju. Ukupni profil neželjenih dejstava bio je sličan kao i kod prethodno opisanih ispitivanja kod astme.
Pedijatrijska populacija
Postoje ograničeni podaci o primeni kod pedijatrijskih pacijenata (videti odeljak 5.1). Primećeno je da su učestalost, vrsta i težina neželjenih reakcija u populaciji adolescenata bile slične onima koje su uočene kod odraslih.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
U kliničkim ispitivanjima pacijentima sa eozinofilnom astmom date su supkutane doze do 200 mg bez znakova toksičnosti povezane sa dozom.
Nema specifičnog lečenja za predoziranje benralizumabom. Ukoliko dođe do predoziranja, pacijenta treba lečiti adekvatnom suportivnom terapijom sa odgovarajućim nadzorom, ako je potrebno.
Farmakološki podaci - Fasenra 30mg
Farmakoterapijska grupa: lekovi koji se primenjuju u opstruktivnim bolestima disajnih puteva; ostali lekovi za sistemsku primenu u opstruktivnim bolestima disajnih puteva
ATC šifra: R03DX10 Mehanizam dejstva
Benralizumab je humanizovano, afukozilirano, monoklonsko antitelo koje deluje protiv eozinofila (IgG1, kapa). Sa velikim afinitetom i specifičnošću vezuje se za alfa podjedinicu humanog receptora inteleukina-5 (IL-5Rα). Receptor IL-5 specifično se eksprimira na površini eozinofila i bazofila. Odsustvo fukoze u Fc domenu benralizumaba dovodi do većeg afiniteta za FcɣRIII receptore na imunskim ćelijama, kao što su NK (engl. natural killer) ćelije. To dovodi do apoptoze eozinofila i bazofila putem pojačane ćelijske citotoksičnosti zavisne od antitela (engl. antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC), koja smanjuje eozinofilno zapaljenje.
Farmakodinamska dejstva
Dejstvo na eozinofile u krvi
Terapija benralizumabom dovodi do gotovo potpune deplecije eozinofila u krvi unutra 24 sata nakon prve doze, koja se zatim održava tokom celog perioda lečenja. Depleciju eozinofila u krvi prati smanjenje serumskih eozinofilnih granularnih proteina, eozinofilnog neurotoksina (engl. eosinophil derived neurotoxin, EDN) i eozinofilnog katjonskog proteina (engl. eosinophil cationic protein, ECP), kao i smanjenje broja bazofila u krvi.
Dejstvo na eozinofile u sluzokoži disajnih puteva
Dejstvo benralizumaba na eozinofile u sluzokoži disajnih puteva pacijenata sa astmom koji imaju povećan broj eozinofila u sputumu (najmanje 2,5%) procenjivano je u 12-nedeljnoj randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj kliničkoj studiji faze 1, u kojem se benralizumab primenjivao u supkutanoj dozi od 100 mg ili 200 mg. U toj studiji medijana smanjenja početnog broja eozinofila u sluzokoži disajnih puteva
je iznosila 96% u grupi lečenoj benralizumabom u poređenju sa 47% smanjenja u grupi koja je primala placebo (p=0,039).
Klinička efikasnost
Efikasnost leka Fasenra procenjivana je u 3 randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana klinička ispitivanja sa paralelnom grupom u trajanju od 28 do 56 nedelja, koja su sprovedena kod pacijenata uzrasta od 12 do 75 godina.
U ovim studijama, lek Fasenra je primenjivan kao dodatak osnovnoj terapiji u dozi od 30 mg jedanput svake 4 nedelje za prve 3 doze, a zatim na svakih 4 ili 8 nedelja, a procenjivan je u odnosu na placebo.
