Lečenje hipertenzije kod odraslih osoba.

Lek Amloram je indikovan kao supstituciona terapija kod pacijenata kod kojih je postignuta odgovarajuća kontrola krvnog pritiska istovremenom primenom amlodipina i ramiprila, u istim dozama kao u kombinaciji.

Doziranje

Kombinacija fiksnih doza nije pogodna kao početna terapija hipertenzije. Doze svake komponente ponaosob moraju se individualizovati u skladu sa profilom pacijenta i kontrolom krvnog pritiska. Ako je neophodna promena doze, režim doziranja treba pojedinačno određivati koristeći prvo pojedinačne komponente ramiprila i amlodipina, pa kada se one utvrde može se preći na primenu leka Amloram.

Preporučena doza je jedna kapsula dnevno. Maksimalna dnevna doza je 10 mg/10 mg.

Za postizanje ove doze potrebno je koristiti lek odgovarajuće jačine, dostupan na tržištu.

Posebne grupe populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Da bi se utvrdila optimalna početna doza i doza održavanja kod pacijenata sa oštećenjem bubrega, pacijente treba individualno titrirati koristeći pojedinačne komponente amlodipina i ramiprila.

Ramipril se slabo uklanja dijalizom, pa lek treba primeniti nekoliko sati nakon hemodijalize.

Amlodipin se ne uklanja dijalizom. Amlodipin treba primenjivati sa posebnim oprezom kod pacijenata koji se podvrgavaju dijalizi.

Tokom terapije lekom Amloram potrebno je pratiti funkciju bubrega i koncentraciju kalijuma u serumu. U slučaju pogoršanja bubrežne funkcije, primenu leka Amloram treba prekinuti i zameniti sa odgovarajućim prilagođenim dozama pojedinačnih komponenti leka.

Oštećenje jetre

Maksimalna doza ramiprila je 2,5 mg.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata se preporučuje niža početna doza, a povećanje doze treba sprovoditi sa oprezom.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Amloram još uvek nije utvrđena kod dece. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljcima 4.8, 5.1, 5.2, i 5.3, ali se ne mogu dati preporuke o doziranju.

Način primene

S obzirom na to da hrana ne utiče na resorpciju ramiprila i amlodipina, lek Amloram se može uzimati nezavisno od obroka. Preporučuje se da se lek Amloram uzima svakoga dana u isto vreme.

Lek ne treba uzimati sa sokom od grejpfruta.

Preosetljivost na ramipril, amlodipin, ostale ACE inhibitore (inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima), dihidropiridinske derivate ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka navedenih u odeljku 6.1.

U vezi sa ramiprilom:

• lek se ne sme primenjivati istovremeno sa lekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata sa dijabetesom ili oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije GFR < 60 mL/min/1,73 m²) (videti odeljke 5.1);

• anamnestički podaci o angioedemu (nasledni, idiopatski ili usled prethodnog angioedema usled primene ACE inhibitora ili antagonista receptora angiotenzina II);

• ekstrakorporalne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama (videti odeljak 4.5);

• značajna bilateralna stenoza bubrežne arterije ili stenoza bubrežne arterije jedinog funkcionalnog bubrega;

• drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.6);

• ramipril ne smeju da primenjuju pacijenti sa hipotenzijom ili hemodinamski nestabilni;

• Istovremena primena sa sakubitril/valsartanom. Primena ramiprila se ne sme započeti pre isteka 36 sati od primene poslednje doze sakubitril/valsartana (videti odeljke 4.4. i 4.5).

  U vezi sa amlodipinom:

• teška hipotenzija;

• šok (uključujući kardiogeni šok);

• opstrukcija izlaznog trakta leve komore (npr. visok stepen aortne stenoze);

• hemodinamski nestabilna srčana insuficijencija nakon akutnog infarkta miokarda.

