PALO SALA 250mcg/5mL rastvor za injekciju
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - PALO 250mcg/5mL
Lek PALO SALA je indikovan za primenu kod odraslih osoba za:
-
prevenciju akutne mučnine i povraćanja usled primene visoko emetogene hemioterapije malignih neoplazmi,
-
prevenciju mučnine i povraćanja usled primene umereno emetogene hemioterapije malignih neoplazmi.
Lek PALO SALA je indikovan za primenu kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 meseca i starijih za:
-
prevenciju akutne mučnine i povraćanja usled primene visoko emetogene hemioterapije malignih neoplazmi i prevenciju mučnine i povraćanja usled primene umereno emetogene hemioterapije malignih neoplazmi.
Lek PALO SALA se primenjuje pre primene hemioterapije. Ovaj lek treba da primeni zdravstveni radnik pod odgovarajućim medicinskim nadzorom.
Doziranje
Odrasli
250 mikrograma palonosetrona u vidu pojedinačne intravenske bolus injekcije primenjuje se približno 30 minuta pre početka hemioterapije. Lek PALO SALA treba davati tokom 30 sekundi.
Efikasnost leka PALO SALA u prevenciji mučnine i povraćanja izazvanih visoko emetogenom hemioterapijom može se povećati primenom kortikosteroida pre hemioterapije.
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Deca i adolescenti (uzrasta od 1 meseca do17 godina)
Doza od 20 mikrograma/kg palonosetrona (maksimalna ukupna doza ne sme da prelazi 1500 mikrograma) daje se u vidu jedne intravenske infuzije u trajanju od 15 minuta, sa početkom približno 30 minuta pre hemioterapije.
Bezbednost i efikasnost primene leka kod dece mlađe od 1 meseca nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Postoje ograničeni podaci o primeni palonosetrona za prevenciju mučnine i povraćanja kod dece mlađe od 2 godine.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.
Za sada nema podataka da li je potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata u terminalnoj fazi oboljenja bubrega, koji su na hemodijalizi.
Način primene
Za intravensku upotrebu.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Kako palonosetron može produžiti vreme prolaska sadržaja kroz debelo crevo, pacijente koji u istoriji bolesti imaju konstipaciju ili su sa znacima subakutne crevne opstrukcije treba pratiti posle primene leka.
Zabeležena su dva slučaja konstipacije sa fekalnom impakcijom koja su zahtevala hospitalizaciju, a koja su povezana sa primene 750 mikrograma palonosetrona.
Pri svim dozama u kojima je ispitivan,, palonosetron nije doveo do klinički značajnog produženja QTc intervala. Specifična detaljna studija QT/QTc je sprovedena kod zdravih dobrovoljaca da bi se dobili konačni podaci o uticaju palonosetrona na QT/QTc (videti odeljak 5.1)
Međutim, kao i kod drugih 5-HT3 antagonista potreban je oprez kod primene palonosetrona kod pacijenata koji imaju ili kod kojih je verovatno da će doći do produženja QT interval. To uključuje pacijente sa ličnom ili porodičnom anamnezom produženja QT interval, poremećajem elektrolitnog statusa, kongestivnom srčanom insuficijencijom, bradiaritmijama, poremećajima provodljivosti, kao i pacijente koji primenjuju antiaritmike ili druge lekove koji produžavaju QT interval ili dovode do poremeća elektrolitnog statusa.
Hipokalemiju i hipomagnezemiju treba korigovati pre primene antagonista 5–HT3.
Bilo je izveštaja o razvoju serotoninskog sindroma tokom primene antagonista 5-HT3 antagonista, bilo samih ili u kombinaciji sa drugim serotonergičkim lekovima, uključujući selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina (engl. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) i inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (engl. serotonin noradrenaline reuptake inhibitors, SNRI).
Preporučuje se odgovarajuće praćenje pacijenta zbog moguće pojave simptoma sličnih serotoninskom sindromu.
Lek PALO SALA ne treba koristiti u prevenciji ili lečenju mučnine i povraćanja u danima nakon hemioterapije, ako nije povezana sa primenom druge hemioterapije.
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po bočici, tj. u suštini ne sadrži natrijum.
Palonosetron se najvećim delom metaboliše preko CYP2D6, uz neznatno učešće CYP3A4 i CYP1A2 izoenzima. Na osnovu in vitro studija, palonosetron pri klinički relevantnim koncentracijama ne inhibira niti indukuje citohrom P450 izoenzime.
