Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Olmexam 20mg+5mg
Doziranje
Odrasli
Preporučeno doziranje leka Olmexam je 1 tableta dnevno.
Lek Olmexam, 20 mg/5 mg se može primeniti kod pacijenata čiji krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan samo sa 20 mg olmesartanmedoksomila ili 5 mg amlodipina.
Lek Olmexam, 40 mg/5 mg se može primeniti kod pacijenata čiji krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan sa lekom Olmexam 20 mg/5 mg.
Lek Olmexam, 40 mg/10 mg se može primeniti kod pacijenata čiji krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan sa lekom Olmexam 40 mg/5 mg.
Preporučuje se postepeno titriranje doziranja pojedinačnih supstanci pre prebacivanja na fiksnu kombinaciju. Kada je to klinički prihvatljivo, može se razmotriti direktna promena sa monoterapije na fiksnu kombinaciju.
Zbog praktičnosti, pacijenti koji primaju olmesartanmedoksomil i amlodipin kao pojedinačne tablete, mogu se prebaciti na lek Olmexam tablete koje sadrže iste doze obe supstance.
Lek Olmexam se može uzeti sa hranom ili bez hrane.
Starije osobe (65 godina ili više)
Uopšteno nije potrebno prilagođavanje preporučene doze za starije osobe, ali je potreban oprez prilikom povećavanja doze (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Ako je neophodno povećanje doze do maksimalne doze od 40 mg olmesartanmedoksomila dnevno, potrebno je pažljivo pratiti krvni pritisak.
Oštećenje funkcije bubrega
Maksimalna doza olmesartanmedoksomila kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 20 – 60 mL/min) je 20 mg olmesartanmedoksomila jednom dnevno, zbog ograničenog iskustva sa većim dozama u ovoj grupi pacijenata. Ne preporučuje se primena leka Olmexam kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 20 mL/min) (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, savetuje se praćenje koncentracije kalijuma i kreatinina.
Oštećenje funkcije jetre
Lek Olmexam treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, preporučuje se početna doza od 10 mg olmesartanmedoksomila jednom dnevno, a maksimalna doza ne sme biti veća od 20 mg jednom dnevno. Preporučuje se pažljivo praćenje krvnog pritiska i funkcije bubrega kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre koji već primaju diuretike i/ili druge antihipertenzivne lekove. Nema iskustva sa olmesartanmedoksomilom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.
Kao i kod drugih antagonista kalcijuma, produžuje se poluvreme eliminacije amlodipina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, a preporuke doziranja nisu utvrđene. Zbog toga lek Olmexam treba primenjivati sa oprezom kod ovih pacijenata. Farmakokinetika amlodipina nije ispitana kod teškog oštećenja funkcije jetre. Amlodipin treba započeti sa najnižom dozom i lagano titrirati kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Primena leka Olmexam kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).
Pedijatrijska populacija
Nije utvrđena bezbednost i efikasnost leka Olmexam kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina. Nema dostupnih podataka.
Način primene
Tabletu treba progutati sa dovoljnom količinom tečnosti (npr. jednom čašom vode). Tablete se ne smeju žvakati i moraju se uzimati u isto vreme svakog dana.
-
Preosetljivost na aktivne supstance, derivate dihidropiridina ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;
-
Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6);
-
Teška insuficijencija jetre i bilijarna opstrukcija (videti odeljak 5.2);
-
Istovremena primena leka Olmexam sa lekovima koji sadrže aliskiren kontraindikovana je kod pacijenata sa dijabetesom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m2) (videti odeljeke 4.5 i 5.1).
Zbog supstance amlodipin, lek Olmexam je takođe kontraindikovan kod pacijenata:
-
sa teškom hipotenzijom,
-
u stanju šoka (uključujući kardiogeni šok),
-
sa opstrukcijom izlaznog trakta leve komore (npr. stenoza aorte visokog stepena),
-
sa hemodinamski nestabilnom srčananom insuficijencijom nakon akutnog infarkta miokarda.
Pacijenti sa hipovolemijom ili nedostatkom natrijuma
Simptomatska hipotenzija, naročito nakon prve doze, može se javiti kod pacijenata sa hipovolemijom i/ili nedostatkom natrijuma zbog intenzivne terapije diureticima, restrikcione dijete sa smanjenim unosom soli, dijarejom ili povraćanjem. Preporučuje se korigovanje ovog stanja pre upotrebe leka Olmexam ili pažljivo medicinsko praćenje na početku lečenja.
Druga stanja sa stimulacijom sistema renin-angiotenzin-aldosteron
Kod pacijenata čiji vaskularni tonus i funkcija bubrega zavise pretežno od aktivnosti renin-angiotenzin- aldosteronskog sistema (npr. pacijenti sa teškom kongestivnom srčanom insuficijencijom ili postojećom bubrežnom bolešću, uključujući stenozu bubrežne arterije), lečenje drugim lekovima koji deluju na ovaj sistem, kao što su antagonisti receptora angiotenzina II, povezano je sa pojavom akutne hipotenzije, azotemije, oligurije ili, retko, akutne insuficijencije bubrega.
Renovaskularna hipertenzija
Povećan je rizik od teške hipotenzije i insuficijencije bubrega kod pacijenata koji se leče lekovima koji utiču na sistem renin-angiotenzin-aldosteron, a imaju obostranu stenozu bubrežnih arterija ili stenozu arterije na jednom funkcionalnom bubregu.
Oštećenje funkcije bubrega i transplantacija bubrega
Kada se lek Olmexam primenjuje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, preporučuje se periodično praćenje koncentracije kalijuma i kreatinina u serumu. Primena leka Olmexam se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 20 mL/min) (videti odeljke 4.2 i 5.2). Nema iskustva sa primenom leka Olmexam kod pacijenata kojima je nedavno transplantiran bubreg ili pacijenata u terminalnom stadijumu oštećenja funkcije bubrega (tj. klirens kreatinina < 12 mL/min).
Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju). Stoga se dvostruka blokada RAAS-a sa kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).
Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, može se sprovesti samo pod nadzorom specijaliste i uz pažljivo praćenje funkcije bubrega, elektrolita i krvnog pritiska.
ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora se ne smeju istovremeno primenjivati kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.
Oštećenje funkcije jetre
Izloženost amlodipinu i olmesartanmedoksomilu je povećana kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2). Potreban je oprez kada se lek Olmexam primenjuje kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem, doza olmesartanmedoksomila ne sme preći 20 mg (videti odeljak 4.2). Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, terapiju amlodipinom treba započeti primenom nižih doza uz poseban oprez, kako na početku lečenja, tako i prilikom povećanja doze. Primena leka Olmexam kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).
Hiperkalemija
Kao i kod drugih antagonista angiotenzina II i ACE inhibitora, tokom lečenja može doći do hiperkalemije, naročito u prisustvu oštećenja funkcije bubrega i/ili srčane insuficijencije (videti odeljak 4.5). Preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije kalijuma u serumu kod pacijenata sa povećanim rizikom.
Istovremenu primenu sa suplementima kalijuma, diureticima koji štede kalijum, zamenama za so koje sadrže kalijum ili drugim lekovima koji mogu povećati koncentracije kalijuma (heparin, itd.) treba sprovesti sa oprezom i uz redovno praćenje koncentracije kalijuma.
