Amiodaron Actavis 200mg tableta

Prevencija ponovnog javljanja:

• ventrikularne tahikardije koja ugrožava život: terapija se mora započeti u bolničkim uslovima i pod nadzorom;

• dokumentovane simptomatske i onesposobljavajuće ventrikularne tahikardije;

• dokumentovane supraventrikularne tahikardije kad se, kod pacijenata sa rezistentnim oblikom bolesti, utvrdi potreba za primenom terapije ili kod pacijenata kod kojih je primena drugih lekovakontraindikovana;

• ventrikularne fibrilacije.

  Terapija supraventrikularne tahikardije: usporavanje ili redukovanje atrijalne fibrilacije ili atrijalnog flatera. Amjodaron se može primenjivati kod pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću i/ili disfunkcijom leve komore (videti odeljak 5.1).

Inicijalna terapija

Uobičajeni režim doziranja je 3 tablete dnevno u periodu od 8 do 10 dana.

U nekim slučajevima, za inicijalnu terapiju primenjivane su veće doze (4 do 5 tableta dnevno), uvek kratkotrajno i pod elektrokardiografskim nadzorom.

Terapija održavanja

Potrebno je odrediti minimalnu delotvornu dozu, koja se razlikuje od pacijenta do pacijenta, a u rasponu je od polovine tablete dnevno (1 tableta na svaka 2 dana) do 2 tablete dnevno.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene amjodarona kod dece nije ustanovljena.

Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljcima 5.1 i 5.2, međutim ne može se dati preporuka o doziranju.

Način primene

Oralna upotreba.

Primena ovog leka je kontraindikovana u sledećim situacijama:

• sinusna bradikardija i sinoatrijalni blok koji ne reaguje na terapiju;

• bolest sinusnog čvora koji ne reaguje na terapiju (rizik od sinusnog zastoja);

• teški poremećaji atrioventrikularne sprovodljivosti kod pacijenata kod kojih nije ugrađen pejsmejker;

• hipertireoza zbog mogućeg pogoršanja tokom terapije amjodaronom;

• preosetljivost na jod ili amjodaron ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;

• drugi i treći trimestar trudnoće;

• dojenje;

• istovremena primena sa:

  • lekovima koji mogu da izazovu torsades de pointes (osim antiparazitika, neuroleptika i metadona):

    • antiaritmici grupe Ia (hinidin, hidrohinidin, dizopiramid),

    • antiaritmici grupe III (sotalol, dofetilid, ibutilid),

    • drugi lekovi kao što su: arsen, beprilid, cisaprid, citalopram, escitalopram, difemanil, intravenski dolasetron, domperidon, dronedaron, intravenski eritromicin, levofloksacin, mekitazin, mizolastin, moksifloksacin, prukaloprid, intravenski spiramicin, toremifen, intravenski vinkamin (videti odeljak 4.5),

  • telaprevirom;

  • kobicistatom.

Posebna upozorenja

Kardiološki poremećaji:

• Preporučuje se da se pre početka terapije uradi EKG pregled.

• Usporavanje srčane frekvencije može biti izraženije kod starijih osoba.

• Farmakološko dejstvo amjodarona dovodi do promena u EKG-u. Ova promena se sastoji od produženja QT intervala (povezano sa produženom repolarizacijom), sa mogućim javljanjem U- talasa. Ove promene nisu odraz toksičnosti, već terapijskog dejstva.

• Terapija se mora prekinuti u slučaju pojave AV bloka drugog ili trećeg stepena, sinoatrijalnog bloka ili bifascikularnog bloka. AV blok prvog stepena zahteva pojačano praćenje.

• Zabeležena je pojava novih aritmija ili pogoršanje postojećih aritmija koje se leče (videti odeljak 4.8).

• Pojava proaritmogenog dejstva je moguća u prisustvu faktora koji produžavaju QT interval, kao što su određene interakcije lekova i/ili postojanje hipokalemije (videti odeljke 4.5 i 4.8). Čini se da je rizik od nastanka torsade de pointes tokom terapije amjodaronom manji pri istom stepenu produženja intervala nego nego kod drugih antiaritmika.

  Poremećaji funkcije štitaste žlezde:

• Amjodaron sadrži jod pa stoga može da utiče na rezultate određenih ispitivanja funkcije štitaste žlezde (vezivanje radioaktivnog joda). Uprkos tome, ispitivanja funkcije štitaste žlezde se mogu sprovesti neometano (slobodan-T³, slobodan-T⁴, ^USTSH).

• Amjodaron može da prouzrokuje poremećaj funkcije štitaste žlezde, posebno kod pacijenata koji u istoriji bolesti imaju poremećaje funkcije štitaste žlezde. Stoga se kod svih pacijenata preporučuje provera koncentracije TSH pre početka terapije, zatim redovno tokom terapije, nekoliko meseci nakon prestanka primene leka i u slučaju sumnje na poremećaj funkcije štitaste žlezde (videti odeljak 4.8).

