NINLARO® 3mg kapsula, tvrda
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - NINLARO 3mg
Lek NINLARO je u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa multiplim mijelomom koji su primili barem jednu prethodnu terapiju.
Lečenje mora započeti i nadgledati lekar sa iskustvom u lečenju multiplog mijeloma. Doziranje
Preporučena početna doza iksazomiba je 4 mg, primenjena peroralno jednom nedeljno na 1., 8. i 15. dan 28-
dnevnog ciklusa lečenja.
Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg, primenjena jednom dnevno od 1. do 21. dana 28-dnevnog ciklusa lečenja.
Preporučena početna doza deksametazona je 40 mg, primenjena na 1., 8., 15. i 22. dan 28-dnevnog ciklusa lečenja.
Raspored doziranja: iksazomib u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom
| 28-dnevni ciklus (4-nedeljni ciklus) | ||||||||
| 1. nedelja | 2. nedelja | 3. nedelja | 4. nedelja | |||||
| 1.dan | 2. do 7. dan | 8.dan | 9. do 14. dan | 15.dan | 16. do 21. dan | 22.dan | 23. do 28.dan | |
| iksazomib | √ | √ | √ | |||||
| lenalidomid | √ | √ Svakodnevno | √ | √ Svakodnevno | √ | √ Svakodnevno | ||
| deksametazon | √ | √ | √ | √ | ||||
Za dodatne informacije o lenalidomidu i deksametazonu pročitajte Sažetak karakteristika leka (SmPC) za te lekove.
Pre početka novog ciklusa terapije:
-
Apsolutni broj neutrofila treba da bude ≥ 1000/mm3
-
Broj trombocita treba da bude ≥ 75 000/mm3
-
Nehematološke toksičnosti se trebaju, prema proceni lekara, uglavnom vratiti na pacijentovo početno stanje ili na ≤ 1. stepen.
Lečenje treba nastaviti do napredovanja bolesti ili do neprihvatljive toksičnosti. Lečenje iksazomibom u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom duže od 24 ciklusa treba da se zasniva na proceni odnosa koristi i rizika za svakog pojedinačnog pacijenta, jer su podaci o podnošljivosti i toksičnosti za više od 24 ciklusa ograničeni (videti odeljak 5.1).
Odložene ili propuštene doze
U slučaju odlaganja ili propuštanja doze iksazomiba, dozu treba uzeti samo ako je vreme do sledeće predviđene doze ≥ 72 sata. Propuštena doza se ne sme uzeti unutar 72 sata pre sledeće predviđene doze. Ne sme se uzeti dupla doza kako bi se nadoknadila propuštena.
Ako pacijent povraća nakon primenjene doze, ne sme ponovno uzeti dozu već mora nastaviti primenu leka u vreme sledeće predviđene doze.
Prilagođavanje doze
Koraci smanjenja doze iksazomiba prikazani su u Tabeli 1, a smernice za prilagođavanje doze prikazane su u Tabeli 2.
Tabela 1: Koraci za smanjenje doze iksazomiba
Preporučena početna doza* Prvo smanjenje na Drugo smanjenje na Prekid terapije 4 mg 3 mg 2,3 mg * Ukoliko postoji umereno ili teško oštećenje funkcije jetre, teško oštećenje funkcije bubrega ili završni stadijum bolesti bubrega koji zahteva hemodijalizu, preporučena je primena smanjene doze od 3 mg.
Kod preklapanja toksičnosti trombocitopenije, neutropenije i osipa preporučuje se pristup naizmeničnog prilagođavanja doze za iksazomib i lenalidomid. Za tu vrstu toksičnosti, prvi korak u prilagođavanju doze je odložiti upotrebu/smanjiti dozu lenalidomida. Videti Sažetak karakteristika leka za lenalidomid, odeljak 4.2 za korake smanjenja doze za te toksičnosti.
Tabela 2: Smernice za prilagođavanje doze za iksazomib u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom
Hematološke toksičnosti Preporučeni postupci Trombocitopenija (broj trombocita) Broj trombocita < 30 000/mm3 sledećom manjom dozom i nastavite sa lenalidomidom sa njegovom poslednjom dozom.* Neutropenija (apsolutni broj neutrofila) Apsolutni broj neutrofila< 500/mm3 < 500/mm3 odložite primenu iksazomiba i lenalidomida dok apsolutni broj neutrofila ne bude ≥ 500/mm3. Nehematološke toksičnosti Preporučeni postupci Osip 2. ili 3. stepen† sledećom manjom dozom i nastavite sa lenalidomidom sa njegovom poslednjom dozom.* 4. stepen Prekinite terapijski režim. Periferna neuropatija Periferna neuropatija 1. stepena sa bolom ili periferna neuropatija 2. stepena -
Odložite upotrebu iksazomiba i lenalidomida dok broj trombocita ne bude ≥ 30 000/mm3.
-
Nakon oporavka, nastavite terapiju lenalidomidom u sledećoj manjoj dozi u skladu sa njegovim Sažetkom karakteristika leka i nastavite sa iksazomibom sa njegovom poslednjom dozom.
-
Ako broj trombocita opet padne na < 30 000/mm3, odložite primenu iksazomiba i lenalidomida dok broj trombocita ne bude ≥ 30 000/mm3.
-
Nakon oporavka, nastavite terapiju iksazomibom sa
-
Odložite upotrebu iksazomiba i lenalidomida dok apsolutni broj neutrofila ne bude ≥ 500/mm3. Razmotrite dodavanje G-CSF prema kliničkim smernicama.
-
Nakon oporavka, nastavite terapiju lenalidomidom sa sledećom manjom dozom u skladu sa njegovim Sažetkom karakteristika leka i nastavite sa iksazomibom sa njegovom poslednjom dozom.
-
Ako se apsolutni broj neutrofila ponovno smanji na
-
Nakon oporavka, nastavite terapiju iksazomibom sa sledećom manjom dozom i nastavite sa lenalidomidom sa njegovom poslednjom dozom.*
-
Odložite upotrebu lenalidomida dok se osip ponovo ne vrati na ≤ 1. stepen.
-
Nakon oporavka nastavite terapiju lenalidomidom sa sledećom manjom dozom u skladu sa njegovim Sažetkom karakteristika leka.
-
Ako se osip 2. ili 3. stepena ponovno pojavi, odložite primenu iksazomiba i lenalidomida dok se osip ponovo ne vrati na ≤ 1. stepen.
