Eliskardia® 10mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Interakcije sa
Ograničenje upotrebe
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Eliskardia 10mg
Lek Eliskardia, primenjen istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom (ASK), indikovan je kod prevencije aterotrombotičkih događaja kod odraslih pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom (tj. nestabilnom anginom [engl. unstable angina, UA], infarktom miokarda bez elevacije ST segmenta [engl. non-ST segment elevation myocardial infarction, NSTEMI] ili infarktom miokarda sa elevacijom ST segmenta [engl. ST segment elevation myocardial infarction, STEMI]) koji se podvrgavaju primarnoj ili odloženoj perkutanoj koronarnoj intervenciji (engl. percutaneous coronary intervention, PCI).
Za dodatne informacije, videti odeljak 5.1.
NAPOMENA: U Republici Srbiji nije registrovana jačina od 5mg leka Eliskardia. Ukoliko je potrebno primeniti jačinu od 5mg, u Republici Srbiji su dostupni drugi lekovi koji sadrže aktivnu supstancu prasugrel u jačini od 5mg.
Doziranje
Odrasli
Primenu leka Eliskardia treba započeti sa pojedinačnom udarnom dozom od 60 mg, a zatim nastaviti dozom od 10 mg jednom dnevno. Kod pacijenata sa nestabilnom anginom pektoris ili infarktom miokarda bez elevacije ST segmenta, kada se koronarna angiografija sprovodi u toku 48 sati nakon prijema, udarnu dozu treba primeniti tokom PCI (videti odeljke 5.1). Pacijenti koji uzimaju lek Eliskardia treba takođe da uzimaju dnevnu dozu acetilsalicilne kiseline (75 mg do 325 mg).
Kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom (engl. acute coronary syndrome, ACS) koji su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji, prevremeni prekid primene bilo kog antitrombotičkog
leka, uključujući lek Eliskardia, može dovesti do povećanog rizika od tromboze, infarkta miokarda ili smrtnog ishoda usled osnovne bolesti pacijenta. Preporučuje se terapija u trajanju do 12 meseci, osim ukoliko prekid primene leka Eliskardia nije klinički indikovan (videti odeljke 5.1).
Pacijenti uzrasta ≥ 75 godina
Primena leka Eliskardia kod pacijenata uzrasta ≥ 75 godina se uopšteno ne preporučuje. Ukoliko nakon pažljivog razmatranja odnosa koristi i rizika za individualnog pacijenta (videti odeljak 5.2).
Pacijenti sa telesnom masom manjom od 60 kg
Primenu leka Eliskardia treba započeti sa pojedinačnom udarnom dozom od 60 mg, a zatim nastaviti sa dozom od 5 mg jednom dnevno. Ne preporučuje se primena doze održavanja od 10 mg. Razlog tome je povećana izloženost aktivnom metabolitu prasugrela i povećan rizik od krvarenja kod pacijenata sa telesnom masom manjom od 60 kg kada se primenjuje u dozi od 10 mg jednom dnevno u poređenju sa pacijentima telesne mase ≥ 60 kg (videti odeljke 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, uključujući i pacijente u završnoj fazi bolesti bubrega (videti odeljak 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Nije neophodno prilagođavanje doze kod osoba sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh klasa A i B) (videti odeljak 4.4). Primena leka Eliskardia je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh klasa C).
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost primene leka Eliskardia kod dece mlađe od 18 godina nisu utvrđene. Dostupni su samo ograničeni podaci o primeni kod dece sa anemijom srpastih ćelija (videti odeljak 5.1).
Način primene
Za oralnu upotrebu. Lek Eliskardia može da se primenjuje sa hranom ili bez nje. Primena udarne doze od 60 mg prasugrela natašte, može da obezbedi najbrži početak dejstva (videti odeljak 5.2). Tabletu ne treba drobiti ili lomiti.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Aktivno patološko krvarenje.
Moždani udar ili prolazni ishemijski napad (engl. transient ischaemic attack, TIA) u anamnezi. Teško oštećenje funkcije jetre (Child Pugh klasa C).
Rizik od krvarenja
U III fazi kliničkog ispitivanja (TRITON) osnovni kriterijum za izuzimanje uključivao je povećani rizik od krvarenja, anemiju, trombocitopeniju, patološke intrakranijalne nalazi u anamnezi. Kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromima koji su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji, a koji su bili na terapiji prasugrelom i acetilsalicilnom kiselinom, javio se povećani rizik od većih i manjih krvarenja, prema sistemu klasifikacije TIMI (engl. thrombolysis in myocardial infarction). Zbog toga bi primenu leka Eliskardia kod pacijenata sa povećanim rizikom od krvarenja trebalo
razmotriti samo kada se smatra da su korisna dejstva na prevenciju ishemijskih događaja veća od rizika za nastanak ozbiljnih krvarenja. Ovo se pre svega odnosi na pacijente:
-
uzrasta ≥ 75 godina (videti u nastavku teksta),
-
sa sklonošću ka krvarenju (npr. usled nedavne traume, nedavne hirurške intervencije, nedavnog ili rekurentnog gastrointestinalnog krvarenja ili aktivnog peptičkog ulkusa),
-
sa telesnom masom manjom od 60 kg (videti odeljke 4.8). Kod ovih pacijenata se ne preporučuje primena doza održavanja od 10 mg. Treba koristiti dozu održavanja od 5 mg prasugrela,
-
koji istovremeno primenjuju lekove koji mogu da povećaju rizik od krvarenja, uključujući oralne antikoagulanse, klopidogrel, nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIL) i fibrinolitike.
Kod pacijenata sa aktivnim krvarenjem kod kojih je potrebna inverzija farmakoloških dejstava leka Eliskardia, može biti pogodna transfuzija trombocita.
Primena leka Eliskardia kod pacijenata uzrasta ≥ 75 godina se generalno ne preporučuje i treba je oprezno sprovoditi, nakon pažljive procene odnosa koristi i rizika lekara koji propisuje lek za svakog pojedinačnog pacijenta, pod uslovom da je korist od prevencije ishemijskih događaja veća od rizika od ozbiljnih krvarenja. U kliničkom ispitivanju III faze ovi pacijenti su imali veći rizik od krvarenja, uključujući krvarenja sa smrtnim ishodom, u poređenju sa pacijentima uzrasta < 75 godina. Ukoliko se lek ipak propiše, treba koristiti manju dozu održavanja od 5 mg prasugrela. Doza održavanja od 10 mg se ne preporučuje (videti odeljke 4.8).
Terapijsko iskustvo sa prasugrelom je ograničeno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (uključujući i one u završnoj fazi) i kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod ovih pacijenata može postojati povećani rizik od krvarenja. Zbog toga bi prasugrel kod ovih pacijenta trebalo pažljivo primenjivati.
Pacijente treba upozoriti da vreme krvarenja može biti duže nego što je uobičajeno tokom primene prasugrela (u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom) i savetovati ih da svom lekaru prijave svako neuobičajeno krvaranje (u odnosu na mesto ili trajanje).
