Epclusa® 400mg+100mg film tableta

Farmakoterapijska grupa: Antivirusni lekovi za sistemsku primenu; Antivirusni lekovi za lečenje infekcije virusom hepatitis C

ATC šifra: J05AP55

Mehanizam dejstva

Sofosbuvir je pan-genotipski inhibitor HCV NS5B RNK-zavisne RNK polimeraze, koja je neophodna za replikaciju virusa. Sofosbuvir je nukleotidni prolek iz kojeg intracelularnim metabolizmom nastaje farmakološki aktivni uridinu analogni trifosfat (GS-461203), koji se može ugraditi u RNK HCV-a pomoću NS5B polimeraze i deluje kao terminator lanca. GS-461203 (aktivni metabolit sofosbuvira) nije inhibitor ni humanih DNK- i RNK-polimeraza, niti je inhibitor mitohondrijske RNK-polimeraze.

Velpatasvir je inhibitor HCV-a usmeren na protein HCV NS5A, koji je neophodan kako za replikaciju RNK, tako i za sklapanje viriona HCV-a. In vitro ispitivanja selekcije rezistencije i unakrsne rezistencije pokazuju da je velpatasvir po načinu delovanja usmeren na NS5A.

Antivirusno dejstvo

Vrednosti 50% efektivne koncentracije (EC⁵⁰) sofosbuvira i velpatasvira protiv replikona pune dužine ili himernih replikona koji kodiraju sekvence NS5B i NS5A iz kliničkih izolata navedene su u tabeli 6. Vrednost EC⁵⁰ za sofosbuvir i velpatasvir protiv kliničkih izolata prikazana je u tabeli 7.

ND= nije dostupno

1. Srednja vrednost iz više eksperimenata istog laboratorijskog replikona.

2. Stabilni himerni 1b replikoni koji nose NS5B gene iz genotipa 2b, 5a ili 6a korišćeni su za testiranje.

3. Podaci iz različitih sojeva NS5A replikona pune dužine ili himernih NS5A replikona koji nose NS5A gene pune dužine koji sadrže L31 ili M31 polimorfizam.

4. Podaci od himernih NS5A replikona koji nose NS5A aminokiseline 9-184.

ND= nije dostupno

Prisustvo 40% humanog seruma nije imalo efekat na anti-HCV aktivnost sofosbuvira, ali je smanjilo anti-HCV aktivnost velpatasvira 13 puta protiv replikona HCV-a genotipa 1a.

Evaluacija sofosbuvira u kombinaciji sa velpatasvirom nije pokazala antagonistički efekat u smanjenju koncentracija HCV RNK u ćelijama replikona.

Rezistencija

U ćelijskoj kulturi

Replikoni HCV-a sa smanjenom senzitivnošću na sofosbuvir selektovani su u ćelijskoj kulturi za više genotipova uključujući 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a i 6a. Smanjena senzitivnost na sofosbuvir bila je povezana sa primarnom S282T supstitucijom u NS5B u svim ispitanim genotipovima replikona.

Ciljana mutageneza u vidu supstitucije S282T u replikonima genotipova 1 do 6 dovela je do 2 do 18 puta smanjene senzitivnosti na sofosbuvir i smanjila je kapacitet reprodukcije virusa za 89% do 99% u poređenju sa odgovarajućim divljim tipom. U biohemijskim testovima sposobnost aktivnog

trifosfata sofosbuvira (GS-461203) da inhibira aktivnost rekombinantne polimeraze NS5B genotipova 1b, 2a, 3a i 4a sa ekspresijom supstitucije S282T bila je smanjena u poređenju sa sposobnošću da se inhibira divlji tip rekombinantne polimeraze NS5B, kao što pokazuje povećanje od 8,5 do 24 puta 50% inhibitorne koncentracije (IC⁵⁰).

In vitro selekcija HCV replikona sa smanjenom senzitivnošću na velpatasvir urađena je u ćelijskoj kulturi za više genotipova uključujući 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a i 6a. Varijante su selektovane na NS5A pozicijama povezanim sa rezistencijom 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 i 93. Varijante povezane sa rezistencijom (engl. resistance-associated variants, RAVs) selektovane u 2 ili više genotipova bile su F28S, L31I/V i Y93H. Ciljane mutageneze poznatih NS5A RAV-ova pokazale su da su supstitucije, koje nose > 100 puta smanjenje osetljivosti na velpatasvir, M28G, A92K i Y93H/N/R/W kod genotipa 1a, A92K kod genotipa 1b, C92T i Y93H/N kod genotipa 2b, Y93H kod genotipa 3 i L31V i P32A/L/Q/R kod genotipa 6. Nijedna pojedinačna supstitucija testirana kod genotipova 2a, 4a ili 5a nije pokazala > 100 puta smanjenje osetljivosti na velpatasvir. Kombinacija ovih varijanti često je pokazivala veće smanjenje osetljivosti na velpatasvir nego pojedinačna RAV sama.

U kliničkim studijama

Studije sa pacijentima bez ciroze i pacijentima sa kompenzovanom cirozom

U analizi udruženih podataka pacijenata bez ciroze ili sa kompenzovanom cirozom koji su uzimali lek Epclusa tokom 12 nedelja u tri studije faze 3, 12 pacijenata (2 sa genotipom 1 i 10 sa gentipom 3) kvalifikovalo se za analizu rezistencije zbog virusološkog neuspeha. Jedan dodatni pacijent sa infekcijom HCV-om genotipa 3 na početku bio je reinficiran sa infekcijom HCV-om genotipa 1a u momentu virusološkog neuspeha i isključen je iz virusoloških analiza. Nije bilo pacijenata sa infekcijom HCV-om genotipa 2, 4, 5 ili 6 koji su imali virusološki neuspeh.

Od 2 pacijenta sa genotipom 1 koji su imali virusološki neuspeh, jedan pacijent je imao virus sa ispoljenim NS5A RAV Y93N, a drugi pacijent je imao virus sa ispoljenim NS5A RAV L31I/V i Y93H u momentu virusološkog neuspeha. Oba pacijenta su imala virus kod koga su na početku bili sakriveni NS5A RAV-ovi. Nije uočen NS5B nukleozidni inhibitor (NI) RAV-ova prilikom neuspeha kod 2 pacijenta.