-
Nakon oporavka, nastavite terapiju iksazomibom sa
-
Odložite upotrebu iksazomiba dok se periferna neuropatija ponovo ne vrati na ≤ 1. stepena bez bola ili na početno pacijentovo stanje.
-
Nakon oporavka nastavite terapiju iksazomibom sa poslednjom dozom leka.
Periferna neuropatija 2. stepena sa bolom ili periferna neuropatija 3. stepena Periferna neuropatija 4. stepena Prekinite terapijski režim. Druge nehematološke toksičnosti Druge nehematološke toksičnosti 3. ili 4. stepena -
Odložite upotrebu iksazomiba. Toksičnost se, prema proceni lekara, treba uopšteno oporaviti na pacijentovo početno stanje ili na ≤ 1. stepen pre nastavka terapije iksazomibom.
-
Nakon oporavka nastavite terapiju iksazomibom sa sledećom manjom dozom.
-
Odložite upotrebu iksazomiba. Toksičnost se, prema proceni lekara, treba uopšteno oporaviti na pacijentovo početno stanje ili na 1. stepen pre nastavka terapije iksazomibom.
-
Ako se toksičnosti mogu pripisati iksazomibu, nastavite terapiju iksazomibom sa sledećom manjom dozom nakon oporavka.
*Za dodatne pojave, naizmenično prilagođavajte dozu lenalidomida i iksazomiba
†Stepenovanje prema Zajedničkim terminološkim kriterijumima Nacionalnog instituta za rak (engl. NCI Common Terminology Criteria, CTCAE v. 4.03).
Istovremeno primenjeni lekovi
Kod pacijenata koji se leče iksazomibom treba razmotriti antivirusnu profilaksu kako bi se smanjio rizik od reaktivacije herpes zostera. Pacijenti uključeni u ispitivanja iksazomibom koji su primali antivirusnu profilaksu imali su manju incidenciju infekcije herpes zosterom u poređenju sa pacijentima koji nisu primili profilaksu.
Kod pacijenata koji se leče iksazomibom u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom preporučuje se tromboprofilaksa, koja treba da se zasnivati na proceni faktora rizika i kliničkog stanja pacijenta.
Za druge istovremeno primenjene lekove koji mogu biti potrebni videti trenutno odobreni Sažetak karakteristika leka za lenalidomid i deksametazon.
Posebne populacije pacijenata
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje doze iksazomiba za pacijente starije od 65 godina.
Prekidi lečenja kod pacijenata starijih od 75 godina prijavljeni su kod 13 pacijenata (28%) na terapijskom režimu iksazomibom i kod 10 pacijenata (16%) na režimu placebom. Srčane aritmije kod pacijenata starijih od 75 godina prijavljene su kod 10 pacijenata (21%) na terapijskom režimu iksazomibom i kod 9 pacijenata (15%) na režimu placebom.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze iksazomiba kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin ≤ gornje granice normale (GGN) i aspartat aminotransferaza (AST) > GGN ili ukupni bilirubin > 1−1,5 x GGN uz bilo koju vrednost AST). Kod pacijenata sa umerenim (ukupni bilirubin > 1,5−3 x GGN) ili teškim (ukupni bilirubin > 3 x GGN) oštećenjem funkcije jetre preporučuje se smanjena doza od 3 mg (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze iksazomiba kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≥ 30 mL/min). Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) ili završnim stadijumom bubrežne bolesti koja zahteva hemodijalizu preporučuje se smanjena doza od 3 mg. Iksazomib se ne uklanja hemodijalizom i može se primeniti bez obzira na vreme hemodijalize (videti odeljak 5.2).
Videti Sažetak karakteristika leka lenalidomida za preporuke o doziranju kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost primene iksazomiba kod dece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primene
Iksazomib je za oralnu upotrebu.
Iksazomib treba uzimati u približno isto vreme na 1., 8. i 15. dan svakog ciklusa lečenja i barem sat vremena pre ili barem 2 sata nakon obroka (videti odeljak 5.2). Kapsulu treba progutati celu sa vodom. Ne sme se lomiti, žvakati niti otvarati (videti odeljak 6.6).
-
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci koje ulaze u sastav leka navedenih u odeljku 6.1.
Kako se iksazomib primenjuje u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom, pogledajte Sažetak karakteristika leka za te lekove za dodatne kontraindikacije.
Kako se iksazomib primenjuje u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom, pogledajte Sažetak karakteristika leka za te lekove za dodatna posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi.
Trombocitopenija
Trombocitopenija je zabeležena usled primene iksazomiba (videti odeljak 4.8) sa najmanjim vrednostima trombocita koje su se po pravilu javljale između 14. i 21. dana svakog 28-dnevnog ciklusa i oporavljale na početno stanje do početka sledećeg ciklusa (videti odeljak 4.8).
Tokom lečenja iksazomibom potrebno je kontrolisati broj trombocita u krvi barem jednom mesečno. Češće praćenje treba razmotriti tokom prva tri ciklusa kako je navedeno u Sažetku karakteristika leka lenalidomid. Trombocitopenija se može lečiti prilagođavanjem doze (videti odeljak 4.2) i transfuzijama trombocita prema standardnim medicinskim smernicama.
Gastrointestinalne toksičnosti
Dijareja, konstipacija, mučnina i povraćanje koji povremeno zahtevaju primenu antiemetika i lekova protiv dijareje kao i negu zabeleženi su sa primenom iksazomiba (videti odeljak 4.8). Dozu treba prilagoditi za teške (3.−4. stepena) simptome (videti odeljak 4.2). U slučaju teških gastrointestinalnih događaja, preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu..
Periferna neuropatija
Periferna neuropatija zabeležena je sa primenom iksazomiba (videti odeljak 4.8). Potrebno je pratiti kod pacijenata pojavu simptoma periferne neuropatije. Kod pacijenata kod kojih se pojavi nova ili se pogorša postojeća periferna neuropatija može biti potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 4.2).
Periferni edem
Periferni edem zabeležen je sa primenom iksazomiba (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata je potrebno proceniti uzroke i po potrebi pružiti negu. Potrebno je prilagoditi dozu deksametazona u skladu sa njegovim
Sažetkom karakteristika leka ili iksazomiba u skladu sa uputstvima za simptome 3. ili 4. stepena (videti odeljak 4.2).