Neophodan je oprez pri započinjanju terapije ovim lekom kod pacijenata koji istovremeno primenjuju diuretike, s obzirom na to da kod njih može postojati smanjen volumen tečnosti i/ili soli. Potrebno je pratiti funkciju bubrega i koncentraciju kalijuma u serumu.

U vezi sa ramiprilom

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS):

Postoje dokazi da istovremena upotreba ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjenja funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju). Zbog toga se ne preporučuje dvostruka blokada RAAS putem kombinovane primene ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena (videti odeljke 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, treba je sprovoditi samo pod nadzorom lekara specijaliste i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska. ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora ne treba primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Posebne populacije

Trudnoća: Primenu ACE inhibitora ne treba započinjati tokom trudnoće. Osim ako se ne smatra da je primena ACE inhibitora neophodna, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na drugu antihipertenzivnu terapiju koja ima utvrđeni bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće. Kada se ustanovi trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i ukoliko je potrebno započeti alternativnu terapiju (videti odeljke 4.6).

• Pacijenti sa posebnim rizikom od hipotenzije

• Pacijenti sa snažnom aktivnošću RAAS

  Pacijenti sa snažnom aktivnošću RAAS-a su izloženi riziku od akutnog, izraženog pada krvnog pritiska i pogoršanja funkcije bubrega usled inhibicije ACE, posebno ako se neki ACE inhibitor ili istovremeno primenjeni diuretik primenjuju po prvi put ili kada se doza prvi put povećava.

  Treba uzeti u obzir mogućnost značajne aktivacije sistema renin-angiotenzin-aldosteron. Neophodan je medicinski nadzor, uključujući praćenje krvnog pritiska, na primer kod:

• pacijenata sa teškom hipertenzijom,

• pacijenata sa dekompenzovanom kongestivnom srčanom insuficijencijom,

• pacijenata sa hemodinamski značajnom opstrukcijom ulaznog ili izlaznog dela leve komore (npr. stenoza aortne ili mitralne valvule),

• pacijenata sa unilateralnom stenozom renalne arterije sa drugim funkcionalnim bubregom,

• pacijenata sa cirozom jetre i/ili ascitesom,

• pacijenata koji treba da se podvrgnu većem hirurškom zahvatu ili tokom anestezije lekovima koji dovede do hipotenzije.

  Generalno, preporučuje se da se koriguje dehidratacija, hipovolemija ili smanjena količina soli pre započinjanja terapije (međutim, kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom mora pažljivo da se proceni odnos koristi ovih korektivnih mera u odnosu na rizik od preopterećenja volumenom).

• Prolazna ili perzistentna srčana insuficijencija nakon infarkta miokarda.

• Pacijenti izloženi riziku od srčane ili cerebralne ishemije u slučaju akutne hipotenzije Inicijalna faza terapije zahteva poseban medicinski nadzor.

Stariji pacijenti

Videti odeljak 4.2.

Hirurške intervencije

Preporučuje se da se terapija ACE inhibitorima kao što je ramipril prekine kad god je to moguće jedan dan pre hirurške intervencije.

Praćenje bubrežne funkcije

Bubrežnu funkciju treba proceniti pre i tokom terapije, a dozu treba prilagoditi posebno tokom prvih nedelja terapije. Posebno pažljivo praćenje je neophodno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2). Postoji rizik od oštećenja funkcije bubrega, posebno kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom ili nakon transplantacije bubrega.

Angioedem

Angioedem (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez respiratornog oštećenja) je prijavljen kod pacijenata lečenih ACE inhibitorima uključujući ramipril (videti odeljak 4.8). U slučaju angioedema, ramipril treba obustaviti.

Hitnu terapiju treba odmah započeti. Pacijenta treba pratiti tokom najmanje 12 do 24 sata i otpustiti tek posle potpunog povlačenja simptoma.

Intesticijalni angioedem je prijavljen kod pacijenata lečenih ACE inhibitorima uključujući ramipril (videti odeljak 4.8). Kod ovih pacijenata se javlja bol u abdomenu (sa ili bez mučnine ili povraćanja).