Litijum
Kao i kod drugih antagonista receptora angiotenzina II, istovremena upotreba leka Olmexam i litijuma se ne preporučuje (videti odeljak 4.5).
Stenoza aortalnog ili mitralnog zaliska; opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija
Zbog amlodipina u sastavu leka Olmexam, kao što je to slučaj i sa ostalim vazodilatatorima, potreban je poseban oprez kod pacijenata koji boluju od stenoze aortalnog ili mitralnog zaliska ili opstruktivne hipertrofične kardiomiopatije.
Primarni aldosteronizam
Pacijenti sa primarnim aldosteronizmom uglavnom ne reaguju na antihipertenzivne lekove koji deluju putem inhibicije sistema renin-angiotenzin. Stoga se kod ovih pacijenata ne preporučuje primena leka Olmexam.
Srčana insuficijencija
Kao posledica inhibicije sistema renin-angiotenzin-aldosteron, promene u funkciji bubrega mogu se predvideti kod osetljivih pojedinaca. Kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom čija funkcija bubrega može zavisiti od aktivnosti sistema renin-angiotenzin-aldosteron, terapija inhibitorima angiotenzin- konvertujućeg enzima (ACE) i antagonistima angiotenzinskih receptora povezana je sa oligurijom i/ili progresivnom azotemijom, kao i (retko) akutnom bubrežnom insuficijencijom i/ili smrću.
Potreban je oprez pri lečenju pacijenata sa srčanom insuficijencijom. U dugotrajnoj, placebo kontrolisanoj studiji amlodipina kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (NYHA III i IV), prijavljena učestalost plućnog edema bila je veća u grupi pacijenata lečenih amlodipinom nego u grupi koja je uzimala placebo (videti odeljak 5.1). Blokatore kalcijumovih kanala, uključujući amlodipin, treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, jer mogu povećati rizik od budućih kardiovaskularnih događaja i smrti.
Enteropatija slična spruu
U veoma retkim slučajevima, nekoliko meseci do godina nakon uvođenja leka, zabežena je teška, hronična dijareja sa značajnim gubitkom telesne mase kod pacijenata koji su uzimali olmesartan, koja je verovatno bila uzrokovana lokalizovanom odloženom reakcijom preosetljivosti. Biopsija creva pacijenata često pokazuje atrofiju resica sluzokože. Ako pacijent razvije ove simptome tokom lečenja olmesartanom u odsustvu drugih uzroka, lečenje olmesartanom se mora odmah prekinuti i ne sme se ponovno započinjati. Ako dijareja ne prestane u narednih nedelju dana od obustave leka, potrebno je potražiti savet specijaliste (npr. gastroenterologa).
Etničke razlike
Kao i kod drugih antagonista angiotenzina II i lek Olmexam je kod pacijenata crne rase manje efikasan u smanjenju krvnog pritiska nego kod pacijenata drugih rasa, verovatno usled stanja nižih vrednosti renina kod crne populacije.
Starije osobe
Potreban je oprez prilikom povećanja doze kod starijih osoba (videti odeljak 5.2).
Trudnoća
Tokom trudnoće ne treba uvoditi antagoniste receptora angiotenzina II. Osim ako se nastavak terapije antagonistima angiotenzin II receptora ne smatra neophodnim, potrebno je da pacijentkinje koje planiraju trudnoću pređu na drugu antihipertenzivnu terapiju sa utvrđenim bezbednosnim profilom u trudnoći. Kada se potvrdi trudnoća, treba odmah prekinuti lečenje antagonistima angiotenzin II receptora i ako je potrebno, započeti sa drugom terapijom (videti odeljke 4.3 i 4.6).
Ostalo
Kao i kod ostalih antihipertenziva, prekomerni pad krvnog pritiska kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca ili ishemijskom cerebrovaskularnom bolešću može dovesti do infarkta miokarda ili moždanog udara.
Natrijum
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je “bez natrijuma”.
Potencijalne interakcije u vezi sa kombinacijom leka Olmexam Potrebno je uzeti u obzir istovremenu primenu sa sledećim lekovima:
Drugi antihipertenzivni lekovi
Efekat na smanjenje krvnog pritiska leka Olmexam može se povećati istovremenom primenom drugih antihipertenzivnih lekova (npr. alfa-blokatori, diuretici).
Potencijalne interakcije vezane za supstancu olmesartanmedoksomil u leku Olmexam
Ne preporučuje se istovremena primena:
ACE-inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena
Podaci iz kliničkih studija su pokazali da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) kombinovanom primenom ACE-inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povezana sa povećanom učestalošću neželjenih dejstava kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjenje funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa monoterapijom lekom koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).
Lekova koji utiču na koncentraciju kalijuma
Istovremena primena diuretika koji štede kalijum, suplemenata kalijuma, zamena za so koje sadrže kalijum ili drugih lekova koji mogu povećati koncentracije kalijuma (npr. heparin, ACE inhibitori) može povećati koncentracije kalijuma u serumu (videti odeljak 4.4). Ukoliko je neophodno propisati lekove koji utiču na vrednosti kalijuma u kombinaciji sa lekom Olmexam, preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.
Litijuma
Pri istovremenoj primeni litijuma sa inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima i, retko sa antagonistima receptora agiotenzina II, zabeleženo je reverzibilno povećanje koncentracije litijuma u serumu i njegova toksičnost. Stoga se ne preporučuje istovremena primena leka Olmexam i litijuma (videti odeljak 4.4). Ukoliko je istovremena primena leka Olmexam i litijuma neophodna, preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije litijuma u serumu.
Istovremena primena koja zahteva oprez:
Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL-i) uključujući selektivne COX-2 inhibitore, acetilsalicilnu kiselinu (> 3 g/dan) i neselektivni NSAIL-i
Kada se antagonisti angiotenzina II primjenjuju istovremeno sa NSAIL-ima, može doći do smanjenja antihipertenzivnog dejstva. Dodatno, istovremena primena antagonista angiotenzina II i NSAIL-a može povećati rizik od pogoršanja funkcije bubrega i dovesti do povećanja koncentracije kalijuma u serumu. U slučaju istovremene terapije, od početka se preporučuje praćenje funkcije bubrega, kao i odgovarajuća hidratacija pacijenta.
Smola koja vezuje žučne kiseline, holesevelam
Istovremena upotreba smole koja vezuje žučne kiseline, holesevelam hidrohlorida smanjuje sistemsku izloženost i maksimalnu koncentraciju olmesartana u plazmi i smanjuje t½. Primenom olmesartanmedoksomila najmanje 4 sata pre holesevelam hidrohlorida smanjuje se efekat interakcije između lekova. Treba razmotriti primenu olmesartanmedoksomila najmanje 4 sata pre holesevelam hidrohlorida (videti odeljak 5.2).
Dodatne informacije
Nakon terapije antacidom (aluminijum magnezijum hidroksid), zabeleženo je umereno smanjenje bioraspoloživosti olmesartana.
Olmesartanmedoksomil nije imao značajan uticaj na farmakokinetiku ili farmakodinamiku varfarina niti farmakokinetiku digoksina. Istovremena primena olmesartanmedoksomila sa pravastatinom nije imala klinički značajne efekte na farmakokinetiku bilo koje komponente kod zdravih ispitanika.