Dva ispitivanja dejstava na egzacerbaciju, SIROCCO (Ispitivanje 1) i CALIMA (Ispitivanje 2), uključila su ukupno 2510 pacijenata sa teškom nekontrolisanom astmom; 64% pacijenata bile su žene, a srednja vrednost uzrasta iznosila je 49 godina. Pacijenti su imali 2 ili više egzacerbacije astme (srednja vrednost je 3) koje su zahtevale primenu oralnih ili sistemskih kortikosterida tokom proteklih 12 meseci, 1,5 ili više bodova na Upitniku za ocenu kontrole astme (engl. Asthma Control Questionnaire-6, ACQ-6) i smanjenje funkcije pluća na početku ispitivanja (srednja vrednost procenjenog forsiranog izdisajnog volumena u 1 sekundi [FEV1] pre primene bronhodilatatora bila je 57,5%), uprkos redovnom lečenju sa velikim dozama inhalacionih kortikosteroida (IKS) (Ispitivanje 1), odnosno sa umerenim do velikim dozama IKS-a (Ispitivanje 2) i sa dugodelujućim β-agonistom (engl. long-acting β-agonist, LABA); primenjen je najmanje jedan dodatni lek za terapiju održavanja kod 51% pacijenata u Ispitivanju 1 i 41% u Ispitivanju 2.
U ispitivanju smanjenja primene oralnih kortikosteroida (OKS) pod nazivom ZONDA (Ispitivanje 3) bilo je uključeno ukupno 220 pacijenata sa astmom (61% žene, a srednja vrednost uzrasta iznosila je 51 godinu); svakodnevno su primali OKS (u dozi od 8 do 40 mg na dan; medijana 10 mg) kao dodatak redovnoj terapiji velikim dozama IKS-a i LABA lekom, u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim lekom za održavanje kontrole astme u 53% slučajeva. Ispitivanje je uključivalo 8-nedeljni uvodni period, tokom koga se doza OKS-a titrirala do minimalne efektivne doze kojom se ne gubi kontrola astme. Pacijenti su imali broj eozinofila u krvi ≥ 150 ćelija/mikrolitar i najmanje jednu egzacerbaciju u proteklih 12 meseci.
Iako su se u ispitivanjima 1, 2 i 3 procenjivala 2 režima doziranja, preporučeni režim doziranja za primenu leka Fasenra svake 4. nedelje za prve 3 doze, a zatim na svakih 8 nedelja (videte odeljak 4.2), jer od učestalije primene nije primećena dodatna korist. Sažeti rezultati u tekstu u nastavku odnose se na preporučeni režim doziranja.
Ispitivanja egzacerbacije
Primarni parametar praćenja bio je godišnja stopa klinički značajnih egzacerbacija astme kod pacijenata kojima je broj eozinofila u krvi na početku ispitivanja iznosio ≥ 300 ćelija/mikrolitar i koji su uzimali velike doze IKS-a kao i LABA. Klinički značajna egzacerbacija astme definisana je kao pogoršanje astme koje je zahtevalo primenu oralnih/sistemskih kortikosteroida tokom najmanje 3 dana i/ili javljanje hitnoj službi koji je zahtevao primenu oralnih/sistemskih kortikosteroida i/ili hospitalizaciju. Kod pacijenata na terapiji održavanja oralnim kortikosteroidima, definisano je kao privremeno povećanje stabilne doze oralnih/sistemskih kortikosteroida tokom najmanje 3 dana ili injekcija jedne doze depo kortikosteroida.
U oba ispitivanja, pacijenti koji su imali vrednost eozinofila u krvi ≥ 300 ćelija/mikrolitar i koji su primali lek Fasenra imali su značajna smanjenja godišnjih stopa egzacerbacija u odnosu na pacijente koji su primali placebo. Nadalje, promena srednje vrednosti FEV1 u odnosu na početnu vrednost pokazala je korisna dejstva počevši već od 4. nedelje, što se održalo sve do kraja lečenja (Tabela 2).
Smanjenja stopa egzacerbacija primećena je nezavisno od početnog broja eozinofila; međutim, veći broj eozinofila na početku lečenja utvrđen je kao potencijalni pokazatelj boljeg odgovora na lečenje, posebno za FEV1.
