Terapija hiperholesterolemije

Kod odraslih, adolescenata i dece uzrasta 6 godina i starije sa primarnom hiperholesterolemijom (tip IIa,

uključujući porodičnu heterozigotnu hiperholesterolemiju) ili mešovitom dislipidemijom (tip IIb) kao dodatak dijeti, kada odgovor na dijetu i druge nefarmakološke mere (npr. fizička aktivnost, smanjenje telesne mase) nije odgovarajući.

Homozigotna porodična hiperholesterolemija, kao dodatak dijeti i drugim terapijama za smanjenje nivoa lipida (npr. LDL afereza) ili ako takve terapije nisu primerene.

Prevencija kardiovaskularnih događaja

Prevencija velikih kardiovaskularnih događaja kod pacijenata kod kojih je procenjeno da imaju visoki rizik od prvog kardiovaskularnog događaja (videti odeljak 5.1), kao dodatak korekciji drugih faktora rizika.

Pre započinjanja terapije, pacijent treba da se podvrgne standardnoj dijeti za smanjenje nivoa holesterola koja se nastavlja i tokom terapije. Ovu dozu treba individualno prilagoditi prema ciljevima terapije i odgovoru pacijenta, u skladu sa aktuelnim opšteprihvaćenim smernicama.

Lek COUPET se može primenjivati u bilo koje doba dana, bez obzira na obroke.

Terapija hiperholesterolemije

Preporučena početna doza je 5 mg ili 10 mg uzeta oralno, jednom dnevno i kod pacijenata koji nisu lečeni statinima i kod pacijenata koji prelaze sa terapije drugim inhibitorma HMG CoA reduktaze. Pri izboru početne doze treba uzeti u obzir individualni nivo holesterola kod pacijenta i buduće kardiovaskularne rizike, kao i potencijalni rizik od neželjenih reakcija (videti u nastavku). Ukoliko je potrebno, prilagođavanje sledećoj većoj dozi se može izvršiti nakon 4 nedelje (videti odeljak 5.1).

Zbog povećane stope prijavljivanja neželjenih reakcija pri primeni doze od 40 mg u poređenju sa ostalim dozama (videti odeljak 4.8), konačnu titraciju do maksimalne dnevne doze od 40 mg treba razmotriti samo kod pacijenata sa teškom hiperholesterolemijom i visokim kardiovaskularnim rizikom (posebno kod onih sa porodičnom hiperholesterolemijom), koji svoj terapijski cilj ne postižu sa 20 mg, i kod kojih će se raditi rutinsko praćenje (videti odeljak 4.4).

Kada se uvodi doza od 40 mg preporučuje se nadzor lekara specijaliste.

Prevencija kardiovaskularnih događaja

U studiji smanjenja rizika od kardiovaskularnih događaja, korišćena je doza od 20 mg dnevno (videti odeljak 5.1).

Pedijatrijska populacija

Upotreba kod dece treba da bude pod nadzorom lekara specijaliste.

Deca i adolescenti uzrasta od 6 do 17 godina (stadijum po Tanner-u < II-V)

Kod dece i adolescenata sa porodičnom heterozigotnom hiperholestrolemijom uobičajena početna doza je 5 mg dnevno.

• Kod dece uzrasta od 6 do 9 godina sa porodičnom heterozigotnom hiperholestrolemijom, uobičajeni raspon doza je od 5 do 10 mg jednom dnevno, primenjeno oralnim putem. Bezbednost i efikasnost doza većih od 10 mg nisu ispitivana u ovoj populaciji.

• Kod dece uzrasta od 10 do 17 godina sa porodičnom heterozigotnom hiperholestrolemijom, uobičajeni raspon doza je od 5 do 20 mg jednom dnevno, primenjeno oralnim putem. Bezbednost i efikasnost doza većih od 20 mg nije ispitana u ovoj populaciji.

Titraciju treba sprovesti na osnovu individualnog odgovora i tolerancije kod pedijatrijskih pacijenata, kako je preporučeno u smernicama za terapiju pedijatrijske populacije (videti odeljak 4.4). Deca i adolescenti treba da se podvrgnu standardnoj dijeti za smanjivanje nivoa holesterola pre započinjanja terapije rosuvastatinom; ova dijeta treba da bude nastavljena i tokom terapije rosuvastatinom.