Rizik od krvarenja povezan sa trenutkom primene udarne doze kod pacijenata sa NSTEMI
U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa NSTEMI (studija ACCOAST), u kojem su pacijenti bili podvrgnuti koronarnoj angiografiji tokom 2 sata do 48 sati nakon randomizacije, primena udarne doze prasugrela, u proseku 4 sata pre koronarne angiografije, povećala je rizik od većih i manjih periproceduralnih krvarenja u poređenju sa udarnom dozom prasugrela primenjenom tokom PCI. Zbog toga, kod pacijenata sa nestabilnom anginom pektoris/infarktom miokarda bez elevacije ST segmenta, kada se koronarna angiografija sprovodi u toku 48 sati nakon prijema, udarnu dozu treba primeniti tokom PCI (videti odeljke 5.1).
Hirurška intervencija
Pacijente treba savetovati da obaveste lekara i stomatologa da uzimaju prasugrel pre zakazivanja bilo koje hirurške intervencije, kao i pre početka uzimanja bilo kog drugog leka. Ukoliko se pacijent podvrgava elektivnoj hirurškoj intervenciji, i antitrombotičko dejstvo nije poželjno, primenu leka Eliskardia treba obustaviti najmanje 7 dana pre hirurške intervencije. Povećana učestalost (trostruko) i težina krvarenja mogu se dogoditi kod pacijenata podvrgnutih hirurškoj revaskularizaciji miokarda (engl. coronary artery bypass grafting, CABG) u toku 7 dana od obustave primene prasugrela (videti odeljak 4.8). Odnos koristi i rizika primene prasugrela treba pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih nije definisana anatomska struktura koronarnih krvnih sudova i moguća je hitna CABG.
Reakcije preosetljivosti uključujući angioedem
Prijavljene su reakcije preosetljivosti uključujući angioedem kod pacijenata koji su primenjivali prasugrel, uključujući i pacijente sa reakcija preosetljivosti na klopidogrel u anamnezi. Savetuje se praćenje znakova preosetljivosti kod pacijenata sa poznatom alergijom na tienopiridine (videti odeljak 4.8).
Trombotička trombocitopenijska purpura (TTP)
Tokom primene prasugrela prijavljeni su slučajevi TTP-a. TTP je ozbiljno stanje i zahteva hitno lečenje.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom
Lek Eliskardia sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je bez natrijuma.
Morfin i drugi opioidi
Smanjena efikasnost prasugrela uočena je kod pacijenata koji su istovremeno primenjivali prasugrel i morfin (videti odeljak 4.5).
Varfarin:
Nije ispitivana istovremena primena prasugrela sa derivatima kumarina, sa izuzetkom varfarina. Zbog mogućeg povećanog rizika od krvarenja, istovremena primena varfarina (ili drugih derivata kumarina) i prasugrela se mora oprezno vršiti (videti odeljak 4.4).
Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL):
Istovremena primena prasugrela u kombinaciji sa hroničnom upotrebom lekova iz grupe NSAIL nije ispitivana. Zbog mogućeg povećanog rizika od krvarenja, istovremena primena prasugrela u kombinaciji sa hroničnom primenom lekova iz grupe NSAIL (uključujući i COX-2 inhibitore) mora se oprezno vršiti (videti odeljak 4.4).
Lek Eliskardia se može primenjivati istovremeno sa lekovima koji se metabolišu preko enzima citohrom P450 (uključujući statine) ili lekovima koji su induktori ili inhibitori enzima citohrom P450. Lek Eliskardia se, takođe, može istovremeno primenjivati sa acetilsalicilnom kiselinom, heparinom, digoksinom i lekovima koji povećavaju pH vrednost u želucu, uključujući i inhibitore protonske pumpe i H2 blokatore. Iako nije ispitivan u specifičnim studijama interakcija, prasugrel je bio istovremeno primenjen sa heparinom male molekulske mase, bivalirudinom i inhibitorima GPIIb/IIIa (nema dostupnih informacija u vezi sa tipom primenjenog inhibitora GPIIb/IIIa) u III fazi kliničkog ispitivanja, bez dokaza o klinički značajnim neželjenim interakcijama.
Dejstva drugih lekova na lek Eliskardia
Acetilsalicilna kiselina:
Lek Eliskardia je namenjen za istovremenu primenu sa acetilsalicilnom kiselinom. Iako je moguće da farmakodinamska interakcija sa acetilsalicilnom kiselinom dovode do povećanog rizika od krvarenja, dokazi o efikasnosti i bezbednosti prasugrela potiču od pacijenata koji su istovremeno lečeni prasugrelom i acetilsalicilnom kiselinom.
Heparin:
Pojedinačna intravenska bolus doza nefrakcionisanog heparina (100 jedinica/kg) nije značajno izmenila dejstvo prasugrela na inhibiciju agregacije trombocita. Isto tako, prasugrel nije značajnije izmenio dejstvo heparina na parametre koagulacije. Dakle, ova dva leka se mogu istovremeno primenjivati. Moguć je povećan rizik od krvarenja kada se lek Eliskardia primenjuje istovremeno sa heparinom.
Statini:
Atorvastatin (80 mg dnevno) nije izmenio farmakokinetiku prasugrela niti njegovo dejstvo na inhibiciju agregacije trombocita. Prema tome, ne očekuje se da statini, koji su supstrati CYP3A, imaju uticaja na farmakokinetiku prasugrela niti na njegov efekat na inhibiciju agregacije trombocita.
Lekovi koji povećavaju pH vrednost u želucu:
Istovremena svakodnevna primena ranitidina (H2 blokator) ili lansoprazola (inhibitor protonske pumpe) nije izmenila PIK i Tmax vrednosti aktivnog metabolita prasugrela, ali je smanjila Cmax vrednost za 14%, odnosno 29%. U III fazi kliničkog ispitivanja, prasugrel je bio primenjivan nezavisno od istovremene primene inhibitora protonske pumpe ili H2 blokatora. Primena udarne doze prasugrela od 60 mg bez istovremene primene inhibitora protonske pumpe može da obezbedi najbrži početak dejstva.
Inhibitori CYP3A:
Ketokonazol (400 mg dnevno), selektivni i potentni inhibitor CYP3A4 i CYP3A5, nije uticao na inhibiciju agregacije trombocita posredovanu prasugrelom niti na PIK i Tmax vrednosti aktivnog metabolita prasugrela, ali je smanjio vrednost Cmax za 34% do 46%. Stoga se ne očekuje da inhibitori CYP3A kao što su azolni antimikotici, inhibitori HIV proteaze, klaritromicin, telitromicin, verapamil, diltiazem, indinavir, ciprofloksacin i sok od grejpfruta imaju značajno dejstvo na farmakokinetiku aktivnog metabolita.
Induktori citohroma P450:
Rifampicin (600 mg dnevno), potentni induktor CYP3A i CYP2B6 i induktor CYP2C9, CYP2C19 i CYP2C8, nije značajno izmenio farmakokinetiku prasugrela. Ne očekuje se da poznati induktori CYP3A kao što je rifampicin, karbamazepin i drugi induktori citohroma P450 imaju značajnije dejstvo na farmakokinetiku aktivnog metabolita.