Tabela 2. Rezultati za godišnju stopu egzacerbacija i plućnu funkciju na kraju lečenja u Ispitivanjima 1 i 2 prema broju eozinofila.
| Ispitivanje 1 | Ispitivanje 2 | |||
| Lek Fasenra | Placebo | Lek Fasenra | Placebo | |
| Broj eozinofila u krvi≥ 300 ćelija/mikrolitara | n = 267 | n = 267 | n = 239 | n = 248 |
| Klinički značajne egzacerbacije | ||||
| Stopa | 0,74 | 1,52 | 0,73 | 1,01 |
| Razlika | -0,78 | -0,29 | ||
| Odnos stopa (95% CI) | 0,49 (0,37; 0,64) | 0,72 (0,54; 0,95) | ||
| p-vrednost | < 0,001 | 0,019 | ||
| FEV1 pre primene bronhodilatatora (L) | ||||
| Srednja početna vrednost | 1,660 | 1,654 | 1,758 | 1,815 |
| Poboljšanje od početne vrednosti | 0,398 | 0,239 | 0,330 | 0,215 |
| Razlika (95% CI) | 0,159 (0,068; 0,249) | 0,116 (0,028; 0,204) | ||
| p-vrednost | 0,001 | 0,010 | ||
| Broj eozinofila u krvi< 300 ćelija/mikrolitarb | n = 131 | n = 140 | n = 125 | n = 122 |
| Klinički značajne egzacerbacije | ||||
| Stopa | 1,11 | 1,34 | 0,83 | 1,38 |
| Razlika | -0,23 | -0,55 | ||
| Odnos stopa (95% CI) | 0,83 (0,59; 1,16) | 0,60 (0,42; 0,86) | ||
| FEV1 pre primene bronhodilatatora (L) | ||||
| Srednja vrednost promene | 0,248 | 0,145 | 0,140 | 0,156 |
| Razlika (95% CI) | 0,102 (-0,003; 0,208) | -0,015 (-0,127; 0,096) | ||
a Populacija predviđena za lečenje (pacijenti lečeni velikim dozama IKS-a kojima je broj eozinofila u krvi iznosio ≥ 300 ćelija/mikrolitar).
b Nema statističku snagu za otkrivanje razlike između lečenja kod pacijenata kojima je broj eozinofila < 300 ćelija/mikrolitar.
Objedinjeni podaci iz ispitivanja 1 i 2 pokazali su brojčano veće smanjenje stope egzacerbacija i veća poboljšanja vrednosti FEV1 kod većih početnih vrednosti eozinofila u krvi.
Stopa egzacerbacija koje su zahtevale hospitalizaciju i/ili posetu hitnoj službi među pacijentima lečenim lekom Fasenra u odnosu na one koji su primali placebo u Ispitivanju 1 iznosila je 0,09 prema 0,25 (odnos stopa: 0,37%; 95% CI: 0,20; 0,67, p < 0,001), dok je u Ispitivanju 2 iznosila 0,12 prema 0,10 (odnos stopa: 1,23; 95% CI: 0,64; 2,35, p = 0,538). U ispitivanju 2 zabeležen je premali broj događaja u grupi koja je primala placebo da bi se mogli doneti zaključci o egzacerbacijama koje su zahtevale hospitalizaciju ili posetu hitnoj službi.
I u ispitivanju 1 i u ispitivaju 2, pacijenti koji su primali lek Fasenra imali su statistički značajna smanjenja simptoma astme (ukupan rezultat za astmu) u odnosu na pacijente koji su primali placebo. Slična poboljšanja u korist leka Fasenra primećena su i za rezultat Upitnika o kontroli astme ACQ-6, pa je rezultat Standardizovanog upitnika o kvalitetu života kod astme za osobe uzrasta od 12 i više godina (engl. Standardised Asthma Quality of Life Questionnaire for 12 Years and Older, AQLQ(S) +12) (Tabela 3).