Iskustvo kod dece sa porodičnom homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom ograničeno je na mali broj dece uzrasta od 8 do 17 godina.

Film tablete od 40 mg rosuvastatina nisu pogodne za upotrebu u pedijatrijskoj populaciji. Deca mlađa od 6 godina

Bezbednost i efikasnost primene leka kod dece mlađe od 6 godina nisu ispitani. U skladu sa tim, primena

leka COUPET se ne preporučuje za upotrebu kod dece mlađe od 6 godina.

Primena kod starijih pacijenata

Kod pacijenata starijih od 70 godina preporučena početna doza je 5 mg (videti odeljak 4.4). Nije potrebno prilagođavanje doze u odnosu na godine pacijenta.

Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Preporučena početna doza je 5 mg kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 mL/min). Doza od 40 mg je kontraindikovana kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Primena rosuvastatina u svim dozama je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre

Nije bilo povećanja sistemske izloženosti rosuvastatinu kod pacijenata sa Child Pugh skorom 7 i manjim. Ipak, povećana sistemska izloženost je zabeležena kod pacijenata sa Child Pugh skorom 8 i 9 (videti odeljak 5.2). Kod ovih pacijenata mora se razmotriti procena funkcije bubrega (videti odeljak 4.4). Ne postoje iskustva sa pacijentima kod kojih je Child Pugh skor veći od 9. Rosuvastatin je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre (videti odeljak 4.3).

Rasa

Veća sistemska izloženost je zabeležena kod pacijenata azijskog porekla (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2). Preporučena početna doza je 5mg za pacijente azijskog porekla. Doze od 40 mg su kontraindikovane kod ovih pacijenata.

Genetski polimorfizam

Određeni tipovi genetskog polimorfizma mogu dovesti do povećane izloženosti rosuvastatinu (videti odeljak 5.2). Kod pacijenata za koje je poznato da imaju ove specifične tipove polimorfizma preporučuje se manja doza rosuvastatina.

Doziranje kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za razvoj miopatije

Preporučena početna doza je 5mg kod pacijenata koji imaju predispozicije za razvoj miopatije (videti odeljak 4.4).

Doze od 40 mg su kontraindikovane kod nekih od ovih pacijenata (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena drugih lekova

Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1 i BCRP). Rizik od miopatije (uključujući i rabdomiolizu) je povećan kada se rosuvastatin daje u kombinaciji sa određenim lekovima koji mogu da povećaju koncentraciju rosuvastatina usled interakcija sa transportnim proteinima (npr. ciklosporin i određeni inhibitori proteaza, uključujući kombinacije ritonavira sa atazanavirom, lopinavirom i/ili tipranavirom; videti odeljke 4.4 i 4.5). Kad god je moguće, trebalo bi razmotriti primenu drugih lekova i ukoliko je neophodno, razmotriti mogućnost privremenog prekida terapije rosuvastatinom. U situacijama kada je primena ovih lekova u kombinaciji sa rosuvastatinom neizbežna, treba pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika ovakve terapije i pažljivo prilagoditi dozu rosuvastatina (videti odeljak 4.5).

Lek COUPET je kontraindikovan:

• kod pacijenata koji su preosetljivi na rosuvastatin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1,

• kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre, uključujući neobjašnjivo i stalno povećanje vrednosti transaminaza u serumu i svako povećanje vrednosti transaminaza u serumu koji prekoračuje trostruku

  vrednost gornje granice normalnih vrednosti (engl. uper limit of normal, ULN),

• kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min),

• kod pacijenata sa miopatijom,

• kod pacijenata koji istovremeno uzimaju sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (videte odeljak 4.5),

• kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ciklosporin,

• tokom perioda trudnoće i dojenja, kao i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste odgovarajuće metode kontracepcije.