Istovremena primena ACE inhibitora sa sakubitril/valsartanom je kontraindikovana jer dovodi do povećanja rizika od pojave angioedema. Primena sakubitril/valsartana se ne sme započeti pre isteka 36 sati od primene poslednje doze ramiprila. Primena leka Amloram se ne sme započeti pre isteka 36 sati od primene poslednje doze sakubitril/valsartana (videti odeljke 4.3. i 4.5).

Istovremena primena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (kao što su sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom može dovesti do povećanog rizika od nastanka angioedema (koji se može ispoljiti u vidu otoka disajnih puteva ili jezika, i može biti praćen otežanim disanjem) (videti odeljak 4.5). Neophodan je oprez pri započinjanju primene racekadotrila, mTOR inhibitora (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptina kod pacijenata koji već uzimaju neki lek iz grupe ACE inhibitora.

Anafilaktičke reakcije tokom desenzibilizacije

Verovatnoća i težina anafilaktičkih i anafilaktoidnih reakcija na otrov insekata i drugih alergena je povećana zbog ACE inhibicije. Pre desenzibilizacije treba razmotriti privremeni prekid primene ramiprila.

Hiperkalemija

ACE inhibitori mogu dovesti do pojave hiperkalemije tako što inhibiraju oslobađanje aldosterona. Ovaj efekat obično nije izražen kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom. Međutim, hiperkalemija se može razviti kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, onih starije živote dobi (> 70 godina), sa nekontrolisanim dijabetes melitusom i/ili kod pacijenata koji koriste suplemente kalijuma (uključujući zamenu za so), diuretike koji štede kalijum, trimetoprim ili kotrimoksazol (poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol) i posebno antagoniste aldosterona ili blokatore angiotenzinskih receptora, ili kod pacijenata sa stanjima kao što su dehidratacija, akutna kompenzacija srca i metabolička acidoza.

Diuretici koji štede kalijum se moraju koristiti sa oprezom kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima; neophodna je stalna kontrola vrednosti serumskog kalijuma i funkcije bubrega kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.5).

Neutropenija/agranulocitoza

Neutropenija/agranulocitoza, kao i trombocitopenija i anemija retko su zabeležene, a takođe je prijavljena i depresija koštane srži. Preporučuje se praćenje broja leukocita kako bi se omogućilo otkrivanje moguće

leukopenije. Češće praćenje savetuje se u početnoj fazi lečenja i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, sa istovremeno prisutnom bolešću vezivnog tkiva (npr. eritemski lupus ili skleroderma) i svih pacijenata lečenih drugim lekovima koji mogu prouzrokovati promene krvne slike (videti odeljke 4.8).

Etničke razlike

ACE inhibitori češće uzrokuju angioedem kod pacijenata crne rase nego kod pacijenata drugih rasa. Kao i drugi ACE inhibitori, ramipril može biti manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne rase, nego kod pacijenata drugih rasa, verovatno zbog veće prevalence hipertenzije sa niskim nivoom renina kod hipertenzivnih pacijenata crne rase.

Kašalj

Prilikom primene ACE inhibitora javlja se kašalj. Karakterističan je suvi, neproduktivni, uporan kašalj koji nestaje tek sa prekidom terapije. Kašalj uzrokovan ACE inhibitorima treba razmotriti kao deo diferencijalne dijagnoze kašlja.

U vezi sa amlodipinom

Bezbednost i efikasnost primene amlodipina kod hipertenzivnih kriza nisu ustanovljene.

