Lutrate depo 22.5mg prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju sa produženim oslobađanjem
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Lutrate 22.5mg
Lek Lutrate depo, 22,5 mg je indikovan kao palijativna terapija uznapredovalog karcinoma prostate zavisnog od hormona.
Doziranje
Uobičajena preporučena doza leka Lutrate depo je 22,5 mg u obliku tromesečne depo injekcije koja se primenjuje kao jedna intramuskularna injekcija na svaka tri meseca.
Doza leka Lutrate depo od 22,5 mg koja omogućava neprekidno oslobađanje leuprorelin-acetata tokom perioda od tri meseca nalazi se u depo formulaciji. Liofilizovani prašak treba rekonstituisati i primeniti kao jednu intramuskularnu injekciju na svaka tri meseca. Intraarterijska ili intravenska primena se mora izbegavati. Bočica mikrosferskog praška leka Lutrate depo mora da se rekonstituiše neposredno pre primene leka intramuskularnom injekcijom. Kao i kod drugih lekova koji se redovno primenjuju injekcijom, mesto davanja injekcije se mora periodično menjati.
Terapija lekom Lutrate depo se ne sme prekidati kada dođe do remisije ili poboljšanja.
Odgovor na terapiju lekom Lutrate depo se mora pratiti periodičnim merenjem koncentracije testosterona u serumu i specifičnog antigena prostate (PSA). Klinička ispitivanja su pokazala da se koncentracija testosterona povećava tokom prva 4 dana terapije kod većine pacijenata kod kojih nije izvršena orhiektomija. Ona zatim opada i dostiže vrednosti kao nakon medicinske kastracije za 3-4 nedelje. Kada se postigne, koncentracija kao kod kastracije (definisana kao koncentracija testosterona koja je jednaka ili manja od 0,5 nanograma/mL) zadržava se onoliko dugo koliko traje terapija.
U slučaju da odgovor pacijenta na primenjeno lečenje nije optimalan, preporučuje se da se proveri da li je vrednost testosterona u serumu dostigla nivo nakon kastracije i da li je ostala na tom nivou. Prolazna
povećanja vrednosti kisele fosfataze ponekad se javljaju rano tokom terapije, ali obično se vraćaju na uobičajene ili vrednosti blizu uobičajenih do 4. nedelje terapije.
Trajanje terapije
Lek Lutrate depo se primenjuje na svaka tri meseca u obliku intramuskularnih injekcija.
Po pravilu, terapija uznapredovalog karcinoma prostate zahteva dugotrajnu primenu leka Lutrate depo i ne bi je trebalo prekidati tokom remisije ili kad dođe do poboljšanja.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka Lutrate depo kod pedijatrijskih pacijenata nisu utvrđene. Zbog toga se ne preporučuje primena leka Lutrate depo kod dece i adolescenata dok ne budu bili dostupni podaci o bezbednosti i efikasnosti.
Insuficijencija bubrega/jetre
Nije utvrđena farmakokinetika leka Lutrate depo kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega.
Starije osobe
U kliničkom ispitivanju leka Lutrate depo od 22,5 mg, prosečna starost ispitanika bila je 71,0±9,02 godina. Zato navedene vrednosti odražavaju farmakokinetiku, efikasnost i bezbednost leka Lutrate depo u ovoj populaciji.
Način primene
Lek Lutrate depo, 22,5 mg smeju pripremati, rekonstituisati i primenjivati samo zdravstveni radnici koji su upoznati sa ovim postupcima.
Lek Lutrate depo se mora primenjivati isključivo intramuskularnim putem. Nemojte ga primenjivati drugim putevima primene. Ako se greškom primeni supkutano, stanje pacijenta treba pažljivo pratiti zato što za lek Lutrate depo nema dostupnih podataka o drugim putevima primene, osim intramuskularnog.
Za uputstvo o rekonstituciji leka pre primene, videti odeljak 6.6.
Preosetljivost na aktivnu supstancu, analoge LHRH (engl. luteinizing hormone releasing hormone)) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. U stručnoj literaturi su zabeležene anafilaktičke reakcije na sintetičke LHRH ili analoge agonista LHRH.
Prethodna orhiektomija.
Lek Lutrate depo, 22,5 mg se ne sme koristiti kao jedina terapija kod pacijenata sa karcinomom prostate i kod onih sa dokazima o kompresiji kičmene moždine ili metastazama na kičmenom stubu.
Lek Lutrate depo, 22,5 mg nije namenjen za upotrebu kod žena.