Tabela 3. Razlika između lečenja s obzirom na srednju vrednost promena ukupnih rezultata za simptome astme (ACQ-6 i AQLQ(s)+12) od početka ispitivanja do kraja lečenja - pacijenti lečeni velikim dozama IKS-a kojima je broj eozinofila u krvi iznosio ≥ 300 ćelija/mikrolitar
| Ispitivanje 1 | Ispitivanje 2 | |||
| Lek Fasenra(na = 267) | Placebo(na = 267) | Lek Fasenra(na = 239) | Placebo(na = 248) | |
| Ukupan rezultat za simptome astmeb | ||||
| Srednja početna vrednost | 2,68 | 2,74 | 2,76 | 2,71 |
| Poboljšanje od početne vrednosti | -1,30 | -1,04 | -1,40 | -1,16 |
| Razlika (95% CI) | -0,25 (-0,45; -0,06) | -0,23 (-0,43; -0,04) | ||
| p-vrednost | 0,012 | 0,019 | ||
| ACQ-6 | ||||
| Srednja početna vrednost | 2,81 | 2,90 | 2,80 | 2,75 |
| Poboljšanje od početne vrednosti | -1,46 | -1,17 | -1,44 | -1,19 |
| Razlika (95% CI) | -0,29 (-0,48; -0,10) | -0,25 (-0,44; -0,07) | ||
| AQLQ(S)+12 | ||||
| Srednja početna vrednost | 3,93 | 3,87 | 3,87 | 3,93 |
| Poboljšanje od početne vrednosti | 1,56 | 1,26 | 1,56 | 1,31 |
| Razlika (95% CI) | 0,30 (0,10; 0,50) | 0,24 (0,04; 0,45) | ||
a Broj pacijenata (n) neznatno se razlikuje zbog broja pacijenata za koje su bili dostupni podaci za svaku pojedinu varijablu. Navedeni podaci zasnovani su na poslednjim dostupnim podacima za svaku varijablu.
b Skala za ocenjivanje simptoma astme: ukupan rezultat kreće se od 0 (najmanje) do 6 (najviše), dok se rezultat za dnevne i noćne simptome astme kreće od 0 (najmanje) do 3 (najviše). Pojedinačni rezultati za dnevne i noćne simptome bili su slični.
Analiza podgrupe prema egzacerbacijama u istoriji bolesti
Analiza podgrupe iz Ispitivanja 1 i 2 pokazale su da je veći broj egzacerbacija u istoriji bolesti pacijenata potencijalni prediktor boljeg odgovora na lečenje. Kada se razmatraju samostalno ili u kombinaciji sa početnim brojem eozinofila u krvi, ovi faktori mogu dodatno ukazati na pacijente koji bi mogli ostvariti bolji odgovor na lečenje benralizumabom (Tabela 4).
Tabela 4. Stopa egzacerbacija i plućna funkcija (FEV1) na kraju lečenja prema broju egzacerbacija u prethodnih godinu dana - pacijenti lečeni velikim dozama IKS-a kojima je broj eozinofila u krvi iznosio ≥ 300 ćelija/mikrolitar
| Ispitivanje 1 | Ispitivanje 2 | ||||
| Lek Fasenra(N = 267) | Placebo(N = 267) | Lek Fasenra(N = 239) | Placebo(N = 248) | ||
| 2 prethodne egzacerbacije na početku ispitivanja | |||||
| n | 164 | 149 | 144 | 151 | |
| Stopa egzacerbacija | 0,57 | 1,04 | 0,63 | 0,62 | |
| Razlika | -0,47 | 0,01 | |||
| Odnos stopa (95% CI) | 0,55 (0,37; 0,80) | 1,01 (0,70; 1,46) | |||
| Srednja vrednost promene FEV1 pre primenebronhodilatatora | 0,343 | 0,230 | 0,266 | 0,236 | |
| Razlika (95% CI) | 0,113 (-0,002; 0,228) | 0,029 (-0,079; 0,137) | |||
| 3 ili više prethodnih egzacerbacija na početku ispitivanja | |||||
| n | 103 | 118 | 95 | 97 | |
| Stopa egzacerbacija | 0,95 | 2,23 | 0,82 | 1,65 | |
| Razlika | -1,28 | -0,84 | |||
| Odnos stopa (95% CI) | 0,43 (0,29; 0,63) | 0,49 (0,33; 0,74) | |||
| Srednja vrednost promene FEV1 pre primenebronhodilatatora | 0,486 | 0,251 | 0,440 | 0,174 | |
| Razlika (95% CI) | 0,235 (0,088; 0,382) | 0,265 (0,115; 0,415) | |||
Ispitivanje smanjenja doze oralnih kortikosteroida
U Ispitivanju 3 procenjivana je efikasnost leka Fasenra na smanjenje primene oralnih kortikosteroida u terapiji održavanja. Primarni parametar praćenja bio je procentno smanjenje od početne do završne doze OKS-a tokom 24. – 28. nedelje, uz održanu kontrolu astme. Rezultati Ispitivanja 3 sažeto su prikazani u Tabeli 5.