Od 10 genotip 3 pacijenata sa virusološkim neuspehom, Y93H je viđen kod svih 10 pacijenta prilikom neuspeha (6 je imalo Y93H ispoljen nakon lečenja i 4 pacijenata je imalo Y93H na početku i nakon lečenja). Nije uočen NS5B NI RAV-ova prilikom neuspeha kod 10 pacijenata.

Studije sa pacijentima sa dekompenzovanom cirozom

U studijama faze 3 kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom koji su uzimali Epclusa + RBV tokom 12 nedelja, 3 pacijenta (1 sa genotipom 1 i 2 sa gentipom 3) kvalifikovalo se za analizu rezistencije zbog virusološkog neuspeha. U grupi koja je uzimala Epclusa + RBV tokom 12 nedelja nije bilo pacijenata sa infekcijom HCV-om genotipa 2 ili 4 koji su imali virusološki neuspeh.

Jedan pacijent sa virusološkim neuspehom sa HCV-om genotipa 1 nije imao NS5A ili NS5B RAV-ove u momentu neuspeha.

Od 2 genotip 3 pacijenta sa virusološkim neuspehom, jedan je imao ispoljen NS5A RAV Y93H prilikom neuspeha. Drugi pacijent je imao virus sa Y93H na početku i u momentu virusološkog neuspeha i takođe je razvio male nivoe (< 5%) NS5B NI RAV N142T i E237G u momentu neuspeha. Farmakokinetički podaci od ovih pacijenta su ukazivali da terapija nije bila adekvatno uzimana.

U ovoj studiji su 2 pacijenta lečena lekom Epclusa, tokom 12 ili 24 nedelje bez ribavirina, imala ispoljenu NS5B S282T u niskim vrednostima (< 5%) i pored toga L159F.

Uticaj početnih varijanti HCV-a povezanih sa rezistencijom na ishod lečenja

Studije sa pacijentima bez ciroze i pacijentima sa kompenzovanom cirozom

Sprovedene su analize da se istraži povezanost između početnih NS5A RAV-ova koje su postojale od ranije i ishoda lečenja za pacijente bez ciroze ili sa kompenzovanom cirozom u tri kliničke studije faze 3 (ASTRAL-1, ASTRAL-2 and ASTRAL-3). Od 1035 pacijenta lečenih kombinacijom sofosbuvir/velpatasvir u tri kliničke studije faze 3, 1023 pacijenta je bilo uključeno u analizu NS5A RAV-ova; 7 pacijenta je bilo isključeno jer nisu postigli ni održivi virusološki odgovor (engl. sustained virologic response, SVR12), a nisu imali ni virusološki neuspeh i 5 dodatnih pacijenata je

isključeno pošto je sekvencioniranje NS5A bilo neuspešno. U analizi udruženih podataka iz ispitivanja faze 3, 380/1023 (37%) pacijenata je imalo virus koji je na početku imao NS5A RAV-ove. Pacijenti sa infekcijom HCV-om genotipa 2, 4 i 6 su imali veću prevalenciju NS5A RAV-ova (70%, 63% i 52%) u

poređenju sa pacijentima inficiranim HCV-om genotipa 1 (23%), genotipa 3 (16%) i genotipa 5

(18%).

Polazni RAV-ovi nisu imali uticaja na stopu SVR12 kod pacijenata inficiranih sa HCV-om genotipa 1, 2, 4, 5 ili 6, kao što je sažeto prikazano u tabeli 8. Pacijenti inficirani genotipom 3 sa NS5A RAV Y93H na početku imali su nižu SVR12 stopu nego pacijenti bez Y93H nakon lečenja lekom Epclusa tokom 12 nedelja, kao što je sažeto prikazano u tabeli 9. U studiji ASTRAL-3, Y93H RAV je bio detektovan na početku kod 9% pacijenata lečenih lekom Epclusa.

NS5B NI RAV S282T nije detektovana u polaznim NSB sekvencama kod bilo kog pacijenta u ispitivanjima faze 3. SVR12 je postignut kod svih 77 pacijenata koji su na početku imali NS5B NI RAV uključujući N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I i S282G+V321I.

Studije sa pacijentima sa dekompenzovanom cirozom (CPT klasa B)

Sprovedene su analize da se istraži povezanost između početnih NS5A RAV koje su postojale od ranije i ishoda lečenja za pacijente sa dekompenzovanom cirozom u jednoj kliničkoj studiji faze 3 (ASTRAL-4). Od 87 pacijenata lečenih kombinacijom Epclusa + RBV, 85 pacijenata je bilo uključeno u analizu NS5A RAV-ova; 2 pacijenta su bila isključena jer nisu postigli ni SVR12, a nisu imali ni virusološki neuspeh. Među pacijentima koji su uzimali terapiju Epclusa + RBV tokom 12 nedelja,

29% (25/85) pacijenata je imalo polazni virus sa NS5A RAV-ovima: 29% (19/66), 75% (3/4), 15% (2/13) i 50% (1/2) za pacijente sa HCV-om genotipa 1, 2, 3 i 4, respektivno.

SVR12 kod pacijenata, sa ili bez polaznih NS5A RAV-ova u grupi sa Epclusa + RBV 12 nedelja, u ovoj studiji prikazan je u tabeli 10.

Jedan pacijent sa genotipom 3 koji je imao na početku NS5A RAV-ove i koji nije postigao SVR12 imao je NS5A supstituciju Y93H na početku; farmakokinetski podaci od ovog pacijenta ukazivali su na to da terapija nije bila uzimana na propisan način.

Tri pacijenta u grupi koja je uzimala Epclusa + RBV 12 nedelja imalo je na početku NS5B NI RAV (N142T i L159F) i sva tri pacijenta su postigla SVR12.