Kožne reakcije
Osip je zabeležen pri primeni iksazomiba (videti odeljak 4.8). Osip treba lečiti suportivnom terapijom ili prilagođavanjem doze ako se radi o osipu 2. ili većeg stepena (videti odeljak 4.2). Pri primeni iksazomiba retko su prijavljene teške kožne neželjene reakcije (eng. Severe cutaneous adrverse reactions, SCARs), uključujući toksičnu epidermalnu nekrolizu i Stevens-Johnson-ov sindrom, koje mogu biti opasne po život ili smrtonosne (videti odeljak 4.8).
U trenutku propisivanja leka pacijente je potrebno obavestiti o znakovima i simptomima kožnih reakcija te ih pažljivo pratiti. Ako se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na te reakcije, potrebno je odmah obustaviti primenu iksazomiba i razmotriti drugu terapijsku opciju (ako je prikladno).
Ako je pacijent razvio ozbiljnu neželjenu reakciju kao što je Stevens-Johnson-ov sindrom ili toksična epidermalna nekroliza tokom primene iksazomiba, lečenje iksazomibom se ne sme kod tog pacijenta ponovno započeti nikada više.
Trombotička mikroangiopatija
Slučajevi trombotičke mikroangiopatije (TMA), uključujući trombotičku trombocitopenijsku purpuru (TTP), zabeleženi su kod pacijenata koji su primenjivali iksazomib. Neki od tih događaja imali su smrtni ishod. Potrebno je pratiti znake i simptome trombotičke mikroangiopatije. Ako se posumnja na dijagnozu, prekinite primenu iksazomiba i procenite pacijenta na moguću pojavu trombotičke mikroangiopatije. Ako se dijagnoza trombotičke mikroangiopatije isključi, može se ponovo započeti sa primenom iksazomiba. Bezbednost ponovne primene iksazomiba kod pacijenata koji su prethodno bolovali od TMA nije poznata.
Hepatotoksičnost
Kod primene iksazomiba manje često zabeleženi su oštećenje jetre uzrokovano lekom, hepatocelularno oštećenje, hepatička steatoza, holestatski hepatitis i hepatotoksičnost (videti odeljak 4.8). Potrebno je redovno kontrolisati enzime jetre i prilagoditi dozu za simptome 3. ili 4. stepena (videti odeljak 4.2).
Trudnoća
Žene treba da izbegavaju trudnoću dok se leče iksazomibom. Ako se iksazomib koristi tokom trudnoće ili ako pacijentkinja zatrudni za vreme terapije iksazomibom, pacijentkinju treba obavestiti o potencijalnoj opasnosti za fetus.
Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti visoko efikasne metode kontracepcije za vreme uzimanja iksazomiba i tokom 90 dana nakon prekida terapije (videti odeljke 4.5 i 4.6). Žene koje koriste hormonske kontraceptive trebaju dodatno da koristite mehaničku metodu kontracepcije.
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije
Prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. Posterior Reversibile Encephalopathy Syndrome, PRES) kod pacijenata koji su uzimali iksazomib. PRES je retki, reverzibilni neurološki poremećaj koji se manifestuje napadima, hipertenzijom, glavoboljom, promenjenim stanjem svesti, kao i smetnjama vida. Za potvrdu dijagnoze koristi se snimanje mozga, ukoliko je moguće magnetnu rezonancu (engl. Magnetic Resonance Imaging, MRI). Kod pacijenata kod kojih se razvije PRES, lečenje iksazomibom treba prekinuti.
Jaki induktori CYP3A
Jaki induktori mogu smanjiti efikasnost iksazomiba pa zbog toga treba izbegavati istovremenu primenu jakih induktora CYP3A poput karbamazepina, fenitoina, rifampicina i kantariona (Hypericum perforatum), (videti
odeljke 4.5 i 5.2). Potrebno je pažljivo pratiti pacijente radi kontrole bolesti ukoliko se ne može izbeći istovremena primena jakih induktora CYP3A.
Farmakokinetičke interakcije
Inhibitori CYP enzima
Istovremena primena iksazomiba sa klaritromicinom, jakim inhibitorom CYP3A enzima, nije uzrokovala klinički značajnu promenu u sistemskoj izloženosti iksazomibu. Vrednost Cmax iksazomiba smanjena je za 4%, a PIK vrednost se povećala za 11%. Zbog toga nije potrebna prilagođavanje doze iksazomiba uz istovremenu primenu jakih CYP3A inhibitora.
Istovremena primena iksazomiba sa jakim inhibitorima CYP1A2 nije uzrokovala klinički značajnu promenu u sistemskoj izloženosti iksazomibu na osnovu rezultata analize populacione farmakokinetike. Zbog toga nije potrebna prilagođavanje doze iksazomiba uz istovremenu primenu jakih CYP1A2 inhibitora.
Induktori CYP enzima
Istovremena primena iksazomiba sa rifampicinom smanjila je Cmax vrednost iksazomiba za 54% i PIK vrednost za 74%. Zbog toga, istovremena primena jakih induktora CYP3A sa iksazomibom se ne preporučuje (videti odeljak 4.4).
Efekat iksazomiba na druge lekove
Iksazomib nije reverzibilan ili vremenski zavisan inhibitor enzima CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ili 3A4/5. Iksazomib nije indukovao aktivnost CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4/5 ili vrednosti odgovarajućih imunoreaktivnih proteina. Ne očekuje se da će iksazomib uzrokovati interakcije lekova putem inhibicije ili indukcije CYP enzima.
Interakcije posredovane transporterima
Iksazomib je supstrat za P-glikoprotein malog afiniteta. Iksazomib nije supstrat za BCRP, MRP2 ili jetrene OATP. Iksazomib nije inhibitor transportera P-gp, BCRP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ili MATE2-K. Ne očekuje se da će iksazomib uzrokovati interakcije lekova posredovane transporterima.
Oralni kontraceptivi
Kada se iksazomib primenjuje zajedno sa deksametazonom, za koji je poznato da je slabi do umereno jaki induktor CYP3A4 kao i drugih enzima i transportera, potrebno je uzeti u obzir rizik od smanjene efikasnosti oralnih kontraceptiva. Žene koje koriste hormonske kontraceptive moraju dodatno koristiti efikasne mehaničke metode zaštite (kontracepcije).
Kako se iksazomib primenjuje u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom, pogledajte Sažetak karakteristika leka za te lekove za dodatne informacije o plodnosti, trudnoći i dojenju.
Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i žena
Pacijenti muškog i ženskog pola u reproduktivnom periodu moraju koristiti efikasne kontraceptivne mere tokom i 90 dana nakon lečenja. Ne preporučuje se primena iksazomiba kod žena reproduktivnog perioda koje ne koriste kontracepciju.
Kada se iksazomib primenjuje zajedno sa deksametazonom, za koji je poznato da je slabi do umereno jaki induktor CYP3A4 kao i drugih enzima i transportera, potrebno je uzeti u obzir rizik od smanjene efikasnosti oralnih kontraceptiva. Zbog toga žene koje koriste oralne hormonske kontraceptive trebaju dodatno koristiti mehaničku metodu kontracepcije.
Trudnoća
Iksazomib se ne preporučuje tokom trudnoće, jer može uzrokovati oštećenje fetusa kada se primjenjuje kod trudnica. Zbog toga žene ne treba da planiraju trudnoću dok se leče iksazomibom.
Nema podataka o primeni iksazomiba kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).
Iksazomib se daje u kombinaciji sa lenalidomidom. Lenalidomid je strukturno srodan sa talidomidom. Talidomid je poznata aktivna supstanca sa teratogenim efektom na ljude koja uzrokuje teške životno ugrožavajuće urođene anomalije. Ako se lenalidomid uzima tokom trudnoće očekuje se teratogeni efekat na ljude. Za sve pacijente moraju biti ispunjeni uslovi Programa sprečavanja trudnoće za lenalidomid, osim ako postoji pouzdan dokaz da pacijentkinja ne može ostati trudna. Pogledajte važeći Sažetak karakteristika leka za lenalidomid.
Dojenje
Nije poznato da li se iksazomib ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Nisu dostupni podaci na životinjama. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/odojče, zbog toga dojenje treba prekinuti.
Iksazomib će se davati u kombinaciji sa lenalidomidom, dojenje treba prekinuti zbog primene lenalidomida. Plodnost
Nisu sprovedena ispitivanja uticaja iksazomiba na plodnost (videti odeljak 5.3).
Iksazomib ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Umor i vrtoglavica uočeni su u kliničkim ispitivanjima. Pacijente treba savetovati da ne upravljaju vozilima ili rukuju mašinama ako se kod njih javi neki od pomenutih simptoma.
Kako se iksazomib primenjuje u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom, videti Sažetak karakteristika leka za te lekove za dodatna neželjena dejstva.
Sažetak bezbednosnog profila
Bezbednosni profil leka NINLARO je zasnovan na podacima iz kliničkih studija i iskustvu nakon registracije leka. Učestalost pojavljivanja neželjenih reakcija opisanih u nastavku u Tabeli 3 je naveden na osnovu podataka dobijenih iz kliničkih studija.
Ukoliko nije drugačije navedeno u nastavku su prikazani objedinjeni podaci o bezbednosti iz globalnog pivotalnog ispitivanja faze 3 C16010 (n=720) i dvostruko slepog kontrolisanog nastavka ispitivanja C16010 u Kini (n=115). Najčešće zabeležene neželjene reakcije (≥ 20%) kod 418 pacijenata koji su primali iksazomib i 417 pacijenata koji su primali placebo bile su dijareja (47% naspram 38%), trombocitopenija (41% naspram 24%), neutropenija (37% naspram 36%), konstipacija (31% naspram 24%), infekcije gornjeg
respiratornog trakta (28% naspram 24%), periferna neuropatija (28% naspram 22%), mučnina (28% naspram
20%), bol u leđima (25% naspram 21%), osip (25% naspram 15%) periferni edem (24% naspram 19%), povraćanje (23% naspram 12%) i bronhitis (20% naspram 15%). Ozbiljne neželjene reakcije prijavljene kod
≥ 2% pacijenata uključivale su dijareju (3%), trombocitopeniju (2%) i bronhitis (2%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sledeća konvencija je korišćena za klasifikaciju učestalosti neželjenih reakcija: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko
(< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake klase organskih sistema, neželjene reakcije su poređane po učestalosti, pri čemu su najčešće navedene na prvom mestu.
Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane po redosledu smanjenja ozbiljnosti.
Tabela 3: Neželjene reakcije kod pacijenata lečenih iksazomibom u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom (svi stepeni, 3. stepen i 4. stepen)
| Klasifikacija organskih sistema / Neželjenareakcija | Neželjene reakcije (svi stadijumi) | Neželjene reakcije 3. stadijuma | Neželjene reakcije4. stadijuma |
| Infekcije i infestacije | |||
| Infekcije gornjegrespiratornog trakta | Veoma često | Često | |
| Bronhitis | Veoma često | Često | |
| Herpes zoster | Često | Često | |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | |||
| Trombocitopenija* | Veoma često | Veoma često | Često |
| Neutropenija* | Veoma često | Veoma često | Često |
| Trombotička mikroangiopatija | Retko | Retko | |
| Trombotičkatrombocitopenijska purpura† | Retko | Retko | Retko |
| Poremećaji imunskog sistema | |||
| Anafilaktička reakcija | Retko | Veoma retko | Veoma retko |
| Angioedem† | Retko | Retko | |
| Poremećaj metabolizma i ishrane | |||
| Sindrom lize tumora† | Retko | Retko | Retko |
| Poremećaji nervnog sistema | |||
| Periferne neuropatije* | Veoma često | Često | |
| Poremećaji posteriornereverzibilne encefalopatije*† | Retko | Retko | Retko |
| Transverzalni mijelitis† | Retko | Retko | |
| Gastrointestinalni poremećaji | |||
| Dijareja | Veoma često | Često | |
| Konstipacija | Veoma često | Povremeno | |
| Mučnina | Veoma često | Često | |
| Povraćanje | Veoma često | Povremeno | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |||
| Osip* | Veoma često | Često | |
| Stevens-Johnson-ovsindrom† | Retko | Retko | |
| Akutna febrilnaneutrofilna dermatoza | Retko | Retko | |
| Toksična epidermalnanekroliza† | Retko | Retko | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | |||
| Bol u leđima | Veoma često | Povremeno | |
| Artralgija | Veoma često | Često | |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | |||
| Periferni edem | Veoma često | Često | |
| Pireksija | Veoma često | Povremeno |
*Prikazuje grupisanje preporučenih pojmova
†Zabeleženo izvan ispitivanja 3. faze studija
Opis odabranih neželjenih reakcija
Prekidi terapije
Za svaku neželjenu reakciju prekinuta je primena jednog ili više od navedena tri leka u ≤ 3% pacijenta na režimu iksazomibom.