Olmesartan nije imao klinički značajan inhibitorni efekat na enzime citohroma ljudi P450 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 in vitro i nije imao indukcioni efekat na aktivnost citokroma P450 kod pacova, ili je on bio minimalan. Ne očekuju se klinički značajne interakcije između olmesartana i lekova koji se metabolišu putem enzima citohroma P450 navedenih u prethodnom tekstu.
Potencijalne interakcije vezane za amlodipin u leku Olmexam
Uticaj drugih lekova na amlodipin CYP3A4 inhibitori
Istovremena primena amlodipina sa jakim ili umerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, makrolidi poput eritromicina ili klaritromicina, verapamila ili diltiazema) mogu značajno povećati izloženost amlodipinu. Klinički značaj ovih farmakokinetičkih promena može biti izraženiji kod starijih osoba. Postoji povećan rizik od hipotenzije. Stoga može biti potrebno kliničko praćenje i prilagođavanje doze.
CYP3A4 induktori
Pri istovremenoj primeni induktora CYP3A4, koncentracija amlodipina u plazmi može da varira. Stoga je potrebno pratiti krvni pritisak i razmotriti prilagođavanje doze tokom i nakon istovremene terapije, naročito sa jakim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicin, Hypericum perforatum).
Ne preporučuje se primena amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta, jer se kod nekih pacijenata može povećati bioraspoloživost, što dovodi do pojačanog dejstva na smanjenje krvnog pritiska.
Dantrolen (infuzija)
Kod životinja, nakon primene verapamila i dantrolena intravenski, zabeleženi su ventrikularna fibrilacija sa smrtnim ishodom i kardiovaskularni kolaps povezani sa hiperkalemijom. Zbog rizika od hiperkalemije, preporučuje se izbegavanje istovremene primene blokatora kalcijumovih kanala kao što je amlodipin kod pacijenata koji su podložni malignoj hipertermiji i u lečenju maligne hipertermije.
Dejstva amlodipina na druge lekove
Hipotenzivno dejstvo amlodipina povećava dejstvo drugih antihipertenzivnih lekova na smanjenje krvnog pritiska.
U kliničkim studijama interakcija, amlodipin nije uticao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina.
Simvastatin
Istovremena primena višestrukih doza od 10 mg amlodipina sa 80 mg simvastatina dovela je do 77%-tnog povećanja izloženosti simvastatinu, u odnosu na monoterapiju simvastatinom. Kod pacijenata koji uzimaju amlodipin, dozu simvastatina treba ograničiti na 20 mg dnevno.
Takrolimus
Postoji rizik od povećanja koncentracije takrolimusa u krvi pri istovremenoj primeni sa amlodipinom. Kako bi se izbegla toksičnost takrolimusa, primena amlodipina kod pacijenata lečenih takrolimusom zahteva praćenje koncentracije takrolimusa u krvi i, ako je potrebno, prilagođavanje doze takrolimusa.
mTOR inhibitori
mTOR inhibitori, poput sirolimusa, temsirolimusa i everolimusa su supstrati CYP3A. Amlodipin je slab CYP3A inhibitor. Prilikom istovremene primene, amlodipin može povećati izloženost mTOR inhibitorima.
Ciklosporin
U prospektivnoj studiji kod pacijenata sa transplantiranim bubregom, kada se amlodipin koristio istovremeno sa ciklosporinom, zabeleženo je povećanje najniže koncentracije ciklosporina od približno 40%. Istovremena primena leka Olmexam sa ciklosporinom može povećati izloženost ciklosporinu. Tokom istovremene primene, potrebno je praćenje najniže koncentracije ciklosporina i redukcija doze, prema potrebi.
Trudnoća (videti odeljak 4.3)
Nema podataka o primeni leka Olmexam kod trudnica. Nisu sprovedene studije reproduktivne toksičnosti na životinjama sa lekom Olmexam.
Olmesartanmedoksomil (aktivna supstanca leka Olmexam)
Primena antagonista angiotenzin II receptora se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4). Primena antagonista angiotenzin II receptora je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljke 4.3 i 4.4).
Na osnovu epidemioloških dokaza o teratogenom riziku nakon izlaganja ACE inhibitorima tokom prvog trimestra, ne može se doneti zaključak; međutim, blago povećanje rizika se ne može isključiti. Iako nema podataka iz kontrolisanih epidemioloških studija o riziku pri primeni antagonista angiotenzin II receptora, sličan rizik može postojati i za ovu grupu lekova. Ako nastavak terapije antagonistima angiotenzin II nije neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na drugu antihipertenzivnu terapiju, koja ima utvrđen bezbedonosni profil za primenu u trudnoći. Kada se trudnoća potvrdi, lečenje antagonistima receptora angiotenzina II se mora odmah prekinuti i, ako je potrebno, primeniti drugu terapiju.
Poznato je da izloženost antagonistima angiotenzina II tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće izaziva fetotoksičnost kod ljudi (smanjenje funkcije bubrega, oligohidramnion, usporeno okoštavanje lobanje) i neonatalnu toksičnost (insuficijenciju bubrega, hipotenziju, hiperkalemiju) (videti odeljak 5.3).
Ukoliko dođe do izloženosti antagonistima angiotenzina II od drugog trimestra trudnoće pa nadalje, preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lobanje. Odojčad majki koje su uzimale antagoniste angiotenzina II treba pažljivo pratiti, zbog mogućnosti pojave hipotenzije (videti odeljke 4.3 i 4.4).
Amlodipin (aktivna supstanca leka Olmexam)
Podaci iz ograničenog broja izloženih trudnoća ne ukazuju da amlodipin ili drugi antagonisti kalcijumovih receptora imaju štetan uticaj na zdravlje ploda. Međutim, može postojati rizik od produženog porođaja.
Zbog toga, lek Olmexam se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće i kontraindikovan je tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljke 4.3 i 4.4).
Dojenje
Olmesartan se izlučuje u mleko pacova. Međutim, nije poznato da li olmesartan prelazi u majčino mleko.
Amlodipin se izlučuje u majčino mleko. Udeo majčine doze koju primi odojče, i njegov interkvartilni raspon procenjuje se na 3–7%, sa maksimumom od 15%. Dejstvo amlodipina na odojče nije poznato.
Lek Olmexam se tokom dojenja ne preporučuje i savetuje se alternativna terapija sa bolje utvrđenim bezbedonosnim profilom, posebno tokom dojenja novorođenčeta ili nedonoščadi.
Plodnost
Kod nekih pacijenata koji su koristili blokatore kalcijumovih kanala zabeležene su reverzibilne biohemijske promene u glavi spermatozoida. Klinički podaci nisu dovoljni za utvrđivanje potencijalnog dejstva amlodipina na plodnost. U jednoj studiji kod pacova, zabeležena su neželjena dejstva na plodnost mužjaka (videti odeljak 5.3).
Lek Olmexam može imati blag ili umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Povremeno se mogu javiti vrtoglavica, glavobolja, mučnina ili umor kod pacijenata koji uzimaju antihipertenzivnu terapiju, što može smanjiti sposobnost reagovanja. Posebno se preporučuje oprez na početku terapije.
Najčešće prijavljene neželjene reakcije tokom terapije olmesartan/amlodipinom su periferni edem (11,3%), glavobolja (5,3%) i vrtoglavica (4,5%).