  Doza od 40 mg rosuvastatina je kontraindikovana kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za razvoj miopatije/rabdomiolize. Ovi faktori su:

• umereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina <60 mL/min),

• hipotireoidizam,

• postojanje naslednih mišićnih poremećaja u ličnoj ili porodičnoj anamnezi,

• mišićna toksičnosti pri primeni nekog od inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibrata u anamnezi,

• zloupotreba alkohola,

• stanja u kojima može doći do povećanja koncentracije leka u plazmi,

• pacijenti azijskog porekla,

• istovremena primena fibrata. (videti odeljke 4.4, 4.5. i 5.2)

Uticaj na funkciju bubrega

Proteinurija, otkrivena test trakom, pretežno tubularnog porekla, primećena je kod pacijenata kod kojih su primenjivane veće doze rosuvastatina, posebno doze od 40 mg, i u većini slučajeva je bila prolazna i periodična. Nije dokazano da je proteinurija pokazatelj akutnog ili progresivnog oboljenja bubrega (videti odeljak 4.8). U postmarketinškom periodu, stopa prijavljivanja ozbiljnih neželjenih reakcija povezanih sa renalnim sistemom je veća pri dozi od 40 mg. Treba razmotriti procenu bubrežne funkcije tokom rutinskog praćenja pacijenata koji primaju dozu od 40 mg.

Uticaj na skeletne mišiće

Prijavljen je uticaj na skeletne mišiće npr. mialgija, miopatija i retko, rabdomioliza kod pacijenata kod kojih je primenjivan rosuvastatin u svim dozama, naročito u dozama većim od 20 mg. Prijavljeni su veoma retki slučajevi rabdomiolize pri primeni ezetimiba u kombinaciji sa inhibitorima HMGCoA reduktaze. Farmakokinetička interakcija se ne može isključiti, zbog čega treba biti oprezan pri istovremenoj primeni ovih lekova (videti odeljak 4.5).

Kao i kod ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze u postmarketinškom periodu, stopa prijavljivanja rabdomiolize, povezane sa primenom rosuvastatina, je veća pri dozi od 40 mg.

Određivanje vrednosti kreatin kinaze

Određivanje vrednosti kreatin kinaze (CK) se ne preporučuje nakon naporne fizičke aktivnosti ili u prisustvu nekog drugog faktora koji može dovesti do povećanja vrednosti CK, što može dovesti do pogrešnog tumačenja rezultata. Ako su vrednosti CK značajno povećane na početku (više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti), ovaj parametar treba proveriti nakon 5-7 dana da bi se potvrdili rezultati. Ako se potvrdi da su vrednosti CK veće od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti, ne treba započinjati terapiju.

Pre terapije

Rosuvastatin, kao i ostale inhibitore HMG-CoA reduktaze, treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima, za pojavu miopatije/rabdomiolize. U ove faktore spadaju:

• oštećenje funkcije bubrega,

• hipotireoidizam,

• lična ili porodična anamneza naslednih mišićnih poremećaja,

• mišićna toksičnost pri primeni nekih drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibrate u anamnezi,

• zloupotreba alkohola,

• pacijenti starije životne dobi preko 70 godina,

• situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije leka u plazmi (videti odeljake 4.2, 4.5 i 5.2)

• istovremena primena fibrata.

Kod ovih pacijenata, potrebno je da se rizik terapije sagleda u odnosu na moguću korist i preporučuje se kliničko praćenje. Ako su vrednosti CK značajno povišene na početku (veće od 5 puta od gornje granice normalnih vrednosti), ne treba započinjati terapiju.

Tokom terapije

Pacijente treba savetovati da odmah prijave neobjašnjive bolove u mišićima, slabost ili grčeve, posebno ako su povezani sa malaksalošću ili groznicom. Kod ovih pacijenata treba odrediti vrednosti CK i prekinuti terapiju ako su vrednosti CK značajno povećane (veće od 5 puta od gornje granice normalnih vrednosti) ili ako dođe do pojave jakih i neprijatnih mišićnih simptoma (čak i ako su vrednosti CK povećane manje od 5 puta od gornje granice normalnih vrednosti). Ako se simptomi povuku i vrednosti CK vrate na normalu, može se razmotriti ponovno započinjanje terapije rosuvastatinom ili alternativnim inhibitorom HMG-CoA reduktaze, primenom najmanjih doza i uz pažljivo praćenje. Nije neophodno rutinsko praćenje CK vrednosti kod pacijenata bez simptoma. Zabeleženi su veoma retki izveštaji o imunski posredovanoj nekrotizirajućoj miopatiji (IMNM) za vreme ili nakon terapije statinima, uključujući rosuvastatin. IMNM je klinički okarakterisana proksimalnom mišićnom slabošću i povećanim vrednostima keratin kinaze u serumu, koje se zadržavaju i nakon prekida terapije statinima.