Trombocitopenija
Dva posto pacijenata koji su uzimali iksazomib i placebo imali su tokom terapije broj trombocita
≤ 10 000/mm3. Manje od 1% pacijenata u oba režima imalo je tokom lečenja broj trombocita ≤ 5000/mm3. Trombocitopenija je bila uzrok prekida jednog ili više od navedenih lekova kod 2% pacijenata koji su uzimali iksazomib i 3% pacijenata koji su uzimali placebo. Trombocitopenija nije uzrokovala povećanje u broju hemoragijskih događaja ili transfuzije trombocita.
Gastrointestinalne toksičnosti
Dijareja je bila uzrok prekida terapije jednog ili više od navedena tri leka kod 2% pacijenata koji su uzimali iksazomib i 1% pacijenata koji su uzimali placebo.
Osip
Osip se pojavio kod 25% pacijenata koji su uzimali iksazomib u poređenju sa 15% pacijenata koji su uzimali placebo. Najčešći tipovi osipa zabeleženi u oba režima bili su makulopapularni i makularni osip. Osip 3. stepena pojavio se kod 3% pacijenata koji su uzimali iksazomib u poređenju sa 2% pacijenata koji su uzimali placebo. Osip je doveo do prekida primene jednog ili više od navedena tri leka kod < 1% pacijenata u oba režima.
Periferna neuropatija
Periferna neuropatija pojavila se kod 28% pacijenata koji su uzimali iksazomib u poređenju sa 22% pacijenata koji su uzimali placebo. Periferne neuropatije 3. stepena kao neželjene reakcije zabeležene su kod 2% pacijenata koji su uzimali iksazomib u poređenju sa 1% pacijenata na placebu. Najčešće prijavljena neželjena reakcija bila je periferna senzorna neuropatija (21% i 15% u grupama koje su primale iksazomib, odnosno placebo). Periferna motorna neuropatija nije često zabeležena ni u jednom režimu (< 1%). Periferna neuropatija je dovela do prekida jednog ili više od navedena tri leka kod 3% pacijenata koji su primali iksazomib, u poređenju sa < 1% pacijenata u oba režima.
Poremećaji oka
Poremećaji oka prijavljivani su korišćenjem brojnih različitih preporučenih termina, ali učestalost je ukupno iznosila 34% kod pacijenata na režimu sa iksazomibom i 28% kod pacijenata na režimu sa placebom.
Najčešće neželjene reakcije bile su zamućenje vida (6% u režimu sa iksazomibom i 5% u režimu sa placebom), suvoća oka (6% u režimu sa iksazomibom i 1% u režimu sa placebom), konjunktivitis (8% u režimu sa iksazomibom i 2% u režimu sa placebom) i katarakta (13% u režimu sa iksazomibom i 17% u režimu sa placebom). Neželjene reakcije 3. stepena prijavljene su kod 6% pacijenata na iksazomibu i 8% pacijenata na placebu.
Druge neželjene reakcije
Prema objedinjenim podacima iz globalnog pivotalnog ispitivanja faze 3 C16010 (n=720) i dvostruko slepog placebo kontrolisanog nastavka ispitivanja C16010 u Kini (n=115), stopa prijavljivanja neželjenih dejstava bila je slična kod pacijenata koji su uzimali iksazomib i pacijenata koji su uzimali placebo: umor (28% prema 26%), smanjen apetit (13% prema 11%), hipotenzija (5% naspram 4%), srčana insuficijencija† (5% u oba režima), aritmija† (17% prema 16%) i oštećenje jetre uključujući promene u vrednostima enzima† (11% prema 9%).
Učestalost događaja teške hipokalemije (3.-4. stepena) bila je veća kod pacijenata koji su uzimali iksazomib (7%) nego kod pacijenata koji su uzimali placebo (2%).
Kod pacijenata koji su primali kombinaciju iksazomiba, lenalidomid i deksametazon retko su zabeležene gljivična i virusna pneumonija koje su dovele do smrtnog ishoda.
† Standardni MedDRA upiti (SMQ-i)
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Predoziranje je zabeleženo kod pacijenata koji su uzimali lek NINLARO. Simptomi predoziranja uglavnom su u skladu sa poznatim rizicima leka NINLARO (videti odeljak 4.8). Predoziranje dozom od 12 mg (uzetom odjednom) dovelo je do ozbiljnih neželjenih događaja, kao što su teška mučnina, aspiracijska pneumonija, insuficijencijom više organa i smrtnim ishodom.
Nema poznatog specifičnog antidota kod predoziranja iksazomibom. U slučaju predoziranja nadgledajte pacijenata na pojavu neželjenih reakcija (odeljak 4.8) i osigurajte odgovarajuću suportivnu negu. Iksazomib se ne uklanja hemodijalizom (videti odeljak 5.2).
Predoziranja su bila najčešća kod pacijenata koji su započinjali lečenje lekom NINLARO. Sa pacijentima koji započinju lečenje treba razgovarati o važnosti pažljivog pridržavanja svih uputstava o doziranju. Uputite pacijente da uzimaju preporučenu dozu prema uputstvu, jer je predoziranje dovelo do smrtnog ishoda.
Farmakološki podaci - NINLARO 3mg
Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, ostali antineoplastici
ATC šifra: L01XG03 Mehanizam dejstva
Iksazomib-citrat je prolek koji se u fiziološkim uslovima brzo hidrolizuje u svoj biološki aktivni oblik, iksazomib.
Iksazomib je oralni, visoko selektivni i reverzibilni inhibitor proteasoma. Iksazomib se prvenstveno vezuje i inhibira himotripsinu sličnu aktivnost beta 5 podjedinice proteasoma 20S.
Iksazomib je in vitro indukovao apoptozu nekoliko tipova tumorskih ćelija. Iksazomib je in vitro pokazao citotoksičnost protiv ćelija mijeloma pacijenata sa recidivom nakon višestrukih prethodnih terapija, uključujući bortezomib, lenalidomid i deksametazon. Kombinacija iksazomiba i lenalidomida dokazala je sinergističke citotoksične efekte u ćelijskim linijama multiplog mijeloma. In vivo je iksazomib pokazao
antitumorsku aktivnost u različitim tumorskim modelima ksenografta uključujući modele multiplog mijeloma. In vitro je iksazomib uticao na vrste ćelija nađenih u mikrookolini koštane srži uključujući ćelije vaskularnog endotela, osteoklaste i osteoblaste.