Morfin i drugi opioidi:
Kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom koji su koristili morfin uočena je odložena i smanjena izloženost oralnim inhibitorima P2Y12, uključujući prasugrel i njegov aktivni metabolit. Ova interakcija može biti povezana sa smanjenim gastrointestinalnim motilitetom i može da se odnosi na druge opioide. Klinički značaj je nepoznat, ali podaci ukazuju na mogućnost smanjenja efikasnosti prasugrela kod pacijenata koji su istovremeno uzimali prasugrel i morfin. Kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom, kod kojih je morfin neophodan, a brza inhibicija P2Y12 se smatra ključnom, može se razmotriti upotreba parenteralnog inhibitora P2Y12.
Uticaj leka Eliskardia na dejstvo drugih lekova
Digoksin:
Prasugrel nije imao klinički značajan uticaj na farmakokinetiku digoksina.
Lekovi koji se metabolišu preko CYP2C9:
Prasugrel nije inhibirao CYP2C9 zato što nije imao uticaja na farmakokinetiku S-varfarina. Istovremena primena varfarina i leka Eliskardia mora da se sprovodi oprezno zbog mogućeg povećanog rizika od krvarenja (videti odeljak 4.4).
Lekovi koji se metabolišu preko CYP2B6:
Prasugrel je slab inhibitor CYP2B6. Kod zdravih ispitanika, prasugrel je smanjio izloženost hidroksibupropionu, metabolitu bupropiona koji nastaje posredstvom CYP2B6 za 23%. Ovo dejstvo verovatno ima klinički značaj samo kada se prasugrel primenjuje istovremeno sa lekovima kojima je CYP2B6 jedini metabolički put i koji imaju malu terapijsku širinu (npr. ciklofosfamid, efavirenz).
Nisu sprovedene kliničke studije kod trudnica ili dojilja. Trudnoća
Studije na životinjama nisu pokazale direktan štetan uticaj kada je u pitanju trudnoća,
embrionalni/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3). Lek Eliskardia treba primenjivati tokom trudnoće samo ukoliko potencijalna korist za majku prevazilazi potencijalni rizik za fetus, jer ispitivanja reproduktivne toksičnosti na životinjama ne mogu uvek da predvide odgovor kod ljudi.
Dojenje
Nije poznato da li se prasugrel izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Studije na životinjama su pokazale da se prasugrel izlučuje u mleko majke. Upotreba prasugrela se ne preporučuje tokom dojenja.
Plodnost
Prasugrel nije imao dejstva na plodnost kod mužjaka i ženki pacova pri primeni oralnih doza koje su bile i do 240 puta veće od preporučenih dnevnih doza održavanja kod ljudi (na osnovu mg/m2).
Očekuje se da prasugrel nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Bezbednost primene leka kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom koji su podvrgnuti PCI bila je procenjivana u studiji kontrolisanoj klopidogrelom (TRITON) u kojoj je 6741 pacijenata lečeno prasugrelom (udarna doza od 60 mg i doza održavanja od 10 mg jednom dnevno) sa medijanom trajanja od 14,5 meseci (5802 pacijenta je lečeno preko 6 meseci, 4136 pacijenata je lečeno duže od godinu dana). Stopa pacijenata kod kojih je prekinuto korišćenje ispitivanog leka zbog neželjenih događaja bila je 7,2% kod onih koji su primenjivali prasugrel i 6,3% kod onih koji su primenjivali klopidogrel. Od toga, krvarenje se javilo kao najčešća neželjena reakcija kod primene oba leka i dovelo je do prekida korišćenja ispitivanog leka (2,5% za prasugrel i 1,4% za klopidogrel).
Krvarenje
Krvarenje koje nije povezano sa hirurškom revaskularizacijom miokada (CABG)
Učestalost pacijenata kod kojih je došlo do krvarenja koje nije bilo povezano sa CABG u ispitivanju TRITON prikazana je u Tabeli 1. Incidenca većih krvarenja (prema TIMI klasifikaciji) koja nisu bila povezana sa CABG, uključujući životno ugrožavajuća i ona sa smrtnim ishodom, kao i manjih krvarenja (prema TIMI klasifikaciji), bila je statistički značajno veća kod ispitanika lečenih prasugrelom u poređenju sa klopidogrelom u populacijama sa nestabilnom anginom pektoris/infarktom miokarda bez elevacije ST segmenta (UA/NSTEMI), kao i u populaciji svih pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom (engl. acute coronary syndrome, ACS). Nije primećena značajna razlika u grupi pacijenata sa infarktom miokarda sa ST elevacijom (STEMI). Najčešće mesto spontanog krvarenja bio je gastrointestinalni trakt (stopa od 1,7% kod primene prasugrela i 1,3% kod primene klopidogrela). Najčešće mesto izazvanog krvarenja bilo je mesto arterijske punkcije (stopa od 1,3% kod primene prasugrela i 1,2% kod primene klopidogrela).
Tabela 1: Incidenca krvarenja koje nije povezano sa CABGa (% pacijenata)
| Događaj | Svi pacijenti sa ACS | UA/NSTEMI | STEMI | |||
| Prasugrelb+ ASK(N = 6741) | Klopidogrelb+ ASK(N = 6716) | Prasugrelb+ ASK(N = 5001) | Klopidogrelb+ ASK(N = 4980) | Prasugrelb+ ASK(N = 1740) | Klopidogrelb+ ASK(N = 1736) | |
| TIMI velikokrvarenjec | 2,2 | 1,7 | 2,2 | 1,6 | 2,2 | 2,0 |
| Životnougrožavajućed | 1,3 | 0,8 | 1,3 | 0,8 | 1,2 | 1,0 |
| Smrtonosno | 0,3 | 0,1 | 0,3 | 0,1 | 0,4 | 0,1 |
| SimptomatskaICHe | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,2 | 0,2 |
| Neophodni inotropnilekovi | 0,3 | 0,1 | 0,3 | 0,1 | 0,3 | 0,2 |
| Neophodna hirurškaintervencija | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,1 | 0,2 |
| Neophodna transfuzija(≥ 4 jedinice) | 0,7 | 0,5 | 0,6 | 0,3 | 0,8 | 0,8 |
| TIMI manjakrvarenjaf | 2,4 | 1,9 | 2,3 | 1,6 | 2,7 | 2,6 |
aCentralni određeni događaji definisani prema TIMI kriterijumima
bKorišćene su druge standardne terapije, po potrebi.
cSvako intrakranijalno krvarenje ili svako klinički očigledno krvarenje povezano sa smanjenjem koncentracije hemoglobina ≥ 5 g/dL.
dŽivotno ugrožavajuće krvarenje predstavlja podgrupu TIMI velikih krvarenja i obuhvata vrste koje su nabrojane u nastavku. Pacijenti mogu biti razvrstani u više redova.
eICH = intrakranijalna hemoragija (engl. intracranial haemorrhage).
fKlinički očigledno krvarenje povezano sa smanjenjem koncentracije hemoglobina ≥ 3 g/dL, ali < 5 g/dL.