Pedijatrijska populacija

Prisustvo NS5A i NS5B RAV-ova nije uticalo na ishod terapije; svi pacijenti sa početnom vrednošću NS5A (n=29) ili NS5B NI (n=6) RAV-ova postigli su SVR nakon 12 nedelja terapije lekom Epclusa.

Unakrsna rezistencija

In vitro podaci sugerišu da je većina NS5A RAV-ova koji daju rezistenciju na ledipasvir i daklatasvir ostala osetljiva na velpatasvir. Velpatasvir je bio potpuno aktivan protiv supstitucije S282T u NS5B povezane sa rezistencijom na sofosbuvir, dok su sve supstitucije u NS5A povezane sa rezistencijom na velpatasvir bile potpuno osetljive na sofosbuvir. I sofosbuvir i velpatasvir su bili potpuno aktivni protiv supstitucija povezanih sa rezistencijom na druge antivirusne lekove direktnog delovanja i različitim mehanizmom delovanja, kao što su NS5B nenukleozidni inhibitori i NS3 inhibitori proteaze. Efikasnost leka Epclusa nije procenjivana kod pacijenata koji su prethodno imali neuspeh lečenja sa drugim režimima u koje je bio uključen NS5A inhibitor.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost leka Epclusa procenjivana je u tri studije faze 3 kod pacijenata sa infekcijom HCV-om genotipa 1 do 6 sa ili bez kompenzovane ciroze, jednoj studiji faze 3 kod pacijenata sa infekcijom HCV-om genotipa 1 do 6 sa dekompenzovanom cirozom, jednoj studiji faze 3 kod pacijenata koinficiranih HCV/HIV-1 i infekcijom HCV-om genotipa 1 do 6 i jednoj studiji faze 2 kod pacijenata inficiranih HCV-om i ESRD-om koji zahteva dijalizu, kao što je prikazano u Tabeli 11.

TN = pacijenti koji prethodno nisu lečeni; TE = pacijenti koji su prethodno lečeni (uključujući i one koji nisu postigli uspeh sa režimom peginterferon alfa + ribavirin sa ili bez HCV proteaznog inhibitora)

Doza ribavirina je određivana na osnovu telesne mase (1000 mg dnevno u dve podeljene doze za pacijente telesne mase <75 kg i 1200 mg za one ≥ 75 kg) i davana je u dve podeljene doze kada se koristio u kombinaciji sa sofosbuvirom u studijama ASTRAL-2 i ASTRAL-3 ili u kombinaciji sa lekom Epclusa u studiji ASTRAL-4. Podešavanja doze ribavirina rađene su u skladu sa informacijama o propisivanju ribavirina. Merenje serumskih vrednosti HCV RNK merene su tokom kliničkih studija pomoću COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV testa (verzija 2.0) sa donjom granicom kvantifikacije (LLOQ) od 15 IU/mL. Održivi virusološki odgovor (SVR12), definisan kao HCV RNK manji od LLOQ u 12. nedelji nakon prekida terapije, bio je primarni cilj za utvrđivanje stope izlečenja HCV-a.

Kliničke studije sa pacijentima bez ciroze i pacijentima sa kompenzovanom cirozom Odrasli inficirani genotip 1, 2, 4, 5 i 6 HCV-om – ASTRAL-1 (studija 1138)

ASTRAL-1 je bila randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija u kojoj se procenjivalo 12 nedelja lečenja lekom Epclusa u poređenju sa 12 nedelja primene placeba kod pacijenata sa infekcijom HCV-om genotipa 1, 2, 4, 5 ili 6. Pacijenti sa infekcijom HCV-om genotipa 1, 2, 4 ili 6 bili su randomizovani u odnosu 5:1 da bi bili lečeni lekom Epclusa tokom 12

nedelja ili placebom tokom 12 nedelja. Pacijenti sa infekcijom HCV-om genotipa 5 bili su uključeni u grupu koja je uzimala Epclusa. Randomizacija je stratifikovana po HCV genotipu (1, 2, 4, 6 i neodređeno) i prisustvu ili odsustvu ciroze.

Demografske i polazne karakteristike su izbalansirane kroz dve terapijske grupe koje su dobijale Epclusa ili placebo. Od 740 lečenih pacijenata medijana starosne dobi bila je 56 godina (opseg: 18 do 82); 60% pacijenata su bili muškog pola; 79% su bele rase, 9% su bili crne rase; 21% je na početku imalo indeks telesne mase najmanje 30 kg/m²; udeo pacijenata sa infekcijom HCV-om genotipa 1, 2, 4, 5 ili 6 bio je 53%, 17%, 19%, 5% i 7%; 69% je imalo ne-CC IL28B alele (CT ili TT); 74% je imalo polaznu koncentraciju HCV RNK najmanje 800000 IU/mL; 19% je imalo kompenzovanu cirozu; i 32% je već prethodno bilo lečeno nekom drugom terapijom.

U tabeli 12 su prikazani SVR12 za ASTRAL-1 studiju po HCV genotipovima. Nijedan pacijent u grupi placebo nije postigao SVR12.

GT =genotip

1. Imenilac za relaps je broj pacijenata sa HCV RNK < LLOQ na njihovom poslednjem pregledu za vreme trajanja terapije.

2. Ostalo uključuje pacijente koji nisu postigli SVR12 i nisu zadovoljili kriterijume virusološkog neuspeha.

Odrasli inficirani genotip 2 HCV-om – ASTRAL-2 (studija 1139)

ASTRAL-2 je bila randomizaciona, otvorena studija u kojoj se procenjivalo 12 nedelja lečenja lekom Epclusa u poređenju sa 12 nedelja lečenja sa SOF+RBV kod pacijenata sa infekcijom HCV-om genotipa 2. Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 da bi bili lečeni lekom Epclusa tokom 12 nedelja ili SOF+RBV tokom 12 nedelja. Randomizacija je stratifikovana po prisustvu ili odsustvu ciroze i prethodnom lečenju (do sada nelečeni naspram prethodno lečeni).