Neželjene reakcije olmesartan/amlodipina u kliničkim studijama, studijama bezbednosti nakon stavljanja leka u promet i spontanim prijavama, sumirane su u tabeli u nastavku teksta, kao i neželjene reakcije pojedinačnih supstanci olmesartanmedoksomila i amlodipina na osnovu poznatog bezbedonosnog profila ovih supstanci.
| Klasa sistema organa | Neželjena dejstva | Učestalost | ||
| Oolmesartan/Amlodipin kombinacija | Olmesartan | Amlodipin | ||
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Leukocitopenija | Veoma retko | ||
| Trombocitopenija | Povremeno | Veoma retko | ||
| Poremećaji imunskog sistema | Alergijske reakcije/preosetljivost na lek | Retko | Veoma retko | |
| Anafilaktička reakcija | Povremeno | |||
| Poremećaji metabolizma i ishrane | Hiperglikemija | Veoma retko | ||
| Hiperkalemija | Povremeno | Retko | ||
| Hipertriglicidemija | Često | |||
| Hiperurikemija | Često | |||
| Psihijatrijski poremećaji | Konfuzija | Retko | ||
| Depresija | Povremeno | |||
| Insomnija | Povremeno | |||
| Razdražljivost | Povremeno | |||
| Smanjen libido | Povremeno | |||
| Promene raspoloženja (uključujući anksioznost) | Povremeno | |||
| Poremećaji nervnog sistema | Vrtoglavica | Često | Često | Često |
| Disgeuzija | Povremeno | |||
| Glavobolja | Često | Često | Često (naročitona početku lečenja) | |
| Hipertonija | Veoma retko | |||
| Hipoestezija | Povremeno | Povremeno | ||
| Letargija | Povremeno | |||
| Parestezija | Povremeno | Povremeno | ||
| Periferna neuropatija | Veoma retko | |||
| Posturalna vrtoglavica | Povremeno | |||
| Poremećaj spavanja | Povremeno | |||
| Somnolencija | Često | |||
| Sinkopa | Retko | Povremeno | ||
| Tremor | Povremeno | |||
| Ekstrapiramidalni poremećaj | Nepoznata učestalost | |||
| Poremećaji oka | Poremećaj vida (uključujući diplopiju) | Često | ||
| Poremećaji uha i labirinta | Tinitus | Povremeno | ||
| Vertigo | Povremeno | Povremeno | ||
| Kardiološki poremećaji | Angina pektoris | Povremeno | Povremeno (uključujući pogoršanje anginepektoris) | |
| Aritmija (uključujući bradikardiju, ventrikularnu tahikardiju i atrijalnu fibrilaciju) | Povremeno | |||
| Infarkt miokarda | Veoma retko | |||
| Palpitacije | Povremeno | Često | ||
| Tahikardija | Povremeno | |||
| Vaskularni poremećaji | Hipotenzija | Povremeno | Retko | Povremeno |
| Ortostatska hipotenzija | Povremeno | |||
| Naleti vrućine(crvenila) | Retko | Često | ||
| Vaskulitis | Veoma retko | |||
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | Bronhitis | Često | ||
| Kašalj | Povremeno | Često | Povremeno | |
| Dispnea | Povremeno | Često | ||
| Faringitis | Često | |||
| Rinitis | Često | Povremeno | ||
| Gastrointestinalni poremećaji | Bol u abdomenu | Često | Često | |
| Poremećaj pražnjenja creva (uključujućidijareju i konstipaciju) | Često | |||
| Konstipacija | Povremeno | |||
| Dijareja | Povremeno | Često | ||
| Suva usta | Povremeno | Povremeno | ||
| Dispepsija | Povremeno | Često | Često | |
| Gastritis | Veoma retko | |||
| Gastroenteritis | Često | |||
| Hiperplazija desni | Veoma retko | |||
| Mučnina | Povremeno | Često | Često | |
| Pankreatitis | Veoma retko | |||
| Bolovi u gornjem deluabdomena | Povremeno | |||
| Povraćanje | Povremeno | Povremeno | Povremeno | |
| Enteropatija nalik spruu (videti odeljak 4.4) | Veoma retko |
| Hepatobilijarni poremećaji | Povećane vrednosti enzima jetre | Često | Veoma retko (uglavnom u okviruholestaze) | |
| Hepatitis | Veoma retko | |||
| Žutica | Veoma retko | |||
| Autoimunski hepatits* | Nepoznataučestalost | |||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Alopecija | Povremeno | ||
| Angioedem | Retko | Veoma retko | ||
| Alergijski dermatitis | Povremeno | |||
| Multiformni eritem | Veoma retko | |||
| Egzantem | Povremeno | Povremeno | ||
| Eksfolijatini dermatitis | Veoma retko | |||
| Hiperhidroza | Povremeno | |||
| Fotosenzitivnost | Veoma retko | |||
| Pruritus | Povremeno | Povremeno | ||
| Purpura | Povremeno | |||
| Quincke-ov edem | Veoma retko | |||
| Osip | Povremeno | Povremeno | Povremeno | |
| Promena boje kože | Povremeno | |||
| Stevens-Johnson-ov sindrom | Veoma retko | |||
| Toksična epidermalnanekroliza | Nepoznataučestalost | |||
| Urtikarija | Retko | Povremeno | Povremeno | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | Oticanje članka | Često | ||
| Atralgija | Povremeno | |||
| Artritis | Često | |||
| Bol u leđima | Povremeno | Često | Povremeno | |
| Mišićni spazam | Povremeno | Retko | Često | |
| Mialgija | Povremeno | Povremeno | ||
| Bol u ekstremitetima | Povremeno | |||
| Bol u kostima | Često | |||
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | Akutna bubrežnainsuficijencija | Retko | ||
| Hematurija | Često | |||
| Učestalo mokrenje | Povremeno | |||
| Poremećaj mokrenja | Povremeno | |||
| Nokturija | Povremeno | |||
| Polakiurija | Povremeno | |||
| Insuficijencija bubrega | Retko | |||
| Infekcija urinarnog trakta | Često | |||
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki | Erektilna disfunkcija/impotencija | Povremeno | Povremeno | |
| Ginekomastija | Povremeno | |||
| Opšti poremećaji | Astenija | Povremeno | Povremeno | Često |
| i reakcije na mestu primene | Bol u grudima | Često | Povremeno | |
| Edem lica | Retko | Povremeno | ||
| Umor | Često | Često | Često | |
| Simptomi slični gripu | Često | |||
| Letargija | Retko | |||
| Malaksalost | Povremeno | Povremeno | ||
| Edem | Često | Veoma često | ||
| Bol | Često | Povremeno | ||
| Periferni edem | Često | Često | ||
| Testasti edemi | Često | |||
| Ispitivanja | Povećane koncentracije kreatinina u krvi | Povremeno | Retko | |
| Povećane koncentracije kreatin fosfokinaze u krvi | Često | |||
| Smanjene koncentracije kalijuma u krvi | Povremeno | |||
| Povećane vrednosti uree u krvi | Često | |||
| Povećane koncentracije mokraćne kiseline u krvi | Povremeno | |||
| Povećane koncentracije gama- glutamiltransferaze ukrvi | Povremeno | |||
| Smanjenje telesne mase | Povremeno | |||
| Povećanje telesne mase | Povremeno |
*Tokom postmarketinškog praćenja su zabeleženi slučajevi autoimunskog hepatitisa, sa letentnim periodom od nekoliko meseci do godina, koji su bili reverzibilni po obustavi olmesartana.