  Respiratorni poremećaji

  Pojava dispneje ili neproduktivnog kašlja, izolovanog ili udruženog sa pogoršanjem opšteg stanja, može da bude u vezi sa pulmonalnom toksičnošću kao što je intersticijalni pneumonitis i zahteva radiološki nadzor (videti odeljak 4.8).

  Hepatobilijarni poremećaji

  Preporučuje se redovno praćenje funkcije jetre pre početka terapije amjodaronom, a zatim redovno tokom terapije (videti odeljak 4.8).

  Poremećaji nervnog sistema

  Amjodaron može da izazove perifernu senzornu, motornu ili mešovitu neuropatiju i miopatiju (videti odeljak 4.8).

  Poremećaji oka

  Ukoliko se jave zamućenje ili slabljenje vida, neophodno je odmah izvršiti kompletan oftalmološki pregled, uključujući i pregled očnog dna. Pojava optičke neuropatije ili neuritisa izazvanog amjodaronom zahteva prekid terapije zbog mogućnosti progresije do slepila (videti odeljak 4.8).

  Teške reakcije na koži

  Zabeležene su po život opasne ili potencijalno smrtonosne reakcije na koži kao što su Stevens-Johnson- ov sindrom (SJS) i Lyell-ov sindrom (toksična epidermalna nekroliza). Ako se pojave simptomi ili znaci koji ukazuju na ove sindrome (kao što je progresivni kožni osip na koži sa plikovima ili lezijama sluznice), terapija amjodaronom se mora odmah prekinuti.

  Teška bradikardija i poremećaji sprovodljivosti

  Slučajevi teške bradikardije i poremećaja sprovodljivosti koji mogu biti opasni po život uočeni su kada se amjodaron primenjivao istovremeno sa terapijskim režimima koji sadrže sofosbuvir u kombinaciji sa drugim antivirusnim lekovima koji deuju direktno na virus hepatitisa C (HCV), kao što su daklatasvir, simeprevir ili ledipasvir.

  Bradikardija se uglavnom javljala u roku od nekoliko sati do nekoliko dana, ali su primećeni i slučajevi kasnije pojave bradikardije, uglavnom u periodu do 2 nedelje nakon započinjanja lečenja infekcije hepatitisom C (HCV).

  Kod pacijenata koji su na terapijskom režimu koji sadrži sofosbuvir, amjodaron sme da se primenjuje samo u slučajevima kada se drugi alternativni antiaritmici ne podnose ili su kontraindikovani.

  Ukoliko se istovremena primena amjodarona smatra neophodnom, preporučuje se kardiološki nadzor i hospitalizacija tokom prvih 48 sati istovremene primene, posle čega bi pacijenta trebalo svakodnevno pratiti ambulantno ili samo-nadgledanjem srčanog ritma tokom najmanje prve dve nedelje terapije.

  Zbog dugog poluvremena eliminacije amjodarona, gore navedeni kardiološki nadzor treba takođe da se sprovede i kod pacijenata koji su završili terapiju amjodaronom u poslednjih nekoliko meseci i koji treba da započnu terapiju režimom koji sadrži sofosbuvir ili sofosbuvir u kombinaciji sa drugim antivirusnim lekovima

  Sve pacijente koji trenutno primaju ili su do nedavno primali amjodaron u kombinaciji sa režimom koji sadrži sofosbuvir potrebno je upozoriti na simptome bradikardije i srčanog bloka i savetovati ih da

  odmah potraže hitnu medicinsku pomoć u slučaju da se ti simptomi kod njih pojave.

  Istovremena primena (videti odeljak 4.5) sa:

• beta blokatorima osim sotalola (kontraindikovana je istovremena primena) i esmolola (istovremena primena zahteva mere opreza pri upotrebi),

• verapamilom i diltiazemom,

razmatraće se samo u prevenciji poremećaja ventrikularnog ritma koji su životno ugrožavajući.

Ne preporučuje se istovremena primena amjodarona sa ciklosporinom, injekcionim diltiazemom i injekcionim verapamilom, određenim antiparazitskim lekovima (halofantrin, lumefantrin i pentamidin), određenim neurolepticima (amisulprid, hlorpromazin, cijamemazin, droperidol, flupentiksol, flufenazin, haloperidol, levomepromazin, pimozid, pipamperon, pipotiazin, sertindol, sulpirid, sultoprid, tiaprid, zuklopentiksol), fluorohinolonima (osim levofloksacina i moksifloksacina), stimulativnim laksativima, metadonom i fingolimodom (videti odeljak 4.5).

Mere predostrožnosti za upotrebu

• Poremećaji elektrolita, posebno hipokalemija: važno je uzeti u obzir situacije koje mogu biti povezane sa hipokalemijom, pošto hipokalemija može podstaći nastanak proaritmogenog dejstva.

  Hipokalemija se mora korigovati pre primene amjodarona.

• Neželjeni efekti navedeni u nastavku su najčešće povezani sa istovremenom primenom više lekova, potrebno je izbegavati ili svesti na minimum njihov uticaj pažljivim odabirom minimalne doze održavanja.