Demografske i polazne karakteristike su izbalansirane kroz dve terapijske grupe. Od 266 lečenih pacijenata medijana starosne dobi bila je 58 godina (opseg: 23 do 81); 59% pacijenata su bili muškog pola; 88% su bele rase, 7% su bili crne rase; 33% je na početku imalo indeks telesne mase najmanje 30 kg/m²; 69% je imalo ne-CC IL28B alele (CT ili TT); 80% je imalo polaznu koncentraciju HCV RNK najmanje 800000 IU/mL; 14% je imalo kompenzovanu cirozu i 15% je već prethodno bilo lečeno nekom drugom terapijom.

U tabeli 13 je prikazan SVR12 za ASTRAL-2 studiju.

1. Imenilac za relaps je broj pacijenata sa HCV RNK < LLOQ na njihovom poslednjem pregledu za vreme trajanja terapije.

2. Ostalo uključuje pacijente koji nisu postigli SVR12 i nisu zadovoljili kriterijume virusološkog neuspeha.

Lečenje sa Epclusa tokom 12 nedelja pokazalo je statističku superiornost (p = 0,018) nad terapijom SOF+RBV tokom 12 nedelja (terapijska razlika +5,2%; 95% interval poverenja: +0,2% do +10,3%).

Odrasli inficirani genotip 3 HCV-om – ASTRAL-3 (studija 1140)

ASTRAL-3 je bila randomizovana, otvorena studija u kojoj se procenjivalo 12 nedelja lečenja lekom Epclusa u poređenju sa 24 nedelje lečenja sa SOF+RBV kod pacijenata sa infekcijom HCV-om genotipa 3. Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 da bi bili lečeni lekom Epclusa tokom 12 nedelja ili SOF+RBV tokom 24 nedelje. Randomizacija je stratifikovana po prisustvu ili odsustvu ciroze i prethodnom lečenju (do sada nelečeni naspram prethodno lečeni).

Demografske i polazne karakteristike su izbalansirane kroz dve terapijske grupe. Od 552 lečenih pacijenata medijana starosne dobi bila je 52 godine (opseg: 19 do 76); 62% pacijenata su bili muškog pola; 89% su bele rase, 9% su bili azijati, 1% su bili crne rase; 20% je na početku imalo indeks telesne mase najmanje 30 kg/m²; 61% je imalo ne-CC IL28B alele (CT ili TT); 70% je imalo polaznu koncentraciju HCV RNK najmanje 800000 IU/mL; 30% je imalo kompenzovanu cirozu i 26% je već prethodno bilo lečeno nekom drugom terapijom.

U tabeli 14 su prikazan SVR12 za ASTRAL-3 studiju.

1. Imenilac za relaps je broj pacijenata sa HCV RNK < LLOQ na njihovom poslednjem pregledu za vreme trajanja terapije.

2. Ostalo uključuje pacijente koji nisu postigli SVR12 i nisu zadovoljili kriterijume virusološkog neuspeha.

Lečenje sa Epclusa tokom 12 nedelja pokazalo je statističku superiornost (p < 0,001) u poređenju sa SOF+RBV tokom 24 nedelje (terapijska razlika +14,8%; 95% interval poverenja: +9,6% do +20,0%).

SVR12 za odabrane podgrupe prikazane su u tabeli 15.

1. Pet pacijenta za koje je nedostajao podatak o statusu ciroze, u grupi SOF+RBV tokom 24 nedelje, su isključeni iz analize ove podgrupe.

   Kliničke studije sa pacijentima sa dekompenzovanom cirozom– ASTRAL-4 (studija 1137)

   ASTRAL-4 je bila randomizovana, otvorena studija kod pacijenata sa infekcijom HCV-om genotipa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 i cirozom klase B po CPT. Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1:1 da bi bili lečeni lekom Epclusa tokom 12 nedelja, Epclusa + RBV tokom 12 nedelja ili Epclusa tokom 24 nedelje.

   Randomizacija je stratifikovana po HCV genotipu (1, 2, 3, 4, 5, 6 i neodređeno).

   Demografske i polazne karakteristike su izbalansirane kroz terapijske grupe. Od 267 lečenih pacijenata medijana starosne dobi bila je 59 godina (opseg: 40 do 73); 70% pacijenata bili su muškarci; 90% bili su bele rase, 6% bili su crne rase; 42% su imali vrednost indeksa telesne mase najmanje 30 kg/m². Udeo pacijenata sa HCV-om genotipa 1, 2, 3, 4 ili 6 bio je 78%, 4%, 15%, 3%

   i < 1% (1 pacijent), respektivno. Nisu bili uključeni pacijenti sa infekcijom HCV-om genotipa 5. 76% pacijenata imalo je ne-CC IL28B alele (CT ili TT); 56% je imalo polaznu koncentraciju HCV RNK najmanje 800000 IU/mL, 55% je već prethodno bilo lečeno nekom drugom terapijom; 90% i 95% pacijenata je imalo cirozu CPT klasa B i MELD skor (engl. Model for End Stage Liver Disease) ≤15 na početku.

   U tabeli 16 su prikazani SVR12 za ASTRAL-4 studiju po HCV genotipu.

   Tabela 16: SVR12 u studiji ASTRAL-4 po HCV genotipu

   	Epclusa 12 nedelja(n=90)	Epclusa + RBV 12 nedelja(n=87)	Epclusa 24 nedelja(n=90)
   Ukupan SVR12	83% (75/90)	94% (82/87)	86% (77/90)
   Genotip 1	88% (60/68)	96% (65/68)	92% (65/71)
   Genotip 1a	88% (44/50)	94% (51/54)	93% (51/55)
   Genotip 1b	89% (16/18)	100% (14/14)	88% (14/16)
   Genotip 3	50% (7/14)	85% (11/13)	50% (6/12)
   Genotip 2, 4 i 6	100% (8/8)a	100% (6/6)b	86% (6/7)c

   1. n= 4 za genotip 2 i n=4 za genotip 4

   2. n= 4 za genotip 2 i n=2 za genotip 4

   3. n= 4 za genotip 2, n=2 za genotip 4 i n=1 za genotip 6.

U tabeli 17 su prikazani virusološki odgovori za pacijente sa infekcijom HCV-om genotipa 1 ili 3 u ASTRAL-4 studiji.