Zabeleženi su pojedinačni slučajevi rabdomiolize, vremenski povezani sa unosom blokatora receptora angiotenzina II. Zabeleženi su pojedinačni slučajevi ekstrapiramidalnog sindroma kod pacijenata lečenih amlodipinom.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Simptomi
Nema iskustva sa predoziranjem olmesartan/amlodipinom. Najverovatniji efekti predoziranja olmesartanmedoksomilom su hipotenzija i tahikardija; bradikardija se može javiti ukoliko dođe do parasimpatičke (vagalne) stimulacije. Može se očekivati da će predoziranje amlodipinom dovesti do prekomerne periferne vazodilatacije sa izraženom hipotenzijom i mogućom refleksnome tahikardijom. Prijavljena je izražena i potencijalno produžena sistemska hipotenzija do pojave šoka, uključujući i šok sa smrtnim ishodom.
Retko je prijavljen nekardiogeni plućni edem kao posledica predoziranja amlodipinom, koji se može javiti sa odloženim nastupom (24 do 48 sati nakon unosa leka) i zahtevati mehaničku ventilaciju. Precipitirajući faktori mogu biti rane mere reanimacije (uključujući opterećenje tečnošću) za održavanje perfuzije i minutnog volumena srca.
Terapija
Neposredno nakon unosa leka može se razmotriti ispiranje želuca. Kod zdravih osoba je pokazano da primena aktivnog uglja odmah ili do 2 sata nakon unosa amlodipina značajno smanjuje resorpciju amlodipina.
Klinički značajna hipotenzija nastala predoziranjem lekom Olmexam zahteva aktivnu kardiovaskularnu potporu, uključujući pažljivo praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta i praćenje volumena cirkulišuće tečnosti i izlučivanja urina. Vazokonstriktor može biti od pomoći u uspostavljanju vaskularnog tonusa i krvnog pritiska, pod uslovom da nema kontraindikacija za njegovu primenu. Intravenski primenjen kalcijum glukonat može pomoći u uklanjanju efekta blokade kalcijumovih kanala.
Kako je amlodipin u velikoj meri vezan za proteine plazme, dijaliza verovatno neće biti od koristi. Dijalizabilnost olmesartana nije poznata.
Farmakološki podaci - Olmexam 20mg+5mg
Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji deluju na renin-angiotenzin sistem; antagonisti receptora angiotenzina II, kombinacije
ATC šifra: C09DB02
Mehanizam dejstva
Lek Olmexam je kombinacija antagonista angiotenzin II receptora, olmesartan medoksomila i blokatora kalcijumovih kanala, amlodipin besilata. Kombinacija ovih aktivnih supstanci ima aditivni antihipertenzivni efekat, čime se smanjuje krvni pritisak u većoj meri nego monoterapijom pojedinačnom komponentom.
Klinička efikasnost i bezbednost
Kombinacija olmesartan/amlodipin
U osmonedeljnoj, dvostruko slepoj, randomizovanoj, placebo kontrolisanoj studiji faktorskog dizajna kod 1940 pacijenata (71% bele rase i 29% pacijenata koji nisu bele rase), lečenje sa svakom kombinacijom doza olmesartan/amlodipina dovelo je do znatno većeg smanjenja dijastolnog i sistolnog krvnog pritiska nego pojedinačne komponente u monoterapiji. Srednja promena sistolnog/dijastolnog krvnog pritiska bila je dozno-zavisna: -24/-14 mm Hg (20 mg/5 mg kombinacija), -25/-16 mm Hg (40 mg/5 mg kombinacija) i - 30/-19 mm Hg (40 mg/10 mg kombinacija).
Olmesartan/amlodipin u dozi od 40 mg/5 mg je smanjio sistolni/dijastolni krvni pritisak izmeren u sedećem položaju za dodatnih 2,5/1,7 mm Hg u odnosu na olmesartan/amlodipin u dozi od 20 mg/5 mg. Slično tome, olmesartan/amlodipin u dozi od 40 mg/10 mg je smanjio sistolni/dijastolni krvni pritisak izmeren u sedećem položaju za dodatnih 4,7/3,5 mm Hg u odnosu na olmesartan/amlodipin u dozi od 40 mg/5 mg.
Procenat pacijenata koji su dostigli ciljne vrednosti krvnog pritiska (< 140/90 mm Hg za pacijente bez dijabetesa i < 130/80 mm Hg za pacijente sa dijabetesom) za olmesartan/amlodipin u dozi od 20 mg/5 mg, 40 mg/5 mg i 40 mg/10 mg bio je 42,5%, 51,0%, odnosno 49,1%.
Najveći deo antihipertenzivnog efekta olmesartan/amlodipina obično je postignut tokom prve dve nedelje terapije.
Druga dvostruko slepa, randomizovana, placebo kontrolisana studija procenila je efikasnost dodavanja amlodipina u terapiji pacijenata bele rase čiji krvni pritisak nije bio odgovarajuće kontrolisan tokom 8 nedelja monoterapije sa 20 mg olmesartanmedoksomila.
Kod pacijenata koji su nastavili da primaju samo 20 mg olmesartanmedoksomila, sistolni/dijastolni krvni pritisak smanjen je za -10,6/-7,8 mm Hg nakon dodatnih 8 nedelja. Dodavanje 5 mg amlodipina tokom 8 nedelja dovelo je do smanjenja sistolnog/dijastolnog krvnog pritiska od -16,2/10,6 mm Hg (p = 0,0006). Procenat pacijenata koji su dostigli ciljne vrednosti krvnog pritiska (< 140/90 mm Hg za pacijente bez dijabetesa i < 130/80 mm Hg za pacijente sa dijabetesom) bio je 44,5% za kombinaciju 20 mg/5 mg, u poređenju sa 28,5% za olmesartanmedoksomil u dozi od 20 mg.
Naredna studije je ispitala dodatak različitih doza olmesartanmedoksomila kod pacijenata bele rase čiji krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan tokom 8 nedelja monoterapije sa 5 mg amlodipina. Kod pacijenata koji su nastavili da primaju samo 5 mg amlodipina, sistolni/dijastolni krvni pritisak smanjen je za -9,9/-5,7 mm Hg nakon dodatnih 8 nedelja. Dodavanje 20 mg olmesartanmedoksomila dovelo je do smanjenja sistolnog/dijastolnog krvnog pritiska od -15,3/-9,3 mm Hg, a dodavanje 40 mg olmesartanmedoksomila do smanjenja sistolnog/dijastolnog krvnog pritiska od -16,7/-9,5 mm Hg (p < 0,0001). Procenat pacijenata koji su dostigli ciljne vrednosti krvnog pritiska (< 140/90 mm Hg za pacijente bez dijabetesa i < 130/80 mm Hg za pacijente sa dijabetesom) bio je 29,9% za grupu koja je nastavila da prima samo 5 mg amlodipina, 53,5% za olmesartan/amlodipin u dozi od 20 mg/5 mg i 50,5% za olmesartan/amlodipin u dozi od 40 mg/5 mg.
Nisu dostupni randomizovani podaci za pacijente sa nekontrolisanom hipertenzijom koji porede primenu srednje doze kombinovane terapije olmesartan/amlodipin u odnosu na povećanje do maksimalne doze monoterapije amlodipinom ili olmesartanom.