Lek Lutrate depo, 22,5 mg nije namenjen za upotrebu kod pedijatrijskih pacijenata.
U početnim stadijumima terapije lekom Lutrate depo, kao i kod drugih LHRH agonista, može doći do prolaznog porasta koncentracije testosterona. U nekim slučajevima, ovo može biti povezano sa širenjem ili pogoršanjem rasta tumora što dovodi do privremenog pogoršanja simptoma karcinoma prostate. Ovi simptomi se obično smiruju sa nastavkom terapije (videti odeljak 4.8). Širenje se može manifestovati sistemskim ili neurološkim simptomima u nekim slučajevima (npr. bol u kostima…). Takođe, opisani su i slučajevi atrofije testisa i ginekomastije sa drugim LHRH agonistima.
Potrebno je odmah prekinuti lečenje ako pacijent razvije bilo koje znakove ili simptome koji ukazuju na anafilaksu/anafilaktičku reakciju (dispnea, astma, rinitis, angioedem ili glotis, hipotenzija, urtikarija, osip, pruritus ili intersticijalni pneumonitis). Pre početka lečenja potrebno je informisati pacijente i upozoriti ih da je potrebno prekinuti lečenje i javiti se lekaru ako se pojavi bilo koji od gorenavedenih simptoma. Pacijente koji su doživeli reakciju preosetljivosti prilikom primene leuprolida potrebno je pažljivo nadzirati i ne sme im se ponovo davati lek Lutrate depo.
Kod pacijenata koji su lečeni leuprorelin-acetatom zabeleženi su izolovani slučajevi opstrukcije uretre (sa hematurijom ili bez nje) i kompresije kičmene moždine ili metastatskih vertebralnih lezija, što može da doprinese paralizi sa smrtonosnim komplikacijama ili bez njih. Stanje pacijenata kod kojih postoji rizik od opstrukcije uretre, kompresije kičmene moždine ili metastatskih vertebralnih lezija treba pažljivo razmotriti i pomno pratiti tokom prvih nedelja terapije. Kod ovih pacijenata treba razmotriti profilaktičku terapiju antiandrogenima.
Ako se jave urološke/neurološke komplikacije, moraju se lečiti odgovarajućim specifičnim merama.
Postoji povećani rizik od pojave depresije (koja može biti teška) kod pacijenata koji su na terapiji GnRH agonistima, kao što je leuprolid-acetat. Pacijente je potrebno u skladu sa tim obavestiti i adekvatno lečiti ukoliko se pojave simptomi.
U stručnoj literaturi je zabeležena smanjena gustina kostiju kod muškaraca koji su imali orhiektomiju ili kod onih koji su lečeni LHRH agonistima. Dodavanje antiandrogene terapije terapijskom režimu smanjuje gubitak gustine kostiju, ali povećava rizik od drugih neželjenih dejstava kao što su problemi sa zgrušavanjem i edem. Ako se antiandrogen koristi tokom dugog vremenskog perioda, mora se obratiti pažnja na kontraindikacije i mere opreza povezane sa dugotrajnom primenom leka. Pacijenti kod kojih postoji rizik od osteoporoze ili kod onih koji je imaju u istoriji bolesti moraju se pažljivo razmotriti i pomno pratiti tokom terapije leuprorelin-acetatom (videti odeljak 4.8).
Prijavljeni su slučajevi poremećaja funkcije jetre i žutice sa povećanim vrednostima enzima jetre prilikom primene leuprorelin-acetata. Zbog toga je potreban nadzor i preduzimanje odgovarajućih mera, ukoliko je potrebno.
Odgovor na terapiju lekom Lutrate depo se mora pratiti kliničkim parametrima i to periodičnim merenjem koncentracije testosterona i PSA u serumu.
Kod pacijenata se mogu javiti metaboličke promene (npr. netolerancija na glukozu ili pogoršanje postojećeg dijabetesa), hipertenzija, promene telesne mase i kardiovaskularni poremećaji. Kao što se može i očekivati kod ove vrste lekova, može doći do razvoja ili pogoršanja dijabetesa, zbog toga kod pacijenata sa dijabetesom može biti potrebno češće praćenje glukoze u krvi tokom terapije lekom Lutrate depo. Pacijente sa visokim rizikom od metaboličkih i kardiovaskularnih oboljenja treba pažljivo ispitati pre započinjanja terapije i na odgovarajući način pratiti tokom terapije deprivacije androgena. Terapija leuprorelin-acetatom dovodi do supresije sistema hipofiza-gonade. Može postojati uticaj na rezultate dijagnostičkih analiza gonadotropskih funkcija hipofize i funkcija gonada koje se sprovode tokom i nakon terapije leuprorelin- acetatom.