Elektrofiziologija srca
Na osnovu rezultata analize farmakokinetičkih i farmakodinamičkih podataka 245 pacijenta, klinički relevantna izloženost iksazomibu ne dovodi do produženja QTc intervala. Pri dozi od 4 mg, prosečna promena u QTcF intervalu u odnosu na početnu vrednost procenjena je na 0,07 milisekundi (90% CI; od - 0,22, 0,36) na osnovu analize zasnovane na modelu. Nije bilo primetne povezanosti između koncentracije iksazomiba i RR intervala, što ukazuje da iksazomib nema klinički značajan uticaj na srčani ritam.
Klinička efikasnost i bezbednost
Efikasnost i bezbednost primene iksazomiba u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom procenjene su u međunarodnom randomizovanom dvostruko slepom, placebo kontrolisanom, multicentričnom ispitivanju superiornosti faze 3 (C16010) kod pacijenata sa recidivirajućim i/ili refraktornim multiplim mijelomom koji su primili barem jednu prethodnu terapiju. Ukupno 722 pacijenata (populacija pacijenata predviđena za lečenje [ITT]) randomizovano je u odnosu 1:1 kako bi primali ili kombinaciju iksazomiba, lenalidomida i deksametazona (N=360; režim sa iksazomibom) ili placebo, lenalidomid i deksametazon (N=362; režim sa placebom) sve do napredovanja bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Pacijenti uključeni u ispitivanje imali su multipli mijelom koji je bio refraktoran, uključujući i primarno refraktoran, koji je bio u recidivu nakon prethodne terapije ili je bio u recidivu i refraktoran na bilo koju prethodnu terapiju. Za uključivanje su bili prihvatljivi pacijenti koji su pre napredovanja bolesti menjali terapiju, kao i oni sa kontrolisanim kardiovaskularnim stanjima. Ispitivanje faze 3 isključilo je pacijente koji su bili refraktorni na lenalidomid ili inhibitore proteasoma, kao i pacijente koji su primili više od tri prethodne terapije. Za svrhu ovog ispitivanja refraktorna bolest bila je definisana kao napredovanje bolesti tokom lečenja ili napredovanje unutar 60 dana od zadnje doze lenalidomida ili inhibitora proteasoma. S obzirom da su podaci za ove pacijente ograničeni, preporučuje se pažljiva procena odnosa rizika i koristi pre početka terapije iksazomibom.
Tromboprofilaksa je bila preporučena za sve pacijente u obe terapijske grupe u skladu sa Sažetkom karakteristika leka za lenalidomid. Istovremeno primenjeni lekovi poput antiemetika, antivirusnih lekova i antihistaminika davani su pacijentima prema odluci lekara kao profilaksa i/ili simptomatska terapija.
Pacijenti su upotrebljavali iksazomib 4 mg ili placebo na 1., 8. i 15. dan, u kombinaciji sa lenalidomidom (25 mg) od 1. do 21. dana i deksametazonom (40 mg) na 1., 8., 15. i 22. dan 28-dnevnog ciklusa. Pacijenti sa oštećenjem bubrega upotrebljavali su početnu dozu lenalidomida u skladu sa njegovim Sažetkom karakteristika leka. Lečenje je nastavljeno do napredovanja bolesti ili do neprihvatljivih toksičnosti.
Početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti bile su uravnotežene i uporedive između ispitivanih režima. Medijana starosne dobi iznosila je 66 godina, raspon od 38 do 91 godina; 58% pacijenata bilo je starije od 65 godina. Pedeset i sedam odsto pacijenata bili su muškarci. Osamdeset i pet odsto ispitanika bilo je bele rase, 9% azijske i 2% crne rase. Devedeset i tri posto pacijenata imalo je ECOG funkcionalni status od 0-1, a 12% imalo je početni ISS stadijum III bolesti (N=90). Dvadeset i pet odsto pacijenata imalo je vrednosti klirensa kreatinina < 60 mL/min. Dvadeset i tri odsto pacijenata imalo je bolest lakih lanaca, a 12% pacijenata imalo je bolest koja se mogla dokazati samo merenjem slobodnih lakih lanaca. Devetnaest posto imalo je citogenetičke poremećaje visokog rizika (del[17], t[4;14], t[14;16]) N = 137), 10% del(17) (N = 69), a 34% amplifikaciju lq (1q21) (N=247). Pacijenti su primili jednu do 3 prethodne terapije (medijana 1) uključujući prethodnu terapiju bortezomibom (69%), karfilzomibom (< 1%), talidomidom (45%), lenalidomidom (12%), melfalanom (81%). Pedeset i sedam odsto pacijenata je bilo na prethodnoj transplantaciji matičnih ćelija. Sedamdeset i sedam odsto pacijenata doživelo je recidiv je nakon prethodnih terapija, dok je 11% njih bilo je refraktorno na prethodne terapije. Primarno refraktorna bolest, definisana kao najbolji odgovor stabilne bolesti ili napredovanje bolesti na svim prethodnim terapijama, dokumentovana je kod 6% pacijenata.
Primarna mera ishoda bila je preživljavanje bez napredovanja bolesti (engl. progression free survival, PFS) u skladu sa konsenzusom Međunarodne radne grupe za mijelom iz 2011. o uniformnim kriterijumima odgovora i prema proceni nezavisnog odbora za procenu koje je pregledalo maskirane rezultate centralne laboratorije. Odgovor je procenjivan svake 4 nedelje do napredovanja bolesti. Na primarnoj analizi (medijana praćenja do 14,7 meseci, a medijana broja ciklusa 13), PFS rezultati bili su statistički značajno različiti između lečenih grupa. Rezultati za PFS sažeti su u Tabeli 4 i na Slici 1. Poboljšanje PFS-a u režimu sa iksazomibom potkrepljeno je poboljšanjem stope ukupnog odgovora.