Pacijenti uzrasta ≥ 75 godina
Stope velikih i manjih krvarenja (prema TIMI klasifikaciji) koja nisu povezana sa CABG:
| Uzrast | Prasugrel 10 mg | Klopidogrel 75 mg |
| ≥ 75 godina (N = 1785)* | 9,0% (1,0% smrtonosna) | 6,9% (0,1% smrtonosna) |
| < 75 godina (N = 11672)* | 3,8% (0,2% smrtonosna) | 2,9% (0,1% smrtonosna) |
| < 75 godina (N = 7180)** | 2,0% (0,1% smrtonosna)a | 1,3% (0,1% smrtonosna) |
| Prasugrel 5 mg | Klopidogrel 75 mg | |
| ≥ 75 godina (N = 2060) ** | 2,6% (0,3% smrtonosna) | 3,0% (0,5% smrtonosna) |
*Studija TRITON kod pacijenata sa ACS podvrgnutim PCI
**Studija TRILOGY-ACS kod pacijenata koji nisu podvrgnuti PCI (videti odeljak 5.1):
a10 mg prasugrela; 5 mg prasugrela ukoliko je telesna masa < 60 kg
Pacijenti telesne mase < 60 kg
Stope velikih i manjih krvarenja (prema TIMI klasifikaciji) koja nisu povezane sa CABG:
| Telesna masa | Prasugrel 10 mg | Klopidogrel 75 mg |
| < 60 kg (N = 664)* | 10,1% (0% smrtonosna) | 6,5% (0,3% smrtonosna) |
| ≥ 60 kg (N = 12672)* | 4,2% (0,3% smrtonosna) | 3,3% (0,1% smrtonosna) |
| ≥ 60 kg (N = 7845)** | 2,2% (0,2% smrtonosna)a | 1,6% (0,2% smrtonosna) |
| Prasugrel 5 mg | Klopidogrel 75 mg | |
| < 60 kg (N = 1391)** | 1,4% (0,1% smrtonosna) | 2,2% (0,3% smrtonosna) |
*Studija TRITON kod pacijenata sa ACS pacijentima podvrgnutim PCI
**Studija TRILOGY-ACS kod pacijenata koji nisu podvrgnuti PCI (videti odeljak 5.1):
a10 mg prasugrela; 5 mg prasugrela ukoliko je uzrast 75 godina ili više
Pacijenti telesne mase ≥ 60 kg i uzrasta < 75 godina
Kod pacijenata telesne mase ≥ 60 kg i uzrasta < 75 godina, stope velikih i manjih krvarenja (prema TIMI klasifikaciji) koja nisu povezana sa CABG bile su 3,6% u grupi koja je primala prasugrel i 2,8% u grupi koja je primala klopidogrel. Stope smrtonosnih krvarenja bile su 0,2% za prasugrel i 0,1% za klopidogrel.
Krvarenje povezano sa CABG
U III fazi kliničkog ispitivanja, 437 pacijenata je podvrgnuto CABG intervenciji tokom trajanja ispitivanja. Od ovih pacijenata, stopa velikih ili manjih krvarenja (prema TIMI klasifikaciji) povezanih sa CABG, bila je 14,1% za grupu koja je primala prasugrel i 4,5% u grupi koja je primala klopidogrel. Veći rizik za epizode krvarenja kod ispitanika lečenih prasugrelom zadržao se i do 7 dana od poslednje primenjene doze ispitivanog leka. Kod pacijenata koji su primali tienopiridinski lek u toku 3 dana pre CABG intervencije, učestalosti velikih ili manjih krvarenja (prema TIMI klasifikaciji) bile su 26,7% (12 od 45 pacijenata) u grupi koja je primala prasugrel, u poređenju sa 5,0% (3 od 60 pacijenata) u grupi koja je primala klopidogrel. Kod pacijenata koji su primili svoju poslednju dozu tienopiridinskog leka u toku 4 do 7 dana pre CABG intervencije, učestalosti su se smanjile na 11,3% (9 od 80 pacijenata) u grupi koja je primala prasugrel i 3,4% (3 od 89 pacijenata) u grupi koja je primala klopidogrel. Kod više od 7 dana nakon prestanka primene leka, primećene stope krvarenja povezanih sa CABG intervencijom bile su slične između terapijskih grupa (videti odeljak 4.4).
Rizik od nastanka krvarenja povezan sa trenutkom primene udarne doze kod pacijenata sa NSTEMI
U kliničkom ispitivanju kod pacijenata sa NSTEMI (studija ACCOAST), u kojoj su pacijenti bili podvrgnuti koronarnoj angiografiji tokom 2 do 48 sati nakon randomizacije, oni pacijenti koji su primali udarnu dozu od 30 mg prosečno 4 sata pre koronarne angiografije, a nakon toga udarnu dozu od 30 mg tokom PCI imali su povećan rizik od periproceduralnog krvarenja (koje nije povezano sa CABG) i nije bilo dodatnih korisnih dejstava u poređenju sa pacijentima koji su primali udarnu dozu od 60 mg tokom PCI (videti odeljke 4.4).
Stope krvarenja (prema TIMI klasifikaciji) koje nisu povezane sa CABG intervencijom tokom 7 dana bile su sledeće:
| Neželjena reakcija | Prasugrel pre koronarne angiografijea (N = 2037)% | Prasugrel u vreme PCIa(N = 1996)% |
| Veliko krvarenje prema TIMIb | 1,3 | 0,5 |
| Životno ugrožavajućec | 0,8 | 0,2 |
| Smrtonosno | 0,1 | 0,0 |
| Simptomatska ICHd | 0,0 | 0,0 |
| Neophodni inotropni lekovi | 0,3 | 0,2 |
| Neophodna hirurška intervencija | 0,4 | 0,1 |
| Neophodna transfuzija (≥ 4 jedinice) | 0,3 | 0,1 |
| Manje krvarenje prema TIMI e | 1,7 | 0,6 |
aKorišćene su druge standardne terapije, po potrebi. Protokol kliničkog ispitivanja je predviđao da svi pacijenti primenjuju još i acetilsalicilnu kiselinu i dnevnu dozu održavanja prasugrela.
bSvako intrakranijalno krvarenje (ICH) ili svako klinički očigledno krvarenje povezano sa smanjenjem koncentracije hemoglobina ≥ 5 g/dL.
cŽivotno ugrožavajuće krvarenje predstavlja podgrupu velikih krvarenja (prema TIMI klasifikaciji) i obuhvata vrste koje su navedene u nastavku. Pacijenti mogu biti razvrstani u više redova.
dICH = intrakranijalna hemoragija (engl. intracranial haemorrhage).
