Co-Amlessa® 2mg+5mg+0.625mg tableta

Lek Co-Amlessa je indikovan za lečenje esencijalne hipertenzije, kao supstituciona terapija kod pacijenata čiji je krvni pritisak kontrolisan primenom kombinacije perindopril/indapamid i amlodipina, datih istovremeno i u istim dozama.

Doziranje

Fiksna kombinacija aktivnih supstanci nije pogodna za inicijalnu terapiju.

Ako je potrebna promena doze, ona se mora sprovesti individualnom titracijom pojedinačnih aktivnih supstanci ove kombinacije.

Maksimalna preporučena doza leka Co-Amlessa je 8 mg/10 mg/2,5 mg dnevno.

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega i stariji pacijenti (videti odeljke 4.4 i 5.2)

Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih pacijenata i kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom. Zbog toga, uobičajene lekarske kontrole treba da uključuju često praćenje koncentracije kreatinina i kalijuma.

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (vrednost klirensa kreatinina ispod 30 mL/min), terapija lekom Co-Amlessa je kontraindikovana. Terapija lekom Co-Amlessa u jačinama 8 mg/5 mg/2,5 mg i 8 mg/10 mg/2,5 mg je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim i umerenim oštećenjem funkcije bubrega (vrednost klirensa kreatinina ispod 60 mL/min).

Lek Co-Amlessa se može primenjivati kod pacijenata sa vrednošću klirensa kreatinina ≥ 60 mL/min. Kod ovih pacijenata se preporučuje titracija doze sa pojedinačnim komponentama.

Promene u koncentraciji amlodipina u plazmi nisu u direktnoj vezi sa stepenom oštećenja funkcije bubrega. Amlodipin ne podleže dijalizi.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2)

Terapija je kontraindikovana kod teškog oštećenja funkcije jetre.

Režim doziranja kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre još uvek nije ustanovljen. Zbog toga lek Co-Amlessa treba oprezno primenjivati.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Co-Amlessa kod dece i adolescenata još uvek nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Za oralnu primenu.

Jedna tableta dnevno u obliku pojedinačne doze, koju je najbolje uzimati ujutru, pre obroka.

Ukoliko je potrebno, tablete leka Co-Amlessa u jačinama 4 mg/10 mg/1,25 mg i 8 mg/10 mg/2,5 mg, mogu se podeliti u dve jednake doze. Pacijent može podeliti tablete leka Co-Amlessa u jačinama

4 mg/10 mg/1,25 mg i 8 mg/10 mg/2,5 mg stavljanjem leka na ravnu površinu, sa podeonom linijom okrenutom ka gore i i pritiskom sa dva prsta na oba kraja tablete.

• Preosetljivost na perindopril ili na neki drugi ACE inhibitor, na indapamid ili na neke druge sulfonamide, na amlodipin ili na derivate dihidropiridina, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

• Angioedem u anamnezi, povezan sa prethodnom terapijom ACE inhibitorima.

• Nasledni ili idiopatski angioedem.

• Teška hipotenzija.

• Šok (uključujući kardiogeni šok).

• Opstrukcija izlaznog trakta leve komore (npr. visok stepen aortne stenoze).

• Hemodinamski nestabilna srčana insuficijencija nakon akutnog infarkta miokarda.

• Teško oštećenje funkcije buberga (vrednost klirensa kreatinina ispod 30 mL/min);

  Lek Co-Amlessa jačine 8 mg/5 mg/2,5 mg i 8 mg/10 mg/2,5 mg je kontraindikovan kod umerenog do teškog oštećenja bubrežne funkcije (vrednost klirensa kreatinina ispod 60 mL/min).

• Hepatička encefalopatija.

• Teško oštećenje funkcije jetre.

• Hipokalemija.

• Kao opšte pravilo, ne savetuje se primena ovog leka u kombinaciji sa lekovima koji nisu antiaritmici, a uzrokuju torsades de pointes (videti odeljak 4.5).

• Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6).

• Dojenje (videti odeljak 4.6).

• Istovremena primena leka Co-Amlessa sa lekovima koji sadrže aliskiren je kontraindikovana kod pacijenata sa dijabetes melitusom i oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m²) (videti odeljke 4.5 i 5.1).

• Istovremena primena sa kombinacijom sakubitril/valsartan. Terapija lekom Co-Amlessa se ne sme započeti pre 36 sati od poslednje doze kombinacije sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.4 i 4.5).

• Ekstrakorporalne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama (videti odeljak 4.5).

• Značajna bilateralna stenoza renalne arterije ili stenoza renalne arterije jedinog funkcionalnog bubrega (videti odeljak 4.4).

  Zbog nedostatka terapijskog iskustva, lek Co-Amlessa ne treba koristiti kod:

• pacijenata na dijalizi,

• pacijenata sa nelečenom dekompenzovanom srčanom insuficijencijom.

Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija

Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija prijavljene su kod pacijenata koji su bili na terapiji ACE inhibitorima. Kod pacijenata sa očuvanom bubrežnom funkcijom i bez drugih faktora koji mogu dovesti do komplikacija, neutropenija se retko javlja. Perindopril treba primenjivati sa velikim oprezom kod pacijenata sa kolagenskim vaskularnim oboljenjima, na terapiji imunosupresivima, terapiji sa alopurinolom ili prokainamidom, ili kombinacijom ovih komplikujućih faktora, posebno ukoliko već postoji oštećenje bubrežne funkcije.

Kod nekih od ovih pacijenata razvile su se ozbiljne infekcije, gde u nekoliko slučajeva nije došlo do odgovora na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ukoliko se perindopril primenjuje kod takvih pacijenata, preporučuje se periodično praćenje broja leukocita i pacijentima se savetuje da prijave svaki znak infekcije (zapaljenje grla, povišenu telesnu temperaturu) (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Preosetljivost/angioedem

Angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa je retko zabeležen kod pacijenata koji su na terapiji inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima, uključujući perindopril. Ovo se može dogoditi u bilo koje vreme u toku terapije. U tom slučaju, terapiju perindoprilom treba odmah prekinuti i treba sprovesti odgovarajuće praćenje kako bi se osiguralo potpuno povlačenje simptoma pre otpuštanja pacijenta. Kod pacijenata kod kojih su otokom zahvaćeni samo lice i usne, simptomi se obično povlače bez terapije, mada primena antihistaminika može biti od koristi u ublažavanju simptoma.

Angioedem udružen sa edemom larinksa može biti fatalan. Kada su edemom zahvaćeni jezik, glotis ili larinks, što će verovatno dovesti do opstrukcije disajnih puteva, odmah treba primeniti odgovarajuću terapiju, koja može uključivati subkutanu primenu rastvora adrenalina 1: 1000 (0,3 mL - 0,5 mL) i/ili preduzeti druge potrebne mere, kako bi se obezbedila prohodnost disajnih puteva.

Prijavljeno je da primena ACE inhibitora ima veću incidencu pojave angioedema kod pacijenata crne rase u odnosu na pacijente ostalih rasa.

Pacijenti sa angioedemom u anamnezi, koji nije povezan sa terapijom ACE inhibitorima, imaju povećan rizik za pojavu angioedema ukoliko su na terapiji ACE inhibitorima (videti odeljak 4.3).

Intestinalni angioedem je retko prijavljivan kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima. Ovi pacijenti su imali bol u stomaku (sa ili bez mučnine i povraćanja); u nekim slučajevima nije bilo prethodne pojave angioedema lica i vrednosti C-1 esteraze su bile normalne. Angioedem je dijagnostikovan procedurama koje uključuju CT abdomena, ultrazvuk ili pri operativnom zahvatu, a simptomi su se povukli po ukidanju terapije ACE inhibitorima. Intestinalni angioedem treba razmatrati u okviru diferencijalne dijagnoze kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, koji imaju bol u stomaku.