U kliničkim ispitivanjima nije dokazan povećan uticaj na skeletne mišiće kod malog broja pacijenata koji su primali rosuvastatin uporedo sa drugom terapijom. Ipak, zabeležena je povećana incidenca miozitisa i miopatije kod pacijenata koji su primali druge inhibitore HMG-CoA reduktaze zajedno sa derivatima fibrinske kiseline, kao što su gemfibrozil, ciklosporin, nikotinska kiselina, azolni antimikotici, inhibitori proteaze i makrolidni antibiotici. Gemfibrozil povećava rizik od miopatije, ako se primenjuje istovremeno sa nekim od inhibitora HMG-CoA reduktaze. Zbog toga se ne preporučuje istovremena primena rosuvastatina i gemfibrozila. Treba pažljivo proceniti korist od daljih promena nivoa lipida usled istovremene primene rosuvastatina i fibrata ili niacina u odnosu na moguće rizike koje imaju takve kombinacije. Doza od 40 mg rosuvastatina je kontraindikovana sa istovremenom upotrebom fibrata (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Ne preporučuje se istovremena primena rosuvastatina i formulacija fusidinske kiseline za sistemsku primenu, kao ni primena rosuvastatina u periodu kraćem od 7 dana nakon prekida terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih je primena fusidinske kiseline neophodna, lečenje statinom treba prekinuti tokom terapije fusidinskom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i smrtne slučajeve) prilikom istovremene primene ove kombinacije (videti odeljak 4.5). Pacijentu treba savetovati da odmah zatraži medicinsku pomoć ako oseti simptome slabosti mišića, boli ili nelagodnosti.

Terapija statinom se može ponovo uvesti sedam dana nakon poslednje doze fusidinske kiseline. U izuzetnim okolnostima, kada je potrebna produžena terapija fusidinskom kiselinom, npr.,za lečenje teških infekcija, potrebu za istovremenom primenom rosuvastatina i fusidinske kiseline treba razmotriti od slučaja do slučaja i pod neposrednim strogim medicinskim nadzorom.

Rosuvastatin ne treba primenjivati kod pacijenata sa akutnim, teškim stanjem koje ukazuje na miopatiju ili koji imaju predispozicije za razvoj bubrežne insuficijencije usled rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, veće hirurške intervencije, trauma, teški poremećaji metabolizma, endokrinog sistema i elektrolita; ili nekontrolisani epileptični napadi).

Teška kožna neželjena dejstva

Teška kožna neželjena dejstva, uključujući i Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) kao i reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), koja mogu biti životno ugrožavajuća ili sa smrtnim ishodom, zabeležena su kod primene rosuvastatina. U trenutku propisivanja terapije, pacijente treba savetovati o znacima i simptomima teških

kožnih reakcija, kao i o potrebi dodatnog praćenja. Ako se pojave znaci i simptomi koji upućuju na te reakcije, lečenje lekom Coupet treba odmah prekinuti i razmotriti alternativnu terapiju.

Ako je prilikom primene leka Coupet pacijent razvio ozbiljnu reakciju poput SJS-a ili DRESS-a, lečenje lekom Coupet se kod ovih pacijenata ne sme ni u jednom trenutku ponovo započeti.

Uticaj na funkciju jetre

Kao i ostale inhibitore HMG-CoA reduktaze, rosuvastatin treba sa oprezom primenjivati kod pacijenata koji konzumiraju preterane količine alkohola i/ili imaju oboljenja jetre u anamnezi.

Preporučuje se provera funkcije jetre pre započinjanja terapije i 3 meseca nakon započinjanja terapije. Ukoliko su vrednosti transaminaza u serumu veće od 3 puta od gornje granice normalnih vrednosti, treba prekinuti terapiju rosuvastatinom ili smanjiti dozu. Stopa prijavljenih teških hepatičnih događaja u postmarketinškom periodu (koji se uglavnom sastoje od povećanih vrednosti transaminaza jetre) je veća pri primeni doze od 40 mg.

Kod pacijenata sa sekundarnom hiperholesterolemijom izazvanom hipotireoidizmom ili nefrotskim sindromom, potrebno je lečiti primarnu bolest pre započinjanja terapije rosuvastatinom.

Rasa

Rezultati farmakokinetičkih studija su pokazali da je veća izloženost kod pacijenata azijskog porekla u poređenju sa pripadnicima bele rase (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).