Prijavljeno je produženo protrombinsko vreme kod pacijenata koji su bili na terapiji leuprorelin-acetatom. Leuprolid-acetat treba oprezno koristiti kod pacijenata sa poznatim poremećajima krvarenja, trombocitopenijom ili koji su na terapiji antikoagulansima.
Prijavljeni su epileptični napadi prilikom primene leuprorelin-acetata. Ovi slučajevi su zabeleženi kod pacijenata sa konvulzijama, epilepsijom, cerebrovaskularnim poremećajima, anomalijama ili tumorima centralnog nervnog sistema u istoriji bolesti i kod pacijenata koji su istovremeno dobijali lekove koji su povezani sa epileptičnim napadima, na primer bupropion i selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (lekovi SSRI grupe). Takođe, epileptični napadi su prijavljeni i kod pacijenata koji nisu imali nijedno od navedenih stanja.
Leuprolid-acetat treba oprezno koristiti u prisustvu kardiovaskularnog oboljenja (uključujući kongestivnu insuficijenciju srca), tromboembolije, edema, depresije i apopleksije hipofize.
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po bočici, odnosno suštinski je „bez natrijuma”.
Sportisti treba da budu oprezni, jer lek Lutrate depo sadrži supstance koje mogu da daju pozitivne rezultate na doping kontroli.
Terapija deprivacije androgena može da produži QT interval.
Kod pacijenata sa istorijom ili faktorima rizika za produžetak QT intervala i kod pacijenata koji dobijaju istovremenu terapiju lekovima koji mogu da produže QT interval (videti odeljak 4.5) lekari moraju da procene odnos koristi i rizika, uključujući mogućnost pojave Torsade de pointes, pre uvođenja leka Lutrate depo.
Idiopatska intrakranijalna hipertenzija
Kod pacijenata koji su primali leuprorelin prijavljena je idiopatska intrakranijalna hipertenzija (pseudotumor cerebri). Pacijente treba upozoriti na znakove i simptome idiopatske intakranijalne hipertenzije, uključujući jaku ili ponavljajuću glavobolju, poremećaj vida i tinitus. Ako se pojavi idiopatska intrakranijalna hipertenzija, treba razmotriti prekid lečenja leuproprelinom.
Nisu sprovedena ispitivanja interakcije lek-lek zasnovana na farmakokinetici sa leuprorelin-acetatom. Ipak, pošto je leuprorelin-acetat peptid koji se primarno razgrađuje peptidazom, a ne enzimima citohrom P-450, kako je primećeno u specifičnim studijama, i pošto se samo oko 46% ovog leka vezuje za proteine plazme, ne očekuje se da će se javiti farmakokinetičke interakcije leka.
Pošto terapija deprivacije androgena može da produži QT interval, istovremena primena leka Lutrate depo sa lekovima za koje se zna da produžavaju QT interval ili lekovima koji mogu da indukuju Torsade de pointes kao što su antiaritmici klase IA (npr. hinidin, disopiramid) ili klase III (npr. amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moksifloksacin, antipsihotici itd. mora se pažljivo razmotriti (videti odeljak 4.4).
Trudnoća
Lek Lutrate depo nije namenjen za upotrebu kod trudnica.
Injekcija leuprolid-acetata može da naškodi fetusu ako se primeni kod trudnica.
Zbog toga, može doći do spontanih pobačaja ako se ovaj lek primenjuje tokom trudnoće.
Dojenje
Lek Lutrate depo se ne sme primenjivati kod žena koje doje.
Plodnost
Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).
Nisu sprovedene studije o uticaju leka Lutrate depo na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama može biti umanjena usled poremećaja vida i vrtoglavice.
Bezbednosni profil leka Lutrate depo, 22,5 mg je zasnovan na rezultatima faze III kliničkog ispitivanja u koju su bili uključeni pacijenti sa karcinomom prostate koji su lečeni sa dve uzastopne intramuskularne doze leka Lutrate depo, 22,5 mg primenjene u intervalu od 3 meseca i koji su praćeni do ukupnog perioda od 6
meseci. Većina prijavljenih neželjenih reakcija vezanih za terapiju posledica je specifičnog farmakološkog dejstva leuprorelin-acetata i ona su povezana sa terapijom supresije testosterona.
Najčešće prijavljene neželjene reakcije sa lekom Lutarte depo, 22,5 mg su naleti crvenila praćeni osećajem vrućine, zamor, astenija, hiperhidroza, mučnina i bol u kostima.