Hemioterapijski lekovi
Rezultati pretkliničkih studija pokazuju da palonosetron ne inhibira antitumorsku aktivnost pet ispitivanih hemioterapijskih lekova (cisplatin, ciklofosfamid, citarabin, doksorubicin i mitomicin C).
Metoklopramid
Kliničkom studijom nije utvrđeno ispoljavanje značajne farmakokinetičke interakcije između pojedinačne intravenske doze palonosetrona i koncentracije oralnog metoklopramida u stanju ravnoteže, koji je CYP2D6 inhibitor.
CYP2D6 induktori i inhibitori
Rezultati populacione famakokinetičke analize ukazuju da istovremena primena palonosetrona i CYP2D6 induktora (deksametazon i rifampicin) ili inhibitora (amjodaron, celekoksib, hlorpromazin, cimetidin, doksorubicin, fluoksetin, haloperidol, paroksetin, hinidin, ranitidin, ritonavir, sertralin ili terbinafin) nema značajnijeg uticaja na klirens palonosetrona.
Kortikosteroidi
Istovremena primena palonosetrona i kortikosteroida je bezbedna.
Serotonergički lekovi (npr. SSRI i SNRI)
Bilo je izveštaja o razvoju serotoninskog sindroma nakon istovremene primene antagonista 5-HT3 i drugih serotonergičkih lekova (uključujući selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) i inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI)).
Drugi lekovi
Istovremena primena palonosetrona i analgetika, antiemetika, spazmolitika i antiholinergika je bezbedna.
Trudnoća
Nema kliničkih podaka o izloženosti palonosetronu tokom trudnoće. Studije na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetna dejstva na trudnoću, embrionalno/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj. Iz studija na životinjama dostupni su samo ograničeni podaci o prolasku palonosetrona kroz placentu (videti odeljak 5.3).
Nema iskustava sa primenom palonosetrona u trudnoći, tako da palonosetron ne treba davati trudnicama, osim ukoliko lekar proceni da je neophodno.
Dojenje
S obzirom na to da nema podataka o izlučivanju palonosetrona u majčino mleko, tokom terapije ovim lekom treba prekinuti dojenje.
Plodnost
Nema podataka o uticaju palonosetrona na plodnost.
Nisu sprovedene studije uticaja palonosetronana sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Kako palonosetron može izazvati vrtoglavicu, pospanost ili zamor, pacijenta treba upozoriti da je potreban oprez pri vožnji ili rukovanju mašinama.
Tokom kliničkih ispitivanja ovog leka primenjenog u dozi od 250 mikrograma kod ukupno 633 pacijenta, najčešće uočene neželjene reakcije za koje je moguće da su povezane sa primenom leka PALO SALA bile su glavobolja (9%) i konstipacija (5%).
Tokom kliničkih studija uočene neželjene reakcije, procenjene kao moguće ili verovatno povezane sa primenom leka PALO SALA, klasifikovane su kao česte (≥1/100 do <1/10) ili povremene (≥1/1000 do
<1/1000).
Veoma retke (<1/10000) neželjene reakcije su prijavljene u postmarketinškom periodu.
U okviru svake podele po učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti.