Tabela 4: Rezultati za preživljavanje bez napredovanja bolesti (PFS) i odgovor kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih iksazomibom ili placebom u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom (populacija pacijenata predviđena za lečenje)
| iksazomib + lenalidomid i deksametazon(N = 360) | Placebo + lenalidomid i deksametazon(N = 362) | |
| Preživljavanje bez napredovanja bolesti | ||
| Događaji, n (%) | 129 (36) | 157 (43) |
| Medijana (meseci) | 20,6 | 14,7 |
| p-vrednost* | 0,012 | |
| Odnos rizika† (95% CI) | 0,74(0,59; 0,94) | |
| Stopa ukupnog odgovora‡, n(%) (ORR) | 282 (78,3) | 259 (71,5) |
| Kategorija odgovora, n (%) | ||
| Potpuni odgovor (CR) | 42 (11,7) | 24 (6,6) |
| Vrlo dobar delimičniodgovor (VGPR) | 131 (36,4) | 117 (32,3) |
| Delimični odgovor (PR) | 109 (30,3) | 118 (32,6) |
| Vreme do odgovora, meseci | ||
| Medijana | 1,1 | 1,9 |
| Trajanje odgovora§, meseci | ||
| Medijana | 20,5 | 15,0 |
*P-vrednost se zasniva na stratifikacionom log-rang testu.
†Procena odnosa rizika zasniva se na Coxovom regresivnom modelu proporcionalnog rizika. Odnos rizika manji od 1 ukazuje na prednost terapijskog režima iksazomibom.
‡ORR = CR+VGPR+PR
§Na osnovu pacijenata koji su reagovali na terapiju u populaciji kod koje je moguće proceniti odgovor
Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja preživljavanja bez napredovanja bolesti u populaciji pacijenata predviđena za lečenje
Verovatnoća preživljavanja bez napredovanja bolesti
P-vrednost Log-rank testa: Odnos rizika (95% CI): Medijana:
Br. događaja:
NINLARO režim Placebo režim
0,012
0.742 (0.587, 0.939)
Placebo režim: 14,7, NINLARO režim: 20,6
Placebo režim: 157, NINLARO režim: 129
Cenzurisano Cenzurisano
Broj pacijeneta sa rizikom:
Placebo režim NINLARO režim
Vreme od randomizacije (meseci)
Druga, neinferentna analiza PSF-a sprovedena je sa medijanom praćenja od 23 meseca. U toj analizi procenjena medijana PFS-a iznosila je 20 meseci u grupi koja je bila na terapijskom režimu sa iksazomibom odnosno 15,9 meseci u grupi na terapijskom režimu sa placebom (HR = 0,82 [95% CI (0,67; 1,0)]) u populaciji predviđenoj za lečenje. Za pacijente koji su ranije primili jednu terapiju, medijana PFS-a bila je 18,7 meseci u režimu sa iksazomibom i 17,6 meseci u grupi sa placebo režimom (HR = 0,99). Pacijenti koji su prethodno primili 2 ili 3 terapije, PFS je bio 22,0 meseca u režimu sa iksazomibom i 13,0 meseci u grupi na režimu sa placebom (HR = 0,62).
U konačnoj analizi ukupnog preživljavanja (OS) sa medijanom trajanja praćenja od oko 85 meseci, medijana ukupnog preživljavanja populacije predviđenoj za lečenje iznosila je 53,6 meseci za pacijente na terapijskom režimu sa iksazomibom i 51,6 meseci za pacijente u režimu sa placebom (HR = 0,94 [95% CI: 0,78; 1,13; p
= 0,495]). Kod pacijenata koji su prethodno primili jednu terapiju, medijana ukupnog preživljavanja bila je 54,3 meseca u grupi na režimu sa iksazomibom i 58,3 meseca u grupi na režimu sa placebom (HR = 1,02 [95% CI: 0,80; 1,29]). Kod pacijenata koji su prethodno primili 2 ili 3 terapije, medijana ukupnog preživljavanja bila je 53,0 meseca u grupi na režimu sa iksazomibom i 43,0 meseca u grupi na režimu sa placebom (HR = 0,85 [95% CI: 0,64; 1,11]).
Randomizovano, dvostruko slepo, placebom kontrolisano ispitivanje faze 3 sprovedeno u Kini (N=115), sa sličnim dizajnom i uključujućim kriterijumima. Mnogi pacijenti uključeni u ispitivanje imali su uznapredovalu Durie-Salmon stadijuma III (69%) pri početnoj dijagnozi i istoriji lečenja u kojem su primali najmanje 2 prethodne terapije (60%), uz refraktornost na talidomid (63%). U primarnoj analizi (medijana praćenja od 8 meseci i medijana od 6 ciklusa) medijana PFS-a iznosila je 6,7 meseci u režimu sa iksazomibom, u poređenju sa 4 meseca u režimu sa placebom (p-vrednost=0,035, HR=0,60). U konačnoj analizi ukupnog preživljavanja (OS) pri medijani praćenja od 19,8 meseci, OS se poboljšao kod pacijenata lečenih u režimu sa iksazomibom u poređenju sa režimom na placebu (p-vrednost=0,0014, HR=0,42 [95% CI: 0,242; 0,726]).
Kako je multipli mijelom heterogena bolest, korist lečenja može se razlikovati među podgrupama u ispitivanju faze 3 (C16010) (videti Sliku 2).
Slika 2: Forest plot preživljavanja bez napredovanja bolesti u podgrupama
U ispitivanju faze 3 (C16010), 10 pacijenata (5 u svakom režimu lečenja) na početku je imalo teško oštećenje funkcije bubrega. Od 5 pacijenata na režimu sa iksazomibom, jedan je pacijent imao potvrđen delimični odgovor, a njih 3 potvrđenu stabilnu bolest (međutim, 2 su bili nepotvrđeni delimični odgovori i 1 je bio nepotvrđen vrlo dobar delimični odgovor). Od 5 pacijenata na režimu sa placebom 2 su imala potvrđen vrlo dobar delimični odgovor.
Kvalitet života procenjen putem globalnih zdravstvenih rezultata (EORTC QLQ-C30 i MY-20) održan je tokom terapije i bio je sličan u oba terapijska režima u ispitivanju faze 3 (C16010).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja iksazomiba u svim podgrupama pedijatrijske populacije za multipli mijelom (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).
Resorpcija
Nakon oralne primene, maksimalne koncentracije iksazomiba u plazmi postignute su približno sat vremena nakon doziranja. Prosečna apsolutna bioraspoloživost nakon oralne upotrebe je 58%. Vrednost PIK iksazomiba se povećava proporcionalno sa dozom u rasponu doza od 0,2 do 10,6 mg.