Tabela 5. Dejstvo leka Fasenra na smanjenje doze OKS-a, Ispitivanje 3
| Lek Fasenra (N=73) | Placebo (N=75) | ||||||
| Wilcoxon rank sum test (metoda za primarnu analizu) | |||||||
| Medijana % smanjenja vrednosti (95% CI) | dnevne | doze | OKS-a | od | početne | 75 (60; 88) | 25 (0; 33) |
| p-vrednost za Wilcoxon rank sum test | < 0,001 | |
| Model proporcionalnih verovatnoća (analiza osetljivosti) | ||
| Procentno smanjenje doze OKS-a od početka ispitivanja do 28. nedelje | ||
| Smanjenje za ≥ 90% | 27 (37%) | 9 (12%) |
| Smanjenje za ≥ 75% | 37 (51%) | 15 (20%) |
| Smanjenje za ≥ 50% | 48 (66%) | 28 (37%) |
| Smanjenje za > 0% | 58 (79%) | 40 (53%) |
| Nema promene ili nema smanjenja doze OKS-a | 15 (21%) | 35 (47%) |
| Odnos verovatnoća (95% CI) | 4,12 (2,22; 7,63) | |
| Smanjenje dnevne doze OKS-a na 0 mg na dan* | 22 (52%) | 8 (19%) |
| Odnos verovatnoća (95% CI) | 4,19 (1,58; 11,12) | |
| Smanjenje dnevne doze OKS-a na ≤ 5 mg na dan | 43 (59%) | 25 (33%) |
| Odnos verovatnoća (95% CI) | 2,74 (1,41; 5,31) | |
| Stopa egzacerbacija | 0,54 | 1,83 |
| Odnos stopa (95% CI) | 0,30 (0,17; 0,53) | |
| Stopa egzacerbacija koje su zahtevale hospitalizaciju/posetu hitnoj službi | 0,02 | 0,32 |
| Odnos stopa (95% CI) | 0,07 (0,01; 0,63) | |
* Samo pacijenti sa optimizovanom početnom dozom OKS-a od 12,5 mg ili manje bili su kandidati za 100%-tno
smanjenje doze OKS-a tokom ispitivanja.
U Ispitivanju 3 takođe su se procenjivali plućna funkcija, rezultati za simptome astme, kao i rezultati upitnika ACQ-6 i AQLQ(S)+12 i rezultati su bili slični onima iz Ispitivanja 1 i 2.
Dugoročni produžetak ispitivanja
Dugoročna efikasnost i bezbednost leka Fasenra procenjivane su u 56-nedeljnom produženom ispitivanju faze 3 pod nazivom BORA (Ispitivanje 4). U ispitivanju su bila uključena 2123 pacijenta iz Ispitivanja 1, 2 i 3, od kojih su 2037 pacijenta bile odrasle osobe, a njih 86 adolescenata (uzrasta od 12 ili više godina). U ispitivanju 4 procenjivani su dugoročni efekti leka Fasenra na godišnju stopu egzacerbacije, plućnu funkciju, rezultate upitnika ACQ-6 i AQLQ(S)+12, kao i odražavanje smanjenja doze OKS-a uz dva režima doziranja koja su se ispitivala u prethodnim ispitivanjima.
Uz preporučeni režim doziranja smanjenje godišnje stope egzacerbacije koja je primećena u prethodnim placebo kontrolisanim ispitivanjima 1 i 2 (sprovedena kod pacijenta sa početnim brojem eozinofila u krvi ≥ 300 ćelija/mikrolitar koji su uzimali velike doze IKS-a) održalo se i tokom druge godine lečenja (Tabela 6). Među pacijentima koji su primali lek Fasenra u prethodnim ispitivanjima 1 i 2, njih 73% nije imalo egzacerbaciju u Ispitivanju 4.