Sledeće neželjene reakcije iz kliničkih istraživanja nabrojane su u nastavku prema klasama sistema organa i po opadajućoj učestalosti (veoma često: ≥1/10, često: ≥ 1/100 do <1/10, povremeno: ≥1/1000 do <1/100, retko: ≥1/10000 do <1/1000, veoma retko: < 1/10000).
Tabela 1. Broj i učestalost neželjenih reakcija na lek tokom terapije lekom Lutrate depo, 22,5 mg.
| Kategorija |
| Klasa sistema organa - SOCUčestalost: PT (preferirani termin, engl. preferred term) |
| Poremećaji metabolizma i ishraneČesto: smanjen apetitPovremeno: hiperholesterolemija |
| Psihijatrijski poremećajiČesto: nesanica, smanjen libido; dugotrajna primena: promene raspoloženja, depresijaPovremeno: poremećaji spavanja, emocionalni poremećaji, anksioznost, bes; kratkotrajna primena: promene raspoloženja, depresija. |
| Poremećaji nervnog sistemaČesto: vrtoglavicaPovremeno: disgeuzija, žmarci, glavobolja, letargijaNepoznata idiopatska intrakranijalna hipertenzija (pseudotumor cerebri) (videti odeljakučestalost: 4.4) |
| Poremećaji okaPovremeno: zamućeni vid |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećajiPovremeno: zapaljenje plućne maramiceNepoznata pneumonitis, intersticijalna bolest plućaučestalost: |
| Poremećaji uha i labirintaPovremeno: tinitus |
| Vaskularni poremećajiVeoma često: naleti crvenilaČesto: rumenilo |
| Gastrointestinalni poremećajiČesto: mučnina, dijarejaPovremeno: bol u gornjem delu abdomena, konstipacija |
| Poremećaji kože i potkožnog tkivaČesto: hiperhidroza, pruritus, hladan znojPovremeno: papule, osip, opšti pruritus, noćno preznojavanje |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkivaČesto: bol u kostima, atralgijaPovremeno: bol u leđima, mišićno-koštani bol, bol u vratu |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistemaČesto: polakiurija, nokturija, bol u urinarnom traktu, smanjeno izlučivanje mokraće |
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojkiČesto: erektilna disfunkcijaPovremeno: bol u bradavicama, bol u karlici, atrofija testisa, testikularni poremećaji |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primeneČesto: zamor, astenija, bol, lokalne neželjene reakcije (videti tabelu 2)Povremeno: osećanje vrućine |
| IspitivanjaČesto: povećane vrednosti alanin aminotrasferaze, povećane vrednosti aspartat aminotransferaze, povećane koncentracije triglicerida u krvi, povećane vrednosti kreatin fosfokinaze u krvi, povećane koncentracije glukoze u krviPovremeno: povećane koncentracije kalcijuma u krvi, povećane koncentracije kreatinina u krvi, povećane vrednosti laktat dehidrogenata u krvi, smanjene koncentracije kalijuma u krvi, povećane koncentracije kalijuma u krvi, povećane koncentracije uree u krvi, produžen QT interval na elektrokardiogramu (videti odeljke 4.4 i 4.5), skraćen QT interval na elektrokardiogramu, inverzija T talasa na elektrokardiogramu, povećane vrednosti gama-glutamiltransferaze, smanjena stopa glomerularne filtracije, smanjeni hematokriti, neuobičajeni rezultati hematoloških analiza, smanjene koncentracije hemoglobina, povećan prosečni volumen eritrocita, smanjen broj eritrocita, povećani rezidualnivolumen urina |
Kada je u pitanju ozbiljnost, 84,7% svih neželjenih reakcija vezanih za terapiju bilo je blago ili umereno. Najčešće su bili prijavljeni naleti crvenila (77,3%), 57,7% ovih nastupa je bilo blago, a 17,2% umereno. Pet slučajeva naleti crvenila (3,1%) je prijavljeno kao ozbiljno.
Ukupno 38 lokalnih neželjenih reakcija na mestu davanja injekcije bilo je prijavljeno kod 24 pacijenta (14,7%) tokom ispitivanja.
Lokalne neželjene reakcije su prijavljene nakon primene injekcije leka Lutrate depo od 22,5 mg i bile su slične lokalnim neželjenim reakcijama povezanim sa sličnim lekovima koji se primenjuju intramuskularnom injekcijom. Najčešće prijavljene su bile: bol na mestu primene injekcije, eritem na mestu primene injekcije i otvrdnuće na mestu primene injekcije. Povremeno prijavljene reakcije bile su: nelagodnost na mestu primene injekcije, urtikarija na mestu primene injekcije, toplota na mestu primene injekcije, bol na mestu uboda u krvni sud, artralgija, mišićno-koštani bol i krvarenje na mestu primene injekcije (Tabela 2).