Inhibitori proteaze

Prilikom istovremene primene rosuvastatina i inhibitora proteaze u kombinaciji sa ritonavirom uočena je povećana sistemska izloženost rosuvastatinu. Treba pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika od smanjenja nivoa lipida primenom rosuvastatina kod HIV-pozitivnih pacijenata koji su na terapiji inhibitorima proteaze i potencijala za povećanje nivoa rosuvastatina u plazmi prilikom započinjanja terapije i titriranja povećanja doze leka COUPET kod pacijenata koji su na terapiji inhibitorima proteaze. Ukoliko doza leka COUPET nije pažljivo prilagođena, ne preporučuje se istovremena primena sa određenim inhibitorima proteaze (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Intersticijalna bolest pluća

Prijavljeni su retki slučajevi intersticijalne bolesti pluća tokom primene nekih statina, posebno tokom dugotrajne terapije (videti odeljak 4.8), sto se manifestuje pojavom dispnee, neproduktivnog kašlja i pogoršanjem opšteg zdravstvenog stanja (umor, gubitak telesne mase i groznica-povećana telesna temperatura). Ukoliko postoji sumnja da se kod pacijenta razvila intersticijalna bolest pluća, terapiju statinima treba prekinuti.

Dijabetes melitus

Neki dokazi ukazuju na to da statini kao klasa lekova mogu povećati nivo glukoze u krvi kod pojedinih pacijenata sa visokim rizikom za razvoj dijabetesa a mogu dovesti do hiperglikemije koju treba lečiti kao dijabetes. Ovaj rizik je, međutim, prevaziđen redukcijom vaskularnog rizika primenom statina i zato ne bi trebalo da bude razlog za obustavu terapije statinima. Pacijente sa povećanim rizikom (koncentracija glukoze u krvi pre obroka-natašte od 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI >30 kg/m², povećani nivoi triglicerida, hipertenzija) treba pratiti klinički i biohemijski u skladu sa nacionalnim vodičima.

U JUPITER studiji, zabeležena je ukupna učestalost dijabetes melitusa 2,8% u grupi pacijenata koja je primala rosuvastatin i 2,3% u placebo grupi, uglavnom kod pacijenata sa koncentracijom glukoze natašte 5,6 do 6,9 mmol/L.

Pedijatrijska populacija

Procena linearnog rasta (visine), telesne mase, ITM (indeks telesne mase), sekundarnih karakteristika polne zrelosti po Tanner-u kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do 17 godina koji uzimaju rosuvastatin je

ograničena na period od dve godine. Nakon dvogodišnjeg ispitivanja, nije uočen uticaj na rast, telesnu masu, indeks telesne mase (BMI) ili polnu zrelost (videti odeljak 5.1).

U kliničkom ispitivanju kod dece i adolescenata koji su uzimali rosuvastatin tokom 52 nedelje, primećeno je da se češće javljaju povećane vrednosti CK (veće od deset puta od gornje granice normalnih vrednosti) i simptomi u mišićima nakon vežbanja ili pojačane fizičke aktivnosti su zabeleženi mnogo češće u poređenju sa rezultatima dobijenim u kliničkim ispitivanjima kod odraslih (videti odeljak 4.8).

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lek COUPET sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma”.

Uticaj istovremeno primenjenih lekova na rosuvastatin

Inhibitori transportnih proteina: rosuvastatin je supstrat određenih transportnih proteina uključujući i transportni protein za hepatično preuzimanje OATP1B1 i efluksni transportni protein BCRP. Istovremena primena rosuvastatina sa lekovima koji deluju kao inhibitori ovih transportnih proteina može dovesti do povećanja koncentracije rosuvastatina u plazmi i povećanja rizika od miopatije (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5- Tabelu 1).

Ciklosporin: tokom istovremene terapije sa rosuvastatinom i ciklosporinom vrednosti PIK rosuvastatina bile su u proseku 7 puta veće u odnosu na vrednosti zabeležene kod zdravih ispitanika (videti Tabelu1). Primena rosuvastatina je kontraindikovana kod pacijenata na istovremenoj terapiji ciklosporinom (videti odeljak 4.3). Istovremeno davanje nije uticalo na koncentracije ciklosporina u plazmi.