Uzimanje uz obrok sa velikim sadržajem masti smanjilo je PIK vrednost iksazomiba za 28% u poređenju sa primenom leka ujutro natašte (videti odeljak 4.2).
Distribucija
Iksazomib je 99% vezan za proteine plazme i distribuira se u eritrocite sa odnosom PIK krv/plazma od 10. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 543 L.
Biotransformacija
Nakon oralne upotrebe radiooznačene doze, 70% ukupnog materijala povezanog sa lekom u plazmi sastojalo se od iksazomiba. Očekuje se da će metabolizam putem više CYP enzima i ne-CYP proteina biti glavni mehanizam eliminacije za iksazomib. Pri klinički značajnim koncentracijama iksazomiba, in vitro ispitivanja koristeći izoenzime citohroma P450 eksprimirane iz ljudske cDNK ukazuju da nijedan specifični CYP izoenzim ne doprinosi pretežno metabolizmu iksazomiba i da ne-CYP proteini doprinose ukupnom metabolizmu. Pri koncentracijama koje prevazilaze one zabeležene u kliničkoj praksi, iksazomib se metaboliše putem više CYP izoformi sa procenjenim relativnim doprinosima za 3A4 (42,3%), 1A2 (26,1%), 2B6 (16,0%), 2C8 (6,0%), 2D6 (4,8%), 2C19 (4,8%) i 2C9 (< 1%).
Eliminacija
Iksazomib pokazuje multieksponencijalni profil dispozicije. Na osnovu analize populacione farmakokinetike, sistemski klirens (CL) iznosio je približno 1,86 L/h sa interindividualnom varijabilnosti od 44%. Terminalno poluvreme (t1/2) iksazomiba iznosilo je 9,5 dana. Približno dvostruka akumulacija u PIK vrednosti uočena je pri nedeljnom oralnom doziranju na 15. dan.
Izlučivanje
Nakon primene pojedinačne oralne doze 14C-iksazomiba kod 5 pacijenata sa uznapredovalim rakom, 62% primenjene radioaktivnosti izlučilo se u urinu, a 22% u fecesu. Nepromenjeni iksazomib činio je < 3,5% primenjene doze pronađene u mokraći.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika iksazomiba slična je kod pacijenata sa očuvanom funkcijom jetre i kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin ≤ GGN i AST > GGN ili ukupni bilirubin > 1-1,5 x GGN i bilo koja vrednost AST) na osnovu rezultata analize populacione farmakokinetike.
Farmakokinetika iksazomiba okarakterisana je kod pacijenata sa očuvanom funkcijom jetre pri dozi od 4 mg (N=12), kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre pri dozi od 2,3 mg (ukupni bilirubin
> 1,5-3 x GGN, N=13) ili teškim oštećenjem funkcije jetre pri dozi od 1,5 mg (ukupni bilirubin > 3 x GGN, N=18). Vrednost PIK nevezane frakcije leka normalizovan za dozu bila je 27% veća kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom jetre (videti odeljak 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetika iksazomiba slična je kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega i kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≥ 30 mL/min) na osnovu rezultata analize populacione farmakokinetike.
Farmakokinetika iksazomiba okarakterisana je pri dozi od 3 mg kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega (klirens kreatinina ≥ 90 mL/min, N=18), kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min, N=14) ili kod pacijenata sa završnim stadijumom bubrežne bolesti koja zahteva dijalizu (N=6). PIK vrednost nevezane frakcije leka bila je 38% veća kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili završnim stadijumom bubrežne bolesti koja zahteva hemodijalizu u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Koncentracije iksazomiba pre ulaska i nakon izlaska krvi iz dijalizatora, izmerene tokom postupka hemodijalize bile su slične, ukazujući na to da se iksazomib ne može dijalizirati (videti odeljak 4.2).
Godine starosti, pol, rasa
Nije bilo klinički značajnog efekta godina starosti (23-91 godina), pola, površine tela (1,2-2,7 m2) ili rase na vrednosti klirensa iksazomiba na osnovu rezultata analize populacione farmakokinetike. Srednja vrednost PIK bila je za 35% viša kod azijskih pacijenata; međutim, postojalo je preklapanje u PIK vrednosti iksazomiba kod pacijenata bele i azijske rase.
Farmaceutski podaci - NINLARO 3mg
NINLARO, 2,3 mg, tvrde kapsule
Sadržaj kapsule Celuloza, mikrokristalna Magnezijum-stearat Talk
Sastav kapsule (telo/kapa)
Želatin
Titan-dioksid (E171) Gvožđe-oksid, crveni (E172)
Mastilo za štampu Šelak Propilenglikol Kalijum-hidroksid
Gvožđe-oksid, crni (E172)
NINLARO, 3 mg, tvrde kapsule
Sadržaj kapsule Celuloza, mikrokristalna Magnezijum-stearat Talk
Sastav kapsule (telo/kapa)
Želatin
Titan-dioksid (E171) Gvožđe-oksid, crni (E172)
Mastilo za štampu Šelak Propilenglikol Kalijum-hidroksid
Gvožđe-oksid, crni (E172)
NINLARO, 4 mg, tvrde kapsule
Sadržaj kapsule Celuloza, mikrokristalna Magnezijum-stearat Talk
Sastav kapsule (telo/kapa)
Želatin
Titan-dioksid (E171) Gvožđe-oksid, žuti (E172) Gvožđe-oksid, crveni (E172)
Mastilo za štampu Šelak Propilenglikol Kalijum-hidroksid
Gvožđe-oksid, crni (E172)
Čuvati na temperaturi do 30 °C. Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.
Unutrašnje pakovanje je PVC-aluminijumski blister koji sadrži 3 kapsule, tvrde. Intermedijarno pakovanje je kartonski omot, oblika novčanika.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 intermedijarno pakovanje sa 1 blisterom (ukupno 3 kapsule, tvrde) i Uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Iksazomib je citotoksičan. Kapsula se ne sme vaditi iz pakovanja sve do same primene. Kapsule se ne smeju otvarati niti lomiti. Potrebno je izbegavati direktan kontakt sa sadržajem kapsule. U slučaju lomljenja kapsule, pri čišćenju treba paziti da se ne podiže prašina. U slučaju da dođe do kontakta, kožu temeljno operite vodom i sapunom.
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.