Istovremena primena ACE inhibitora sa kombinacijom sakubitril/valsartan je kontraindikovana zbog povećanog rizika od angioedema. Terapija kombinacijom sakubitril/valsartan ne sme se započeti pre 36 sati od poslednje doze perindoprila. Terapija perindoprilom ne sme se započeti 36 sati od poslednje doze kombinacije sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Istovremena primena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom može dovesti do povećanog rizika od angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije) (videti odeljak 4.5). Potreban je oprez kada se započinje terapija racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom kod pacijenta koji već uzima ACE inhibitor.

Anafilaktoidne reakcije tokom desenzitacije

Bilo je izolovanih izveštaja o pacijentima kod kojih je došlo do pojave produženih, životno ugrožavajućih anafilaktoidnih reakcija dok su tokom terapije ACE inhibitorima bili podvrgnuti terapijskom postupku desenzitizacije otrovom opnokrilaca (pčela, osa). ACE inhibitore treba primenjivati sa oprezom kod alergičnih pacijenata koji su bili podvrgnuti desenzitizaciji i izbegavati kod onih koji su trenutno na imunoterapiji otrovom. Međutim, moguće je sprečiti pojavu ovih reakcija privremenim prekidanjem terapije ACE inhibitorima najmanje 24 sata pre postupka desenzitacije kod pacijenata kojima je potrebna i terapija ACE inhibitorima i desenzitacija.

Anafilaktoidne reakcije tokom LDL afereze

Kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima, retko se javljaju životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije prilikom afereze lipoproteina male gustine (LDL) dekstran sulfatom. Ove reakcije se izbegavaju privremenom obustavom ACE inhibitora pre svake afereze.

Pacijenti na hemodijalizi

Anafilaktoidne reakcije su zabeležene kod pacijenata na hemodijalizi membranama visoke propustljivosti (npr. AN 69^®) koji su istovremeno bili na terapiji ACE inhibitorima. Kod ovih pacijenata treba razmotriti upotrebu drugog tipa dijaliznih membrana ili primenu druge grupe antihipertenzivnih lekova.

Primarni aldosteronizam

Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom generalno ne reaguju na antihipertenzivne lekove koji deluju putem inhibicije renin-angiotenzinskog sistema. Zbog toga se ne preporučuje primena ovog leka.

Diuretici koji štede kalijum, soli kalijuma

Istovremena primena perindoprila i diuretika koji štede kalijum ili zamena za so koje sadrže kalijum se ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Hepatička encefalopatija

Indapamid: kada je funkcija jetre oštećena, tiazidni diuretici i tiazidima-slični diuretici mogu prouzrokovati pojavu hepatičke encefalopatije. Ukoliko se to dogodi, treba odmah obustaviti primenu diuretika.

Fotosenzitivnost

Zabeleženi su slučajevi reakcija fotosenzitivnosti sa tiazidima i tiazidima-sličnim diureticima (videti odeljak 4.8). Ukoliko reakcija fotosenzitivnosti nastane u toku terapije, preporučuje se obustava terapije. Ukoliko se ponovna primena diuretika smatra neophodnom, potrebno je zaštiti izložene delove kože od sunčeve svetlosti ili veštačkog UVA zračenja.

Trudnoća i dojenje

Primenu ACE inhibitora ne treba započinjati u toku trudnoće. Osim ako se smatra da je kontinuirana terapija ACE inhibitorom neophodna, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na alternativne

antihipertenzivne terapije, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće. Kada se utvrdi trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba odmah obustaviti i, ukoliko je moguće, treba započeti sa alternativnom terapijom (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Oštećenje funkcije bubrega

U slučajevima teškog oštećenja funkcije bubrega (vrednost klirensa kreatinina ispod 30 mL/min), terapija je kontraindikovana.

Lek Co-Amlessa, jačine 8 mg/5 mg/2,5 mg i 8 mg/10 mg/2,5 mg je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega (vrednost klirensa kreatinina ispod 60 mL/min).

Kod izvesnog broja hipertenzivnih pacijenata, bez prethodno postojećih jasnih renalnih lezija, a kod kojih analize krvi pokažu funkcionalnu bubrežnu insuficijenciju, treba prekinuti sa terapijom i eventualno je početi ponovo ili sa manjom dozom ili samo sa jednom aktivnom supstancom.

Kod ovih pacijenata uobičajeno medicinsko praćenje podrazumeva učestalo određivanje koncentracije kalijuma i kreatinina, dve nedelje nakon početka terapije, a zatim svaka dva meseca tokom stabilnog terapijskog perioda.

Bubrežna insuficijencija zabeležena je uglavnom kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom ili već postojećom insuficijencijom bubrega, uključujući i stenozu bubrežne arterije.

Ovaj lek se obično ne preporučuje u slučaju bilateralne stenoze bubrežnih arterija ili stenoze arterije jedinog bubrega koji je u funkciji.

Tiazidni diuretici i tiazidima-slični diuretici u potpunosti su efektivni jedino kada je funkcija bubrega očuvana ili samo blago oštećena (koncentracija kreatinina manja od približno 25 mg/L, tj. 220 mikromola/L za odrasle).

Kod starijih pacijenata, koncentraciju kreatinina u plazmi treba podesiti uzevši u obzir starost, telesnu masu i pol pacijenta, koristeći Cockfort formulu:

Cl^cr = (140 - godine) x telesna masa/0,814 x koncentracija kreatinina u plazmi pri čemu je:

Cl^cr - klirens kreatinina,

• starost je izražena u godinama,

• telesna masa u kg,

• koncentracija kreatinina u plazmi u mikromol/L.

Ova formula je prikladna za starije muškarce i treba je prilagoditi za žene tako što se rezultat množi sa 0,85. Hipovolemija, koja je rezultat gubitka vode i natrijuma usled primene diuretika na početku terapije, uzrokuje smanjenje glomerularne filtracije. To dovodi do povećanja koncentracije uree i kreatinina u krvi. Ova prolazna funkcionalna bubrežna insuficijencija nema neželjene posledice kod pacijenata sa očuvanom bubrežnom funkcijom, ali može da pogorša već postojeće oštećenje funkcije bubrega.

Kod ovih pacijenata uobičajeno medicinsko praćenje podrazumeva učestalo određivanje koncentracije kalijuma i kreatinina dve nedelje nakon početka terapije, a zatim svaka dva meseca tokom uspostavljanja stabilnog terapijskog odgovora.

Hipotenzija i deplecija vode i elektrolita

Postoji rizik od pojave iznenadne hipotenzije kada je odranije prisutna deplecija natrijuma (naročito kod pojedinaca čiji je krvni pritisak početno bio nizak, u slučaju stenoze bubrežne arterije, kongestivne insuficijencije srca ili ciroze sa edemom i ascitom). Blokiranje sistema renin-angiotenzin-aldosteron može stoga da dovede, posebno prilikom prve primene i tokom prve dve nedelje terapije, do iznenadnog pada vrednosti krvnog pritiska i/ili povećanja koncentracije kreatinina u serumu, što ukazuje da je došlo do funkcionalne bubrežne insuficijencije. Povremeno, mada retko, do ove pojave dolazi naglo i u različitim vremenskim intervalima.

Stoga je potrebno sprovesti sistematsko ispitivanje kliničkih znakova koji ukazuju na depleciju vode i elektrolita, koji se mogu javiti usled interkurentne epizode dijareje ili povraćanja. Kod ovih pacijenata treba redovno pratiti koncentracije elektrolita u plazmi.

Ukoliko je prisutna izražena hipotenzija, primenjuje se intravenska infuzija fiziološkog rastvora.

Prolazna hipotenzija nije kontraindikacija za nastavak terapije. Nakon uspostavljanja zadovoljavajućeg volumena krvi i krvnog pritiska, može se ponovo započeti terapija uz smanjenu dozu leka ili samo sa jednom komponentom leka.