Posebne populacije

Pacijenti sa srčanom insuficijencijom

Pacijente sa srčanom insuficijencijom treba lečiti sa oprezom. U jednoj dugoročnoj, placebom kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa III i IV) prijavljena incidenca plućnih edema je bila viša u grupi koja je dobijala amlodipin u odnosu na grupu koja je dobijala placebo (videti odeljak 5.1). Blokatore kalcijumskih kanala, uključujući amlodipin, treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, s obzirom na to da oni mogu povećati rizik od budućih kardiovaskularnih događaja i mortaliteta.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Poluvreme eliminacije amlodipina je produženo, a PIK vrednosti su više kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre; preporuke koje se odnose na doziranje nisu utvrđene. Zbog toga terapiju amlodipinom treba započeti manjom dozom i oprezno, kako na početku lečenja tako i kada se povećava doza. Sporija titracija doze i pažljivo praćenje mogu biti neophodni kod pacijenata sa teškim oštećenje funkcije jetre.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata dozu treba povećavati oprezno (videti odeljke 5.2).

Sadržaj natrijuma

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je “bez natrijuma”.

Ramipril

Kombinacije koje su kontraindikovane

Lekovi koji povećavaju rizik od pojave angioedema

Istovremena primena ACE inhibitora sa sakubitril/valsartanom je kontraindikovana jer dovodi do povećanja rizika od pojave angioedema (videti odeljke 4.4).

Podaci iz kliničkih studija ukazuju da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS), povezana sa povećanom učestalošću neželjenih reakcija kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u odnosu na upotrebu pojedinačnih lekova koji deluju na RAAS (videti odeljke 5.1).

Ekstrakorporalno lečenje koji dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama kao što su

dijaliza ili hemofiltracija sa određenim membranama visokog fluksa (npr. poliakrilonitratne membrane) i afereza lipoproteina male gustine sa dekstran-sulfatom, zbog povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (videti odeljak 4.3) - ukoliko je ovakav tretman neophodan, potrebno je razmotriti primenu druge vrste dijalizne membrane ili primenu druge vrste antihipertenzivnog leka.

Mere opreza

Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili zamene za so koje sadrže kalijum

Iako serumski kalijum uglavnom ostaje u granicama normalnog opsega, kod pojedinih pacijenata koji se leče ramiprilom može doći do pojave hiperkalemije. Diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren, amilorid), suplementi kalijuma ili zamene za so koje sadrže kalijum mogu dovesti do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u serumu. Potreban je oprez i prilikom istovremene primene ramiprila sa ostalim lekovima koji povećavaju vrednosti serumskog kalijuma, kao što su antagonisti receptora angiotenzina II, trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/ sulfametoksazol), jer je poznato da trimetoprim deluje kao diuretik koji štedi kalijum, slično kao amilorid. Zbog toga se ne preporučuje istovremena primena ramiprila sa ovim gore pomenutim lekovima (videti odeljak 4.4). Ukoliko je istovremena primena indikovana, neophodan je oprez i česta kontrola vrednosti kalijuma.

Ciklosporin i takrolimus

Tokom istovremene primene ACE inhibitora sa ciklosporinom i takrolimusom može doći do pojave hiperkalemije. Preporučuje se kontrola koncentracije kalijuma u serumu.

Heparin

Tokom istovremene primene ACE inhibitora sa heparinom može doći do pojave hiperkalemije. Preporučuje se kontrola koncentracije kalijuma u serumu.

Antihipertenzivi (npr. diuretici) i druge supstance koje dovode do smanjenja krvnog pritiska (npr. nitrati, triciklični antidepresivi, anestetici, akutni unos alkohola, baklofen, alfuzosin, doksazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): potenciranje rizika od hipotenzije treba predvideti (videti odeljak 4.2, za diuretike).

Vazopresorni simpatomimetici i druge supstance (npr. izoproterenol, dobutamin, dopamin, epinefrin) koji mogu da smanje antihipertenzivno dejstvo ramiprila: preporučuje se praćenje krvnog pritiska.

Alopurinol, imunosupresori, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici i druge supstance koje mogu da dovedu do promene broja ćelija krvi: povećana mogućnost hematoloških reakcija (videti odeljak 4.4).