Tri sprovedene studije potvrdile su da se antihipertenzivno dejstvo olmesartan/amlodipina primenjenog jednom dnevno, održava tokom 24-časovnog doznog intervala, sa odnosima od 71% do 82% za sistolni i dijastolni odgovor i 24-časovnom efikasnošću koja je potvrđena ambulatornim praćenjem krvnog pritiska.
Antihipertenzivni efekat olmesartan/amlodipina bio je sličan bez obzira na starost i pol, kao i kod pacijenata sa i bez dijabetesa.
U dve nerandomizovane produžene studije otvorenog dizajna pokazana je održiva efikasnost primene olmesartan/amlodipina u dozi od 40 mg/5 mg, kod 49-67% pacijenata.
Olmesartan medoxomil (aktivna supstanca u leku Olmexam)
Olmesartanmedoksomil je selektivni antagonista receptora angiotenzina II tipa 1 (AT1). Olmesartanmedoksomil se brzo pretvara u farmakološki aktivni metabolit, olmesartan. Angiotenzin II je glavni vazoaktivni hormon sistema renin-angiotenzin-aldosteron i ima značajnu ulogu u patofiziologiji hipertenzije. Efekti angiotenzina II uključuju vazokonstrikciju, stimulaciju sinteze i oslobađanja aldosterona, srčanu stimulaciju i bubrežnu resorpciju natrijuma. Olmesartan blokira vazokonstriktorne i efekte angiotenzina II na lučenje aldosteronan blokiranjem njegovog vezanja za ATl receptor u tkivima, uključujući glatke mišiće krbnih sudova i nadbubrežnu žlezdu. Delovanje olmesartana je nezavisno od izvora ili puta sinteze angiotenzina II. Selektivni antagonizam olmesartana na angiotenzin II receptore (AT1) dovodi do povećanja koncentracije renina u plazmi i koncentracijaangiotenzina I i II, kao i određenog smanjenja koncentracije aldosterona u plazmi.
Kod hipertenzije, olmesartanmedoksomil dovodi do dozno-zavisnog, dugotrajnog smanjenja arterijskog krvnog pritiska. Nema dokaza o hipotenziji nakon prve doze, tahifilaksi tokom dugotrajnog lečenja niti povratnoj hipertenziji nakon naglog prekida terapije.
Doziranje olmesartanmedoksomila jednom dnevno dovodi do uravnoteženog smanjenja krvnog pritiska tokom 24-časovnog intervala kod pacijenata sa hipertenzijom. Doziranje jednom dnevno imalo je slično smanjenje krvnog pritiska kao i doziranje dva puta dnevno u istoj dnevnoj dozi.
Tokom kontinuirane terapije, maksimalno smanjenje krvnog pritiska se postiže do 8. nedelje od početka terapije, iako je značajno smanjenje krvnog pritiska vidljivo već nakon 2 nedelje terapije.
Dejstvo olmesartanmedoksomila na mortalitet i morbiditet još nije poznato.
U studiji ROADMAP (engl. Randomized Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention) je kod 4447 pacijenata sa dijabetesom tip 2, normoalbuminurijom i najmanje jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika, ispitano može li lečenje olmesartanom odložiti nastanak mikroalbuminurije. Tokom medijane praćenja od 3,2 godine, pacijenti su primali olmesartan ili placebo uz druge antihipertenzive, osim ACE inhibitora i blokatora angiotenzinskih receptora (ARBs).
Za primarni ishod, studija je dokazala značajno smanjenje rizika u vremenu do pojave mikroalbuminurije, u korist olmesartana. Nakon korekcije za razlike u krvnom pritisku, ovo smanjenje rizika više nije bilo statistički značajno. Mikroalbuminuriju je razvilo 8,2% (178 od 2160) pacijenata u grupi koja je primala olmesartan i 9,8% (210 od 2139) pacijenata u grupi koja je dobijala placebo.
Za sekundarne ishode, kardiovaskularni događaji zabeženi su kod 96 pacijenata (4,3%) lečenih olmesartanom i 94 pacijenta (4,2%) koji su dobijali placebo. Učestalost kardiovaskularnog mortaliteta bila je veća u grupi lečenoj olmesartanom u poređenju sa grupom koja je dobijala placebo (15 pacijenata (0,7%) naspram 3 pacijenta (0,1%)), uprkos sličnim stopama za nefatalni moždani udar (14 pacijenata (0,6%) naspram 8 pacijenata (0,4%)), nefatalni infarkt miokarda (17 pacijenata (0,8%) naspram 26 pacijenata
(1,2%)) i mortalitet koji nema kardiovaskularne uzroke (11 pacijenata (0,5%) naspram 12 pacijenata (0,5%)). Ukupni mortalitet kod primene olmesartana bio je brojčano veći (26 pacijenata (1,2%) naspram 15 pacijenata (0,7%)), što je uglavnom bilo uzrokovano većim brojem fatalnih kardiovaskularnih događaja.
Studija ORIENT (engl. Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) je ispitala efekte olmesartana na bubrežne i kardiovaskularne ishode kod 577 randomizovanih Japanaca i Kineza sa dijabetesom tip 2 sa manifestnom nefropatijom. Tokom medijane praćenja od 3,1 godine, pacijenti su primali olmesartan ili placebo uz druge antihipertenzive, uključujući ACE inhibitore.
Primarni kombinovani ishod (vreme do prve pojave udvostručenja kreatinina u serumu, terminalne bolesti bubrega, smrtni slučajevi svih uzroka) zabeležen je kod 116 pacijenata u grupi lečenoj olmesartanom (41,1%) i 129 pacijenata u grupi koja je dobijala placebo (45,4%) (HR 0,97 (95% CI 0,75 do 1,24); p = 0,791). Kombinovani sekundarni kardiovaskularni ishod zabeležen je kod 40 pacijenata lečenih olmesartanom (14,2%) i 53 pacijenta koji su dobijali placebo (18,7%). Ovaj kombinovani kardiovaskularni ishod uključivao je smrt kardiovaskularnih uzroka kod 10 (3,5%) pacijenata koji su primali olmesartan naspram 3 (1,1%) onih koji su primali placebo, ukupni mortalitet kod 19 (6,7%) naspram 20 (7,0%) pacijenata, nefatalni moždani udar kod 8 (2,8%) naspram 11 (3,9%) osoba i nefatalni infarkt miokarda kod 3 (1,1%) naspram 7 (2,5%) osoba.
Amlodipin (aktivna supstanca u leku Olmexam)
Amlodipin je blokator kalcijumovih kanala koji inhibira transmembranski priliv kalcijumovih jona kroz kanale L-tipa koji zavise od napona u srcu i glatkim mišićima. Eksperimentalni podaci ukazuju da se amlodipin vezuje za mesta vezivanja dihidropiridina i nedihidropiridina. Amlodipin je relativno selektivan prema krvnim sudovima, sa većim efektom na ćelije glatkih mišića krvnih sudova nego na ćelije srčanog mišića. Antihipertenzivni efekat amlodipina potiče iz direktnog relaksirajućeg dejstva na glatke mišiće arterija, što dovodi do smanjenja perifernog otpora, a time i krvnog pritiska.