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena, povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene funkcije bubrega (uključujući i akutnu insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada sistema RAAS nastala zbog kombinovane primene ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena se zbog toga ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ako se smatra da je terapija dvostrukom blokadom apsolutno neophodna, ona se sme sprovoditi isključivo pod nadzorom lekara specijaliste i uz često pažljivo praćenje funkcije bubrega, koncentracije elektrolita i vrednosti krvnog pritiska.

ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II ne treba istovremeno primenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Renovaskularna hipertenzija

Terapija za renovaskularnu hipertenziju je revaskularizacija. Međutim, inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima mogu biti od koristi kod pacijenata koji imaju simptome renovaskularne hipertenzije, čekaju na operaciju ili kod pacijenata kod kojih operacija nije moguća.

Postoji povećan rizik od hipotenzije i bubrežne insuficijencije kada se pacijent sa bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom arterije jedinog bubrega koji je u funkciji leči ACE inhibitorima (videti odeljak 4.3). Terapija diureticima može biti otežavajući faktor. Gubitak bubrežne funkcije može se manifestovati i sa neznatnim promenama u koncentraciji kreatinina u serumu, čak i kod pacijenata sa unilateralnom stenozom bubrežne arterije.

Ako se lek Co-Amlessa propisuje pacijentima kod kojih je potvrđena stenoza bubrežne arterije ili se na nju sumnja, terapiju treba započeti u bolničkim uslovima sa malom dozom leka i istovremeno treba pratiti funkciju bubrega i koncentraciju kalijuma, pošto kod nekih pacijenata može da se razvije funkcionalna bubrežna insuficijencija, koja se povlači nakon prekida terapije.

Terapija lekom Co-Amlessa jačine 8 mg/5 mg/2,5 mg i 8 mg/10 mg/2,5 mg nije odgovarajuća kod pacijenata sa poznatom ili suspektnom stenozom bubrežne arterije, jer terapiju treba započeti u bolničkim uslovima primenom manjih doza.

Pacijenti sa poznatom aterosklerozom

Rizik od pojave hipotenzije postoji kod svih pacijenata, ali posebno treba voditi računa o pacijentima sa ishemičnom bolešću srca ili insuficijencijom cerebralne cirkulacije, kod kojih terapiju treba započeti sa malom dozom leka.

Srčana insuficijencija

Pacijenti sa srčanom insuficijencijom moraju se oprezno lečiti.

Ne treba prekidati terapiju beta blokatorima kod hipertenzivnih pacijenata sa srčanom insuficijencijom –

ACE inhibitore treba dodati beta blokatorima.

U dugotrajnim ispitivanjima, placebo-kontrolisanim, sa pacijentima sa teškom insuficijencijom srca (III i IV stepen prema NYHA klasifikaciji), zabeležena incidenca pulmonalnog edema bila je veća u grupi lečenoj amlodipinom nego u grupi koja je dobijala placebo (videti odeljak 5.1). Blokatore kalcijumskih kanala, uključujući amlodipin, treba oprezno koristiti kod pacijenata sa kongestivnom insuficijencijom srca, zato što oni mogu da povećaju rizik od budućih kardiovaskularnih događaja i mortaliteta.

Stenoza aorte i mitralnog zaliska / hipertrofična kardiomiopatija

ACE inhibitore treba oprezno koristiti kod pacijenata sa opstrukcijom izlaznog trakta leve komore.

Pacijenti sa dijabetesom

Kod pacijenata sa insulin-zavisnim dijabetes melitusom (spontana tendencija ka povećanju koncentracije kalijuma), terapiju treba započeti pod medicinskim nadzorom sa smanjenom početnom dozom.

Vrednosti glikemije treba pažljivo da se prate kod pacijenata sa dijabetesom koji su ranije lečeni oralnim antidijabeticima ili insulinom, posebno tokom prvih nekoliko meseci terapije ACE inhibitorom.

Kašalj

Tokom primene inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima zabeleženi su slučajevi pojave suvog kašlja. On je karakterističan po svojoj upornosti i po tome što nestaje kada se prestane sa terapijom. Treba uzeti u

obzir jatrogenu etiologiju u slučaju pojave ovog simptoma. Ako se propisivanje inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima i dalje smatra prioritetnim, treba razmotriti nastavak terapije.

Hirurgija/anestezija

Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima mogu da dovedu do hipotenzije kada se primenjuje anestezija, posebno kada se kao anestetik koristi lek sa hipotenzivnim potencijalom.

Stoga se preporučuje prekid terapije inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima sa dugotrajnim dejstvom, kao što je perindopril, jedan dan pre hirurške intervencije, ako je to moguće.

Oštećenje funkcije jetre

Retko, primena ACE inhibitora je povezana sa sindromom koji počinje sa holestatskom žuticom i progredira u fulminantnu hepatičku nekrozu i (ponekad) smrt. Mehanizam nastanka ovog sindroma je nepoznat. Kod pacijenata kod kojih dođe do nastanka žutice ili do izraženog povećanja vrednosti hepatičkih enzima u toku terapije ACE inhibitorima, treba obustaviti primenu ACE inhibitora, i te pacijente treba adekvatno medicinski pratiti (videti odeljak 4.8).

Kada je oštećena funkcija jetre, tiazidni diuretici i tiazidima-slični diuretici mogu da izazovu hepatičku encefalopatiju. Ukoliko do ovoga dođe, odmah treba prekinuti sa primenom diuretika.

Poluvreme eliminacije amlodipina je produženo, a PIK vrednosti povećane kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre – nisu utvrđene preporuke za doziranje. Amlodipin treba zbog toga uvesti sa najmanjom dozom iz preporučenog opsega i potreban je oprez i kod uvođenja terapije i prilikom povećavanja doze. Sporo titriranje doze i pažljivo praćenje može biti neophodno kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Ravnoteža vode i elektrolita

Koncentracija natrijuma

Koncentraciju natrijuma treba proveriti pre početka terapije, a zatim u redovnim intervalima. Svaka terapija diureticima može da dovede do smanjenja koncentracije natrijuma, što može da izazove ozbiljne posledice. U početku, smanjenje koncentracije natrijuma može da prođe asimptomatski i stoga je redovna provera posebno važna. Ovo merenje treba češće raditi kod starijih pacijenata i kod pacijenata sa cirozom (videti odeljke 4.8 i 4.9).

Hiponatremija sa hipovolemijom može biti uzrok dehidratacije i ortostatske hipotenzije. Istovremeni gubitak hloridnih jona može dovesti do sekundarne kompenzatorne metaboličke alkaloze: učestalost i stepen ovog efekta su neznatni.

Hiperkalemija

ACE inhibitori mogu izazvati hiperkalemiju jer inhibiraju oslobađanje aldosterona. Ovo dejstvo obično nije značajno kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. Faktori rizika za razvoj hiperkalemije prisutni su kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega, pogoršanjem funkcije bubrega, kod starijih pacijenata (> 70 godina), kod pacijenata sa dijabetes melitusom, hipoaldosteronizmom, interkurentnim događajima, naročito dehidratacijom, akutnom srčanom dekompenzacijom, metaboličkom acidozom i istovremenom primenom diuretika koji štede kalijum (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren ili amilorid), suplemenata kalijuma ili zamena za kuhinjsku so koje sadrže kalijum; kod pacijenata koji uzimaju druge lekove koji su povezani sa povećanjem koncentracije kalijuma u serumu (npr. heparin, trimetoprim ili kotrimoksazol, takođe poznat kao trimetoprim/sulfametoksazol, a posebno antagonisti aldosterona ili blokatori receptora angiotenzina, acetilsalicilna kiselina u dozi ≥ 3 g/dan, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL, imunosupresivni lekovi kao što su ciklosporin ili takrolimus). Primena suplemenata kalijuma, diuretika koji štede kalijum ili zamena za kuhinjsku so koja sadrži kalijum, posebno kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, može da dovede do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u serumu. Hiperkalemija može da izazove ozbiljne, ponekad fatalne aritmije. Ako se istovremena primena bilo kog od spomenutih lekova smatra neophodnom, treba ih oprezno primenjivati i često pratiti koncentraciju kalijuma u serumu.