• Potrebno je savetovati pacijente da tokom terapije izbegavaju izlaganje suncu ili da koriste odgovarajuću zaštitu.

• Bezbednost i efikasnost primene amjodarona kod dece nisu procenjivane u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima.

• Zbog mogućeg povećanja praga defibrilacije i/ili praga aktivacije implantiranog srčanog defibrilatora ili pejsmejkera, preporučuje se provera ovog praga pre početka terapije, nekoliko puta nakon početka terapije amjodaronom, kao i tokom svake promene doze leka.

Anestezija

Anesteziologa je potrebno obavestiti pre operacije da je pacijent na terapiji amjodaronom.

Dugotrajna primena amjodarona može povećati rizik od nastanka hemodinamskih neželjenih dejstava prilikom istovremene primene sa opštim ili lokalnim anesteticima. Ova neželjena dejstva se odnose na pojavu bradikardije i hipotenzije, smanjenog minutnog volumena i poremećaja sprovodljivosti.

Zabeleženo je i nekoliko slučajeva akutnog respiratornog distres sindroma neposredno nakon operacije kod pacijenata koji primenjuju amjodaron. Zbog toga se preporučuje pažljivo praćenje pacijenata tokom veštačke ventilacije (videti odeljak 4.8).

Transplantacija

U retrospektivnim ispitivanjima primećeno je da je primena amjodarona kod primaoca transplantata pre transplantacije srca povezana sa povećanim rizikom od nastanka primarne disfunkcije grafta (engl. primary graft dysfunction, PGD).

PGD je životno ugrožavajuća komplikacija transplantacije srca koja se manifestuje kao leva, desna ili biventrikularna disfunkcija, koja se javlja u prvih 24 časa nakon operacije transplantacije i za koju nema prepoznatih sekundarnih uzroka (videti odeljak 4.8). Teška PGD može biti ireverzibilna.

Kod pacijenata koji su na listi čekanja za transplantaciju srca treba razmotriti primenu alternativnih antiaritmika što je ranije moguće pre transplantacije.

Antiaritmički lekovi

Mnogi antiaritmici smanjuju automatizam, sprovodljivost i kontraktilnost srca.

Istovremena primena antiaritmika različitih grupa može da ostvari povoljno terapijsko dejstvo, ali često i veoma delikatno, pa zahteva pažljivo kliničko praćenje i kontrolu EKG. Istovremena primena antiaritmika koji izazivaju torsade de pointes (amjodaron, dizopiramid, hinidini, sotalol, itd.) je kontraindikovana.

Istovremena primena antiaritmika iste grupe se ne preporučuje, osim u izuzetnim slučajevima, zbog povećanog rizika od nastanka kardioloških neželjenih dejstava.

Istovremena primena sa lekovima koji imaju negativna inotropna, bradikardijska i/ili atrioventrikularna dejstva na usporavanje sprovodljivosti srca je delikatna i zahteva kliničko praćenje i kontrolu EKG.

Lekovi koji mogu izazvati torsades de pointes

Ovaj ozbiljan poremećaj srčanog ritma može biti uzrokovan mnogim lekovima, kako antiartimicima tako i lekovima koji ne pripadaju ovoj grupi. Hipokalemija (videti Lekovi koji mogu da izazovu hipokalemiju) je faktor koji doprinosi nastanku ovog neželjenog dejstva, kao i bradikardija (videti Lekovi koji mogu da izazovu bradikardiju) ili već postojeće produženje QT intervala, bilo urođeno ili stečeno.

U lekove koji mogu izazvati torsades de pointes spadaju antiaritmici grupe Ia i III i određeni neuroleptici. Za dolasetron, eritromicin, spiramicin i vinkamin, do pojave interakcije dolazi samo kod intravenski primenjenih oblika. Generalno, istovremena primena dva leka koja mogu izazvati torsades de pointes je kontraindikovana.

Međutim, neki lekovi su zbog svoje prirode izuzetak od pravila jer se ne preporučuje njihova istovremena primena samo sa drugim lekovima koji mogu izazvati torsades de pointes. U ovu grupu lekova spadaju metadon, antiparazitici (halofantrin, lumefantrin, pentamidin) i neuroleptici.

Lekovi koji mogu izazvati bradikardiju

Mnogi lekovi mogu da izazovu bradikardiju, posebno antiaritmici grupe Ia, beta blokatori, određeni antiaritmici grupe III, određeni antagonisti kalcijuma, digitalis, pilokarpin, antiholinesteraze, itd.

Uticaj amjodarona na druge lekove

Amjodaron i/ili njegov metabolit, desetilamjodaron, inhibiraju CYP 1A, CYP 1A2, CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2D6 i P-glikoprotein (P-gp) i mogu da povećaju izloženost njihovim supstratima. Usled dugog poluvremena eliminacije amjodarona, interakcije se mogu zapaziti i nekoliko meseci nakon završetka terapije amjodaronom.