Nije bilo pacijenata sa infekcijom HCV-om genotipa 2, 4 ili 6 koji su imali virusološki neuspeh.

1. Nije bilo pacijenata sa infekcijom HCV-om genotipa 1 koji su imali virusološki neuspeh tokom trajanja terapije.

2. Jedan pacijent je imao virusološki neuspeh tokom trajanja terapije; farmakokinetski podaci od ovog pacijenta ukazivali su na to da terapija nije bila uzimana na propisan način.

3. Jedan pacijent je imao virusološki neuspeh tokom trajanja terapije.

4. Ostalo uključuje pacijente koji nisu postigli SVR12 i nisu zadovoljili kriterijume virusološkog neuspeha.

U tabeli 18 prikazane su promene parametara koje su nađene u CPT bodovnom sistemu kod pacijenata koji su postigli SVR12 u ASTRAL-4 (sva 3 režima).

Napomena: Učestalost ascitesa na početku: 20% bez, 77% umeren, 3% ozbiljan Učestalost encefalopatije na početku: 38% bez, 62% gradus 1-2.

Kliničke studije sa pacijentima sa HCV/HIV-1 koinfekcijom– ASTRAL-5 (studija 1202)

ASTRAL-5 je ispitivala 12 nedelja lečenja lekom Epclusa kod pacijenata sa infekcijom HCV-om genotipa 1, 2, 3 ili 4 koji imaju koinfekciju sa HIV-1 (HCV genotip 5 i 6 dozvoljeni, ali ti pacijenti nisu bili uključeni). Pacijenti su bili na stabilnoj HIV-1 antiretrovirusnoj terapiji koja je podrazumevala emtricitabin/tenofovirdizoproksil-fumarat ili abakavir/lamivudin primenjivan sa ritonavirom pojačanim proteaznim inhibitorom (atazanavir, darunavir ili lopinavir), rilpivirine, raltegravir ili emtricitabin/tenofovirdizoproksil-fumarat /elvitegravir/kobicistat.

Od 106 lečenih pacijenata medijana starosne dobi bila je 57 godina (opseg: 25 do 72); 86% pacijenata je bilo muškog pola; 51% je bilo bele rase; 45% je bilo crne rase; 22% je imalo polaznu vrednost indeksa telesne mase ≥ 30 kg/m²; 19 pacijenata (18%) je imalo kompenzovanu cirozu i 29% je već prethodno bilo lečeno nekom drugom terapijom. Ukupna srednja vrednost broja CD4+ bila jes 598 ćelija/mikrolitara (opseg: 183−1513 ćelija/mikrolitara).

U tabeli 19 su prikazani SVR12 za ASTRAL-5 studiju po HCV genotipu.

GT =genotip

1. Imenilac za relaps je broj pacijenata sa HCV RNK < LLOQ na njihovom poslednjem pregledu za vreme trajanja terapije.

2. Ostalo uključuje pacijente koji nisu postigli SVR12 i nisu zadovoljili kriterijume virusološkog neuspeha.

SVR12 je postiglo po 19/19 pacijenata sa cirozom. Nije bilo pacijenata sa HIV-1 konverzijom tokom studije i broj CD4+ bio je stabilan tokom trajanja lečenja.

Kliničke studije kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega – studija 4062

Studija 4062 je bila otvorena klinička studija u kojoj je 12 nedelja procenjivana terapija lekom Epclusa kod 59 pacijenata zaraženih HCV-om sa ESDR-om koji je zahtevao dijalizu. Procenat pacijenata sa HCV infekcijom genotipa 1, 2, 3, 4, 6 ili neutvrđenim genotipom iznosio je 42%, 12%, 27%, 7%, 3%, odnosno 9%. Na početku ispitivanja, 29% pacijenata je imalo cirozu, 22% je već bilo prethodno lečeno, 32% je imalo transplantaciju bubrega, 92% je bilo na hemodijalizi, a 8% pacijenata je bilo na peritonealnoj dijalizi; srednje vreme trajanje dijalize bilo je 7,3 godine (u rasponu od 0 do 40 godina). Ukupna stopa SVR-a bila je 95% (56/59); od tri pacijenta koja nisu postigla SVR12, jedan pacijent je završio terapiju lekom Epclusa i imao relaps, a dva pacijenta nisu ispunila kriterijume virološkog neuspeha.

Pedijatrijska populacija

Efikasnost 12-nedeljnog lečenja sofosbuvirom/velpatasvirom pedijatrijskih pacijenata uzrasta 3 godina ili starijih koji su inficirani HCV-om procenjena je u otvorenom kliničkom ispitivanju faze 2 kod 214 pacijenata zaraženih HCV-om.

Pacijenti uzrasta od 12 do < 18 godina:

Primena kombinacije sofosbuvir/velpatasvir procenjena je kod 102 pacijenta uzrasta od 12 do < 18 godina zaraženih HCV-om genotipa 1, 2, 3, 4 ili 6. Ukupno 80 pacijenata (78%) prethodno nisu bili lečeni, dok su 22 pacijenta (22%) prethodno bila lečena. Medijana uzrasta iznosila je 15 godina (opseg: od 12 do 17); 51% pacijenata bilo je ženskog pola; 73% su bili bele rase, 9% je bilo crne rase, a 11% su bili Azijci; 14% pacijenata su bili Latinoamerikanci; srednja vrednost indeksa telesne mase iznosila je 22,7 kg/m² (opseg: od 12,9 do 48,9 kg/m²); srednja vrednost telesne mase iznosila je 61 kg (opseg: od 22 do 147 kg); 58% pacijenata imalo je početne nivoe RNK HCV-a 800.000 IJ/mL ili više; procenat pacijenata sa infekcijom HCV-om genotipa 1, 2, 3, 4 ili 6 bile su redom 74%, 6%, 12%, 2% i 6%; nije bilo pacijenata sa otkrivenom cirozom. Većina pacijenata (89%) je bila zaražena vertikalnom transmisijom.