| Klasa sistema organa | Česte neželjene reakcije(≥1/100 do <1/10) | Povremene neželjene reakcije(≥1/1000 do <1/100) | Veoma retke neželjene reakcijeo(<1/10000) |
| Poremećaj imunskog sistema | Preosetljivost, anafilaksa, anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije i šok | ||
| Poremećaji metabolizma i ishrane | Hiperkalijemija, poremećaj metabolizma, hipokalcemija, hipokalemija, anoreksija, hiperglikemija, smanjenjeapetita | ||
| Psihijatrijskiporemećaji | Anksioznost, euforičnoraspoloženje | ||
| Poremećaji nervnog sistema | Glavobolja, vrtoglavica | Pospanost, nesanica, parestezija, hipersomnija, periferna senzornaneutropatija | |
| Poremećaji oka | Iritacija oka, ambliopatija | ||
| Poremećaji uha ilabirinta | Kinetoza, tinitus | ||
| Kardiološki poremećaji | Tahikardija, bradikardija, ekstrasistole, ishemija miokarda, sinusna tahikardija, sinusna aritmija, supraventrikularneekstrasistole | ||
| Vaskularni poremećaji | Hipotenzija, hipertenzija,promena boje vena, proširenje vena | ||
| Respiratorni, torakalni imedijstinalni poremećaji | Štucanje | ||
| Gastrointestinalni poremećaji | Konstipacija, diareja | Dispepsija, bol u abdomenu, bol u gornjem delu abdomena, suvoća usta,flatulencija | |
| Heopatobilijarniporemećaji | Hiperbilirubinemija | ||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Alergični dermatitis, pruritični osip (osip praćensvrabom) | ||
| Poremećaji mišićno- koštanog sistema ivezivnog tkiva | Artralgija | ||
| Poremećaji bubrega iurinarnog sistema | Retencija urina, glikozurija | ||
| Opšti poremećaji i | Astenija, pireksija, zamor, | Reakcije na mestu |
| reakcije na mestuprimene | osećaj vrućine, simptomislini gripu | primene injekcije* | |
| Ispitivanja | Porast nivoa transaminaza, produžen QTc interval naEKG-u |
°Iz postmarketinškog iskustva
*Uključuje osećaj žarenja, induraciju, nelagodnost i bol
Pedijatrijska populacija
Tokom pedijatrijskih kliničkih ispitivanja, za prevenciju akutne mučnine i povraćanja usled primene visoko emetogene ili umereno emetogene hemioterapije, 402 pacijenta su primila pojedinačnu dozu palonosetrona (3, 10 ili 20 mikrograma/mL). Sledeće česte i povremene neželjene reakcije su prijavljene tokom primene palonosetrona, nijedna sa učestalošću >1%:
| Klasa sistema organa | Česte neželjene reakcije(≥1/100 i <1/10) | Povremene neželjene reakcije |
| Poremećaji nervnog sistema | Glavobolja | Vrtoglavica, diskinezija |
| Kardiološki poremećaji | Produženje QT interval na elektrokardiogramu, poremećaj provodljivosti, sinusnatahikardija | |
| Respiratorni, torakalni imedistanijalni poremećaji | Kašalj, dispneja, epistaksa | |
| Poremećaji kože i potkožnogtkiva | Alergijski dermatitis, pruritus,kožni poremećaj, urtikarija | |
| Opšti poremećaji i rekacije na mestu primene | Pireksija, bol na mestu primene infuzije, reakcija na mestuprimene infuzije, bol |
Neželjene reakcije su procenjene kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali palonosetron do 4 hemioterapijska ciklusa
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicnska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Nisu zabeleženi slučajevi predoziranja.
U kliničkim studijama kod odraslih pacijenata primenjivane su doze do najviše 6 mg. U grupi koja je primala najveću dozu primećena je slična incidence neželjenih reakcija kao kod odraslih grupa. Nisu zabeležene dozvo-zavisne neželjene reakcije. Ukoliko dođe do predoziranja palonosetronom, što je malo verovatno, treba primeniti opšte mere i smptomatsku terapiju. Iako primena dijalize kod predoziranja palonosetronom nije ispitivana, zbog velikog volumena distribucije leka malo je verovatno da je efektivna,.
Pedijatrijska populacija
U kliničkim studijama kod pedijatrijskih pacijenata nije zabeležen nijedan slučaj predoziranja.
Farmakološki podaci - PALO 250mcg/5mL
Farmakoterapijska grupa: antiemetic i sredstva protiv nauzeje; antagonisti serotonina (5-HT3)
ATC šifra: A04AA05
Palonosetron je selektivni antagonist 5-HT3 receptora, visokog afiniteta.
U dve randomizovane dvostruko slepe studije sa ukupno 1132 pacijenta koji su primali umereno emetogenu hemioterapiju (cisplatin ≤50mg/m2, karboplatin, ciklofosfamid ≤ 1500 mg/m2 i doksorubicin >25 mg/m2) vršeno je poređenje primene 250 mikrograma i 750 mikrograma palonosetrona sa primenom 32 mg ondansetrona (T1/2=4 sata) ili sa primenom 100 mg dolasetrona (T1/2=7,3 sati), primenjen prvog dana intravenski, bez deksametazona.
U randomizovanoj, dvostruko slepoj studiji sa ukupno 667 pacijenata koji su primali visoko emetogenu hemioterapiju (koja je uključivala cisplatin ≥ 60 mg/m2, ciklofosfamid >1500 mg/m2 i dakarbazin) vršeno je poređenje primene 250 mikrograma i 750 mikrograma palonosetrona sa primenom 32 mg ondansetrona, primenjen prvog dana intravenski. Kod 67% pacijenata dat je deksametazon profilaktički pre hemioterapije.