Uticaj drugih lekova na amjodaron

CYP 3A4 i CYP 2C8 inhibitori mogu da inhibiraju metabolizam amjodarona i tako povećaju izloženost amjodaronu.

Preporučuje se izbegavanje primene inhibitora CYP 3A4 (npr. soka od grejpfruta i određenih lekova) tokom terapije amjodaronom.

Istovremena primena amjodarona je kontraindikovana sa sledećim lekovima

• Lekovi koji mogu izazvati torsades de pointes (osim antiparazitika, neuroleptika i metadona, videti Istovremena primena amjodarona se ne preporučuje sa sledećim lekovima),

• Antiaritmici grupe Ia (hinidin, hidrohinidin, dizopiramid),

• Antiaritmici grupe III (dofetilid, ibutilid, sotalol),

• Drugi lekovi kao što su: arsen, bepridil, cisaprid, citalopram, escitalopram, difemanil,

  intravenski dolasetron, domperidon, dronedaron, intravenski eritromicin, levofloksacin, mekitazin, mizolastin, moksifloksacin, prukaloprid, intravenski spiramicin, toremifen, intravenski vinkamin.

  Povećan rizik od nastanka poremećaja ventrikularnog ritma, posebno torsades de pointes.

• Telaprevir

  Poremećaji automatizma i srčane sprovodljivosti sa rizikom od nastanka teške bradikardije.

• Kobicistat

  Povećani rizik od pojave neželjenih dejstava amjodarona zbog smanjenog metabolizma.

  Istovremena primena amjodarona se ne preporučuje sa sledećim lekovima

• Sofosuvir

  Ne preporučuje se istovremena primena amjodarona sa terapijskim režimima koji sadrže sofosbuvir jer može dovesti do teške simptomatske bradikardije. Kod pacijenata koji su na terapijskom režimu koji sadrži sofosbuvir, amjodaron sme da se primenjuje samo u slučajevima kada alternativna terapija nije dostupna. Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenta prilikom istovremene primene ovih lekova (videti odeljak 4.4).

• Supstrati CYP 3A4

  Kada se ovi lekovi primenjuju istovremeno sa amjodaronom, inhibitorom CYP 3A4, to može da rezultira većim koncentracijama ovih lekova u plazmi, što može da dovede do povećanja njihove toksičnosti.

  • Ciklosporin

    Pri istovremenoj primeni sa amjodaronom, koncentracija ciklosporina u krvi se može povećati zbog smanjenja njegovog metabolizma u jetri, uz rizik od nastanka nefrotoksičnosti. Tokom terapije amjodaronom potrebno je merenje koncentracije ciklosporina u krvi, praćenje funkcije bubrega i prilagođavanje doze ciklosporina.

• Injekcije diltiazema

  Rizik od bradikardije i atrioventrikularnog bloka. Ako se istovremena primena ne može izbeći, savetuje se pažljivo kliničko praćenje i kontinuirani EKG.

• Fingolimod

  Istovremena primena amjodarona sa fingolimodom može da pojača bradikardna dejstva koja mogu biti životno ugrožavajuća. Primena sa beta blokatorima se smatra još rizičnijom jer sprečavaju mehanizme adrenergičke kompenzacije. U slučaju istovremene primene, savetuje se klinički monitoring i kontinuirani EKG 24 sata nakon prve doze.

• Injekcije verapamila

  Rizik od bradikardije i atrioventrikularnog bloka. Ako se istovremena primena ne može izbeći, savetuje se pažljivo kliničko praćenje i kontinuirani EKG.

• Antiparazitici koji mogu izazvati torsades de pointes (halofantrin, lumefantrin, pentamidin) Povećan rizik od poremećaja ventrikularnog ritma, posebno torsades de pointes. Ako se istovremena primena ne može izbeći, savetuje se praćenje QT intervala pre početka terapije i kontinuirani EKG.

• Neuroleptici koji mogu izazvati torsades de pointes (amisulpirid, hlorpromazin, cijamemazin, droperidol, flupentiksol, flufenazin, haloperidol, levomepromazin, pimozid, pipamperon, pipotiazin, sertindol, sulpirid, sultoprid, tiaprid, zuklopentiksol)

  Povećan rizik od poremećaja ventrikularnog ritma, posebno od pojave torsade de pointes.

• Metadon

  Povećan rizik od poremećaja ventrikularnog ritma, posebno od pojave torsade de pointes.

• Fluorohinoloni osim levofloksacina i moksifloksacina (istovremena primena je kontraindikovana)

  Povećan rizik od poremećaja ventrikularnog ritma, posebno od pojave torsade de pointes.

• Stimulativni laksativi

  Povećan rizik od poremećaja ventrikularnog ritma, posebno od pojave torsade de pointes (hipokalemija je faktor koji doprinosi nastanku interakcija). Potrebno je korigovati hipokalemiju pre početka terapije i izvršiti kliničko i EKG praćenje kao i proveru koncentracije elektrolita.