Diuretike koji štede kalijum i blokatore receptora angiotenzina je potrebno primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji u svojoj terpiji imaju ACE inhibitore, i redovno pratiti koncentraciju kalijuma u serumu i bubrežnu funkciju (videti odeljak 4.5).

Hipokalemija

Deplecija kalijuma sa hipokalemijom predstavlja veliki rizik pri primeni tiazidnih diuretika i tiazidima- sličnih diuretika. Rizik od pojave smanjene koncentracije kalijuma (< 3,4 mmol/L) treba sprečiti u nekim visoko rizičnim populacijama kao što su starije i/ili pothranjene osobe, bez obzira na to da li uzimaju više lekova ili ne, kod pacijenata sa cirozom praćenom edemom i ascitesom, kao i kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom.

U takvim slučajevima hipokalemija povećava kardiotoksičnost srčanih glikozida i rizik od pojave poremećaja srčanog ritma. Pacijenti kod kojih je prisutan produžen QT interval takođe podležu riziku, bez obzira na to da li je uzrok kongenitalni ili jatrogeni. Hipokalemija, kao i bradikardija, deluju kao faktori koji pospešuju nastanak teških poremećaja ritma, posebno pojavu torsades de pointes, što može imati fatalan ishod.

U svim slučajevima neophodna je učestala provera koncentracije kalijuma.

Prvo merenje koncentracije kalijuma u plazmi treba obaviti u prvoj nedelji terapije. Ukoliko su zabeležene male koncentracije kalijuma, potrebno ih je korigovati.

Koncentracija kalcijuma

Tiazidni diuretici i tiazidima-slični diuretici mogu smanjiti izlučivanje kalcijuma urinom i time dovesti do blagog i prolaznog povećanja koncentracije kalcijuma u plazmi. Značajno povećanje koncentracije kalcijuma može ukazivati na nedijagnostikovani hiperparatireoidizam. U ovim slučajevima terapiju treba prekinuti pre ispitivanja paratireoidne funkcije.

Mokraćna kiselina

Sklonost ka napadima gihta je povećana kod pacijenata sa hiperurikemijom.

Litijum

Obično se ne preporučuje istovremena primena litijuma (videti odeljak 4.5).

Sportisti

Sportisti treba da znaju da ovaj lek sadrži aktivnu supstancu (indapamid) koja može da uzrokuje pozitivnu reakciju na doping testu.

Akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla

Sulfonamid ili derivati sulfonamida mogu uzrokovati idiosinkratsku reakciju koja može rezultovati prolaznom miopijom i akutnim glaukomom zatvorenog ugla. Nelečeni akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog gubitka vida. Primarna terapija je obustava primene leka što je pre moguće. Hitno medicinsko ili hirurško lečenje se može razmotriti ukoliko intraokularni pritisak ostane nekontrolisan.

Faktori rizika za ravoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla uključuju alergije na sulfonamide i peniclin u anamnezi.

Etničke razlike

Kao i drugi inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima, perindopril je očigledno manje efektivan u snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne populacije nego kod drugih populacija, verovatno zato što kod hipertenzivnih pacijenata crne populacije preovladava stanje niskih vrednosti renina.

Starije osobe

Pre započinjanja terapije treba proveriti funkciju bubrega i odrediti koncentraciju kalijuma.

Početnu dozu leka treba zatim prilagođavati prema tome na koji način se menjaju vrednosti krvnog pritiska, posebno u slučajevima kada dolazi do deplecije vode i elektrolita, kako bi se sprečila iznenadna hipotenzija, a dozu treba pažljivo povećavati (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i podnošljivost leka Co-Amlessa kod dece i adolescenata još uvek nisu ustanovljene.

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, to jest suštinski je "bez natrijuma".

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), nastala usled kombinovane primene ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena, povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući i akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Lekovi koji dovode do hiperkalemije

Neki lekovi ili grupe lekova mogu povećati pojavu hiperkalemije: aliskiren, soli kalijuma, diuretici koji štede kalijum, ACE inhibitori, antagonisti receptora angiotenzina II, NSAIL-i, heparini, imunosupresivni lekovi kao što su ciklosporin ili takrolimus, trimetoprim. Kombinacija sa ovim lekovima povećava rizik od hiperkalemije.

Istovremena primena koja je kontraindikovana

Aliskiren

Kod dijabetičara ili pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, povećava se rizik od hiperkalemije, pogoršanja bubrežne funkcije i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.

Ekstrakorporalne terapije

Ekstrakorporalne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama, kao što su dijaliza ili hemofiltracija sa određenim membranama visoke propustljivosti (npr. poliakrilonitrilne membrane) i afereza lipoproteina male gustine sa dekstran sulfatom usled povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (videti odeljak 4.3). Ako je takva terapija neophodna, treba razmotriti upotrebu druge vrste membrane za dijalizu ili druge grupe antihipertenzivnih lekova.

Sakubitril/valsartan

Istovremena primena ACE inhibitora sa kombinacijom sakubitril/valsartan je kontraindikovana jer povećava rizik od angioedema (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Istovremena primena koja se ne preporučuje

Aliskiren

Kod pacijenata koji nisu dijabetičari ili pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega, povećava se rizik od hiperkalemije, pogoršanja bubrežne funkcije i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta (videti odeljak 4.4).

Istovremena terapija sa ACE inhibitorima i blokatorima receptora angiotenzina

U literaturi je zabeleženo da je kod pacijenata sa ustanovljenom aterosklerotskom bolešću, srčanom insuficijencijom ili dijabetesom sa oštećenjem ciljnog organa, istovremena terapija sa ACE inhibitorom i blokatorom receptora angiotenzina povezana sa povećanom učestalošću hipotenzije, sinkope, hiperkalemije i pogoršanja bubrežne funkcije (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji deluje na sistem renin-angiotenzin-aldosteron. Dvostruka blokada (npr. kombinovanom primenom ACE inhibitora i antagoniste receptora angiotenzina II) treba da se ograniči na pojedinačne slučajeve kod kojih su bubrežna funkcija, koncentracija kalijuma i krvni pritisak pod pažljivim nadzorom (videti odeljak 4.4).

Estramustin

Postoji rizik od pogoršanja neželjenih dejstava, kao što je angioneurotski edem (angioedem).

Litijum

Reverzibilno povećanje koncentracije litijuma u serumu i porast njegove toksičnosti zabeleženi su tokom istovremene terapije litijumom i ACE inhibitorima. Istovremena primena tiazidnih diuretika može dalje da poveća koncentraciju litijuma i da poveća rizik od toksičnosti litijuma sa ACE inhibitorima. Ne preporučuje se primena perindoprila u kombinaciji sa indapamidom sa litijumom, ali ako se ovakva kombinacija pokaže kao neophodna, koncentracije litijuma u serumu pacijenta treba pažljivo pratiti (videti odeljak 4.4).

Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili zamena za kuhinjsku so sa kalijumom

Iako koncentracija kalijuma u serumu obično ostaje u granicama referentnih vrednosti, kod nekih pacijenata koji se leče perindoprilom može se javiti hiperkalemija. Diuretici koji štede kalijum (npr. spirinolakton, triamteren ili amilorid), suplementi kalijuma ili zamene za kuhinjsku so koje sadrže kalijum mogu da dovedu do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u serumu. Potreban je oprez i pri primeni perindoprila u kombinaciji sa drugim lekovima koji povećavaju koncentraciju kalijuma u serumu, kao što su trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) jer je poznato da trimetoprim deluje kao diuretik koji štedi kalijum poput amilorida. Zato se ne preporučuje kombinovanje perindoprila sa navedenim lekovima (videti odeljak 4.4). Ako je zbog dokazane hipokalemije indikovana istovremena upotreba, ove lekove treba primeniti sa oprezom i uz često praćenje koncentracije kalijuma u serumu i uz EKG.

Kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol)

Pacijenti koji istovremeno uzimaju terapiju kotrimoksazolom (trimetoprim/sulfametoksazol) mogu imati povećan rizik od hiperkalemije (videti odeljak 4.4).

Istovremene primene koje zahtevaju poseban oprez

Baklofen

Pojačava antihipertenzivno dejstvo. Po potrebi, treba kontrolisati krvni pritisak i bubrežnu funkciju i, ukoliko je neophodno, prilagoditi dozu antihipertenziva.

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (uključujući acetilsalicilnu kiselinu u velikim dozama)

Kada se ACE inhibitori primenjuju istovremeno sa nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (tj. acetilsalicilna kiselina u dozama koje imaju antiinflamatorno dejstvo, COX-2 inhibitori i neselektivni lekovi NSAIL grupe), može se javiti slabljenje antihipertenzivnog dejstva. Istovremena primena ACE inhibitora i lekova NSAIL grupe može da dovede do povećanog rizika od pogoršanja funkcije bubrega, uključujući i moguću akutnu bubrežnu insuficijenciju, kao i povećanje koncentracije kalijuma u serumu, naročito kod pacijenata sa već postojećom oslabljenom funkcijom bubrega. Ovu kombinaciju treba pažljivo primenjivati, naročito kod starijih pacijenata. Pacijente treba na odgovarajući način hidrirati, a treba razmotriti i praćenje bubrežne funkcije nakon uvođenja istovremene terapije i povremeno nakon toga.

Antidijabetici (insulin, hipoglikemijski sulfonamidi)

Epidemiološke studije ukazuju da istovremena primena ACE inhibitora i antidijabetika (insulin, oralni hipoglikemici) može dovesti do povećanog dejstva na smanjenje koncentracije glukoze u krvi uz rizik od pojave hipoglikemije. Ovaj fenomen se češće javlja tokom prvih nedelja kombinovane terapije i kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Lekovi koji izazivaju torsades de pointes

Zbog rizika od pojave hipokalemije, indapamid treba oprezno primenjivati sa lekovima koji izazivaju torsades de pointes, kao što su: antiaritmici klase IA (hinidin, hidrohinidin, dizopiramid), antiaritmici klase III (amjodaron, dofetilid, ibutilid, bretilijum, sotalol), neki neuroleptici (hlorpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin), benzamidi (amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid), butirofenoni (droperidol, haloperidol), drugi neuroleptici (pimozid), drugi lekovi kao što su bepridil, cisaprid, difemanil,

i.v. eritromicin, halofantrin, mizolastin, moksifloksacin, pentamidin, sparfloksacin, i.v. vinkamin, metadon, astemizol, terfenadin. Prevencija malih koncentracija kalijuma i korekcija ukoliko je neophodno: praćenje QT intervala.

Lekovi koji smanjuju koncentraciju kalijuma (amfotercin B (i.v. način primene), sistemski glukokortikoidi i mineralokortikoidi (sistemska primena), tetrakosaktidi, stimulantni laksativi)

Povećan rizik od male koncentracije kalijuma (aditivno dejstvo). Praćenje koncentracije kalijuma i, po potrebi, njeno korigovanje; poseban oprez je neophodan u slučaju terapije kardiotoničnim glikozidima. Treba koristiti nestimulantne laksative.

Kardiotonični glikozidi

Mala koncentracija kalijuma potencira toksično dejstvo kardiotoničnih glikozida. Potrebno je pratiti koncentraciju kalijuma i EKG i, ukoliko je potrebno, ponovo proceniti terapiju.

Metformin

Pojava laktatne acidoze usled primene metformina, izazvana mogućom funkcionalnom bubrežnom insuficijencijom, povezanom sa primenom diuretika, posebno diuretika Henleove petlje. Ne primenjivati metformin ako koncentracija kreatinina u plazmi prelazi vrednost od 15 mg/L (135 mikromol/L) kod muškaraca i 12 mg/L (110 mikromol/L) kod žena.

Jodna kontrastna sredstva

U slučajevima dehidratacije zbog primene diuretika, postoji povećan rizik od akutne bubrežne insuficijencije, posebno kada se primenjuju velike doze jodnih kontrastnih sredstava. Potrebno je sprovesti rehidrataciju pre primene jodnih kontrastnih sredstava.

Kalcijum (soli)

Postoji rizik od povećanja koncentracije kalcijuma zbog smanjene eliminacije kalcijuma urinom.

Ciklosporin

Hiperkalemija se može pojaviti tokom istovremene primene ACE inhibitora i ciklosporina. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Postoji rizik od povećanja koncentracije kreatinina, usled primene indapamida, bez promene u koncentraciji ciklosporina u cirkulaciji, čak i kada nema deplecije soli i vode.

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija lekova sa ciklosporinom i amlodipinom kod zdravih dobrovoljaca ili drugih populacija, osim kod pacijenata sa izvršenom transplantacijom bubrega, gde je primećeno varijabilno povećanje koncentracije (prosečno 0% - 40%) ciklosporina. Treba razmotriti praćenje koncentracije ciklosporina kod pacijenata sa transplantiranim bubregom, koji dobijaju amlodipin i, prema potrebi, smanjiti dozu ciklosporina.

Heparin

Hiperkalemija se može pojaviti tokom istovremene primene ACE inhibitora i heparina. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Diuretici koji ne štede kalijum

Pacijenti na terapiji diureticima, a posebno oni sa deplecijom tečnosti i/ili elektrolita u organizmu, mogu doživeti prekomerno smanjenje krvnog pritiska nakon započinjanja terapije ACE inhibitorom. Mogućnost hipotenzivnog dejstva se može smanjiti obustavom primene diuretika, povećanim unosom tečnosti ili elektrolita, pre početka terapije sa malim i rastućim dozama perindoprila.

U slučaju arterijske hipertenzije, kada je prethodna terapija diureticima uzrokovala depleciju elektrolita/tečnosti, mora se ili obustaviti primena diuretika pre početka terapije ACE inhibitorom, pri čemu se diuretici koji ne štede kalijum mogu ponovo uvesti u terapiju, ili započeti terapiju malom dozom ACE inhibitora i postepeno je povećavati.

U slučaju primene diuretika kod pacijenata sa kongestivnom insuficijencijom srca, primenu ACE inhibitora treba započeti sa veoma malom dozom, po mogućstvu nakon smanjenja doze povezanog diuretika koji ne štedi kalijum.

U svim slučajevima, bubrežna funkcija (koncentracija kreatinina) mora se pratiti tokom prvih nekoliko nedelja terapije ACE inhibitorom.

Diuretici koji štede kalijum (eplerenon, spironolakton):

Eplerenon ili spironolakton u dozama između 12,5 mg i 50 mg dnevno i sa malim dozama ACE inhibitora: U terapiji srčane insuficijencije klase II-IV (prema NYHA klasifikaciji) sa ejekcionom frakcijom <40%, pacijenti koji su prethodno bili na terapiji ACE inhibitorima i diureticima Henleove petlje, pod rizikom su od pojave hiperkalemije, potencijalno letalne, naročito u slučaju nepridržavanja propisanih preporuka vezanih za primenu ove kombinacije.

Pre početka primene ove kombinacije, potrebno je potvrditi odsustvo hiperkalemije i oštećenja funkcije bubrega.

Preporučuje se pažljivo praćenje kalemije i kreatininemije jednom nedeljno tokom prvog meseca terapije a potom jednom mesečno.