Pivot studije nisu bile dizajnirane da prate efikasnost palonosetrona u odloženoj pojavi mučnine i povraćanja. Antiemetičko dejstvo praćeno je tokom 0–24 sata, 24-120 sati i 0-120 sati. Rezultati studija primene leka kod umereno emetogene hemioterapije i visoko emetogene hemioterapije prikazani su u narednim tabelama.
Palonosetron se nije pokazao inferiornim u odnosu na komparatore u akutnoj fazi emeze kod pacijenata sa umerenim ili visoko emetogenim režimom.
Iako komparativna efikasnost palonosetrona u multiplim ciklusima hemioterapije nije pokazana kontrolisanim kliničkim studijama, 875 pacijenata uključenih u prethodne tri studije treće faze kliničkih ispitivanja, bilo je obuhvaćeno sledećom otvorenom studijom bezbednosti primene palonosetrona u dozi od 750 mikrograma tokom narednih 9 ciklusa hemioterapije. Ukupna bezbednost primene leka bila je ista tokom svih ciklusa.
Tabela 1: Procenat pacijenataa prema dužini praćenja i odgovoru na terapiju palonosetronom u odnosu na terapiju ondansetronom kod umereno emetogene hemioterapije
| Palonosetron 250 mikrograma(n=189) | Ondasetron 32 miligrama(n=185) | Razlika | ||
| % | % | % | ||
| Kompletan odgovor (nema emeze ni dodatne medikacije) | 97.5% CIb | |||
| 0-24 sata | 81,0 | 68,6 | 12,4 | [1,8%, 22,8%] |
| 24-120 sati | 74,1 | 55,1 | 19,0 | [7,5%, 30,3%] |
| 0-120 sati | 69,3 | 50,3 | 19,0 | [7,4%, 30,7%] |
Kompletna kontrola (kompletan odgovor uz blagu mučninu) p-vrednostC
| 0-24 sata | 76,2 | 65,4 | 10.8 | NS |
| 24-120 sati | 66,7 | 50,3 | 16,4 | 0,001 |
| 0-120 sati | 63,0 | 44,9 | 18,1 | 0,001 |
Bez mučnine (Likertova skala) p-vrednostC
| 0-24 sata | 60,3 | 56,8 | 3,5 | NS |
| 24-120 sati | 51,9 | 39,5 | 12,4 | NS |
| 0-120 sati | 45,0 | 36,2 | 8,8 | NS |
a ITT (intent-to-treat) kohorta
b studija je bila dizajnirana da pokaže neinferiornost. Donja granica veća od -15% pokazuje neinferiornost PALO SALA, rastvora za injekcije u odnosu na komparator.
c Hi-kvadrat test, nivo značajnosti α=0,05
Tabela 2: Procenat pacijenataa prema dužini praćenja i odgovoru na terapiju palonosetronom u odnosu na terapiju dolasetronom kod umereno emetogene hemioterapije
| Palonosetron 250 mikrograma(n=185) | Dolasetron 100 miligrama(n=191) | Razlika | ||
| % | % | % | ||
| Kompletan odgovor (nema emeze ni dodatne medikacije) | 97.5% CIb | |||
| 0-24 sata | 63,0 | 52,9 | 10,1 | [-1,7%, 21,9%] |
| 24-120 sati | 54,0 | 38,7 | 15,3 | [3,4%, 27,1%] |
| 0-120 sati | 46,0 | 34,0 | 12,0 | [0,3%, 23,7%] |
Kompletna kontrola (kompletan odgovor uz blagu mučninu) p-vrednostC
| 0-24 sata | 57,1 | 47,6 | 9,5 | NS |
| 24-120 sati | 48,1 | 36,1 | 12,0 | 0,018 |
| 0-120 sati | 41,8 | 30,9 | 10,9 | 0,027 |
Bez mučnine (Likertova skala) p-vrednostC
| 0-24 sata | 48,7 | 41,4 | 7,3 | NS |
| 24-120 sati | 41,8 | 26,2 | 15,6 | 0,001 |
| 0-120 sati | 33,9 | 22,5 | 11,4 | 0,014 |
a ITT (intent-to-treat) kohorta
b studija je bila dizajnirana da pokaže neinferiornost. Donja granica veća od -15% pokazuje neinferiornost PALO SALA, rastvora za injekcije u odnosu na komparator.