eKlinički očigledno krvarenje povezano sa smanjenjem koncentracije hemoglobina ≥ 3 g/dL, ali < 5 g/dL.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U Tabeli 2 su sažeto prikazane hemoragijske i nehemoragijske neželjene reakcije u ispitivanju TRITON, ili one koje su spontano prijavljene, klasifikovane po učestalosti i klasi sistema organa. Učestalost se definiše na sledeći način:
veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 2: Hemoragijske i nehemoragijske neželjene reakcije
| Klasa sistemaorgana | Često | Povremeno | Retko | Nepoznato |
| Poremećaji krvi i | anemija | trombocitopenija | trombotička | |
| limfnog sistema | trombocitopenijska | |||
| purpura (TTP) – | ||||
| videti odeljak 4.4 | ||||
| Poremećaji | reakcije | |||
| imunskog sistema | preosetljivosti | |||
| uključujući | ||||
| angioedem | ||||
| Poremećaji oka | hamoragija oka | |||
| Vaskularni | hematom |
| poremećaji | ||||
| Respiratorni, torakalni imedijastinalni poremećaji | epistaksa | hemoptizija | ||
| Gastrointestinalni poremećaji | gastrointestinalna hemoragija | retroperitonealna hemoragija, rektalna hemoragija, prisustvo sveže krvi u stolici(hematohezija), krvarenje desni | ||
| Poremećaji kože ipotkožnog tkiva | osip,ekhimoze | |||
| Poremećaji bubrega iurinarnog sistema | hematurija | |||
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | hematom na mestu punkcije krvnog suda, hemoragija namestu punkcije | |||
| Povrede, trovanje i proceduralnekomplikacije | kontuzija | postproceduralna hemoragija | supkutani hematom |
Kod pacijenata sa ili bez TIA ili moždanim udarom u anamnezi, incidenca moždanog udara u III fazi kliničkog ispitivanja bila je sledeća (videti odeljak 4.4):
| TIA ili moždani udar u anamnezi | Prasugrel | Klopidogrel |
| Da (N = 518) | 6,5% (2,3% ICH*) | 1,2% (0% ICH*) |
| Ne (N = 13090) | 0,9% (0,2% ICH*) | 1,0% (0,3% ICH*) |
*ICH = intrakranijalna hemoragija.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Predoziranje lekom Eliskardia može da dovede do produženog vremena krvarenja i posledičnih komplikacija usled krvarenja. Nisu dostupni podaci o inverziji farmakološkog dejstva prasugrela,
međutim, ukoliko je neophodna hitna korekcija produženog vremena krvarenja, može se uzeti u obzir transfuzija trombocita i/ili drugih proizvoda krvi.
Farmakološki podaci - Eliskardia 10mg
Farmakoterapijska grupa: antitrombotička sredstva, inhibitori agregacije trombocita, isključujući heparin
ATC šifra: B01AC22
Mehanizam dejstva/farmakodinamska dejstva
Prasugrel je inhibitor aktivacije i agregacije trombocita koji deluje putem ireverzibilnog vezivanja svog aktivnog metabolita za ADP receptore P2Y12 klase na trombocitima. Pošto trombociti učestvuju u inicijaciji i/ili evoluciji trombotičkih komplikacija aterosklerotskih oboljenja, inhibicija funkcije trombocita može da dovede do smanjenja stope kardiovaskularnih događaja kao što je smrtni ishod, infarkt miokarda ili moždani udar.
Nakon primene udarne doze od 60 mg prasugrela, inhibicija agregacije trombocita indukovana ADP receptorima javlja se za 15 minuta sa 5 mikroM ADP-a i za 30 minuta sa 20 mikroM ADP-a. Maksimalna inhibicija agregacije trombocita indukovane ADP receptorima koju vrši prasugrel je 83% sa 5 mikroM ADP-a i 79% sa 20 mikroM ADP-a, u oba slučaja, kod 89% zdravih ispitanika i pacijenata sa stabilnom aterosklerozom dostiže najmanje 50% inhibicije agregacije trombocita za 1 sat. Inhibicija agregacije trombocita posredovana prasugrelom ima malu varijabilnost između ispitanika (9%) i kod pojedinačnih ispitanika (12%) i sa 5 mikroM i sa 20 mikroM ADP-a. Prosečna inhibicija agregacije trombocita u stanju ravnoteže bila je 74%, odnosno 69% sa 5 mikroM ADP-a i 20 mikroM ADP-a i bila je dostignuta nakon 3 do 5 dana primene doze održavanja prasugrela od 10 mg kojoj je prethodila udara doza od 60 mg. Više od 98% ispitanika je imalo inhibiciju agregacije trombocita ≥ 20% tokom primene doze održavanja.
Agregacija trombocita se postepeno vratila na početne vrednosti nakon terapije od 7 do 9 dana nakon primene pojedinačne udarne doze prasugrela od 60 mg i za 5 dana nakon prekida primene režima održavanja u stanju ravnoteže.
Podaci o prelasku sa jednog leka na drugi: Nakon primene 75 mg klopidogrela jednom dnevno tokom 10 dana, 40 zdravih ispitanika je prevedeno na terapiju 10 mg prasugrela jednom dnevno, sa udarnom dozom od 60 mg ili bez nje. Sa primenom prasugrela je zabeležena slična ili veća inhibicija agregacije trombocita. Direktno prevođenje na udarnu dozu prasugrela od 60 mg dovelo je do najbržeg početka inhibicije trombocita. Nakon primene udarne doze klopidogrela od 900 mg (uz acetilsalicilnu kiselinu), 56 ispitanika sa akutnim koronarnim sindromom lečeno je 14 dana ili sa dozom od 10 mg prasugrela jednom dnevno ili sa dozom od 150 mg klopidogrela jednom dnevno, a zatim su prevedeni ili na 150 mg klopidogrela ili na 10 mg prasugrela sledećih 14 dana. Veća inhibicija agregacije trombocita primećena je kod pacijenata koji su prevedeni na dozu od 10 mg prasugrela u poređenju sa onima koji su lečeni sa dozom od 150 mg klopidogrela. U ispitivanju kod 276 pacijenata sa ACS kojima je urađena PCI, prebacivanje sa početne udarne doze od 600 mg klopidogrela ili placeba, primenjene nakon prijema u bolnicu, a pre koronarne angiografije, na udarnu dozu od 60 mg prasugrela primenjenu u vreme perkutane koronarne intervencije, dovelo je do sličnog povećanja inhibicije agregacije trombocita tokom 72 sata koliko je trajalo ispitivanje.
Klinička efikasnost i bezbednost
Akutni koronarni sindrom (engl. acute coronary syndrome, ACS)
U III fazi TRITON studije poređen je prasugrel sa klopidogrelom. Oba su primenjivana istovremeno sa ASK i drugom standardnom terapijom. TRITON je bilo multicentrično, internacionalno, randomizovano, dvostruko slepo ispitivanje sa paralelnim grupama u kojem je učestvovalo 13608
pacijenata. Pacijenti su imali ACS sa umerenom do visokorizičnom nestabilnom anginom (UA), NSTEMI ili STEMI i izvršena im je perkutana koronarna intervencija.
Pacijenti sa UA/NSTEMI, tokom 72 sata od pojave simptoma, ili STEMI, od 12 sati do 14 dana od pojave simptoma, bili su randomizovani po uvidu u anatomiju koronarnog stabla. Pacijenti koji su imali STEMI u toku 12 sati nakon pojave simptoma, kod kojih je planirana primarna PCI, mogli su biti randomizovani bez upoznavanja sa koronarnom anatomijom. Kod svih pacijenata udarna doza je mogla biti primenjena u bilo kom trenutku između randomizacije i sat vremena nakon izlaska pacijenata iz sale za kateterizaciju.