Soli litijuma: ACE inhibitori mogu da smanje izlučivanje litijuma, pa se stoga može povećati toksično dejstvo litijuma. Koncentracija litijuma se mora redovno pratiti.

Antidijabetici uključujući insulin: mogu se javiti hipoglikemijske reakcije. Preporučuje se praćenje koncentracije glukoze u krvi.

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi i acetilsalicilna kiselina: treba očekivati smanjenje antihipertenzivnog dejstva ramiprila. Pored toga, istovremena primena ACE inhibitora i NSAIL može dovesti do povećanog rizika od pogoršanja bubrežne funkcije i povećanja kalemije.

Racekadotril,mTOR inhibitori (kao što su sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptin: Istovremena primena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (kao što su sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptin može dovesti do povećanog rizika od pojave angioedema (videti odeljak 4.4).

U vezi sa amlodipinom

Uticaj drugih lekova na amlodipin

CYP3A4 inhibitori: Istovremena primena amlodipina sa snažnim ili umerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaza, azolni antimikotici, makrolidi kao što su eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili

diltiazem) može značajno povećati izloženost amlodipinu. Klinički značaj ovih farmakokinetičkih razlika može biti izraženiji kod starijih pacijenata. Zbog toga je potrebno kliničko praćenje i prilagođavanje doze.

Klaritromicin je inhibitor CYP3A4. Kod pacijenata koji primenjuju klaritromicin sa amlodipinom postoji povećan rizik od hipotenzije. Savetuje sa pažljivo praćenje pacijenata koji primenjuju amlodipin i klaritromicin.

Induktori CYP3A4: Pri istovremenoj primeni sa lekovima za koje je poznato da indukuju CYP3A4, koncentracija amlodipina u plazmi može da varira. Stoga je potrebno pratiti krvni pritisak i razmotriti podešavanje doze tokom i nakon istovremene primene amlodipina, naročito sa jakim CYP3A4 induktorima (npr. rifampicin, kantarion).

Primena amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta se ne preporučuje s obzirom na to da kod nekih pacijenata može postojati povećana bioraspoloživost što pojačava efekat leka na snižavanje krvnog pritiska.

Dantrolen (infuzija): kod životinja je, nakon primene verapamila i intravenskog dantrolena, zabeležena fatalna ventrikularna fibrilacija i kardiovaskularni kolaps udruženi sa hiperkalijemijom. Zbog rizika od hiperkalemije, preporučuje se da se istovremena primena sa blokatorima kalcijumskih kanala, kao što je amlodipin, izbegava kod pacijenata sa sumnjom na malignu hipertermiju, kao i u terapiji maligne hipertermije.

Uticaj amlodipina na druge lekove

Dejstvo amlodipina na snižavanje krvnog pritiska je aditivno ukoliko se primenjuje sa drugim antihipertenzivnim lekovima tj. ostalim lekovima koji snižavaju krvni pritisak.

U kliničkim ispitivanjima interakcije, amlodipin nije uticao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina, varfarina.

Simvastatin: istovremena primena višestrukih doza 10 mg amlodipina i 80 mg simvastatina dovela je do povećanja izloženosti simvastatinu za 77% u poređenju sa primenom monoterapije simvastatina. Treba ograničiti dozu simvastatina na 20 mg dnevno kod pacijenata koji uzimaju amlodipin.

Takrolimus: Kada se takrolimus primenjuje istovremeno sa amlodipinom, postoji rizik od povećanja nivoa takrolimusa u krvi. Da bi se izbegla toksičnost takrolimusa, primena amlodipina kod pacijenata koji primenjuju takrolimus zahteva pažljivo praćenje nivoa takrolimusa u krvi i prilagođavanje doze takrolimusa po potrebi.