c Hi-kvadrat test, nivo značajnosti α=0,05
Tabela 3: Procenat pacijenataa prema dužini praćenja i odgovoru na terapiju palonosetronom u odnosu na terapiju ondansetronom kod visoko emetogene hemioterapije
| Palonosetron 250 mikrograma(n=223) | Ondasetron 32 miligrama(n=221) | Razlika | ||
| % | % | % | ||
| Kompletan odgovor (nema emeze ni dodatne medikacije) | 97.5% CIb | |||
| 0-24 sata | 59,2 | 57,0 | 2,2 | [-8,8%, 13,1%] |
| 24-120 sati | 45,3 | 38,9 | 6,4 | [-4,6%, 17,3%] |
| 0-120 sati | 40,8 | 33,0 | 7,8 | [-2,9%, 18,5%] |
Kompletna kontrola (kompletan odgovor uz blagu mučninu) p-vrednostC
| 0-24 sata | 56,5 | 51,6 | 4,9 | NS |
| 24-120 sati | 40,8 | 35,3 | 5,5 | NS |
| 0-120 sati | 37,7 | 29,0 | 8,7 | NS |
Bez mučnine (Likertova skala) p-vrednostC
| 0-24 sata | 53,8 | 49,3 | 4,5 | NS |
| 24-120 sati | 35,4 | 32,1 | 3,3 | NS |
| 0-120 sati | 33,6 | 32,1 | 1,5 | NS |
a ITT (intent-to-treat) kohorta
b studija je bila dizajnirana da pokaže neinferiornost. Donja granica veća od -15% pokazuje neinferiornost palonosetrona, rastvora za injekcije u odnosu na komparator.
c Hi-kvadrat test, nivo značajnosti α=0,05
Dejstvo palonosetrona na krvni pritisak, rad srca i EKG parametre uključujući i QTc bilo je uporedivo sa dejstvom ondansetrona i dolasetrona u kliničkim studijama prevencije mučnine i povraćanja usled primene hemioterapije (engl. Prevention of Chemotherapy Induced Nausea and Vomiting – CINV). Rezultati nekliničkih studija pokazuju da palonosetron ima sposobnost da blokira jonske kanale koji su uključeni u ventrikularnu de- i repolarizaciju i da produži trajanje akcionog potencijala.
Dejstvo palonosetrona na QTc interval je ispitivano u dvostruko slepom, randomizovanom, paralelnom, placebo i pozitivno (moksifloksacin) kontrolisanom ispitivanju odraslih muškaraca i žena. Cilj je bio da se proceni dejstvo i.v. primenjenog palonosetrona u pojedinačnim dozama od 0,25; 0,75 ili 2,25 mg na EKG kod 221 zdrave osobe. Rezultati studije su pokazali da nema uticaja na trajanje QT/QTc intervala kao ni na druge EKG intervale u dozama do 2,25 mg. Nisu uočene klinički značajne promene rada srca, atrioventrikularne (AV) provodljivosti i srčane repolarizacije.
Pedijatrijska populacija
Prevencija mučnine i povraćanja usled primene hemioterapije (CINV) :
Bezbednost i efikasnost intravenske primene palonosetrona u pojedinačnim dozama od 3 mikrograma/kg i 10 mikrograma/kg su ispitivane u kliničkoj studiji kod 72 pacijenta u sledećim uzrsnim grupama: >28 dana do 23 meseca (12 pacijenata), 2 do 11 godina (31 pacijent) i 12 do 17 godina (29 pacijenata), koji dobijaju visoko ili umereno emetogenu hemioterapiju. Nije bilo bezbednosnih rizika pri primeni bilo koje od doza.
Primarni parametar efikasnosti je bio broj pacijenata sa kompletnim odgovorom (engl. complete response – CR) (definisanim kao odgovor bez emeze i dodatne medikacije) tokom prva 24 sata nakon početka primene hemioterapije. Efikasnost nakon primene 10 mikrograma/kg palonosetrona u poređenju sa 3 mikrograma/kg palonosetrona bila je 54,1%, odnosno 37,1%.