• Fidaksomicin

  Povećane koncentracije fidaksomicina u plazmi.

  Savetuje se oprez prilikom istovremene primene sa sledećim lekovima

• Supstrati P-glikoproteina (P-gp)

  Amjodaron je inhibitor P-gp. Pri istovremenoj primeni sa P-gp supstratima očekuje se povećanje izloženosti ovim supstratima.

• Digitalis

  Depresija automatizma srca (teška bradikardija) i poremećaji atrioventrikularne sprovodljivosti. Istovremena primena amjodarona i digoksina, dovešće do povećanja koncentracije digoksina u krvi smanjenjem klirensa digoksina. Preporučuje se klinički nadzor i praćenje EKG-a i ako je potrebno praćenje koncentracija digoksina u krvi i prilagođavanje doze.

• Dabigatran

  Povećane koncentracije dabigatrana u plazmi sa povećanim rizikom od krvarenja. U post- hirurškim indikacijama savetuje se klinički nadzor i prilagođavanje doze dabigatrana ako je potrebno, bez prekoračenja doze od 150 mg/dan.

• Supstrati CYP 2C9

  Amjodaron povećava koncentraciju supstrata CYP 2C9 kao što su antagonisti vitamina K i fenitoin.

• Antagonisti vitamina K

  Pojačano dejstvo antagonista vitamina K i povećan rizik od krvarenja. Savetuje se češće praćenje vrednosti INR kao i prilagođavanje doze antagonista vitamina K tokom terapije amjodaronom kao i 8 dana nakon prekida terapije.

• Fenitoin (i ekstrapolacijom fosfenitoin)

  Povećane koncentracije fenitoina u plazmi sa znacima predoziranja, posebno neurološkim (smanjenje metabolizma fenitoina u jetri). Savetuje se klinički nadzor, kontrola koncetracije fenitoina u plazmi i ako je potrebno, prilagođavanje doze.

• Supstrati CYP 2D6

  • Flekainid

    Amjodaron povećava koncentraciju flekainida u plazmi inhibicijom citohroma CYP 2D6. Potrebno je prilagoditi dozu flekainida.

• Supstrati CYP 3A4

  Kada se lekovi koji se metabolišu putem citohroma P450 3A4 primenjuju istovremeno sa amjodaronom, inhibitorom CYP 3A4, to može da rezultira većim koncentracijama ovih lekova u plazmi, što može da dovede do povećanja njihove toksičnosti.

  • Statini (simvastatin, atorvastatin, lovastatin)

    Prilikom istovremene primene amjodarona i statina koji se metabolišu pomoću CYP 3A4 povećan je rizik od mišićne toksičnosti (npr. rabdomioliza). Preporučuje se primena statina koji se ne metabolišu putem CYP 3A4 da bi se izbegla ova vrsta interakcije.

  • Takrolimus

    Povećane koncentracije takrolimusa u krvi zbog inhibicije njegovog metabolizma prilikom istovremene primene sa amjodaronom. Savetuje se praćenje koncentracije takrolimusa u krvi, praćenje funkcije bubrega i prilagođavanje doze takrolimusa prilikom istovremene primene kao i nakon prekida primene amjodarona.

  • Lidokain

    Rizik od porasta koncentracije lidokaina u plazmi sa mogućnošću pojave neuroloških i kardioloških neželjenih dejstava zbog smanjenja njegovog metabolizma u jetri tokom istovremene primene sa amjodaronom. Savetuje se klinički nadzor, praćenje EKG-a i ako je

    neophodno, praćenje koncentracije lidokaina u plazmi. Ako je potrebno, savetuje se prilagođavanje doze lidokaina tokom istovremene primene sa amjodaronom kao i nakon prekida primene amjodarona.

  • Drugi lekovi koji se metabolišu putem citohroma P450 3A4

    Primeri takvih lekova su sirolimus, sildenafil, fentanil, midazolam, triazolam, dihidroergotamin, ergotamin i kolhicin. Kada se navedeni lekovi primenjuju istovremeno sa amjodaronom, inhibitorom CYP 3A4, to može da rezultira većim koncentracijama ovih lekova u plazmi, što može da dovede do povećanja njihove toksičnosti.

• Beta blokatori (osim esmolola i sotalola)

  Poremećaji automatizma i sprovodljivosti srca (supresija kompenzacijskih mehanizama simpatičkog nervnog sistema). Savetuje se klinički nadzor i praćenje EKG-a.

• Beta blokatori u terapiji srčane insuficijencije (bisoprolol, karvedilol, metoprolol, nebivolol)

  Poremećaji automatizma i sprovodljivosti srca sa rizikom od pojave teške bradikardije. Povećan rizik od poremećaja ventrikularnog ritma, posebno torsades de pointes. Savetuje se redovni klinički nadzor i praćenje EKG-a.

• Esmolol

  Poremećaj kontraktilnosti, automatizma i sprovodljivosti srca (supresija kompenzacijskih mehanizama simpatičkog nervnog sistema). Savetuje se klinički nadzor i praćenje EKG-a.