Ukupna stopa SVR-a je bila 95% (97/102), 93% (71/76) kod pacijenata inficiranih HCV-om genotipa 1, a 100% kod pacijenata inficiranih HCV-om genotipa 2 (6/6), genotipa 3 (12/12), genotipa 4 (2/2) i genotipa 6 (6/6). Kod jednog pacijenta koji je prevremeno prekinuo lečenje uočen je relaps; ostala četiri pacijenta kod kojih nije postignut SVR12 nisu ispunila kriterijume virološkog neuspeha (npr. nedostupni za praćenje).

Pacijenti uzrasta od 6 do < 12 godina:

Primena kombinacije sofosbuvir/velpatasvir procenjena je kod 71 pacijenta uzrasta od 6 do < 12 godina zaraženih HCV-om genotipa 1, 2, 3 ili 4. Ukupno 67 pacijenata (94%) prethodno nisu bili lečeni, dok su 4 pacijenta (6%) prethodno bila lečena. Medijana uzrasta iznosila je 8 godina (opseg: od 6 do 11); 54% pacijenata bile su devojčice; 90% su bili bele rase, 6% je bilo crne rase, a 1% su bili Azijci; 10% pacijenata su bili Latinoamerikanci; srednja vrednost indeksa telesne mase iznosila je 17,4 kg/m² (opseg: od 12,8 do 30,9 kg/m²); srednja vrednost telesne mase iznosila je 30 kg (opseg: od 18 do 78 kg); 48% pacijenata imalo je početne nivoe RNK HCV-a 800.000 IJ/mL ili više; procenat pacijenata sa infekcijom HCV-om genotipa 1, 2, 3 ili 4 bile su redom 76%, 3%, 15% i 6%; nije bilo pacijenata sa otkrivenom cirozom. Većina pacijenata (94%) je bila zaražena vertikalnom transmisijom.

Ukupna stopa SVR-a je bila 93% (66/71), 93% (50/54) kod pacijenata inficiranih HCV-om genotipa 1, a 91% (10/11) kod pacijenata inficiranih HCV-om genotipa 3 i 100% kod pacijenata sa genotip 2 (2/2) i genotip 4 (4/4) HCV infekcijom. Kod jednog pacijenta zabeležen je virološki neuspeh tokom terapije; ostala četiri pacijenta kod kojih nije postignut SVR12 nisu ispunila kriterijume virološkog neuspeha (npr. nedostupni za praćenje).

Pacijenti uzrasta od 3 do < 6 godina:

Primena kombinacije sofosbuvir/velpatasvir procenjena je kod 41 pacijenta uzrasta od 3 do < 6 godina zaraženih HCV-om genotipa 1, 2, 3 ili 4. Medijana uzrasta iznosila je 4 godina (opseg: od 3 do 5); 59% pacijenata bile su devojčice; 78% su bili bele rase, 7% je bilo crne rase, 10% pacijenata su bili Latinoamerikanci; srednja vrednost indeksa telesne mase iznosila je 17,0 kg/m² (opseg: od 13,9 do 22,0 kg/m²); srednja vrednost telesne mase iznosila je 19 kg (opseg: od 13 do 35 kg); 49% pacijenata imalo je početne nivoe RNK HCV-a 800.000 IJ/mL ili više; procenat pacijenata sa infekcijom HCV- om genotipa 1, 2, 3 ili 4 bile su redom 78%, 15%, 5%, 2%; nije bilo pacijenata sa otkrivenom cirozom. Većina pacijenata (98%) je bila zaražena vertikalnom transmisijom.

Ukupna stopa SVR-a je bila 83% (34/41), 88% (28/32) kod pacijenata inficiranih HCV-om genotipa 1, a 50% (3/6) kod pacijenata inficiranih HCV-om genotipa 2 i 100% kod pacijenata sa genotip 3 (2/2) i genotip 4 (1/1) HCV infekcijom. Ni kod jednog pacijenta nije zabeležen virološki neuspeh ili relaps tokom terapije. Sedam pacijenata kod kojih nije postignut SVR12 nisu ispunila kriterijume virološkog neuspeha (npr. nedostupni za praćenje).

Stariji pacijenti

Kliničke studije leka Epclusa uključivale su 156 pacijenata starosne dobi 65 godina i više (12% od ukupnog broja pacijenata u kliničkim studijama faze 3). Stope odgovora registrovane za pacijente starosti ≥ 65 godina bile su slične onima koje su registrovane kod pacijenata starosti < 65 u svim terapijskim grupama.

Resorpcija

Farmakokinetička svojstva sofosbuvira, GS-331007 i velpatasvira procenjivana su kod zdravih odraslih ispitanika i kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C. Nakon oralne primene leka Epclusa, sofosbuvir se brzo resorbovao i medijana maksimalne koncentracije u plazmi registrovana je 1 sat

nakon uzimanja doze. Medijana maksimalne koncentracije GS-331007 u plazmi registrovana je 3 sata nakon uzimanja doze. Medijana maksimalne koncentracije velpatasvira u plazmi registrovana je 3 sata nakon uzimanja doze.

Na osnovu analize populacione farmakokinetike kod pacijenata zaraženih HCV-om, geometrijska srednja vrednost AUC⁰-²⁴ u stanju dinamičke ravnoteže za sofosbuvir (n = 982), GS-331007

(n = 1428) i velpatasvir (n = 1425) iznosila je 1260, 13970 odnosno 12000 nanograma•čas/mL. C^max u stanju dinamičke ravnoteže za sofosbuvir, GS-331007 i velpatasvir iznosila je 566, 868 odnosno

259 nanograma/mL. AUC^0-24 i C^max sofosbuvira i GS-331007 bile su slične kod zdravih odraslih ispitanika i pacijenata sa HCV infekcijom. U odnosu na one kod zdravih ispitanika (n = 331), AUC^0-24 i C^max velpatasvira kod pacijenata zaraženih HCV-om iznosile su 37% manje, odnosno 41% manje.