Efikasnost palonosetrona u prevenciji mučnine i povraćanja usled primene hemioterapije kod pedijatrijskih pacijenata sa malignom neoplazmom, pokazala se u drugom ključnom ispitivanju neinferiornosti, u kojem se pojedinačna intravenska infuzija palonosetrona upoređivala sa intravenskim režimom ondansetrona. Ukupno 493 pedijatrijska pacijenta, uzrasta od 64 dana do 16,9 godina, koja su primala umereno (69,2%) ili visoko emetogenu hemioterapiju (30,8%), lečena su palonosetronom u dozi od 10 mikrograma/kg (najviše 0,75 mg), palonosetronom u dozi od 20 mikrograma/kg (najviše 1,5 mg) ili ondansetronom (3 x 0,15 mg/kg, najveća ukupna doza 32 mg) 30 minuta pre početka emetogene hemioterapije u 1. ciklusu. Većina pacijenata u svim terapijskim grupama prethodno je primala hemioterapiju (78,5%). Primenjene emetogene hemioterapije uključivale su doksorubicin, ciklofosfamid (<1500 mg/m2), ifosfamid, cisplatin, daktinomicin, karboplatin i daunorubicin. Uz hemioterapiju kod 55% pacijenata primenjeni su adjuvantni kortikosteroidi, uključujući deksametazon. Primarni parametar praćenja bio je potpuni odgovor u akutnoj fazi prvog ciklusa hemioterapije, definisan kao izostanak povraćanja, bez dizanja želuca i bez simptomatskog leka u prva 24 sata nakon početka hemioterapije. Efikasnost se zasnivala na dokazivanju neinferiornosti intravenski primenjenog palonosetrona u poređenju sa intravenskim ondansetronom. Kriterijumi neinferiornosti bili su ispunjeni ako je donja granica intervala pouzdanosti od 97,5%, za razliku u stopama potpunog odgovora za intravenski palonosetron minus intravenski ondansetron, bila veća od -15%. U grupama koje su primale palonosetron 10 mikrograma/kg i 20 mikrograma/kg i u grupi koja je primala ondansetron, udeo pacijenata sa potpunim odgovorom CR0-24h bio je 54,2%; 59,4% i 58,6%. Budući da je interval pouzdanosti od 97,5% (Mantel-Haenszel-ov test prilagođen za slojeve) za razliku u CR0-24h između palonosetrona u dozi od 20 mikrograma/kg i ondansetrona iznosio [-11,7%; 12,4% ], doza palonosetrona od 20 mikrograma/kg dokazala je neinferiornost prema ondansetronu.
Iako je ovo ispitivanje pokazalo da je za prevenciju mučnine i povraćanja usled primene hemioterapije, pedijatrijskim pacijentima potrebna veća doza palonosetrona nego odraslim pacijentima, profil bezbednosti podudara se sa profilom ustanovljenim kod odraslih (videti odeljak 4.8). Farmakokinetički podaci su navedeni u odeljku 5.2.
Prevencija postoperativne mučnine i povraćanja:
Sprovedena su dva pedijatrijska ispitivanja. Bezbednost i efikasnost intravenske primene palonosetrona u pojedinačnim dozama od 1 mikrogram/kg i 3 mikrograma/kg su poređene u kliničkoj studiji sa 150 pacijenata u sledećim uzrasnim grupama: >28 dana do 23 meseca (7 pacijenata), 2 do 11 godina (96 pacijenata) i 12 do 16 godina (47 pacijenata) koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji. Nije bilo
bezbednosnih rizika ni u jednoj grupi pacijenata. Broj pacijenata bez emeze tokom 0-72 sata nakon operacije bio je sličan kao nakon primene palonosetrona 1 mikrogram/kg ili 3 mikrograma/kg (88% vs 84%).
Drugo pedijatrijsko ispitivanje bilo je multicentrično, dvostruko slepo, dvostruko maskirano, randomizovano ispitivanje neinferiornosti sa aktivnom kontrolom, sprovedeno na paralelnim grupama, u kojem se pojedinačna doza i.v. palonosetrona (1 mikrogram/kg, najviše 0,075 mg) upoređivala sa i.v. ondansetronom. Učestvovalo je ukupno 670 pedijatrijskih hirurških pacijenata uzrasta od 30 dana do 16,9 godina. Primarni parametar praćenja efikasnosti, potpuni odgovor (CR: izostanak povraćanja, dizanja želuca i bez primene antiemetičkog simptomatskog leka) tokom prva 24 sata posle operacije bio je postignut kod 78,2% pacijenata u grupi koja je primala palonosetron i 82,7% u grupi koja je primala ondansetron. Uz prethodno određenu granicu neinferiornosti od -10%, prema Mantel-Haenszel-ovom statističkom intervalu pouzdanosti za neinferiornost prilagođenom za slojeve za razliku u primarnom ishodu, potpuni odgovor (CR), bio je [-10,5, 1,7% ]; dakle, neinferiornost nije dokazana. Ni u jednoj lečenoj grupi nije bila ugrožena bezbednost.