Tabela 2. Učestalost pacijenata sa lokalnim neželjenim reakcijama tokom terapije lekom Lutrate depo.
| Primarni SOC *PT: Opšti poremećaji i reakcije na primene | mestu | Pacijenti sa povezanim lokalnim neželjenim reakcijama % |
| Veoma često | ||
| Bol na mestu primene injekcije | 10,4 | |
| Često | ||
| Eritem na mestu primene injekcije | 3,1 | |
| Otvrdnuće na mestu primene injekcije | 2,5 | |
| Povremeno | ||
| Nelagodnost na mestu primene injekcije | 0,6 | |
| Utrikarija na mestu primene injekcije | 0,6 | |
| Toplota na mestu primene injekcije | 0,6 | |
| Krvarenje na mestu primene injekcije | 0,6 | |
| Artralgija | 0,6 | |
| Mišićno-koštani bol | 0,6 | |
| Bol na mestu uboda u krvni sud | 0,6 | |
*Ispitanici mogu spadati u više kategorija; SOC: klasa sistema organa (engl. system organ class).
Ovi događaji po težini nisu bili ozbiljni, već blagi ili umereni. Nijedan pacijent nije prekinuo terapiju usled lokalnih neželjenih događaja.
Ostali neželjeni događaji za koje je prijavljeno da se uopšteno javljaju kod terapije leuprorelin-acetatom obuhvataju:
periferni edem, plućna embolija, palpitacije, mialgija, mišićna slabost, jeza, periferni vertigo, osip, amnezija, poremećaji vida i promena u osećajima na koži. Retko su bili prijavljeni infarkti od ranije postojećeg adenoma hipofize nakon primene i kratkodelujućih i dugodelujućih LHRH agonista. Bilo je i retkih izveštaja o trombocitopeniji i leukopeniji. Prijavljene su i promene u toleranciji na glukozu.
Promene u gustini kostiju
U stručnoj literaturi je prijavljena smanjena gustina kostiju kod muškaraca koji su imali orhiektomiju ili kod onih koji su lečeni LHRH analozima. Može se pretpostaviti kod dugih perioda terapija leuprorelinom mogu da se pokažu pojačani znaci osteoporoze. Za povećani rizik kada su u pitanju frakture usled osteoporoze videti odeljak 4.4.
Pogoršanje znakova i simptoma bolesti
Terapija leuprorelin-acetatom može da izazove pogoršanje znakova i simptoma bolesti tokom prvih nekoliko nedelja. Ako se pogoršaju stanja kao što su vertebralne metastaze i/ili urinarna opstrukcija ili hematurija, mogu se javiti neurološki problemi kao što su slabost i/ili parestezija donjih ekstremiteta ili pogoršanje urinarnih simptoma (videti odeljak 4.4).
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Nema kliničkog iskustva sa dejstvima akutnog predoziranja lekom Lutrate depo ili leuprorelin-acetatom. U kliničkim ispitivanjima kod kojih su primenjivane dnevne supkutane doze leuprorelin-acetata kod pacijenata sa karcinomom prostate, doze do jačine od 20 mg/dan primenjivane do dve godine nisu izazvale neželjene reakcije koje se razlikuju od onih koje su primećene sa dozom od 1 mg/dan.
U ispitivanjima na životinjama, doze i do 500 puta veće od preporučene doze kod ljudi izazvale su dispneu, smanjenu aktivnost i lokalnu iritaciju na mestu primene injekcije. U slučaju predoziranja, pacijenta treba pažljivo pratiti, a lečenje treba da bude simptomatsko i suportivno.
Farmakološki podaci - Lutrate 22.5mg
Farmakoterapijska grupa: Endokrinološka terapija. Hormoni i srodni lekovi. Analozi hormona koji oslobađaju gonadotropin.
ATC šifra: L02AE02 Mehanizam dejstva
Hemijski naziv leuprorelin-acetata je 5-okso-L-prolil-L-histidil-L-triptofil-L-seril-L-tirosil-D-leucil-L-leucil- L-arginil-L-prolil-etilamid.
Leuprorelin-acetat nije aktivan kada se daje oralno zbog slabe membranske propustljivosti i gotovo se potpuno inaktivira intestinalnim proteolitičkim enzimima.