Tabela 6. Egzacerbacije tokom produženog perioda lečenjaa
| Placebob(N=338) | Lek Fasenra(N=318) | |||
| Ispitivanja 1 i 2 | Ispitivanja 1 i 2 | Ispitivanje 4 | Ispitivanje1, 2 i 4c | |
| Stopa | 1,23 | 0,65 | 0,48 | 0,56 |
a. Pacijenti uključeni u Ispitivanje 4 iz prethodnih Ispitivanja 1 i 2 koji su imali početni broj eozinofila u krvi ≥ 300 ćelija/mikrolitar i koji su primali velike doze IKS-a.
b. Pacijenti koji su primali placebo u Ispitivanjima 1 i 2 uključeni su do kraja ovih prethodnih ispitivanja (48. nedelja u Ispitivanju 1, 56. nedelja u Ispitivanju 2).
c. Ukupno trajanje lečenja: 104 – 112 nedelja
Slično održavanje efekta tokom celog Ispitivanja 4 primećeno je za plućnu funkciju, rezultate upitnika ACQ- 6 i AQLQ(S)+12 (Tabela 7).
Tabela 7. Promena plućne funkcije, rezultata upitnika ACQ-6 i AQLQ(S)+12 u odnosu na početne vrednostia
| Početna vrednost u Ispitivanjima 1 i 2b | Vrednost na kraju lečenja u Ispitivanjima 1i 2c | Vrednost na kraju lečenja u Ispitivanju 4d | |
| FEV1 pre primene bronhodilatora (l) | |||
| n | 318 | 305 | 290 |
| Srednja početna vrednost(SD)e | 1,741 (0,621) | -- | -- |
| Promena od početnevrednosti (SD)e | -- | 0,343 (0,507) | 0,404 (0,555) |
| ACQ-6 | |||
| n | 318 | 315 | 296 |
| Srednja početna vrednost(SD)e | 2,74 (0,90) | -- | -- |
| Promena od početnevrednosti (SD)e | -- | -1,44 (1,13) | -1,47 (1,05) |
| AQLQ(S)+12 | |||
| n | 307 | 306 | 287 |
| Srednja početna vrednost(SD)e | 3,90 (0,99) | -- | -- |
| Promena od početnevrednosti (SD)e | -- | 1,58 (1,23) | 1,61 (1,21) |
n= broj pacijenata za koje su bili dostuni podaci u navedenoj vremenskoj tački. SD (engl. standard deviation)= standardno odstupanje
-
Početni broj eozinofila u krvi ≥ 300 ćelija/mikrolitar i primena velikih doza IKS-a: lek Fasenra primenjen prema preporučenom režimu doziranja.
-
Objedinjena analiza početnih podataka iz Ispitivanja 1 i 2 obuhvatala je odrasle i adolescente.
-
Objedinjena analzila podataka na kraju lečenja u Ispitivanju 1 (48. nedelja) i Ispitivanju (56. nedelja).
-
Kraj lečenja u Ispitivanju 4 bio je 48. nedelja (poslednja vremenska tačka u kojoj su se prikupljali podaci za odrasle i adolescetne).
-
Početna vrednost odnosi se na vrednost pre lečenja lekom Fasenra u Ispitivanjima 1 i 2.
Efikasnost je u ispitivanju 4 procenjivana i kod pacijenata sa početnim brojem eozinofila u krvi < 300 ćelija/mikrolitar i odgovarala je onoj primećenoj u Ispitivanjima 1 i 2.
Kod pacijenata uključenih Ispitivanja 3 je tokom celog produžetka ispitivanja primećeno i održano smanjenje dnevne doze OKS-a (Slika 1).