Pacijenti koji su randomizovani da primaju prasugrel (udarna doza od 60 mg praćena sa dozom od 10 mg jednom dnevno) ili klopidogrel (udarna doza od 300 mg praćena sa dozom od 75 mg jednom dnevno) bili su lečeni sa medijanom od 14,5 meseci (najviše 15 meseci sa praćenjem u trajanju od najmanje 6 meseci). Pacijenti su takođe dobijali i ASK (75 mg do 325 mg jednom dnevno). Primena bilo kog tienopiridinskog leka u toku 5 dana pre uključivanja u studiju bila je kriterijum za isključivanje. Druge vrste terapije, kao što su heparin i inhibitori GPIIb/IIIa, bile su primenjivane po odluci lekara. Približno 40% pacijenata (u svakoj terapijskoj grupi) dobijalo je inhibitore GPIIb/IIIa kao farmakološku podršku PCI (nema dostupnih informacija u vezi sa tipom primenjenog inhibitora GPIIb/IIIa). Približno 98% pacijenata (u svakoj terapijskoj grupi) je primalo antitrombotičke lekove (heparin, heparin male molekulske mase, bivalirudin ili druge lekove) kao podršku PCI.
Parametar za merenje primarnog krajnjeg ishoda u ispitivanju bilo je vreme do prve pojave kardiovaskularnog ishoda smrti, nesmrtonosnog infarkta miokarda (MI) ili nesmrtonosnog moždanog udara. Analiza objedinjenih parametara praćenja ishoda u celoj populaciji sa ACS (kombinovane kohorte UA/NSTEMI i STEMI) predstavljala je osnovu za prikaz statističke superiornosti prasugrela u odnosu na klopidogrel u kohorti UA/NSTEMI (p < 0,05).
Celokupna populacija sa ACS-om
Prasugrel je pokazao veću efikasnost u poređenju sa klopidogrelom u smanjenju događaja primarnih objedinjenih krajnjih ishoda kao i unapred definisanih događaja sekundarnih krajnjih ishoda, uključujući i trombozu stenta (videti Tabelu 3). Korisna dejstva prasugrela bila su očigledna tokom prva 3 dana i ostala su prisutna do kraja ispitivanja. Veća efikasnost je bila praćena povećanjem broja velikih krvarenja (videti odeljke 4.8). Populaciju pacijenata je sačinjavalo 92% pacijenata bele rase, 26% žena i 39% pacijenata uzrasta ≥ 65 godina. Korisna dejstva povezana sa primenom prasugrela nisu zavisila od primene neke druge akutne i dugotrajne kardiovaskularne terapije, uključujući heparin/heparin male molekulske mase, bivalirudin, intravenske inhibitore GPIIb/IIIa, lekove za snižavanje lipida, beta blokatore i inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima. Efikasnost prasugrela nije zavisila od doze acetilsalicilne kiseline (75 mg do 325 mg jednom dnevno). Primena oralnih antikoagulanasa, antitrombotičkih lekova koji nisu bili predmet ispitivanja i hronična primena lekova iz grupe NSAIL nije bila dozvoljena u TRITON ispitivanju. U celokupnoj populaciji sa ACS, primena prasugrela je bila povezana sa manjom incidencom smrtnog ishoda usled kardiovaskularnog uzroka, nesmrtonosnog infarkta miokarda ili nesmrtonosnog moždanog udara u poređenju sa primenom klopidogrela, bez obzira na početne karakteristike ispitivane populacije kao što su uzrast, pol, telesna masa, geografsko poreklo, primena inhibitora GPIIb/IIIa i tipa stenta. Ovaj rezultat vezan za korisna dejstva je prvenstveno dobijen zbog značajnog smanjenja nesmrtonosnog infarkta miokarda (videti Tabelu 3). Ispitanici sa dijabetesom imali su značajna smanjenja u primarnim i svim sekundarnim objedinjenim parametrima praćenja ishoda.
Zabeležena korisna dejstva prasugrela kod pacijenata uzrasta ≥ 75 godina bila su manja nego kod pacijenata uzrasta < 75 godina. Kod pacijenata uzrasta ≥ 75 godina postojao je povećani rizik od krvarenja, uključujući i smrtonosna (videti odeljke 4.8). Pacijenti uzrasta ≥ 75 godina kod kojih su korisna dejstva prasugrela bila očiglednija bili su oni sa dijabetesom, STEMI, sa povećanim rizikom od tromboze stenta ili rekurentnih događaja.
Kod pacijenata sa TIA u anamnezi ili ishemijskim moždanim udarom pre više od 3 meseca od početka terapije prasugrelom, nije bilo smanjenja u primarnom objedinjenom ishodu.
Tabela 3: Pacijenti sa krajnjim ishodima u primarnoj analizi studije TRITON
| Krajnji ishodi | Prasugrel+ ASK | Klopidogrel+ ASK | Hazard ratio (HR) (95%CI) | p-vrednost |
| Svi slučajevi ACS | (N = 6813)% | (N = 6795)% | 0,812(0,732;0,902) | < 0,001 |
| Primarni objedinjeni krajnji ishod Kardiovaskularni uzrok smrti, nesmrtonosni infarkt miokarda ilinesmrtonosni moždani udar | 9,4 | 11,5 | ||
| Primarni pojedinačni krajnji ishod | ||||
| Smrt usled kardiovaskularnog uzroka | 2,0 | 2,2 | 0,886(0,701;1,118) | 0,307 |
| Nesmrtonosni infarkt miokarda | 7,0 | 9,1 | 0,757(0,672;0,853) | < 0,001 |
| Nesmrtonosni moždani udar | 0,9 | 0,9 | 1,016(0,712;1,451) | 0,930 |
| UA/NSTEMIPrimarni objedinjeni krajnji ishod | (N = 5044)% | (N = 5030)% | ||
| Smrt usled kardiovaskularnog uzroka, nesmrtonosni infarkt miokarda ilinesmrtonosni moždani udar | 9,3 | 11,2 | 0,820(0,726;0,927) | 0,002 |
| Smrt usled kardiovaskularnog uzroka | 1,8 | 1,8 | 0,979(0,732;1,309) | 0,885 |
| Nesmrtonosni infarkt miokarda | 7,1 | 9,2 | 0,761(0,663;0,873) | < 0,001 |
| Nesmrtonosni moždani udar | 0,8 | 0,8 | 0,979(0,633;1,513) | 0,922 |
| STEMIPrimarni objedinjeni krajnji ishodi | (N = 1769)% | (N = 1765)% | ||
| Smrt usled kardiovaskularnog uzroka, nesmrtonosni infarkt miokarda ilinesmrtonosni moždani udar | 9,8 | 12,2 | 0,793(0,649;0,968) | 0,019 |
| Smrt usled kardiovaskularnog uzroka | 2,4 | 3,3 | 0,738(0,497;1,094) | 0,129 |
| Nesmrtonosni infarkt miokarda | 6,7 | 8,8 | 0,746(0,588;0,948) | 0,016 |
| Nesmrtonosni moždani udar | 1,2 | 1,1 | 1,097(0,590; | 0,770 |
| 2,040) |
U celokupnoj populaciji sa ACS, analiza svakog od sekundarnih parametara praćenja ishoda pokazala je značajnu korist (p < 0,001) od primene prasugrela u odnosu na klopidogrel. Ovo je uključivalo definitivnu ili verovatnu trombozu stenta na kraju ispitivanja (0,9% prema 1,8%; HR 0,498; CI 0,364, 0,683), smrt usled kardiovaskularnog uzroka, nesmrtonosni infarkt miokarda ili hitnu revaskularizaciju ciljnog krvnog suda u roku od 30 dana (5,9% prema 7,4%; HR 0,784; CI 0,688, 0,894), smrt usled bilo kog uzroka, nesmrtonosni infarkt miokarda ili nesmrtonosni moždani udar do kraja ispitivanja (10,2% prema 12,1%; HR 0,831; CI 0,751, 0,919), smrt usled kardiovaskularnog uzroka, nesmrtonosni infarkt miokarda, nesmrtonosni moždani udar ili ponovnu hospitalizaciju zbog ishemijskog kardiološkog događaja do kraja ispitivanja (11,7% prema 13,8%; HR 0,838; CI 0,762, 0,921). Analize smrtnosti usled svih uzroka nisu pokazale postojanje značajne razlike između prasugrela i klopidogrela u ukupnoj populaciji sa ACS (2,76% prema 2,90%), u populaciji sa UA/NSTEMI (2,58% prema 2,41%) i u populaciji sa STEMI (3,28% prema 4,31%).