Leuprorelin-acetat ima svojstva snažnog LHRH agoniste kada se daje u kratkotrajnoj terapiji ili u terapiji sa prekidima, međutim, kada se primenjuje u neprekidnoj terapiji ili na način koji nije pulsirajući, LHRH analozi indukuju inhibiciju lučenja gonadotropina i supresiju testikularne steroidogeneze.
Farmakodinamsko dejstvo
Nakon vezivanja za LHRH receptore hipofize, leuprorelin-acetat izaziva početno povećanje koncentracija luteinizirajućeg hormona (LH) i folikulostimulirajućeg hormona (FSH) u cirkulaciji, što dovodi do akutnog povećanja koncentracije testosterona i dihidrotestosterona. Međutim, za pet do osam dana nakon primene leka, LHRH analozi dovode do desensitizacije kompleksa LHRH receptora i/ili nishodne regulacije prednjeg režnja hipofize. Zbog činjenice da se smanjuje broj receptora na površini ćelije, smanjuje se ćelijska stimulacija i tako se sintetizuje i luči manje gonadotropina. Vremenom, nakon nekoliko nedelja terapije LHRH agonistom, lučenje LH i FSH se suprimira. Kao rezultat ovog, Lejdigove ćelije u testisima prestanu da luče testosteron i koncentracija testosterona u serumu opada na kastracioni nivo (manje od 0,5 nanograma/mL) za oko dve do četiri nedelje nakon uvođenja terapije.
Klinička efikasnost i bezbednost
U otvorenom, multicentričnom kliničkom ispitivanju sa višestrukim dozama leka Lutrate depo od 22,5 mg bilo je uključeno 163 pacijenta sa karcinomom prostate. Ciljevi su bili da se utvrde efikasnost i bezbednost leka Lutrate depo kada se daje pacijentima sa karcinomom prostate koji mogu da imaju koristi od terapije deprivacije androgena. Lek Lutrate depo, 22,5 mg je primenjivan intramuskularno u 2 doze sa razmakom od 3 meseca.
Koncentracija testosterona je bila praćena različitim danima tokom 168 dana. Uzorkovanje testosterona vršeno je sledećim danima: 0. (1 sat i 4 sata), 2, 14, 28, 56, 84. pre doze, 84. (1 sat i 4 sata), 86, 112. i 168. dan. Primarni parametar praćenja ishoda bio je vrednost testosterona ≤ 0,5 nanograma/mL i da nema podataka koji nedostaju u analizi za 28., 84. i 168. dan. Za svakog pacijenta, ako je testosteron bio veći od 0,5 nanograma/mL ili ako su nedostajali podaci u bilo kojoj vremenskoj ključnoj tački (tj. 28., 84. i 168. dan), pacijenti su klasifikovani kao da nisu odgovorili na terapiju, osim ako su podaci nedostajali zbog nekog događaja, kao što je smrt, koji nije bio povezan sa ispitivanim lekom. Osim toga, ako su podaci u ključnim vremenskim tačkama (28., 84. i 168. dan) nedostajali zbog neželjenih reakcija povezanih sa ispitivanim lekom ili terapijom, pacijenti su bili klasifikovani kao da nisu odgovorili na terapiju.
Nakon prve injekcije prosečne koncentracije testosterona su se veoma brzo povećale od početnih vrednosti (4,09±1,79 nanograma/mL), dostižući maksimalane koncentracije (Cmax) od 6,33±3,40 nanograma/mL u drugom danu. Po dostizanju maksimalne koncentracije, nivo testosterona je opao i kod 98,8% (159/161) pacijenata na kojima je bila moguća procena, dostignut je nivo kao kod medicinske kastracije u 28. danu (definisan kao koncentracija testosterona manja od 0,5 nanograma/mL). Dodatno, u tom trenutku je kod 77,0% pacijenata dostignut i strožiji kriterijum – testosteron ≤ 0,2 nanograma/mL (Slika 1). U 168. danu, 99,4% pacijenata kod kojih je mogla da se izvrši procena (150/151) imalo je koncentraciju testosterona ispod 0,5 nanograma/mL, a kod 90,7% ona je bila ispod granice ≤ 0,2 nanograma/mL.
U skladu sa definicijom primarnog parametra praćenja ishoda (videti iznad definiciju), stopa pacijenata kod kojih se zadržao nivo kastracije u celom ispitivanju bila je 98,1% (158/161).