Slika 1. Medijana procentnog smanjenja dnevne doze OKS-a tokom vremena (Ispitivanje 3 i 4)a
Benralizumab 30mg svakih 8 nedelja
Ispitivanje 3
Ispitivanje 4
n =
Medijana procentnog smanjenja Nedeljea. Pacijentni iz prethodnog Ispitivanja 3 koji su nastavili lečenje lekom Fasenra i u Ispitivanju 4. Pacijenti su mogli ući u drugi produžetak ispitivanja nakon najmanje 8 nedelja učestvovanja u Ispitivanju 4, a da nisu završili 56-nedeljni period produžetka.
Imunogenost
Sveukupno su se antitela na lek, koja se javljaju tokom lečenja, razvila kod 107 od 809 (13%) pacijenata lečenih lekom Fasenra preporučenim režimom doziranja tokom perioda lečenja u trajanju od 48 do 56 nedelja u placebo kontrolisanim ispitivanjima egzacerbacije, faze 3. Većina antitela bila je neutralna i perzistentna. Kod pacijenata sa visokim titrom antitela na lek, antitela na benralizumab bila su povezana sa povećanim klirensom benralizumaba i povećanim brojem eozinofila u krvi u odnosu na pacijente koji su bili negativni na antitela; u retkim slučajevima, broj eozinofila u krvi se vratio na broj ćelija koji je bio pre lečenja. Na osnovu dosadašnjeg praćenja pacijenata, nije bilo dokaza o povezanosti između antitela na lek i efikasnosti ili bezbednosti.
Nakon druge godine lečenja ovih pacijenata iz placebom kontrolisanih ispitivanja faze 3, kod dodatnih 18 od 510 (4%) pacijenata su se tokom lečenja de novo razvila antitela na lek. Sveukupno, kod pacijenata koji su bili pozitivni na antitela na lek u prethodnim ispitivanjima, titri antitela ostali su stabilni ili su se smanjili u drugoj godini lečenja. Nema dokaza o povezanosti između antitela na lek i efikasnosti ili bezbednosti.
Pedijatrijska populacija
U ispitivanjima faze 3 bilo je uključeno 108 adolescenata sa astmom uzrasta od 12 do 17 godina (Ispitivanje 1: n = 53; Ispitivanje 2: n = 55). Među njima je njih 46 primilo placebo, 40 je primalo lek Fasenra svake 4. nedelje za prve 3 doze, a zatim na svakih 8 nedelja, dok su 22 pacijenata primala lek Fasenra svake 4. nedelje. U ovim ispitivanjima stopa egzacerbacija astme kod adolescentnih pacijenata lečenih preporučenim režimom doziranja leka Fasenra iznosila je 0,70 (n = 40; 95% CI: 0,42; 1,18), u poređenju sa placebom gde je iznosila 0,41 (n = 46; 95% CI: 0,23; 0,73) [odnos stopa: 1,70; 95% CI: 0,78; 3,69].
Adolescenti uzrasta od 12 do 17 godina (n=86) iz Ispitivanja 1 i 2 nastavili su lečenje lekom Fasenra u Ispitivanju 4 tokom 108 nedelja. Efikasnot i bezbednost bile su u skladu sa onima iz prethodnih ispitivanja.
Nije moguće doneti zaključke o efikasnosti kod pedijatrijske populacije sa astmom.
Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja leka Fasenra u pedijatrijskoj populaciji uzasta od rođenja do manje od 6 godina za astmu (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Fasenra u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije za astmu (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
Farmakokinetika benralizumaba kod pacijenata sa astmom nakon supkutane primene doza u rasponu od 2 do 200 mg bila je proporcionalna dozi.
Resorpcija
Nakon supkutane primene kod pacijenata sa astmom, poluvreme resorpcije iznosilo je 3,5 dana. Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, procenjena apsolutna bioraspoloživost iznosila je približno 59%, a nije bilo klinički značajne razlike u relativnoj bioraspoloživosti kada je lek primenjen u abdomen, butinu ili nadlakticu.
Distribucija
Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, centralni i periferni volumen distribucije benralizumaba kod osobe telesne mase 70 kg iznosio je 3,1 L, odnosno 2,5 L.
Biotransformacija
Benralizumab je humanizovano IgG1 monoklonsko antitelo koje razgrađuju proteolitički enzimi koji su rasprostranjeni po celom telu i nisu ograničeni na tkivo jetre.