Primena prasugrela je bila povezana sa smanjenjem tromboze stenta od 50% tokom perioda praćenja od 15 meseci. Smanjenje tromboze stenta sa prasugrelom bilo je primećeno i rano nakon postupka i više od 30 dana nakon njega i za stentove neobložene lekom (engl. metal bare stent) i za stentove koji isporučuju lek (engl. drug eluting stent).
U analizi pacijenata koji su preživeli ishemijski događaj, prasugrel je bio povezan sa smanjenjem incidence naknadnog razvoja događaja obuhvaćenih primarnim parametrima praćenja ishoda (7,8% za prasugrel prema 11,9% za klopidogrel).
Iako je krvarenje sa primenom prasugrela bilo povećano, analiza objedinjenih parametara praćenja ishoda: smrt usled bilo kog uzroka, nesmrtonosni infarkt miokarda, nesmrtonosni moždani udar i velika krvarenje prema TIMI klasifikaciji koja nisu povezana sa CABG, je pokazala da je prasugrel efikasniji u poređenju sa klopidogrelom (odnos rizika, engl. hazard ratio, HR, 0,87; 95% CI, 0,79 do 0,95; p = 0,004). U ispitivanju TRITON, na svakih 1000 pacijenata lečenih prasugrelom, bilo je 22 pacijenta manje sa infarktom miokarda i 5 pacijenata više sa velikim krvarenjem (prema TIMI klasifikaciji) koje nije bilo povezano sa CABG, u poređenju sa pacijentima koji su bili lečeni klopidogrelom.
Rezultati farmakodinamskog/farmakogenomskog ispitivanja sprovedenog kod 720 pacijenata azijskog porekla sa ACS kod kojih je rađena PCI pokazali su da se veći nivoi inhibicije trombocita postižu sa prasugrelom u poređenju sa klopidogrelom i da udarna doza od 60 mg prasugrela sa dozom održavanja od 10 mg prasugrela predstavlja odgovarajući režim doziranja kod ispitanika azijskog porekla koji imaju telesnu masu od najmanje 60 kg i koji su uzrasta manjeg od 75 godina (videti odeljak 4.2).
U ispitivanju koje je trajalo 30 meseci (TRILOGY–ACS) sprovedenog kod 9326 pacijenata sa UA/NSTEMI ACS medicinski zbrinutih bez revaskularizacije (neodobrena indikacija), prasugrel nije značajno smanjio učestalost objedinjenih parametara praćenja ishoda: smrt usled kardiovaskularnog uzroka, infarkt miokarda ili moždani udar u poređenju sa klopidogrelom. Stope velikog krvarenja prema TIMI klasifikaciji (uključujući opasna po život, smrtonosna i intrakranijalna krvarenja) bile su slične kod pacijenata lečenih prasugrelom i klopidogrelom. Pacijenti uzrasta ≥ 75 godina i oni telesne mase ispod 60 kg (N = 3022) bili su randomizovani na primenu doze od 5 mg prasugrela. Kao i kod pacijenata uzrasta < 75 godina i telesne mase ≥ 60 kg lečenih sa dozom od 10 mg prasugrela, nije bilo razlike između 5 mg prasugrela i 75 mg klopidogrela kada su pitanju kardiovaskularni ishodi. Stope velikih krvarenja bile su slične kod pacijenata lečenih dozom od 5 mg prasugrela i onih koji su lečeni dozom od 75 mg klopidogrela. Prasugrel u dozi od 5 mg je ispoljio veće antitrombotičko dejstvo nego klopidogrel u dozi od 75 mg. Prasugrel treba oprezno koristiti kod pacijenata uzrasta ≥ 75 godina i kod pacijenata telesne mase < 60 kg (videti odeljke 4.8).
U ispitivanju koje je trajalo 30 dana (ACCOAST) sprovedeno kod 4033 pacijenata sa NSTEMI i sa povećanim koncentracijama troponina za koje je bila predviđena koronarna angiografija praćena perkutanom koronarnom intervencijom u roku od 2 sata do 48 sati nakon randomizacije, ispitanici koji
su primenjivali udarnu dozu prasugrela od 30 mg prosečno 4 sata pre koronarne angiografije, nakon koje su dobili udarnu dozu od 30 mg za vreme PCI (N = 2037) imali su povećani rizik od periproceduralnog krvarenja koje nije povezano sa CABG, a nisu imali dodatna korisna dejstva u poređenju sa pacijentima koji su koristili udarnu dozu od 60 mg tokom PCI (N = 1996). Specifično, prasugrel nije značajnije smanjio učestalost objedinjenih parametara praćenja ishoda: smrt usled kardiovaskularnog uzroka, infarkt miokarda (IM), moždani udar, hitna revaskularizacija ili primena inhibitora glikoproteina (GP) IIb/IIIa tokom 7 dana od randomizacije kod ispitanika koji su primali prasugrel pre koronarne angiografije u poređenju sa pacijentima koji su primali punu udarnu dozu prasugrela tokom PCI, a stopa ključnih bezbednosnih parametara za sva velika krvarenja prema TIMI klasifikaciji (događaji vezani za CABG i događaji koji nisu povezani sa CABG) tokom 7 dana od randomizacije kod svih lečenih ispitanika bila je značajno veća kod ispitanika koji su primenjivali prasugrel pre koronarne angiografije u poređenju sa pacijentima koji su primenjivali punu udarnu dozu prasugrela tokom PCI. Zato, kod UA/NSTEMI pacijenata, kada se koronarna angiografija vrši u roku od 48 sati nakon prijema, udarnu dozu treba dati tokom PCI (videti odeljke 4.8).