Uticaj hrane

U odnosu na stanje natašte primena pojedinačne doze leka Epclusa sa umereno masnim obrokom (~600 kcal, 30% masti) ili sa veoma masnim (~800 kcal, 50% masti) obrokom imala je za rezultat 34% odnosno 21% povećanje AUC⁰-^inf, velpatasvira i 31% odnosno 5% povećanje C^max, velpatasvira. Obrok sa umerenom ili velikom količinom masti povećao je AUC⁰-^inf sofosbuvira za 60% odnosno 78%, ali nije bilo uticaja na C^max sofosbuvira. Obrok sa umerenom ili velikom količinom masti nije promenio GS-331007 AUC⁰-^inf, ali je uticao na smanjenje C^max za 25%, odnosno 37%, respektivno.

Stope odgovara u studijama faze 3 bile su slične kod HCV inficiranih pacijenata koji su dobijali lek Epclusa sa hranom ili bez hrane. Lek Epclusa se može primenjivati bez obzira na hranu.

Distribucija

Sofosbuvir je približno 61-65% vezan za proteine humane plazme i vezivanje ne zavisi od koncentracije leka u opsegu od 1 mikrogram/mL do 20 mikrograma/mL. Vezivanje GS-331007 za proteine u ljudskoj plazmi bilo je minimalno. Nakon jedne doze od 400 mg [¹⁴C]-sofosbuvira kod zdravih ispitanika, odnos [¹⁴C]-radioaktivnosti u krvi u odnosu na plazmu je bio približno 0,7.

Velpatasvir je >99,5% vezan za proteine humane plazme i vezivanje ne zavisi od koncentracije leka preko opsega od 0,09 mikrograma/mL do 1,8 mikrograma/mL. Nakon jedne doze od 100 mg

[¹⁴C]-velpatasvira kod zdravih ispitanika, odnos [¹⁴C]-radioaktivnosti u krvi u odnosu na plazmu kretao se u opsegu između 0,52 i 0,67.

Biotransformacija

Sofosbuvir se pretežno metaboliše u jetri pri čemu nastaje farmakološki aktivan nukleozidni analog trifosfat GS-461203. Put metaboličke aktivacije uključuje sekvencionalnu hidrolizu karboksilnog estra koju kataliziraju ljudski katepsin A (CatA) ili karboksil esteraza 1 (CES1) i cepanje fosforamidata histidinskim trijadnim proteinom 1 koji vezuje nukleotide (engl. histidine triad nucleotide-binding protein1, HINT1) za kojom sledi fosforilacija putem biosinteze pirimidinskih nukleotida.

Defosforilacija dovodi do stvaranja nukleozidnog metabolita GS-331007 koji se ne može efikasno ponovno fosforilisati i nema anti-HCV delovanje in vitro. Sofosbuvir i GS-331007 nisu supstrati ili inhibitori UGT1A1 ili CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6

enzima. Nakon pojedinačne oralne doze od 400 mg [¹⁴C]-sofosbuvira, GS-331007 je zauzimao oko > 90% ukupne sistemske izloženosti.

Velpatasvir je supstrat za CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4 sa sporom metaboličkom izmenom. Nakon pojedinačne oralne doze od 100 mg [¹⁴C]-velpatasvira, većina (> 98%) radioktivnosti u plazmi je bila neizmenjeni lek. Monohidroksilovani i desmetilovani velpatasvir bili su metaboliti identifikovani u humanoj plazmi. Nepromenjeni velpatasvir je glavni oblik prisutan u stolici.

Eliminacija

Nakon jedne oralne doze od 400 mg [¹⁴C]-sofosbuvira, srednja vrednost ukupno otkrivene radioaktivnosti bila je veća od 92% i sastojala se od približno 80% one otkrivene u urinu, 14% u stolici i 2,5% u izdahnutom vazduhu. Veći deo doze sofosbuvira otkrivene u urinu činio je GS-331007 (78%), dok je 3,5% bilo otkriveno kao sofosbuvir. Ovi podaci pokazuju da je bubrežni klirens glavni put eliminacije GS-331007. Nakon primene Epclusa, medijana terminalnog poluvremena eliminacije sofosbuvira iznosila je 0,5 sati, a GS-331007 25 sati.

Nakon jedne oralne doze od 100 mg [¹⁴C]-velpatasvira, srednja vrednost ukupno otkrivene radioaktivnosti bila je 95% i sastojala se od približno 94% one otkrivene u stolici i 0,4% u urinu. Nepromenjeni velpatasvir je glavni oblik prisutan u stolici oko 77% primenjene doze, za njim sledi monohidroksilovani velpatasvir (5,9%) i desmetilovani velpatasvir (3,0%). Ovi podaci ukazuju da je za velpatasvir glavni put eliminacije bilijarno izlučivanje nepromenjenog leka. Medijana terminalnog poluvremena eliminacije velpatasvira nakon davanja leka Epclusa bila je oko 15 časova.

Linearnost/nelinearnost

AUC velpatasvira se povećava na način da je skoro proporcionalna dozi u opsegu doza od 25 mg do 150 mg. AUC sofosbuvira i GS-331007 su gotovo proporcionalne dozi u opsegu doza od 200 mg do 1200 mg.

In vitro potencijal lek-lek interakcija sofosbuvir/velpatasvir

Sofosbuvir i velpatasvir su supstrati transportera lekova P-gp i BCRP, dok GS-331007 to nije. Velpatasvir je takođe supstrat za OATP1B. In vitro je zabeležena spora metabolička izmena velpatasvira preko CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4.

Velpatasvir je inhibitor transportera leka P-gp, BCRP, OATP1B1 i OATP1B3 i njegovo učešće u interakcijama lekova sa ovim transporterima je primarno ograničeno na proces resorbcije. Pri klinički relevantnim koncentracijama u plazmi velpatasvir nije inhibitor hepatičkih transportera: pumpi za izbacivanja žučnih soli (engl. bile salt export pump - BSEP), natrijum taurohlorat kotransporter proteina (engl. sodium taurocholate cotransporter protein, NTCP), OATP2B1, OATP1A2 ili organskog anjonskog transportera (engl. organic cation transporter, OCT) 1, renalnih transportera OCT2, OAT1, OAT3, proteina povezanog sa rezistencijom više lekova 2 (engl. multidrug resistance- associated protein, MRP2) ili transportera za izbacivanje mnogih lekova i toksičnih jedinjenja (engl. multidrug and toxin extrusion protein, MATE) 1 ili CYP ili uridin-glukuronozil transferaze

(UGT) 1A1 enzima.