CYP3A4 inhibitori

Istovremena primena amlodipina sa snažnim ili umerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, makrolidi kao što su eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) može da dovede do značajnog povećanja izloženosti amlodipinu. Klinički značaj ovih farmakokinetičkih varijacija može da bude izraženiji kod starijih pacijenata. Zato može biti potrebno kliničko praćenje i prilagođavanje doze.

Klaritromicin

Klaritromicin je inhibitor izoenzima CYP3A4. Postoji povećan rizik od hipotenzije kod pacijenata koji dobijaju klaritromicin sa amlodipinom. Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata kada se amlodipin primenjuje istovremeno sa klaritromicinom.

Racekadotril

Poznato je da ACE inhibitori (npr. perindopril) mogu da izazovu angioedem. Ovaj rizik može biti povećan kada se primenjuju zajedno sa racekadotrilom (lek koji se koristi kod akutne dijareje).

mTOR inhibitori (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pacijenti koji istovremeno uzimaju terapiju mTOR inhibitorima mogu imati povećan rizik od pojave angioedema (videti odeljak 4.4).

mTOR inhibitori su CYP3A supstrati. Amlodipin je slab inhibitor CYP3A. Kod istovremene primene mTOR inhibitora, amlodipin može da poveća izloženost mTOR inhibitorima.

CYP3A4 induktori

Nakon istovremene primene poznatih induktora izoenzima CYP3A4, koncentracije amlodipina u plazmi mogu da variraju. Zbog toga je potrebno pratiti krvni pritisak i razmotriti prilagođavanje doze i tokom i nakon istovremene terapije, naročito ako ona uključuje snažne CYP3A4 induktore (npr. rifampicin, kantarion).

Sok od grejpfruta

Primena amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta se ne preporučuje, zato što se može povećati bioraspoloživost kod nekih pacijenata, što dovodi do povećanja dejstva na snižavanje krvnog pritiska.

Dantrolen (infuzija)

Kod životinja je zabeležena letalna ventrikularna fibrilacija i kardiovaskularni kolaps vezani za hiperkalemiju nakon primene verapamila i intravenskog dantrolena. Zbog rizika od hiperkalemije, savetuje se izbegavanje istovremene primene blokatora kalcijumskih kanala kao što je amlodipin kod pacijenata koji su podložni malignoj hipertermiji i u lečenju maligne hipertermije.

Takrolimus

Postoji rizik od povećanja koncentracije takrolimusa u krvi kada se primenjuje istovremeno sa amlodipinom, ali farmakokinetički mehanizam ove interakcije nije u potpunosti jasan. Da bi se izbegla toksičnost takrolimusa, primena amlodipina kod pacijenata lečenih takrolimusom zahteva praćenje koncentracije takrolimusa u krvi i prilagođavanje njegove doze kada je potrebno.

U kliničkim ispitivanjima interakcije amlodipin nije uticao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina.

Simvastatin

Istovremena primena višestrukih doza amlodipina od 10 mg sa 80 mg simvastatina dovela je do povećanja od 77% izloženosti simvastatinu u poređenju sa primenom simvastatina samostalno. Potrebno je ograničiti dozu simvastatina na 20 mg dnevno kod pacijenata koji dobijaju amlodipin.

U studijama kliničkih interakcija, amlodipin nije uticao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina.

Istovremena primena koja zahteva izvesnu pažnju

Antihipertenzivni lekovi i vazodilatatori

Istovremena primena ovih lekova može povećati antihipertenzivno dejstvo perindoprila. Istovremena primena sa nitroglicerinom i drugim nitratima, ili drugim vazodilatatorima, može dodatno sniziti krvni pritisak.

Antidepresivi slični imipraminu (triciklični), neuroleptici

Povećano antihipertenzivno dejstvo i rizik od ortostatske hipotenzije (aditivno dejstvo).

Kortikosteroidi (sistemska primena), tetrakosaktidi

Smanjuju antihipertenzivno dejstvo (retencija soli i vode usled primene kortikosteroida).

Alopurinol, citostatici i imunosupresivni lekovi, sistemski kortikosteroidi ili prokainamid

Istovremena primena sa ACE inhibitorima može dovesti do povećanog rizika za nastanak leukopenije.

Anestetici

ACE inhibitori mogu pojačati hipotenzivno dejstvo određenih anestetika.

Gliptini (linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin)

Povećan je rizik od pojave angioedema, zbog smanjene aktivnosti dipeptidil peptidaze IV (DPP-IV) usled primene gliptina, kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ACE inhibitor.

Simpatomimetici

Simpatomimetici mogu da umanje antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora.

Zlato

Retko su zabeležene nitritoidne reakcije (simptomi uključuju crvenilo lica, mučninu, povraćanje i hipotenziju) kod pacijenata koji su bili na terapiji injekcijama zlata (natrijum-aurotiomalat) i istovremenoj terapiji ACE inhibitorima, uključujući i perindopril.

Trudnoća

Primena leka Co-Amlessa se ne preporučuje u prvom trimestru trudnoće. Lek Co-Amlessa je kontraindikovan tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće.

Povezano sa perindoprilom

Ne preporučuje se primena ACE inhibitora tokom prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4). Primena ACE inhibitora je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljak 4.3 i 4.4).

Na osnovu epidemioloških podataka vezanih za rizik od nastanka teratogenosti usled izloženosti ACE inhibitorima u toku prvog trimestra trudnoće, nije se mogao doneti konačan zaključak, ali i malo povećanje rizika se ne može isključiti. Osim ako se smatra da je kontinuirana terapija ACE inhibitorom neophodna, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na alternativne antihipertenzivne terapije, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće. Kada se utvrdi trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba odmah obustaviti i ukoliko je moguće, treba započeti sa alternativnom terapijom.

Poznato je da primena ACE inhibitora u toku drugog i trećeg trimestra trudnoće izaziva fetotoksičnost (smanjena bubrežna funkcija, oligohidramnion, usporena osifikacija lobanje) i neonatalnu toksičnost (bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3).

Ukoliko dođe do izloženosti ACE inhibitorima od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se ultrazvučno praćenje bubrežne funkcije i lobanje fetusa.

Odojčad, čije su majke uzimale ACE inhibitore, treba pažljivo pratiti zbog pojave hipotenzije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Povezano sa indapamidom

Nema podataka ili su podaci o primeni indapamida kod trudnica ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoće). Produžena izloženost tiazidima u toku trećeg trimestra trudnoće može smanjiti volumen plazme kod majke, kao i uteroplacentarni protok krvi, što može uzrokovati fetoplacentarnu ishemiju i usporavanje rasta.

Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3).

Dodatno, prijavljeni su retki slučajevi hipoglikemije i trombocitopenije kod novorođenčadi koja su bila izložena leku neposredno pred porođaj.

Kao preventivnu meru, preporučljivo je izbegavati primenu indapamida tokom trudnoće.

Povezano sa amlodipinom

Bezbednost amlodipina tokom trudnoće kod ljudi nije ustanovljena.

U ispitivanjima na životinjama primećena je reproduktivna toksičnost pri velikim dozama (videti odeljak 5.3).

Dojenje

Primena leka Co-Amlessa je kontraindikovana tokom perioda dojenja. Zbog toga se mora doneti odluka da li da se prekine dojenje ili da se prekine terapija lekom Co-Amlessa, imajući u vidu značaj ove terapije za majku.

Povezano sa perindoprilom

Nema dostupnih podataka vezano za primenu perindoprila tokom perioda dojenja.

Povezano sa indapamidom

Indapamid se izlučuje u majčino mleko. Moguća je pojava preosetljivosti na derivate sulfonamida, hipokalemija i kernikterus. Ne može se isključiti rizik po novorođenčad/odojčad.

Indapamid je srodan tiazidnim diureticima, koji su povezani sa smanjenjem ili čak prestankom laktacije kada se primenjuju tokom dojenja. Indapamid je kontraindikovan tokom dojenja.