Pedijatrijska populacija
Ispitivanje TADO je u III fazi testiralo primenu prasugrela (N = 171) u poređenju sa placebom (N = 170) kod pacijenata uzrasta od 2 do manje od 18 godina sa anemijom srpastih ćelija za smanjenje vazookluzivne krize. U ispitivanju nije ispunjen nijedan od primarnih ili sekundarnih parametara praćenja ishoda. Sveukupno, nisu identifikovani novi bezbednosni nalazi za monoterapiju prasugrelom u ovoj populaciji pacijenata.
Prasugrel je prolek koji se brzo metaboliše u in vivo uslovima u jedan aktivni metabolit i neaktvne metabolite. Izloženost (PIK) aktivnom metabolitu ima umerenu do malu varijabilnost između ispitanika (27%) i kod pojedinačnih ispitanika (19%). Farmakokinetika prasugrela bila je slična kod zdravih ispitanika, pacijenata sa stabilnom aterosklerozom i pacijenata koji su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji.
Resorpcija
Resorpcija i metabolizam prasugrela su brzi, maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) aktivnog metabolita javlja se za približno 30 minuta. Izloženost (PIK) aktivnom metabolitu se proporcionalno povećava u opsegu terapijskih doza. U studiji sa zdravim ispitanicima, na PIK aktivnog metabolita nije uticao obrok sa visokim sadržajem masti, kalorija, ali je vrednost Cmax bila smanjena za 49%, a vreme do postizanja Cmax (Tmax) bilo je povećano sa 0,5 na 1,5 sati. U ispitivanju TRITON prasugrel je bio primenjivan bez obzira na obroke. Zbog toga se prasugrel može primenjivati bez obzira na obroke, međutim, primena udarne doze prasugrela natašte može da obezbedi najbrži početak delovanja (videti odeljak 4.2).
Distribucija
Vezivanje aktivnog metabolita za humani serumski albumin (4% puferovani rastvor) bilo je 98%.
Biotransformacija
Prasugrel nije otkriven u plazmi nakon oralne upotrebe. On se brzo hidrolizuje u crevima do tiolaktona, koji se onda pretvara u aktivni metabolit u jednom koraku, metabolizmom putem citohroma P450, prvenstveno pomoću CYP3A4 i CYP2B6 i u manjoj meri putem CYP2C9 i CYP2C19. Aktivni metabolit se dalje metaboliše u dva neaktivna jedinjenja putem S-metilacije ili konjugacijom sa cisteinom.
Kod zdravih ispitanika, pacijenata sa stabilnom aterosklerozom i pacijenata sa ACS koji su koristili prasugrel, nije bilo značajnog uticaja genetske varijacije CYP3A5, CYP2B6, CYP2C9 ili CYP2C19 na farmakokinetiku prasugrela niti na njegovu sposobnost inhibicije agregacije trombocita.
Eliminacija
Približno 68% doze prasugrela se eliminiše putem urina i 27% putem fecesa, u obliku neaktivnih
metabolita. Aktivni metabolit ima poluvreme eliminacije od oko 7,4 sata (u opsegu od 2 do 15 sati).
Farmakokinetika kod posebnih populacija
Starije osobe:
U ispitivanju sa zdravim dobrovoljcima uzrasta između 20 i 80 godina, uzrast nije imala značajniji uticaj na farmakokinetiku prasugrela, niti na njegovu inhibiciju agregacije trombocita. U III fazi velikog kliničkog ispitivanja, procenjena srednja izloženost (PIK) aktivnom metabolitu bila je 19% veća kod veoma starih pacijenata (uzrasta ≥ 75 godina) u poređenju sa ispitanicima koji su uzrasta
< 75 godina. Prasugrel treba oprezno koristiti kod pacijenata uzrasta ≥ 75 godina zbog potencijalnog rizika od krvarenja u ovoj populaciji (videti odeljke 4.4). U studiji sprovedenoj kod ispitanika sa stabilnom aterosklerozom, srednja vrednost PIK aktivnog metabolita kod pacijenata uzrasta ≥ 75 godina koji su uzimali 5 mg prasugrela bila je približno pola od one vrednosti koja je zabeležena kod pacijenata uzrasta < 65 godina koji su uzimali 10 mg prasugrela, a antitrombotičko dejstvo doze od 5 mg bilo je smanjeno, ali ne i inferiorno u poređenju sa dozom od 10 mg.
Oštećenje funkcije jetre:
Nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh klase A i B). Farmakokinetika prasugrela i njegova inhibicija agregacije trombocita bile su slične kod ispitanika sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim ispitanicima. Farmakokinetika i farmakodinamika prasugrela kod pacijenta da teškim oštećenjem funkcije jetre nisu ispitivane. Prasugrel se ne sme koristiti kod pacijenta sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4. 3).
Oštećenje funkcije bubrega:
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, uključujući i pacijente u završnoj fazi bubrežne bolesti. Farmakokinetika prasugrela i njegova inhibicija agregacije trombocita su slične kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR 30 < 50 mL/min/1,73 m2) i zdravih ispitanika. Inhibicija agregacije trombocita posredovana prasugrelom takođe je bila slična kod pacijenta u završnoj fazi bubrežne bolesti kojima je bila potrebna hemodijaliza i kod zdravih dobrovoljaca, iako su vrednosti Cmax i PIK aktivnog metabolita bile smanjene za 51%, odnosno 42% kod pacijenta u završnoj fazi bubrežne bolesti.
Telesna masa:
Srednja izloženost (PIK) za aktivni metabolit prasugrela bila je približno 30 do 40% veća kod zdravih ispitanika i pacijenta sa telesnom masom < 60 kg u poređenju sa onima sa telesnom masom ≥ 60 kg. Prasugrel treba oprezno koristiti kod pacijenata telesne mase < 60 kg zbog potencijalnog rizika od krvarenja u ovoj populaciji (videti odeljak 4.4). U studiji sa ispitanicima sa stabilnom aterosklerozom, srednja vrednost PIK aktivnog metabolita kod pacijenata telesne mase < 60 kg koji su uzimali dozu od 5 mg prasugrela bila je 38% manja od one koja je zabeležena kod pacijenata telesne mase ≥ 60 kg koji su uzimali dozu od 10 mg prasugrela, a antitrombotičko dejstvo doze od 5 mg je bilo slično dejstvu doze od 10 mg.
Etnička pripadnost:
U kliničko farmakološkim ispitivanjima, nakon prilagođavanja telesnoj masi, PIK vrednost aktivnog metabolita bila je približno 19% veća kod ispitanika iz Kine, Japana i Koreje u poređenju sa pacijentima bele rase, posebno se to odnosilo na veću izloženost koja se javila kod ispitanika azijskog porekla telesne mase < 60 kg. Nije bilo razlike u izloženosti između ispitanika iz Kine, Japana i Koreje. Izloženost ispitanika afričkog i latinoameričkog porekla bila je slična kao kod ispitanika bele rase. Nije potrebno prilagođavanje doze isključivo na osnovu etničke pripadnosti.
Pol:
Farmakokinetika prasugrela bila je slična kod muškaraca i žena, kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata.
Pedijatrijska populacija:
Farmakokinetika i farmakodinamika prasugrela nisu bile procenjivane u pedijatrijskoj populaciji (videti odeljak 4.2).