Kod hipertenzivnih pacijenata, amlodipin izaziva dozno-zavisno, dugotrajno smanjenje arterijskog krvnog pritiska. Nema dokaza o hipotenziji nakon prve doze, tahiflaksi tokom dugotrajnog lečenja niti povratnoj hipertenziji nakon nagle obustave terapije.
Nakon primene terapijskih doza kod hipertenzivnih pacijenata, amlodipin dovodi do smanjenja krvnog pritiska u ležećem, sedećem i stojećem položaju. Hronična primena amlodipina nije povezana sa značajnim promenama srčane frekvence ili koncentracije kateholamina u plazmi. Kod hipertenzivnih pacijenata sa
normalnom funkcijom bubrega, terapijske doze amlodipina redukuju bubrežni vaskularni otpor i povećavaju brzinu glomerularne filtracije i efektivni bubrežni protok plazme, bez promene filtracione frakcije ili proteinurije.
U hemodinamskim studijama i kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom NYHA klase II-IV, na osnovu fizičkih testova je utvrđeno da amlodipin ne dovodi do kliničkog pogoršanja, što je izmereno podnošenjem fizičke aktivnosti, ejekcionom frakcijom leve komore i kliničkim znakovima i simptomima.
U placebo kontrolisanoj studiji (PRAISE) koja je obuhvatila pacijente sa srčanom insuficijencijom NYHA klase III-IV koji su primali digoksin, diuretike i ACE inhibitore je pokazano da amlodipin ne dovodi do povećanja rizika od mortaliteta, odnosno kombinacije mortaliteta i morbiditeta kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom.
U placebo kontrolisanoj, dugotrajnoj studiji dodatnog praćenja (PRAISE-2) amlodipina kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom NYHA klase III i IV bez kliničkih simptoma ili objektivnih nalaza koji ukazuju na postojeću ishemijsku bolest, koji su primali stabilne doze ACE inhibitora, digitalisa i diuretika, nije zabeležen uticaj amlodipina na ukupni ili kardiovaskularni mortalitet. Kod istih pacijenata zabeležena je veća učestalost plućnog edema povezana sa primenom amlodipina, iako nije bilo značajne razlike u učestalosti pogoršanja srčane insuficijencije u poređenju sa placebom.
Studija prevencije srčanog udara (ALLHAT)
Randomizovana, dvostruko-slepa studija morbiditeta i mortaliteta ALLHAT (engl. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) sprovedena je kako bi se uporedile terpije novijim lekovima: amlodipin u dozi od 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijumovih kanala) ili lizinopril u dozi od 10-40 mg/dan (ACE inhibitor) kao prva linije terapije u poređenju sa tiazidnim diuretikom, hlortalidonom u dozi od 12,5-25 mg/dan u lečenju blage do umerene hipertenzije. Ukupno 33 357 pacijenata sa hipertenzijom starosti 55 godina i više je randomizovano i praćeno u proseku 4,9 godina. Pacijenti su imali najmanje jedan dodatni faktor rizika za koronarnu bolest srca, uključujući: prethodni infarkt miokarda ili moždani udar (> 6 meseci pre uključivanja u studiju) ili dokumentovanu drugu aterosklerotsku kardiovaskularnu bolest (ukupno 51,5%), dijabetes tip II (36,1%), HDL holesterol < 35 mg/dL (11,6%), elektrokardiogramom ili ehokardiogramom dijagnostifikovanu hipertrofiju leve komore (20,9%), pušenje cigareta (21,9%).
Primarni cilj ispitivanja bila je kombinacija fatalne koronarne bolesti srca i nefatalnog infarkta miokarda. Nije bilo značajne razlike u primarnom cilju između terapije zasnovane na amlodipinu i one zasnovane na hlortalidonu: relativni rizik (RR) 0,98 95% CI (granice pouzdanosti 0,90-1,07), p = 0,65. Među sekundarnim ciljevima, učestalost srčane insuficijencije (komponenta zbirnog kombinovanog kardiovaskularnog cilja ispitivanja) bila je značajno veća u grupi sa amlodipinom u poređenju sa grupom na hlortalidonu (10,2% naspram 7,7% RR 1, 38, 95% CI [1,25-1,52] p < 0,001). Međutim, nije bilo značajne razlike u mortalitetu od svih uzroka između terapije zasnovane na amlodipinu i hlortalidonu (RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p = 0,20).
Dodatne informacije
Dve velike randomizovane, kontrolisane studije, ONTARGET (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) ispitale su primenu kombinacije ACE inhibitora i blokatora angiotenzin II receptora.
ONTARGET studija je sprovedena kod pacijenata sa kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa dijabetesom tip 2 uz dokaze oštećenja ciljnih organa. VA NEPHRON-D studija je sprovedena kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 i dijabetičkom nefropatijom.
Ove studije nisu pokazale značajan povoljan efekat na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i mortalitet, dok je zabeležen povećan rizik od hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije, u poređenju sa monoterapijom. Obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ovi rezultati su značajni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.
Stoga se ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smeju koristiti istovremeno kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.
ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) studija je dizajnirana da testira korist dodavanja aliskirena standardnoj terapiji sa ACE inhibitorom ili blokatorom receptora angiotenzina II kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 i hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oba. Studija je prevremeno prekinuta zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar bili su brojčano češći u grupi koja je primala aliskiren nego u placebo grupi, a neželjena dejstva i ozbiljna neželjena dejstva od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i disfunkcija bubrega) su češće zabeleženi u grupi koja je dobijala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.
Kombinacija olmesartan/amlodipin
Nakon oralne primene kombinacije olmesartan/amlodipin, maksimalne koncentracije olmesartana i amlodipina u plazmi postižu se za 1,5 do 2 sata, odnosno 6 do 8 sati. Brzina i stepen resorpcije dve aktivne supstance iz kombinacije olmesartan/amlodipin su ekvivalentni brzini i stepenu resorpcije nakon unosa dve komponente u odvojenim tabletama. Hrana ne utiče na bioraspoloživost olmesartana i amlodipina iz leka Olmexam.
Olmesartanmedoksomil (aktivna supstanca leka Olmexam)
Resorpcija i distribucija
Olmesartanmedoksomil je prolek. Brzo se pretvara u farmakološki aktivan metabolit, olmesartan, pomoću esteraza u sluzokoži creva i u portalnom krvotoku tokom resorpcije iz gastrointestinalnog trakta. Nije detektovan nepromenjeni olmesartanmedoksomil ili nepromenjeni deo bočnog lanca medoksomila u plazmi niti u izlučevinama. Srednja vrednost apsolutne bioraspoloživosti olmesartana iz tablete bila je 25,6%.
Srednja maksimalna koncentracija olmesartana u plazmi (Cmax) dostiže se u roku od oko 2 sata nakon oralne primene olmesartanmedoksomila, a koncentracije olmesartana u plazmi rastu približno linearno sa povećanjem pojedinačnih oralnih doza do otprilike 80 mg.
Hrana ima minimalan uticaj na bioraspoloživost olmesartana, pa se olmesartanmedoksomil može uzimati sa ili bez hrane.
Nisu zabeležene klinički značajne razlike povezane sa polom u farmakokinetici olmesartana.