Za informacije o primeni u pedijatriji, videti odeljak 4.2.
Resorpcija
Nakon intravenske primene, početni pad koncentracije leka u plazmi praćen je sporom eliminacijom iz tela sa srednjom vrednošću terminalnog poluvremena eliminacije od približno 40 sati. Srednja vrednost maksimalne koncentracije leka u plazmi (Cmax ) i površina ispod krive koncentracije u funkciji vremena (PIK0-∞) dozno su proporcionalni u rasponu doza od 0,3-90 mikrograma/kg kod zdravih osoba i pacijenata sa malignom neoplazmom.
Nakon intravenske primene 0,25 mg palonosetrona jednom na svaka dva dana tokom 3 doze kod 11 pacijenata sa karcinomom testisa, prosečno (±SD) povećanje koncentracije u plazmi od 1. do 5. dana, bilo je 42±34%. Nakon intravenske primene 0,25 mg palonosetrona jednom dnevno tokom 3 dana kod 12 zdravih ispitanika, prosečno (±SD) povećanje koncentracije palonosetrona u plazmi od 1. do 3. dana, bilo je 110±45%.
Farmakokinetičke simulacije pokazuju da je ukupna izloženost (PIK0-∞) 0,25 mg intravenski primenjenom palonosetronu, jednom dnevno tokom 3 uzastopna dana, slična pojedinačnoj intravenskoj dozi od 0,75 mg, iako je Cmax vrednost pojedinačne doze od 0,75 mg bila veća.
Distribucija
Palonosetron se u preporučenoj dozi široko distribuira u organizmu sa volumenom distribucije od približno 6,9 do 7,9 L/kg. Približno 62% palonosetrona se vezuje za proteine plazme.
Biotransformacija
Palonosetron se eliminiše na dva načina: otprilike 40% eliminiše se preko bubrega, a približno 50% metaboliše se u obliku dva primarna metabolita, koji imaju manje od 1% aktivnosti palonosetrona kao antagoniste 5-HT3 receptora. In vitro metaboličke studije pokazale su da su izoenzimi CYP2D6 i u manjoj meri CYP3A4 i CYP1A2 uključeni u metabolizam palonosetrona. Međutim, klinički farmakokinetski parametri nisu značajno različiti kod osoba sa nedovoljnim i ekstenzivnim metabolizmom posredstvom CYP2D6 izoenzima. Palonosetron ne inhibira niti indukuje izoenzime citohroma P450 u klinički relevantnim koncentracijama.
Eliminacija
Posle pojedinačne intravenske doze 10 mikrograma/kg [14C] palonosetrona, približno 80% unete doze nađeno je ponovo u urinu tokom 144 sata, pri čemu približno40% primenjene doze predstavlja palonosetron kao nepromenjena aktivna supstanca. Posle pojedinačne intravenske bolus injekcije kod zdravih ispitanika, ukupni telesni klirens palonosetrona bio je 173±73 mL/min, a bubrežni klirens bio je 53±29 mL/min. Niski ukupni telesni klirens i veliki volumen distribucije uzrokuju terminalno poluvreme eliminacije iz plazme od približno 40 sati. Kod oko deset procenata pacijenata srednja vrednost terminalnog poluvremena eliminacije duža je od 100 sati.
Farmakokinetika kod posebnih grupa pacijenata
Starije osobe
Farmakokinetika palonosetrona kod starijih osoba nije izmenjena, nije potrebno prilagođavanje doze.
Pol
Pol ne utiče na farmakokinetiku palonosetrona, nije potrebno prilagođavanje doze.
Pedijatrijski pacijenti
Farmakokinetički podaci za pojedinačnu i.v. dozu palonosetrona dobijeni su iz podgrupe pedijatrijskih pacijenata sa malignom neoplazmom (n= 280) koji su primili 10 mikrograma/kg ili 20 mikrograma/kg. Kada je doza povećana sa 10 mikrograma/kg na 20 mikrograma/kg zapažen je porast srednje vrednosti PIK-a proporcionalan dozi. Nakon jednokratne intravenske infuzije leka u dozi od 20 mikrograma/kg, maksimalne koncentracije leka u plazmi (CT) zabeležene na kraju 15-minutne infuzije bile su visoko varijabilne u svim uzrasnim grupama i kod pacijenata uzrasta <6 godina kretale su se u nižim vrednostima nego kod starijih pedijstrijskih pacijenata. Medijana poluvremena eliminacije iznosila je 29,5 sati u svim uzrasnim grupama i nakon primene doze od 20 mikrograma/kg raspon je iznosio od otprilike 20 do 30 sati u svim uzrasnim grupama.