Povezano sa amlodipinom

Amlodipin se izlučuje u majčino mleko. Udeo doze koju dobije odojče u odnosu na dozu koju primi majka se procenjuje sa interkvartilnim rasponom na 3–7%, a maksimalno 15%. Dejstvo amlodipina na odojčad nije poznato. Odluku o tome da li treba nastaviti/prekinuti dojenje ili nastaviti/prekinuti terapiju amlodipinom treba doneti uzimajući u obzir koristi dojenja za dete i koristi terapije amlodipinom za majku.

Plodnost

Povezano sa perindoprilom i indapamidom

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti nisu pokazala uticaj na plodnost kod ženki i mužjaka pacova (videti odeljak 5.3). Dejstvo na plodnost kod ljudi se ne očekuje.

Povezano sa amlodipinom

Reverzibilne biohemijske promene u glavi spermatozoida su prijavljene kod nekih pacijenata koji su bili na terapiji blokatorima kalcijumskih kanala. Klinički podaci koji se odnose na potencijalno dejstvo amlodipina na plodnost su nedovoljni.

U jednoj studiji na pacovima su primećena neželjena dejstva na plodnost kod mužjaka (videti odeljak 5.3).

Nisu sprovedene studije uticaja leka Co-Amlessa na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama treba uzeti u obzir da se povremeno može javiti vrtoglavica ili malaksalost.

1. Sažetak bezbednosnog profila

   Primena perindoprila inhibira sistem renin-angiotenzin-aldosteron i dovodi do smanjenja gubitak kalijuma izazvanog indapamidom.

   Kod 2% pacijenata lečenih sa 2 mg perindoprila/0,625 mg indapamida javlja se hipokalemija (koncentracija kalijuma< 3,4 mmol/L).

   Kod 4% pacijenata lečenih sa 4 mg perindoprila/1,25 mg indapamida javlja se hipokalemija (koncentracija kalijuma< 3,4 mmol/L).

   Kod 6% pacijenata lečenih sa 8 mg perindoprila/2,5 mg indapamida javlja se hipokalemija (koncentracija kalijuma< 3,4 mmol/L).

   Najčešće prijavljivane neželjene reakcije su:

   • za perindopril: vrtoglavica, glavobolja, parestezija, disgeuzija, poremećaj vida, vertigo, tinitus, hipotenzija, kašalj, dispnea, bol u abdomenu, konstipacija, dispepsija, dijareja, mučnina, povraćanje, pruritus, osip, grčevi u mišićima i astenija;

   • za indapamid: reakcije preosetljivosti, uglavnom dermatološke, kod ispitanika sa predispozicijom za alergijske i astmatične reakcije i makulopapularni osip;

   • za amlodipin: somnolencija, vrtoglavica, glavobolja, palpitacije, naleti crvenila, bol u abdomenu, mučnina, otok skočnog zgloba, edemi i umor.

2. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeća neželjena dejstva su primećena tokom kliničkih ispitivanja i/ili tokom postmarketinškog perioda, pri čemu je učestalost definisana na sledeći način:

• veoma često (≥ 1/10),

  - često (≥ 1/100 do < 1/10),

  - povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100),

  - retko (≥ 1/10000 do < 1/1000),

  - veoma retko (< 1/10000),

• nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

  MedDRA klasifikacijasistema organa	Neželjena dejstva	Učestalost
  		Perindopril	Indapamid	Amlodipin
  Infekcije iinfestacije	Rinitis	Veoma retko	-	Povremeno
  Poremećaji krvi i limfnog sistema	Eozinofilija	Povremeno*	-	-
  	Agranulocitoza (videtiodeljak 4.4)	Veoma retko	Veoma retko	-
  	Aplastična anemija	-	Veoma retko	-
  	Pancitopenija	Veoma retko	-	-
  	Leukopenija	Veoma retko	Veoma retko	Veomaretko
  	Neutropenija (videtiodeljak 4.4)	Veoma retko	-	Veomaretko

  	Hemolitička anemija	Veoma retko	Veoma retko	-
  	Trombocitopenija (videtiodeljak 4.4)	Veoma retko	Veoma retko	Veomaretko
  	Anemija (videti odeljak 4.4) je primećena tokom primene inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima u specifičnim uslovima (pacijenati sa transplantiranim bubregom, pacijenti nahemodijalizi)	Veoma retko	Veoma retko
  Poremećaji imunskog sistema	Preosetljivost (reakcije, uglavnom dermatološke, kod ispitanika sa predispozicijom za alergijske i astmatičnereakcije)	-	Često	Veoma retko
  Poremećaji metabolizma i ishrane	Hipoglikemija (videtiodeljke 4.4 i 4.5)	Povremeno*	-	-
  	Hiperkalemija, reverzibilna nakon obustave terapije (videtiodeljak 4.4)	Povremeno*	-	-
  	Hiponatremija (videtiodeljak 4.4)	Povremeno*	Nepoznato	-
  	Hiperkalcemija	Retko	Retko	-
  	Deplecija kalijuma sa hipokalemijom, naročito ozbiljan oblik kod nekih populacija sa visokim rizikom (videti odeljak4.4)	Nepoznato	Nepoznato	-
  Psihijatrijski poremećaji	Insomnija	-	-	Povremeno
  	Promene raspoloženja	Povremeno	-	Povremeno
  	Depresija	-	-	Povremeno
  	Poremećaj spavanja	Povremeno	-	-
  	Konfuzija	Veoma retko	-	Retko
  Poremećaji nervnog sistema	Vrtoglavica	Često	-	Često
  	Glavobolja	Često	Retko	Često
  	Tremor	-	-	Povremeno
  	Hipoestezija	-	-	Povremeno
  	Parestezija	Često	Retko	Povremeno
  	Hipertonija	-	-	Veomaretko
  	Periferna neuropatija	-	-	Veomaretko
  	Ekstrapiramidalniporemećaj	-	-	Nepoznato
  	Disgeuzija	Često	-	Povremeno

  	Somnolencija	Povremeno*	-	Često
  	Sinkopa	Povremeno*	Nepoznato	Povremeno
  	Moždani udar, verovatno usled prekomerne hipotenzije kod visoko rizičnih pacijenata (videtiodeljak 4.4)	Veoma retko	-	-
  	Mogućnost nastanka hepatične encefalopatije u slučaju hepatičneinsuficijencije (videti odeljke 4.3 i 4.4)	-	Nepoznato	-
  Poremećaji oka	Poremećaj vida	Često	Nepoznato	Često
  	Miopija (videti odeljak4.4)	-	Nepoznato	-
  	Zamućen vid	-	Nepoznato	-
  Poremećaji uha ilabirinta	Vertigo	Često	Retko	-
  	Tinitus	Često	-	Povremeno
  Kardiološki poremećaji	Palpitacije	Povremeno*	-	Često
  	Tahikardija	Povremeno*	-	Povremeno
  	Angina pektoris (videtiodeljak 4.4)	Veoma retko	-	-
  	Aritmija (uključujući bradikardiju, ventrikularnu tahikardiju,atrijalnu fibrilaciju)	Veoma retko	Veoma retko	Povremeno
  	Infarkt miokarda, verovatno zbog prekomerne hipotenzije kod visoko rizičnih pacijenata (videti odeljak4.4)	Veoma retko	-	Veoma retko
  	Torsades de pointes(potencijalno fatalne) (videti odeljke 4.4 i 4.5)	-	Nepoznato	-
  Vaskularni poremećaji	Naleti crvenila	-	-	Često
  	Hipotenzija (i dejstva povezana sa hipotenzijom) (videtiodeljak 4.4)	Često	Veoma retko	Povremeno
  	Vaskulitis	Povremeno*	-	Veomaretko
  	Raynaud-ov sindrom	Nepoznato	-	-
  Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Kašalj (videti odeljak 4.4)	Često	-	Povremeno
  	Dispnea	Često	-	Često
  	Bronhospazam	Povremeno	-	-
  	Eozinofilna pneumonija	Veoma retko	-	-
  Gastrointestinalni poremećaji	Bol u abdomenu	Često	-	Često
  	Konstipacija	Često	Retko	Često
  	Dijareja	Često	-	Često