Olmesartan se u velikoj meri vezuje za proteine plazme (99,7%), ali je potencijal za klinički značajne interakcije povezane sa istiskivanjem sa proteina plazme između olmesartana i drugih istovremeno primenjenih aktivnih supstanci koje se u velikoj meri vezuju za proteine plazme nizak (što potvrđuje nedostatak klinički značajne interakcije između olmesartanmedoksomila i varfarina). Vezivanje olmesartana za ćelije krvi je zanemarivo. Srednji volumen distribucije nakon intravenske primene je nizak (16 – 29 L).
Biotransformacija i eliminacija
Ukupni klirens olmesartana iz plazme je uglavnom 1,3 L/sat (CV, 19%), i bio je relativno spor u poređenju sa u protokom krvi kroz jetru (oko 90 L/sat). Nakon pojedinačne oralne doze 14C radioaktivno obeleženog olmesartanmedoksomila, 10 – 16% radioaktivnosti detektovano u urinu (najveći deo unutar 24 sata od primene doze), a ostatak radioaktivnosti je detektovan u fecesu. Na osnovu sistemske raspoloživosti od 25,6%, može se izračunati da se resorbovani olmesartan eliminiše bubrežnom ekskrecijom (oko 40%) i hepatobilijarnom ekskrecijom (oko 60%). Sva detektovana radioaktivnost identifikovana je kao olmesartan. Nije detektovan nijedan drugi značajan metabolit. Enterohepatičko kruženje olmesartana je minimalno. Budući da se veliki deo olmesartana izlučuje putem žuči, kontraindikovana je primena kod pacijenata sa bilijarnom opstrukcijom (videti odeljak 4.3).
Terminalno poluvreme eliminacije olmesartana je između 10 i 15 sati nakon primene višestrukih oralnih doza. Stanje ravnoteže se postiže nakon prvih nekoliko doza, a dodatna akumulacija nije zabeležena nakon 14 dana ponovljenog doziranja. Bubrežni klirens je približno 0,5 – 0,7 L/sat i ne zavisi od doze.
Interakcije sa drugim lekovima
Smola koja vezuje žučne kiseline, holesevelam
Istovremena primena 40 mg olmesartanmedoksomila i 3750 mg holesevelam hidrohlorida kod zdravih osoba dovela je do smanjenja vrednosti Cmax za 28% i smanjenja vrednosti PIK-a olmesartana za 39%. Manji efekti, smanjenje vrednosti Cmax za 4% i smanjenje vrednosti PIK-a za 15% zabeleženi su kada je olmesartanmedoksomil primenjen 4 sata pre holesevelam hidrohlorida. Poluvreme eliminacije olmesartana smanjeno je za 50 – 52%, bez obzira na to da li se primenjivao istovremeno ili 4 sata pre holesevelam hidrohlorida (videti odeljak 4.5).
Amlodipin (aktivna supstanca leka Olmexam)
Resorpcija i distribucija
Nakon oralne primene terapijskih doza, amlodipin se dobro resorbuje, sa maksimalnim koncentracijama u krvi 6 do 12 sati nakon doziranja. Apsolutna bioraspoloživost je procenjena na 64% do 80%. Volumen distribucije je približno 21 L/kg. In vitro studije su pokazale da je oko 97,5% amlodipna u krvi vezano za proteine plazme.
Istovremeni unos hrane ne utiče na resorpciju amlodipina.
Biotransformacija i eliminacija
Terminalno poluvreme eliminacije iz plazme iznosi oko 35-50 sati i u skladu je sa doziranjem jednom dnevno. Amlodipin se u velikoj meri metaboliše u jetri do neaktivnih metabolita, dok se 10% nepromenjene supstance i 60% metabolita izlučuje putem urina.
Olmesartanmedoksomil i amlodipin (aktivne supstance leka Olmexam)
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija (mlađi od 18 godina)
Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka kod pedijatrijskih pacijenata.
Starije osobe (65 godina ili više)
Kod pacijenata sa hipertenzijom, vrednost PIK-a olmesartana u stanju ravnoteže se povećava oko 35% kod starijih osoba (od 65 – 75 godina) i oko 44% kod veoma starih pacijenata (≥ 75 godina), u poređenju sa mlađom populacijom (videti odeljak 4.2). Ovo bar delimično može biti povezano sa prosečnim smanjejem funkcije bubrega u ovoj grupi pacijenata. Međutim, preporučeni režim doziranja za starije pacijente je isti, iako je potreban oprez kod povećanja doze.
Vreme do postizanja maksimalne koncentracije amlodipina u plazmi je slično kod starijih i mlađih osoba. Kod starijih pacijenata, klirens amlodipina se smanjuje, dok se vrednost PIK-a (površina ispod krive) i poluvreme eliminacije povećavaju. Povećanje PIK-a i poluvremena eliminacije kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom je bilo očekivano za starosnu grupu pacijenata u ovoj studiji (videti odeljak 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, vrednost PIK-a za olmesartan u stanju ravnoteže povećala se kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega za 62%, kod onih sa umerenim oštećenjem za 82%, a kod pacijenata sa teškim oštećenjem za 179% u poređenju sa zdravom kontrolnom grupom (videti odeljke 4.2, 4.4).
Amlodipin se u velikoj meri metaboliše do neaktivnih metabolita. Deset procenata supstance se izlučuje nepromenjeno urinom. Promene koncentracije amlodipina u plazmi nisu u korelaciji sa stepenom oštećenja funkcije bubrega. Kod ovih pacijenata amlodipin se može primeniti u normalnoj dozi. Amlodipin se ne može ukloniti dijalizom.
Oštećenje funkcije jetre
Nakon primene pojedinačne oralne doze, vrednosti PIK-a olmesartana su 6% veće kod pacijenata blagim oštećenjem funkcije jetre i 65% veće kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, u poređenju sa zdravom kontrolnom grupom. Nevezana frakcija olmesartana 2 sata nakon primenjene doze kod zdravih ispitanika iznosila je 0,26%, kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre 0,34%, a kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre 0,41%. Nakon ponovljenog doziranja kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, srednja vrednost PIK-a olmesartana ponovo je bila veća za oko 65% nego kod odgovarajućih zdravih ispitanika kontrolne grupe. Srednje vrednosti Cmax olmesartana bile su slične kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre i zdravih ispitanika. Olmesartanmedoksomil nije ispitan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2, 4.4).
Dostupni su veoma ograničeni klinički podaci o primeni amlodipina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, klirens amlodipina se smanjuje, a poluvreme eliminacije produžava, što dovodi do povećanja vrednosti PIK-a za oko 40-60% (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Farmaceutski podaci - Olmexam 20mg+5mg
Tabletno jezgro:
Celuloza, mikrokristalna, silifikovana: Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Skrob, preželatinizovan; Kroskarmeloza-natrijum;
Magnezijum-stearat.
Film obloga:
Olmexam, 20 mg + 5 mg, film tableta:
Polivinilalkohol;
Titan-dioksid;
Makrogol;
Talk.
Olmexam, 40 mg + 5 mg, film tableta:
Polivinilalkohol;
Titan-dioksid;
Makrogol;
Talk;
Gvožđe-oksid, žuti.
Olmexam, 40 mg + 10 mg, film tableta:
Polivinilalkohol;
Titan-dioksid;
Makrogol;
Talk;
Gvožđe-oksid, žuti; Gvožđe-oksid, crveni.
Unutrašnje pakovanje je blister od OPA/Al/PVC i Al trake sa 14 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera (28 film tableta) i Uputstvo za lek.