Ciklosporin: Studije interakcija između ciklosporina i amlodipina nisu sprovedene kod zdravih dobrovoljaca, kao ni kod drugih populacija osim kod pacijenata kod kojih je izvršena transplantacija bubrega, gde je primećeno varijabilno povećanje minimalnih koncentracija ciklosporina (u proseku 0% - 40%). Kod pacijenata na amlodipinu kod kojih je izvršena transplantacija bubrega treba razmotriti praćenje koncentracija ciklosporina, a dozu ciklosporina treba smanjiti po potrebi.

Imajući u vidu uticaj svake od komponenti leka u ovoj kombinaciji na trudnoću i laktaciju: Lek Amloram se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće i kontraindikovan je tokom drugog i trećeg

trimestra trudnoće.

Lek Amloram se ne preporučuje tokom dojenja. Odluku o tome da li nastaviti/prekinuti dojenje ili nastaviti/prekinuti terapiju sa lekom Amloram treba doneti uzimajući u obzir korist dojenja za dete i koristi terapije amlodipinom za majku.

Trudnoća

U vezi sa ramiprilom

Primena ACE inhibitora se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4.).

Epidemiološki dokazi o riziku teratogenosti nakon izlaganja ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nisu bili ubedljivi; međutim, malo povećanje rizika se ne može isključiti. Ukoliko se nastavak terapije ACE inhibitorima smatra neophodnim, terapiju ACE inhibitorima kod pacijentkinja koje planiraju trudnoću treba zameniti alternativnom antihipertenzivnom terapijom koja ima utvrđeni bezbednosni profil za primenu u toku trudnoće. Kada se trudnoća potvrdi, terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti, i ukoliko je to odgovarajuće, započeti alternativnu terapiju.

Poznato je da izloženost terapiji ACE inhibitorima tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće izaziva fetotoksičnost (smanjenje bubrežne funkcije, oligohidramnion, usporeno okoštavanje lobanje) i neonatalnu toksičnost (bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3). Ukoliko dođe do izloženosti ACE inhibitorima od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se ultrazvučni kontrolni pregled bubrežne funkcije i lobanje. Novorođenčad, čije su majke uzimale ACE inhibitore, treba pažljivo pratiti zbog pojave hipotenzije, oligurije i hiperkalemije (videti odeljke 4.4).

U vezi sa amlodipinom

Bezbednost primene amlodipina kod trudnica još uvek nije utvrđena.

U ispitivanjima na životinjama, reproduktivna toksičnost je zabeležena pri primeni visokih doza (videti odeljak 5.3).

Primena tokom trudnoće se preporučuje samo ukoliko nije dostupna alternativna antihipertenzivna terapija koja ima utvrđen bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće i kada bolest sama po sebi nosi veći rizik za majku i fetus.

Dojenje

U vezi sa ramiprilom

Zbog nedostatka informacija u vezi primene ramiprila tokom dojenja (videti odeljak 5.2), njegova primena se ne preporučuje i alternativna terapija sa bolje ustanovljenim bezbednosnim profilom primene tokom dojenja je

poželjna, posebno tokom dojenja novorođenčadi ili prevremeno rođene odojčadi.

U vezi sa amlodipinom

Amlodipin se izlučuje u majčino mleko. Procenat doze leka koji se iz organizma majke prenosi na novorođenče/odojče procenjen je na 3-7% (interkvartilni opseg), sa maksimalnom vrednošću od 15%. Uticaj amlodipina na novorođenče/odojče je nepoznat. Odluku o tome da li treba nastaviti/prekinuti sa dojenjem ili nastaviti/prekinuti sa terapijom amlodipinom treba doneti uzimajući u obzir korist dojenja za dete i korist terapije amlodipinom za majku.

Plodnost

Kod nekih pacijenata lečenih blokatorima kalcijumskih kanala zabeležene su reverzibilne biohemijske promene u glavi spermatozoida. Klinički podaci nisu dovoljni u pogledu potencijalnih efekata amlodipina na plodnost. U jednoj studiji na pacovima, uočena su neželjena dejstva na plodnost kod muškaraca(videti odeljak 5.3).