Eliminacija
Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, benralizumab je pokazivao linearnu farmakokinetiku, bez dokaza klirensa posredovanog ciljnim receptorom. Procenjeni sistemski klirens benralizumaba iznosio je 0,29 L na dan. Poluvreme eliminacije nakon supkutane primene iznosilo je približno 15,5 dana.
Posebne populacije
Stariji pacijenti (≥ 65 godina)
Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, uzrast ne utiče na klirens benralizumaba. Međutim, nema dostupnih podataka za pacijente uzrasta iznad 75 godina.
Pedijatrijska populacija
Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, farmakokinetika benralizumaba kod adolescenata uzrasta od 12 do 17 godina bila je u skladu sa onom koja je primećena kod odraslih. Benralizumab nije ispitivan kod dece (uzrasta od 5 do 11 godina) (videti odeljak 4.2).
Pol, rasa
Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da pol i rasa ne utiču značajno na klirens benralizumaba.
Oštećenje funkcije bubrega
Nisu sprovedene formalne kliničke studije koje bi ocenile uticaj benralizumaba na oštećenje funkcije bubrega. Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, klirens benralizumaba bio je uporediv kod ispitanika kojima je klirens kreatinina iznosio od 30 do 80 mL/min i onih sa normalnom funkcijom bubrega. Dostupni
su ograničeni podaci o primeni kod ispitanika sa klirenskom kreatinina manjim od 30 mL/min; međutim, klirens benralizumaba ne odvija se putem bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Nisu sprovedene formalne kliničke studije koje bi ocenile uticaj benralizumaba na oštećenje funkcije jetre. Budući da se klirens IgG monoklonskih antitela ne odvija primarno putem jetre, ne očekuje se da će promena funkcije jetre uticati na klirens benralizumaba. Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, početne vrednosti biomarkera funkcije jetre (ALT, AST i bilirubin) nisu imale klinički značajni efekat na klirens benralizumaba.
Interakcije između lekova
Ne očekuje se da će benralizumab uticati na farmakokinetiku istovremeno primenjenih lekova. Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, lekovi koji se često primenjuju istovremeno (montelukast, paracetamol, inhibitori protonske pumpe, makrolidi i teofilin/aminofilin) ne utiču na klirens benralizumaba kod pacijenata sa astmom.
Farmaceutski podaci - Fasenra 30mg
Histidin
Histidin-hidrohlorid, monohidrat Trehaloza, dihidrat
Polisorbat 20 Voda za injekcije
U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.
Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C). Lek se može čuvati na sobnoj temperaturi do 25 °C najviše 14 dana. Nakon što se lek izvadi iz frižidera, mora se iskoristiti u roku od 14 dana, u suprotnom baciti lek. Napunjeni injekcioni pen čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Ne zamrzavati. Ne tresti. Ne izlagati toploti.
Unutrašnje pakovanje leka je napunjeni injekcioni pen za jednokratnu primenu izrađen od stakla tipa I, sa pričvršćenom iglom od nerđajućeg čelika veličine 29G i 12,7 mm (pola inča), čvrstim štitnikom za iglu i čepom klipa od brombutil gume obloženog FluoroTec filmom koji sadrži 1 mL rastvora za injekciju.
Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 napunjeni injekcioni pen i Uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Lek Fasenra, rastvor za injekciju nalazi se u napunjenom injekcionom penu za jednokratnu upotrebu namenjen za samo jednu osobu. Ne sme se tresti. Ne sme se zamrzavati.
Pre primene, ostavite kutiju na sobnoj temperaturi i sačekajte da se lek Fasenra ugreje. Za to je obično potrebno 30 minuta.
Pre primene vizualno pregledajte lek Fasenra kako biste utvrdili da li sadrži čestice i da li je promenio boju. Lek Fasenra je bistar do opalescentan, bezbojan do žut rastvor koji može sadržati prozirne ili bele do beličastih čestica. Nemojte primeniti lek Fasenra ako je rastvor mutan, ako je promenio boju ili ako sadrži velike strane čestice.
Dodatne informacije i upustva za upotrebu nalaze se u Upustvu za lek i Upustvo za upotrebu.
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.