• Diltiazem primenjen oralnim putem

  Rizik od bradikardije ili atrioventrikularnog bloka, posebno kod starijih osoba. Savetuje se klinički nadzor i praćenje EKG-a.

• Verapamil primenjen oralnim putem

  Rizik od bradikardije ili atrioventrikularnog bloka, posebno kod starijih osoba. Savetuje se klinički nadzor i praćenje EKG-a.

• Određeni makrolidi (azitromicin, klaritromicin, roksitromicin)

  Povećan rizik od poremećaja ventrikularnog ritma, posebno torsades de pointes. Savetuje se klinički nadzor i praćenje EKG-a tokom istovremene primene sa amjodaronom.

• Lekovi koji izazivaju hipokalemiju (hipokalemijski diuretici (primenjeni pojedinačno ili u kombinaciji), intravenski amfotericin B, kortikosteroidi sa sistemskim dejstvom, tetrakozaktid)

  Povećan rizik od poremećaja ventrikularnog ritma, posebno torsades de pointes (hipokalemija je faktor koji doprinosi nastanku interakcija). Potrebno je korigovati hipokalemiju pre početka terapije i izvršiti kliničko i EKG praćenje kao i proveru koncentracije elektrolita.

• Lekovi koji izazivaju bradikardiju

  Povećan rizik od poremećaja ventrikularnog ritma, posebno torsades de pointes. Savetuje se klinički nadzor i praćenje EKG-a.

• Orlistat

  Rizik od smanjenja koncentracije amjodarona i njegovog aktivnog metabolita u plazmi. Savetuje se klinički nadzor i ako je porebno, EKG praćenje.

• Tamsulozin

  Povećani rizik od nastanka neželjenih efekata tamsulozina zbog inhibicije njegovog metabolizma u jetri. Savetuje se klinički nadzor i prilagođavanje doze tamsulozina tokom terapije inhibitorom enzima jetre kao i nakon prekida terapije, ako je primenjivo.

• Vorikonazol

Povećan rizik od poremećaja ventrikularnog ritma, posebno torsades de pointes, zbog mogućeg smanjenja metabolizma amjodarona. Savetuje se klinički nadzor, EKG praćenje i prilagođavanje doze amjodarona, ako je potrebno.

Istovremena primena koju treba uzeti u obzir

• Pilokarpin

Rizik od teške bradikardije (aditivni efekti na nastanak bradikardije prilikom istovremene primene sa amjodaronom).

Trudnoća

Ispitivanja na životinjama nisu pokazala da amjodaron ima teratogena dejstva. U odsustvu teratogenog dejstva kod životinja, ne očekuje se malformativno dejstvo kod ljudi. Naime, tokom pažljivo sprovedenih ispitivanja na obe vrste, pokazalo se da su supstance odgovorne za malformacije kod ljudi teratogene i kod životinja.

Klinički, trenutno nema dovoljno relevantnih podataka za procenu mogućeg malformativnog dejstva amjodarona kada se primenjuje tokom prvog trimestra trudnoće. S obzirom da štitasta žlezda fetusa počinje da fiksira jod od 14 nedelje amenoreje, ne očekuje se uticaj na štitastu žlezdu fetusa u slučaju prethodne primene. Preopterećenje jodom zbog primene amjodarona nakon ovog perioda može dovesti do nastanka fetalne hipotireoze, biološke ili čak kliničke (gušavost).

Zbog ovoga, upotreba ovog leka je kontraindikovana od drugog trimestra.

Dojenje

Amjodaron i njegov metabolit, kao i jod, izlučuju se u majčino mleko u koncentracijama većim od onih u plazmi majke. Zbog rizika od hipotireoze kod odojčadi, dojenje je kontraindikovano tokom terapije amjodaronom.

Primena ovog leka nema uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sledeće neželjene reakcije grupisane su prema klasama sistema organa i rangirane prema učestalosti, koristeći sledeću konvenciju: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10) povremeno (≥1/1000 do

<1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko ( <1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Poremećaji oka:

Veoma često:

• kornealni mikrodepoziti, skoro konstantno prisutni kod odraslih, obično ostaju ograničeni na područje ispod zenice i ne predstavljaju kontraindikaciju za nastavak terapije. Izuzetno, mogu biti udruženi sa vizuelnom percepcijom obojenih krugova u blještavom svetlu ili zamagljenim vidom. Kornealni mikrodepoziti se sastoje od naslaga složenih lipida i odlikuje ih reverzibilnost nakon prestanka terapije.

  Veoma retko:

• optička neuropatija (optički neuritis) koja se karakteriše zamagljenim vidom, smanjenom oštrinom vida i otokom zenice u zadnjem delu oka. Može da progredira ka manje ili više ozbiljnom smanjenju oštrine vida. do slepila. Trenutno ne može da se uspostavi veza između pojave ovog neželjenog dejstva i primene amjodarona. Međutim, u odustvu druge jasne etiologije, preporučuje se obustava terapije.