Lek Amloram može imati blagi do umereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Neka neželjena dejstva (npr. simptomi smanjenja krvnog pritiska kao što su vrtoglavica, glavobolja, zamor) mogu smanjiti sposobnost pacijenta da se koncentriše i reaguje i zbog toga predstavljaju rizik u situacijama kada su ove sposobnosti od naročitog značaja (npr. upravljanje vozilom ili mašinama).

Ovo se može desiti naročito na početku terapije ili prilikom prelaska sa druge terapije. Oprez je neophodan naročito na početku terapije.

Bezbednosni profil ramiprila uključuje perzistentni suvi kašalj i reakcije koje su posledica hipotenzije. Ozbiljne neželjene reakcije uključuju moždani udar, infarkt miokarda, angioedem, hiperkalemiju, oštećenje funkcije bubrega ili jetre, pankreatitis, teške kožne reakcije i neutropeniju/agranulocitozu.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije tokom primene amlodipina su pospanost, ošamućenost, glavobolja, palpitacije, crvenilo, abdominalni bol, mučnina, oticanje zglobova, edem i zamor.

Procena neželjenih dejstava je zasnovana na sledećim podacima o učestalosti: Veoma česta (>1/10);

Česta (>1/100 do <1/10); Povremena (>1/1000 do < 1/100); Retka (>1/10000 do <1/1000); Veoma retka (<1/10000);

Nepoznata (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

Sledeće neželjene reakcije su prijavljene prilikom primene pojedinačnih komponenti, ramiprila i amlodipina:

*najčešće sa holestazom Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Ramipril

Simptomi predoziranja ACE inhibitorima uključuju prekomernu perifernu vazodilataciju (sa značajnom hipotenzijom, šokom), bradikardiju, poremećaje elektrolita i bubrežnu insuficijenciju. Potreban je strogi nadzor pacijenta, a terapija je simptomatska i suportivna. Savetuju se sledeće mere: primarna detoksikacija (ispiranje želuca, primena adsorbensa) i postupci za uspostavljanje hemodinamske stabilnosti, uključujući, primenu alfa1 adrenergičkih agonista ili angiotenzina II (angiotenzinamid). Ramiprilat, aktivni metabolit ramiprila se slabo eliminiše iz opšte cirkulacije hemodijalizom.

Amlodipin

Podaci o namernom predoziranju kod ljudi su ograničeni.

Simptomi

Dostupni podaci ukazuju na to da bi veće predoziranje moglo dovesti do izražene periferne vazodilatacije i moguće refleksne tahikardije. Prijavljeni su i slučajevi značajne i verovatno produžene sistemske hipotenzije uključujući stanje šoka sa smrtnim ishodom.

Nekardiogeni plućni edem, koji se može manifestovati odloženim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtevati respiratornu podršku, retko je prijavljen kao posledica predoziranja amlodipinom. Rano uvedene mere oživljavanja (uključujući preopterećenje tečnošću) radi održavanja perfuzije i minutnog volumena srca mogu biti precipitirajući faktori.

Terapija

Klinički značajna hipotenzija uzrokovana predoziranjem amlodipinom zahteva često praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta u viši položaj, i praćenje volumena cirkulišuće tečnosti i izlučivanje mokraće.

Primena vazokonstriktora može biti korisna u uspostavljanju vaskularnog tonusa i krvnog pritiska, pod uslovom da nema kontraindikacija za njegovu primenu. Primena kalcijum glukonata intravenski može biti od koristi u suzbijanju efekata blokatora kalcijumskih kanala.

U nekim slučajevima može biti delotvorno i ispiranje želuca. Primena aktivnog medicinskog uglja kod zdravih dobrovoljaca odmah ili do dva sata nakon primene 10 mg amlodipina, pokazala je da dolazi do značajnog smanjenja resorpcije amlodipina. S obzirom na to da se amlodipin u visokom procentu vezuje za proteine plazme, malo je verovatno da dijaliza može biti od koristi.