Slika 1. Srednje koncentracije (±SD) testosterona u plazmi tokom dve uzastopne i.m. doze leka Lutrate depo od 22,5 mg sa intervalom od 3 meseca
Rezultati analize osetljivosti u kojima su pojedinačna oslobađanja testosterona ili nedostajući podaci klasifikovani kao neuspeh, pokazali su dostizanje stope kastracije oko ili iznad 92% u svakom vremenskom trenutku (28. dan, 97,5% (157/161); 56. dan, 93,2% (150/161); 84predoze dan, 96,9% (156/161); 841satnakondoze
dan, 91,9% (148/161); 844satanakondoze dan, 91,9% (148/161); 86. dan 93,8% (151/161); 112. dan, 92,5%
(149/161) i 168. dan, 93,2% (150/161)).
Učestalost oslobađanja nakon druge primene bila je 6,8% (11/161), a učestalost naleta testosterona bila je 6,2% (10/161). Nijedno od prolaznih oslobađanja nije bilo povezano sa povećanjem vrednosti LH, kliničkim simptomima ili povećanjem PSA.
Nisu prijavljeni neželjeni događaji vezani za lek koji ukazuju na klinički privremeni porast koncentracije testosterona (urinarna retencija, kompresija kičmene moždine ili pogoršanje bola u kostima) ni kod jednog pacijenta sa primećenim dejstvom naleta testosterona.
Sekundarni parametri praćenja efikasnosti obuhvatali su određivanje koncentracija LH, FSH i PSA u serumu. Do 14. dana nakon prve injekcije leka Lutrate depo, 22,5 mg, prosečne koncentracije LH i FSH u serumu pale su ispod koncentracija sa početka ispitivanja. Koncentracije su ostale značajno ispod početnih vrednosti od 28. dana do kraja ispitivanja. Tokom terapije, medijana PSA u serumu postepeno je opadala (prvi mesec), a zatim je konstantno bila ispod nivoa početne vrednosti do kraja ispitivanja. Međutim, kako je i očekivano, zabeležene su široke i očekivane interindividualne varijacije koncentracije PSA tokom ispitivanja.
Resorpcija
Nakon dve uzastopne injekcije leka Lutrate depo, 22,5 mg primenjene u razmaku od 3 meseca, maksimalna koncentracija leuprorelin-acetata u plazmi zabeležena na uzorku pacijenata sa karcinomom prostate (N=30) bila je slična u ova dva ciklusa. Posle prve primene (0-84. dan) Cmax je bila 46,79±18,008 nanograma/mL. Prosečno vreme dostizanja Cmax (Tmax) bilo je 0,07 dana, što iznosi 1,68 h (opseg 1,008–4,008 h).
Distribucija
Nisu sprovedena ispitivanja distribucije leka sa lekom Lutrate depo, 22,5 mg. Međutim, kod zdravih muškaraca, srednji volumen distribucije leuprorelin-acetata u stanju ravnoteže nakon primene intravenske (i.v.) bolus injekcije sa dozom od 1,0 mg bio je 27 L. U in vitro uslovima vezivanje za proteine plazme kod ljudi iznosilo je od 43% do 49%.
Eliminacija
Nisu sprovedena ispitivanja metabolizma niti izlučivanja leka sa lekom Lutrate depo, 22,5 mg.
Očekuje se da se leuprorelin metaboliše u manje neaktivne peptide koji se mogu izlučiti ili dalje katabolisati.
Kod zdravih dobrovoljaca muškog pola, bolus i.v. injekcija od 1,0 mg leuprorelin-acetata pokazala je da je prosečan sistemski klirens bio 7,6 L/h, sa krajnjim poluvremenom eliminacije od približno 3 sata na osnovu dvokompartmanskog farmakokinetičkog modela.
Nakon primene leuprorelin-acetata kod 3 pacijenta, manje od 5% doze bilo je otkriveno u osnovnom obliku ili u obliku glavnog metabolita (M-I) u urinu.
Posebne populacije
Insuficijencija bubrega/jetre
Nije utvrđena farmakokinetika ovog leka kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre i bubrega.
Farmaceutski podaci - Lutrate 22.5mg
Pomoćne supstance praška (bočica):
Polisorbat 80 Manitol (E421)
Karmeloza-natrijum (E466) Trietil-citrat
Polimer mlečne kiseline (PLA)
Pomoćne supstance rastvarača (napunjeni injekcioni špric): Manitol (E421)
Natrijum-hidroksid (za prilagođavanje pH) Hlorovodonična kiselina (za prilagođavanje pH)
Voda za injekcije
U odsustvu istraživanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.