Inhibitori proteaze: iako tačan mehanizam interakcije nije poznat, istovremeno davanje inhibitora proteaze može snažno da poveća izloženost rosuvastatinu (videti Tabelu 1). Na primer, u jednoj farmakokinetičkoj studiji, istovremeno davanje 10 mg rosuvastatina i fiksne kombinacije dva inhibitora proteaze (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) zdravim dobrovoljcima bilo je povezano sa približno trostrukim povećanjem vrednosti PIK rosuvastatina odnosno, sedmostrukim povećanjem vrednosti C^max rosuvastatina u stanju ravnoteže. Prema tome, istovremena primena rosuvastatina i određenih kombinacija inhibitora proteaze, može se razmotriti samo posle pažljivog prilagođavanja doze rosuvastatina na osnovu očekivanog povećanja izloženosti rosuvastatinu (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5, Tabelu 1).

Gemfibrozil i drugi proizvodi za smanjenje nivoa lipida: Istovremena upotreba rosuvastatina i gemfibrozila dovela je do dvostrukog povećanja vrednosti C^max i PIK rosuvastatina (videti odeljak 4.4).

Na osnovu podataka iz specifičnih ispitivanja interakcija, ne očekuje se nikakva relevantna farmakokinetička interakcija sa fenofibratom, ali može doći do farmakodinamske interakcije. Gemfibrozil, fenofibrat, drugi fibrati i doze niacina (nikotinske kiseline) koje dovode do smanjenja nivo lipida (≥ 1g/dan) povećavaju rizik od miopatije kada se daju istovremeno sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze, verovatno jer mogu da prouzrokuju miopatiju i kada se daju kao monoterapija. Kontraindikovano je primena doze rosuvastatina od 40 mg zajedno sa fibratima (videti odeljke 4.3 i 4.4). Kod ovih pacijenata doziranje treba započeti sa 5 mg.

Ezetimib: istovremena upotreba 10 mg rosuvastatina i 10 mg ezetimiba dovela je do povećanja vrednosti PIK rosuvastatina 1,2 puta kod pacijenata koji su hiperholesterolemični (Tabela 1). Ne može se isključiti farmakodinamska interakcija, u smislu neželjenih dejstava, između rosuvastatina i ezetimiba (videti odeljak 4.4).

Antacidi: istovremena primena rosuvastatina sa antacidnom suspenzijom koja sadrži aluminijum i magnezijum hidroksid dovodi do smanjenja koncentracije rosuvastatina u plazmi za oko 50%. Ovo dejstvo je ublaženo kada se antacid daje 2 sata posle primene rosuvastatina. Klinički značaj ove interakcije nije proučavan.

Eritromicin: Istovremena upotreba rosuvastatina i eritromicina dovela je smanjenja vrednosti PIK za 20% i smanjenja vrednosti C^max rosuvastatina za 30%. Ova interakcija može biti izazvana povećanim motilitetom creva koje izaziva eritromicin.

Enzimi citohroma P450: rezultati iz in vitro i in vivo ispitivanja pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor, niti induktor izoenzima citohroma P450. Pored toga, rosuvastatin se sporo metaboliše putem ovih izoenzima. Zato se ne očekuju interakcije usled metabolizma posredovanog enzimima citohroma P450. Nisu zabeležene klinički relevantne interakcije između rosuvastatina, flukonazola (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ili ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

Tikagrelor: Tikagrelor može uticati na izlučivanje rosuvastatina putem bubrega, povećavajući rizik od nakupljanja rosuvastatina. U nekim slučajevima je istovremena primena tikagrelora i rosuvastatina dovela do smanjenja bubrežne funkcije, povećane koncentracije kreatin fosfokinaze i rabdomiolize. Preporučuje se kontrola bubrežne funkcije i koncentracije kreatin fosfokinaze tokom istovremene primene tikagrelora i rosuvastatina.

Interakcije koje zahtevaju prilagođavanje doze rosuvastatina (videti takođe Tabelu 1): U situacijama kada je neophodno primeniti lek COUPET sa drugim lekovima za koje je poznato da dovode do povećane izloženosti rosuvastatinu, treba prilagoditi dozu rosuvastatina. Ukoliko je očekivano povećanje izloženosti (PIK) dva i više puta treba započeti lečenje sa 5 mg rosuvastatina jednom dnevno. Maksimalnu dnevnu dozu rosuvastatina prilagoditi tako da očekivana izloženost rosuvastatinu ne pređe očekivanu izloženost prilikom primene 40 mg rosuvastatina bez lekova sa kojima bi mogao da stupi u interakciju, na primer doza od 20 mg rosuvastatina sa gemfibrozilom (povećanje 1,9 puta) i doza od 10 mg rosuvastatina u kombinaciji sa ritonavir/atazanavir (povećanje 3,1 puta).