Ukupni telesni klirens (L/h/kg) kod pacijenata uzrasta od 12 do 17 godina bio je sličan onome kod zdravih odraslih osoba. Nije bilo prividnih razlika u volumenu distribucije kada je izražen u L/kg.
Tabela 4: Farmakokinetički parametri kod pedijatrijskih pacijenata sa malignom neoplazmom nakon intravenske infuzije palonosetrona u dozi od 20 mikrograma/kg tokom 15 minuta i kod odraslih pacijenata sa malignom neoplazmom koji su primili palonosetron u dozi od 3 i 10 mikrograma/kg u intravenskoj bolus injekciji
| Pedijatrijski pacijenti sa malignomneoplazmoma | Odrasli pacijenti sa malignomneoplazmomb | |||||
| <2 god | 2 do <6 god | 6 do <12 god | 12 do <17god | 3,0mikrograma/kg | 10mikrograma/kg | |
| N=3 | N=5 | N=7 | N=10 | N=6 | N=5 | |
| PIK0-∞, | 69,0 | 103,5 | 98,7 | 124,5 | 35,8 | 81,8 |
| h·mikrograma/L | (49,5) | (40,4) | (47,7) | (19,1) | (20,9) | (23,9) |
| t½, sati | 24,0 | 28 | 23,3 | 30,5 | 56,4 | 49,8 |
| (5.81) | (14.4) | |||||
| N=6 | N=14 | N=13 | N=19 | N=6 | N=5 | |
| Klirensc , | 0,31 | 0,23 | 0,19 | 0,16 | 0,10 | 0,13 |
| L/h/kg | (34,7) | (51,3) | (46,8) | (27,8) | (0,04) | (0,05) |
| Volumen | 6,08 | 5,29 | 6,26 | 6,20 | 7,91 | 9,56 |
| distribucijec, d, | (36,5) | (57,8) | (40,0) | (29,0) | (2,53) | (4,21) |
| L/kg | ||||||
a Farmakokinetički parametri izraženi kao geometrijska sredina (CV) osim za t1/2 koji je medijana.
b Farmakokinetički parametri izraženi kao aritmetička sredina (SD).
c Klirens i volumen distribucije kod pedijatrijskih pacijenata izračunati su prilagođeno telesnoj masi, kombinovano za obe dozne grupe od 10 mikrograma/kg i 20 mikrograma/kg. Za odrasle pacijente različite doze naznačene su u naslovima kolona.
d Volumen distribucije u stanju ravnoteže (Vss) naveden je za pedijatrijske pacijente sa malignom neoplazmom, a konačni volumen distribucije (Vz) za odrasle pacijente sa malignom neoplazmom.
Oštećenje funkcije bubrega
Blago do umereno oštećenje funkcije bubrega ne utiče značajno na farmakokinetiku palonosetrona. Teško oštećenje funkcije bubrega smanjuje bubrežni klirens, ali ukupni telesni klirens kod ovih pacijenata sličan je kao kod zdravih ispitanika. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom. Nema podataka o farmakokinetici leka kod pacijenata na hemodijalizi.
Oštećenje funkcije jetre
Oštećenje funkcije jetre ne utiče značajno na ukupni telesni klirens palonosetrona u poređenju sa zdravim osobama. Iako su terminalno poluvreme eliminacije i prosečna vrednost koncentracije leka u krvi povećani kod osoba sa teškim oštećenjem jetre, nije potrebna redukcija doze.
Farmaceutski podaci - PALO 250mcg/5mL
D-manitol;
Dinatrijum-edetat;
Natrijum-citrat, dihidrat; Limunska kiselina, monohidrat; Voda za injekcije.
2 godine.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja:
Nakon prvog otvaranja, lek treba odmah upotrebiti, a neiskorišćen rastvor treba odbaciti.
Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.
Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja leka, videti odeljak 6.3.
Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla (hidrolitičke otpornosti tip I) sa čepom od silikonizovane hlorbutil gume i aluminijumskom kapicom sa belim polipropilenskim poklopcem.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica rastvora za injekciju (1 x 5 mL) i Uputstvo za lek.