Ne smeju se koristiti drugi rastvarači osim sterilnog rastvarača isporučenog za lek Lutrate depo, 22,5 mg za rekonstituciju praška leka Lutrate depo, 22,5 mg.
Rok upotrebe neotvorenog leka: 3 godine.
Rok upotrebe nakon rekonstitucije: upotrebiti odmah.
Čuvati na temperaturi do 25 °C. Ne zamrzavati.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije leka, videti odeljak 6.3.
Unutrašnje pakovanje leka je bočica od providnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I koja sadrži 22,5 mg leuprorelin-acetata u obliku liofilizovanog praška, zatvorenu čepom od halogen-butil gume i aluminijumskim zatvaračem sa plavom plastičnom „flip-off” kapicom.
Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi Uputstvo za lek i komplet koji sadrži:
-
jednu (1) staklenu bočicu sa praškom koji sadrži 22,5 mg leuprorelin-acetata,
-
jedan (1) napunjeni injekcioni špric od silikonizovanog providnog stakla tip I, sa klipom od polistirena i zatvaračem od elastomerne gume, koji sadrži 2 mL rastvarača,
-
jedan (1) sistem adaptera od polikarbonata/HDPE,
-
jednu (1) sterilnu 20G iglu.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Način primene
Bočica mikrosferskog praška leka Lutrate depo, 22,5 mg mora da se rekonstituiše neposredno pre primene intramuskularnom injekcijom. Obavezno primenjujte aseptične tehnike.
Rekonstituisani lek je suspenzija mlečnog izgleda, bele boje.
Koristite rastvarač koji je priložen u pakovanju leka. Ne smeju se koristiti drugi rastvarači za rekonstituciju leka Lutrate depo, 22,5 mg.
Ovaj lek se primenjuje u obliku pojedinačne injekcije. Sva preostala suspenzija se mora odbaciti.
Rekonstituišite lek Lutrate depo, 22,5 mg prateći sledeća uputstva. Pažljivo pročitajte uputstvo pre primene leka:
| 1 | Potpuno uklonite „flip-off” zatvarač sa vrha bočice kako bi se oslobodio gumeni čep. Proverite da je „flip-off” zatvarač potpuno uklonjen sa bočice. |
| 2 | Postavite bočicu u uspravan položaj na sto. Uklonite foliju sa pakovanja blistera u kome se nalazi adapter bočice (MIXJECT). Nemojte ukloniti adapter bočice sa pakovanja blistera. Postavite adapter čvrsto na vrh bočice tako da bočicu probušite u potpuno vertikalnom položaju. Nežno gurnite prema dole dok ne osetite da se adapter namestio na svoje mesto. |
| 3 | Pričvrstite belu dršku za rukovanje na špric da klikne na svoje mesto.Odvrnite gumeni poklopac sa šprica u smeru suprotnom od kazaljke na satu.Zatim uklonite blister pakovanje u kome se nalazi adapter bočice (MIXJECT). |
| 4 | Pričvrstite špric na adapter bočice tako što ćete je stavitii u otvor na bočnoj strani adaptera bočice i zavrtati u smeru kazaljke na satu. Lagano zavrćite špric dok se ne prestane okretati kako biste osigurali čvrsto spajanje. |
| 5 | Čvrsto držeći špric i bočicu u uspravnom položaju, polako gurnite klip kako bi celokupna količina rastvarača prešla u bočicu. |
| 6 | Sa još uvek pričvršćenim špricem na bočici, nežno mućkajte bočicu otprilike jedan minut do stvaranja homogene mlečno-bele suspenzije.Kako bi izbegli razdvajanje suspenzije, bitno je odmah preći na sledeći korak. |
| 7 | Izokrenite ceo MIXJECT sistem tako da je bočica na vrhu. Čvrsto držite MIXJECT sistem za špric i pažljivo povucite klip kako bi uvukli resuspendovani lek iz bočice u špric.Na zidovima bočice se može stvoriti malo grudvica. Ovo se smatra normalnim. |
| 8 | Odvojte špric sa iglom od MIXJECT sistema tako da čvrsto držite špric i zaokrenete bočicu (držeći plasični čep adaptera) u smeru kazaljke na satu. |
| 9 | Držite špric u USPRAVNOM položaju. Drugom rukom povucite poklopac igle prema gore. Pritisnite klip da biste izbacili vazduh iz šprica. Špric sa lekom spreman je za trenutnu primenu. |
| 10 | Primenite intramuskularnu injekciju iglom u glutealno područje pod uglom od 90°.Pazite da je primenjena celokupna količina leka. Mesta primene potrebno je menjati. |
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.