Ukoliko se uoči da lek povećava vrednosti PIK rosuvastatina za manje od dva puta, početnu dozu ne treba smanjivati, ali potreban je oprez ako se doza leka COUPET povećava iznad 20 mg.

Tabela 1. Efekti istovremeno primenjenih lekova na izloženost rosuvastatinu (vrednosti PIK; po opadajućoj vrednosti) iz objavljenih kliničkih studija

Sledeći lekovi/kombinacije lekova nisu imali klinički značajan uticaj na izloženost rosuvastatinu pri istovremenoj primeni:

aleglitazar 0,3 mg, 7 dana; fenofibrat 67 mg, TID, 7 dana; flukonazol 200 mg, OD, 11 dana; fosamprenavir

700 mg/ritonavir 100 mg, BID, 8 dana; ketokonazol 200 mg, BID, 7 dana; rifampin 450 mg, OD, 7 dana;

silimarin 140 mg, TID, 5 dana.

Uticaj rosuvastatina na istovremeno primenjene lekove

Antagonisti vitamina K: kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, započinjanje terapije ili titriranje doze rosuvastatina kod pacijenata koji istovremeno primaju i antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili drugi kumarinski antikoagulans) može da dovede do povećanja internacionalnog normalizovanog koeficijenta (INR). Obustava ili smanjivanje doze rosuvastatina može da dovede do smanjenja INR. U takvim situacijama poželjno je praćenje vrednosti INR.

Oralni kontraceptivi/hormonska supstituciona terapija (HST): istovremena upotreba rosuvastatina i oralnih kontraceptiva dovodila je do povećanja vrednosti PIK etinilestradiola od 26% i norgestrela od 34%. Ove povećane koncentracije lekova u plazmi treba uzeti u obzir kada se određuje doza oralnog kontraceptiva. Nema raspoloživih farmakokinetičkih podataka o istovremenoj primeni rosuvastatina i HST pa se ne mogu isključiti slična dejstva. Međutim, ova kombinacija je u velikoj meri korišćena u kliničkim ispitivanjima, i podnošljivost je bila dobra.

Ostali lekovi:

Digoksin: Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcije ne očekuje se klinički relevantna interakcija sa digoksinom.

Fusidinska kiselina: Prilikom istovremene primene fusidinske kiseline i statina, može se očekivati povećani rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu, Mehanizam ove interakcije (bez obzira da li je farmakodinamski ili farmakokinetički, ili uključuje oba aspekta) još nije poznat. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i smrtne ishode) kod pacijenata koji su primenjivali ovu kombinaciju.

Ukoliko je terapija fusidinskom kiselinom neophodna, mora se prekinuti terapija statinima za vreme trajanja terapije fusidinskom kiselinom (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija:

Studije interakcija sprovedene su samo kod odraslih. Stepen interakcija kod pedijatrijske populacije nije poznat.

Primena rosuvastatina je kontraindikovana tokom trudnoće i tokom perioda dojenja. Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste odgovarajuće metode kontracepcije.

Pošto su holesterol i ostali proizvodi biosinteze holesterola esencijalni za razvoj fetusa, potencijalni rizik od inhibitora HMG-CoA reduktaze je veći od koristi terapije tokom trudnoće. Studije na životinjama pružaju ograničene dokaze o reproduktivnoj toksičnosti (videti odeljak 5.3). Ako pacijentkinja zatrudni tokom primene ovog leka, terapiju treba odmah prekinuti.

Rosuvastatin se kod pacova izlučuje u majčinom mleku. Nema podataka o izlučivanju u majčino mleko kod ljudi (videti odeljak 4.3).

Nije sprovedeno ispitivanje uticaja rosuvastatina na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, na osnovu njegovih farmakodinamskih svojstava, može se smatrati da rosuvastatin ne utiče na ovu sposobnost. Tokom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama treba uzeti u obzir moguću pojavu vrtoglavice tokom terapije.