  	Dispepsija	Često	-	Često
  	Poremećaj pražnjenjacreva	-	-	Često
  	Mučnina	Često	Retko	Često
  	Povraćanje	Često	Povremeno	Povremeno
  	Suvoća usta	Često	Često	Povremeno
  	Pankreatitis	Veoma retko	Veoma retko	Veomaretko
  	Gastritis	-	-	Veomaretko
  	Hiperplazija gingiva	-	-	Veomaretko
  Hepatobilijarni poremećaji	Hepatitis (videti odeljak4.4)	Veoma retko	Nepoznato	Veomaretko
  	Žutica	-	-	Veomaretko
  	Poremećaj funkcije jetre	-	Veoma retko	-
  Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Quincke-ov edem	-	-	Veomaretko
  	Angioedem (videtiodeljak 4.4)	Povremeno	Veoma retko	Veomaretko
  	Pruritus	Često	-	Povremeno
  	Osip	Često	-	Povremeno
  	Makulopapularni osip	-	Često	-
  	Urtikarija (videti odeljak4.4)	Povremeno	Veoma retko	Povremeno
  	Egzantem	-	-	Povremeno
  	Alopecija	-	-	Povremeno
  	Purpura	-	Povremeno	Povremeno
  	Promena boje kože	-	-	Povremeno
  	Hiperhidroza	Povremeno	-	Povremeno
  	Reakcija fotosenzitivnosti	Povremeno*	Nepoznato	Veomaretko
  	Pemfigoid	Povremeno*	-	-
  	Pogoršanje psorijaze	Retko*	-	-
  	Erythema multiforme	Veoma retko	-	Veomaretko
  	Toksična epidermalnanekroliza	-	Veoma retko	Nepoznato
  	Eksfolijativni dermatitis	-	-	Veomaretko
  	Stevens Johnson-ovsindrom	-	Veoma retko	Veomaretko
  Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva	Grčevi u mišićima	Često	-	Često
  	Oticanje članaka	-	-	Često
  	Moguće pogoršanje postojećeg akutnog diseminovanogeritemskog lupusa	Povremeno	Povremeno	-
  	Artralgija	Povremeno*	-	Povremeno

  	Mialgija	Povremeno*	-	Povremeno
  	Bol u leđima	-	-	Povremeno
  Poremećaji bubrega i urinarnog sistema	Bubrežna insuficijencija	Povremeno	-	-
  	Akutna bubrežnainsuficijencija	Veoma retko	Veoma retko	-
  	Poremećaji mikturacije,nokturija, povećana učestalost mokrenja	-	-	Povremeno
  Poremećaji reproduktivnogsistema i dojki	Erektilna disfunkcija	Povremeno	-	Povremeno
  	Ginekomastija	-	-	Povremeno
  Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene	Edem	-	-	Veomačesto
  	Astenija	Često	-	Često
  	Bol u grudima	Povremeno*	-	Povremeno
  	Bol	-	-	Povremeno
  	Malaksalost	Povremeno*	-	Povremeno
  	Periferni edemi	Povremeno*	-	Veomačesto
  	Pireksija	Povremeno*	-	-
  	Umor	-	Retko	Često
  Ispitivanja	Povećana koncentracijauree u krvi	Povremeno*	-	-
  	Povećana koncentracijakreatinina u krvi	Povremeno*	-	-
  	Povećana koncentracijabilirubina u krvi	Retko	-	-
  	Povećane vrednostienzima jetre	Retko	Nepoznato	Veomaretko**
  	Smanjena koncentracija natrijuma sa hipovolemijom, kojadovodi do dehidratacije i ortostatska hipotenzija	Nepoznato	Nepoznato	-
  	Smanjena koncentracija hemoglobina i smanjena vrednost hematokrita(videti odeljak 4.4)	Veoma retko	-	-
  	Povećana koncentracijaglukoze u krvi	-	Nepoznato	Veomaretko
  	Povećana koncentracijamokraćne kiseline u krvi	-	Nepoznato	-
  	Produžen QT interval na elektrokardiogramu(videti odeljke 4.4 i 4.5)	-	Nepoznato	-
  	Povećanje/smanjenjetelesne mase	-	-	Povremeno
  Povrede, trovanja i proceduralnekomplikacije	Padovi	Povremeno*	-

  * Učestalost dobijena iz kliničkih ispitivanja za neželjene događaje, zabeležene iz spontanih prijava.

  **Uglavnom udruženo sa holestazom

  Slučajevi SIADH (engl. syndrome of inappropriate antidiuretic hormone) su prijavljeni pri primeni drugih ACE inhibitora. SIADH se može smatrati veoma retkom ali mogućom komplikacijom povezanom sa terapijom ACE inhibitorima, uključujući perindopril.

  Amlodipin: prijavljeni su retki slučajevi ekstrapiramidnog sindroma.

  Prijavljivanje neželjenih reakcija

  Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

  Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

  Republika Srbija

  fax: +381 (0)11 39 51 131

  website: www.alims.gov.rs

  e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Perindopril/indapamid kombinacija

Simptomi

Najverovatnija neželjena reakcija u slučajevima predoziranja jeste hipotenzija, sa mogućom refleksnom tahikardijom, ponekad praćena mučninom, povraćanjem, grčevima, vrtoglavicom, pospanošću, mentalnom konfuzijom, oligurijom koja može da se pogorša do anurije (usled hipovolemije). Može doći do poremećaja soli i vode (male koncentracije natrijuma, male koncentracije kalijuma).

Terapija

Prva mera koju treba preduzeti jeste brza eliminacija unetog leka (lekova), gastričnom lavažom i/ili primenom aktivnog uglja, a zatim ponovno uspostavljanje ravnoteže tečnosti i elektrolita u specijalizovanom centru dok se ne vrate na normalu.

Ukoliko dođe do izražene hipotenzije, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj sa spuštenom glavom. Ukoliko je neophodno, može se dati intravenska infuzija fiziološkog rastvora ili se može primeniti neki drugi metod koji dovodi do ekspanzije volumena.

Perindoprolat, aktivni oblik perindoprila, može se ukloniti dijalizom. Pošto se amlodipin u velikoj meri vezuje za proteine, malo je verovatno da će dijaliza biti od koristi.

Amlodipin

Iskustva sa namernim predoziranjem amlodipinom kod ljudi su ograničena.

Simptomi

Dostupni podaci ukazuju da kod velikog predoziranja može nastati izražena periferna vazodilatacija i da je moguća refeleksna tahikardija. Bilo je prijava izražene i verovatno dugotrajne sistemske hipotenzije uključujući stanje šoka sa fatalnim ishodom.

Terapija

Klinički značajna hipotenzija usled predoziranja amlodipinom zahteva aktivnu potporu kardiovaskularne funkcije, uključujući često praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta i praćenje volumena cirkulišuće tečnosti i izlučivanja mokraće.

Primena vazokonstriktora može pomoći u uspostavljanju vaskularnog tonusa i krvnog pritiska, ukoliko nema kontraindikacija za njegovu primenu. Intravenski primenjen kalcijum-glukonat može povoljno delovati kao antagonist blokade kalcijumskih kanala.

Gastrična lavaža može biti korisna u nekim slučajevima. Kod zdravih dobrovoljaca je pokazano da upotreba aktivnog uglja do 2 sata nakon primene amlodipina u dozi od 10 mg smanjuje stepen resorpcije amlodipina. S obzirom na to da se amlodipin vezuje za proteine plazme u visokom procentu, ne može se očekivati korist od dijalize.