  Poremećaji kože i potkožnog tkiva

  Veoma često:

• fotosenzitivnost. Potrebno je da se pacijent tokom lečenja ne izlaže suncu (i generalno, ultraljubičastim zracima).

  Često:

• pigmentacija kože, ljubičasta ili sivo-plava koja se javlja prilikom dugotrajne primene visokih dnevnih doza; nakon obustave terapije povlačenje ovih pigmentacija je sporo (10 do 24 meseca).

  Veoma retko:

• eritem u toku ciklusa radioterapije,

• osipi po koži, obično nespecifični,

• eksfolijativni dermatitis, bez jasno utvrđene uzročno-posledične veze sa primenom amjodarona,

• alopecija.

  Nepoznato:

• ekcem,

• teške reakcije na koži, ponekad smrtonosne, kao što su toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom) i Stevens-Johnson-ov sindrom,

• bulozni dermatitis,

• DRESS sindrom (reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima).

  Endokrini poremećaji

• Poremećaj funkcije štitaste žlezde

  Veoma često:

  Ukoliko ne postoji bilo koji klinički znak poremećaja funkcije štitaste žlezde, promena koncentracije tiroidnih hormona (povećana vrednost T4, normalna ili blago snižena vrednost T3) ne opravdava obustavu terapije.

  Često:

  Hipotiroidizam se manifestuje klasičnim simptomima: povećanje telesne mase, povećana osetljivost na hladnoću, apatija, pospanost; a jasno povećanje vrednosti TSH ukazuje na dijagnozu. Prekid terapije dovodi do postepenog povratka na eutireozu u roku od 1 do 3 meseca. Prekid primene terapije nije obavezan i ako indikacija to opravdava, primena amjodarona se može nastaviti u kombinaciji sa alternativnom terapijom zasnovanom na bazi L-tiroksina, pri čemu koncentracija TSH predstavlja smernicu za doziranje.

  Simptomi hipertireoze mogu biti zavaravajući (blagi, neobjašnjivi gubitak telesne mase, smanjena antianginalna i/ili antiaritmička efikasnost); psihijatrijski simptomi kod starijih osoba, čak i tireotoksikoza.

  Drastičan pad koncentracije ultrasenzitivnog TSH omogućava da se dijagnoza potvrdi. Prekid primene amjodarona je neophodan: obično je dovoljno 3-4 nedelje da se započne klinički oporavak. Ozbiljni slučajevi koji mogu životno ugroziti pacijenta zahtevaju hitno započinjanje odgovarajućeg lečenja.

  Kada tirotoksikoza postane razlog za zabrinutost, sama po sebi ili zbog uticaja na funkciju srca, preporuka je uvođenje kortikosteroida u terapiju u adekvatnoj dozi (1 mg/kg) i dužini primene (3 meseca) zbog nepredvidive efikasnosti antitiroidnih lekova dobijenih sintezom. Prijavljeni su slučajevi hipertireoze i do nekoliko meseci nakon prestanka terapije amjodaronom.

• Drugi endokrini poremećaji

  Veoma retki slučajevi SIDAH (sindrom neadekvatne sekrecije antidiuretskog hormona) posebno u slučaju istovremene primene sa lekovima koji mogu da izazovu hiponatremiju, videti odeljak

  Ispitivanja.

  Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:

  Često:

  Prijavljeni su slučajevi difuzne intersticijalne ili alveolarne pneumonije i obliteranog bronhiolotisa (engl. bronchiolitis obliterans organising pneumonitis, BOOP), ponekad sa smrtnim ishodom. Pojava dispneje pri naporu ili neproduktivnog kašlja, izolovanog ili udruženog sa pogoršanjem opšteg stanja pacijenta (umor, gubitak telesne mase i groznica) zahteva radiološki nadzor i, ako je potrebno, prekid terapije. Ove pneumonije mogu progredirati do plućne fibroze.

  Rani prekid terapije amjodaronom, uz terapiju kortikosteroidima ili bez nje, dovodi do regresije poremećaja. Klinički znaci obično nestaju za 3-4 nedelje, dok je radiološko i funkcionalno poboljšanje sporije (nekoliko meseci). Prijavljeno je nekoliko slučajeva pleuritisa, obično povezanih sa intersticijskom bolešću pluća.

  Veoma retko:

• bronhospazam, naročito kod pacijenatasa astmom,

• akutni respiratorni distres sindrom, ponekad sa smrtnim ishodom, može se ponekad javiti odmah nakon operativnog zahvata (moguća interakcija sa visokim koncentracijama kiseonika) (videti odeljak 4.4).

  Nepoznato:

  Prijavljeni su slučajevi plućne hemoragije, koja se ponekad manifestuje kao hemoptiza. Ovi slučajevi su često udruženi sa pneumonijom uzrokovanom amjodaronom.