Neželjene reakcije koje se javljaju usled primene rosuvastatina su uglavnom blage, kratkotrajne i prolaznog karaktera. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, kod manje od 4% pacijenata kod kojih je primenjivan rosuvastatin je prekinuta terapija zbog neželjenih reakcija.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije zasnovane na podacima iz kliničkih studija i postmarketinškog iskustva su prikazane u tabeli i predstavljaju bezdedonosni profil rosuvastatina. Rangiranje neželjenih dejstava je prema učestalosti i prema klasifikaciji sistema organa.

Učestalost neželjenih reakcija je klasifikovana na sledeći način:

Veoma često (≥ 1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do < 1/100), retko (≥1/10000 do

<1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

Tabela 2. Neželjene reakcije na osnovu podataka iz kliničkih studija i postmarketinškog iskustva

Kao i kod ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, incidenca neželjenih reakcija na lek ima tendenciju da zavisi od doze.

Uticaj na funkciju bubrega: Kod pacijenata kod kojih je primenjivan rosuvasatin, zabeležena je proteinurija, detektovana test trakom, pretežno tubularnog porekla. Promene vrednosti proteina u urinu

„nema“ ili „u tragovima“ do „++“ ili više, zabeležene su kod < 1% pacijenata tokom terapije dozama od 10 mg i 20 mg, i kod 3% pacijenata koji su primali dozu od 40 mg. Manje povećanje vrednosti od potpunog odsustva ili prisustva ili „u tragovima“ do „+“,zabeležen je pri dozi od 20 mg. U većini slučajeva, proteinurija se smanjuje ili nestaje spontano tokom nastavka terapije. Podaci iz kliničkih studija i postmarketinškog iskustva ne ukazuju na povezanost između proteinurije i akutnog ili progresivnog oboljenja bubrega.

Kod pacijenata kod kojih je primenjivan rosuvastatin, zabeležena je pojava hematurije, a podaci iz kliničkih studija pokazuju da je stopa pojavljivanja mala.

Uticaj na skeletne mišiće: uticaj na skeletne mišiće, npr. mialgija, miopatija (uključujući miozitis) i retko, rabdomioliza, sa ili bez akutne bubrežne insuficijencije, prijavljeni su kod pacijenata pri primeni svih doza rosuvastatina, posebno kod doza >20 mg.

Porast koncentracije CK koji zavisi od doze, zabeležen je kod pacijenata koji primaju rosuvastatin; ali je u većini slučajeva ta pojava bila blaga, bez simptoma i kratkotrajna. Ukoliko su vrednosti CK povećane u početku (više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti), terapiju treba prekinuti (videti odeljak 4.4).

Uticaj na funkciju jetre: kao i kod svih ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, beleži se dozno-zavisno povećanje vrednosti transaminaza kod malog broja pacijenata koji uzimaju rosuvastatin; većina ovih slučajeva bili su blagi, asimptomatski, kratkotrajni i prolazni.

Sledeće neželjene reakcije su prijavljene pri upotrebi nekih statina:

• seksualna disfunkcija,

• u izuzetnim slučajevima javlja se intersticijalna bolest pluća, posebno kod dugoročne terapije (videti odeljak 4.4).

Prijavljene stope rabdomiolize, teških bubrežnih događaja i teških hepatičnih događaja (koji se uglavnom ispoljavaju povećanjem vrednosti transaminaza jetre) veće su sa dozom od 40 mg.

Pedijatrijska populacija: u jednom kliničkom ispitivanju koje je trajalo 52 nedelje, zabeleženo je da se povećanje vrednosti kreatin kinaze (veće od deset puta od gornje granice normalnih vrednosti) i simptomi u mišićima nakon vežbanja i povećane fizičke aktivnosti češće se javljaju kod dece i adolescenata nego kod odraslih (videti odeljak 4.4). U svakom drugom pogledu, bezbednosni profil rosuvastatina kod dece i adolescenata je bio sličan bezbednosnom profilu kod odraslih.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija fax: +381 (0)11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Ne postoji posebna terapija u slučaju predoziranja. U slučaju predoziranja, pacijente treba lečiti simptomatski i, ako je potrebno, uvesti i druge suportivne mere. Potrebno je pratiti funkciju jetre i vrednosti CK. Hemodijaliza nije od koristi u ovom slučaju.