Sofosbuvir i GS-331007 nisu inhibitori transportera lekova P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 i OCT1. GS-331007 nije inhibitor OAT1, OCT2 i MATE1.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Rasa i pol

Nisu utvrđene nikakve klinički važne razlike u farmakokinetici za sofosbuvir, GS-331007 ili velpatasvir u odnosu na rasu i pol.

Stariji pacijenti

Analiza populacione farmakokinetike kod pacijenata zaraženih HCV-om pokazala je da unutar analiziranog raspona starosti (18 do 82 godina), starost nije imala klinički važan učinak na izloženost sofosbuviru, GS-331007 ili velpatasviru.

Oštećenje funkcije bubrega

Sažeti prikaz uticaja različitih stepena oštećenja funkcije bubrega (engl. renal impairment, RI) na izlaganje komponentama leka Epclusa u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega, opisan je u daljem tekstu, u okviru Tabele 20.

Tabela 20: Efekat različitih stepena oštećenja funkcije bubrega na izloženost (PIK) sofosbuviru, GS-331007 i velpatasviru u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega

Farmakokinetika sofosbuvira bila je ispitana kod HCV-negativnih odraslih pacijenata sa blagim (eGFR ≥ 50 i < 80 mL/min/1,73 m²), umerenim (eGFR ≥ 30 i < 50 mL/min/1,73 m²), teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 30 mL/min/1,73 m²) i pacijenata sa terminalnim stadijumom bolesti bubrega kojima je bila neophodna hemodijaliza, nakon jedne doze od 400 mg sofosbuvira, u odnosu na pacijente sa normalnom funkcijom bubrega (eGFR > 80 mL/min/1,73 m²). GS-331007 se efikasno eliminiše hemodijalizom uz koeficijent ekstrakcije od približno 53%. Nakon pojedinačne doze od 400 mg sofosbuvira, oko 18% primenjene doze je eliminisano hemodijalizom tokom 4 sata.

Kod pacijenata sa HCV infekcijom sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, koji su bili lečeni sofosbuvirom od 200 mg i ribavirinom (n=10) ili sofosbuvirom od 400 mg i ribavirinom (n=10) tokom 24 nedelje ili ledipasvirom/sofosbuvirom od 90/400 mg (n=18) tokom 12 nedelja, farmakokinetika sofosbuvira i GS-331007 bila je u skladu sa farmakokinetikom uočenom kod HCV negativnih odraslih pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Farmakokinetika velpatasvira bila je ispitivana kod HCV-negativnih pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 30 mL/min prema Cockcroft-Gault-u) nakon primene pojedinačne doze od 100 mg.

Farmakokinetika sofosbuvira, GS-331007 i velpatasvira ispitana je kod pacijenata inficiranih HCV-om sa ESRD-om koji je zahtevao dijalizu, nakon primene leka Epclusa (n=59) tokom 12 nedelja i poređena je sa pacijentima bez oštećenja funkcije bubrega u ispitivanjima sofosbuvira/velpatasvira faze 2/3.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika sofosbuvira bila je ispitana nakon 7 dana doziranja sa 400 mg sofosbuvira kod odraslih pacijenata zaraženih HCV-om sa umerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre (CPT klasa B i C). U odnosu na pacijente sa normalnom funkcijom jetre, AUC^0-24 sofosbuvira bila je 126%, odnosno, 143% viša kod umerenog i teškog oštećenja funkcije jetre, dok je AUC^0-24 GS-331007 bila 18%, odnosno, 9% viša. Analizom populacione farmakokinetike kod odraslih pacijenata zaraženih HCV-om uočeno je da ciroza (uključujući i dekompenzovanu cirozu) nije imala klinički značajan uticaj na izloženost sofosbuviru i GS-331007.

Farmakokinetika velpatasvira bila je ispitana nakon primene pojedinačne doze od 100 mg velpatasvira kod HCV negativnih odraslih pacijenata sa umerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre (CPT klasa B i C). U poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre, ukupna izloženost velpatasvira u plazmi (AUC^inf) bila je slična kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre.

Analizom populacione farmakokinetike kod pacijenata zaraženih HCV-om uočeno je da ciroza (uključujući i dekompenzovanu cirozu) nije imala klinički značajni uticaj na izloženost velpatasviru (videti odeljak 4.2).

Telesna masa

Kod odraslih, telesna masa nije imala klinički značajni uticaj na izloženost sofosbuviru ili velpatasviru prema analizi populacione farmakokinetike.

Pedijatrijska populacija

Izloženosti sofosbuviru, GS-331007 i velpatasviru kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 3 ili više godina koji su primali oralnim putem doze sofosbuvira/velpatasvira od 400 mg/100 mg, 200 mg/50 mg ili 150 mg/37,5 mg, jednom dnevno, bile su slične onima kod odraslih koji su uzimali dozu sofosbuvira/velpatasvira od 400 mg/100 mg, jednom dnevno.

Farmakokinetika sofosbuvira, GS-331007 i velpatasvira kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 3 godine nije ustanovljena (videti odeljak 4.2).

Jezgro tablete Intragranularno Kopovidon

Celuloza, mikrokristalna Kroskarmeloza-natrijum Magnezijum-stearat

Ekstragranularno

Magnezijum-stearat

Film obloga Opadry II Pink 85F94644

Polivinilni alkohol Titan-dioksid

Polietilenglikol/Makrogol 3350 Talk

Gvožđe(III)-oksid, crveni

Nije primenljivo.

4 godine.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje leka Epclusa je boca (75 mL) od polipropilena visoke gustine (HDPE), bele boje sa 28 film tableta i poliestarskom vaticom zatvorena polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa Uputstvom za lek i 1 bocom (75 mL) od polipropilena visoke gustine (HDPE), bele boje sa 28 film tableta i poliestarskom vaticom zatvorena polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.