  Poremećaji nervnog sistema:

  Često:

• tremor ili drugi ekstrapiramidalni simptomi,

• poremećaji spavanja uključujući noćne more,

• periferne senzorne, motorne ili mešovite neuropatije.

  Povremeno:

• miopatije,

• periferne senzorne, motorne ili mešovite neuropatije i miopatije koje se mogu javiti tek nakon nekoliko meseci terapije, ali ponekad i nakon nekoliko godina terapije. Ova neželjena dejstva su obično reverzibilna nakon prekida lečenja. Međutim, opravak može biti nepotpun, veoma spor i trajati nekoliko meseci nakon prekida terapije.

  Veoma retko:

• cerebelarna ataksija,

• benigna intrakranijalna hipertenzija, glavobolja. Pojava izolovanih slučajeva glavobolje zahteva otkrivanje osnovne patologije.

  Nepoznato:

• Parkinsonov sindrom, parosmija.

Hepatobilijarni poremećaji

Prijavljeni su slučajevi oštećenja jetre koji su dijagnostikovani na osnovu povišenih vrednosti transaminaza u serumu. Zapravo, prijavljeno je:

Veoma često:

Porast vrednosti transaminaza u serumu, izolovano i obično umereno (1,5 do 3 puta veće od normalnih vrednosti). One se mogu vratiti na normalne vrednosti nakon smanjenja doze ili čak i spontano.

Često:

Akutni poremećaji funkcije jetre sa visokim vrednostima serumskih transaminaza i/ili žuticom, ponekad sa smrtnim ishodom, što zahteva obustavu terapije.

Veoma retko:

Hronično oboljenje jetre tokom dugotrajne terapije. Histologija odgovara pseudoalkoholnom hepatitisu. Diskrecija kliničke i biološke slike (neposojana hepatomegalija, vrednosti transaminaza oko 1,5 do 5 puta veće od normalnih vrednosti) opravdava redovno praćenje funkcije jetre.

Povišene vrednosti transaminaza, čak i umerene, koja se javljaju nakon terapije duže od 6 meseci, trebalo bi da budu osnov za postavljanje dijagnoze hroničnog oštećenja jetre. Klinički i biološki poremećaji obično se povlače nakon prestanka terapije. Prijavljeno je nekoliko slučajeva nepovratnog progrediranja.

Kardiološki poremećaji

Često:

• bradikardija, generalno umerena i dozno-zavisna.

  Povremeno:

• poremećaji sprovođenja (sinoatrijalni blok, AV blok različitog stepena).

  Veoma retko:

• izrazita bradikardija ili sinusni zastoj su prijavljeni u određenim slučajevima (kod pacijenata sa poremećajem funkcije sinusnog čvora, kod starijih osoba).

  Nepoznato:

• torsade de pointes (videti odeljke 4.4 i 4.5).

  Gastrointestinalni poremećaji

  Veoma često:

• benigni gastrointestinalni poremećaji (mučnina, povraćanje, disgeuzija) koji se obično pojavljuju posle udarne doze i povlače se posle smanjenja doze.

  Nepoznato:

• pankreatitis/akutni pankreatitis, suva usta, konstipacija.

  Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

  Veoma retko:

• epididimitis. Nije nađena veza sa primenom amjodarona.

  Vaskularni poremećaji

  Veoma retko:

• vaskulitis

  Ispitivanja

  Retko:

• retki slučajevi hiponatremije koje mogu da ukazuju na SIADH.

  Veoma retko:

• oštećenje bubrega praćeno umerenim porastom vrednosti kreatinina.

  Poremećaji krvi i limfnog sistema

  Veoma retko:

• trombocitopenija

  Nepoznato:

• neutropenija, agranulocitoza

  Poremećaji imunskog sistema

  Nepoznato:

• Prijavljeni su slučajevi angioedema i/ili urtikarije.

• Anafilaktička/anafilaktoidna reakcija, čak i šok.

  Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

  Nepoznato:

• granulom, uglavnom na nivou koštane srži.

  Poremećaji metabolizma i ishrane

  Nepoznato:

• smanjen apetit.

  Psihijatrijski poremećaji

  Često:

• smanjen libido

  Nepoznato:

• stanje konfuzije, delirijum, halucinacije.

  Poremećaji mišićno -koštanog sistema i vezivnog tkiva

  Nepoznato:

• sistemski eritemski lupus.

  Povrede, trovanja i komplikacije u vezi sa procedurama

  Nepoznato:

• primarna disfunkcija grafta nakon transplantacije srca koja može biti životno ugrožavajuća (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Dostupno je malo informacija o akutnoj primeni velikih doza amjodarona. Prijavljeno je nekoliko slučajeva sinusne bradikardije, ventrikularnih aritmija uključujući torsades de pointes i oštećenja jetre. U slučaju predoziranja lečenje treba da bude simptomatsko. Usled farmakokinetike amjodarona, preporučuje se odgovarajuće i produženo praćenje pacijenta, naročito kardiološkog stanja.

Amjodaron i njegovi metaboliti ne mogu se odstraniti dijalizom.