SOLIRIS® 300mg koncentrat za rastvor za infuziju

Farmakoterapijska grupa: imunosupresivna sredstva, selektivni imunosupresivi (inhibitor komplementa)

ATC šifra: L04AJ01

Lek SOLIRIS je rekombinantno humanizovano monoklonsko IgG^2/4k antitelo koje se vezuje za humani protein C5 komplementa i inhibira aktiviranje terminalnog komplementa. Antitelo leka SOLIRIS sadrži humane konstantne regione i mišje regione koji određuju komplementarnost kalemljene na promenljive regione lakog i teškog lanca humanog okvira. Lek SOLIRIS se sastoji od dva teška lanca od 448 aminokiselina i dva laka lanca od 214 aminokiselina i ima molekulsku masu od oko 148 kDa.

Lek SOLIRIS se proizvodi u sistemu ekspresije mišjeg mijeloma (NS0 ćelijska linija) i prečišćava se po afinitetu i hromatografiji jonske razmene. Proces proizvodnje bulka aktivne supstance leka takođe uključuje specifične korake inaktivacije i uklanjanja virusa.

Mehanizam akcije

Ekulizumab, aktivni sastojak leka SOLIRIS, jeste inhibitor terminalnog komplementa koji se specifično vezuje za protein komplementa C5 sa visokim afinitetom, čime se inhibira njegovo brazdanje na C5a i C5b i sprečava stvaranje kompleksa C5b-9 terminalnog komplementa. Ekulizumab čuva rane komponente aktivacije komplementa koje su od suštinskog značaja za opsonizaciju mikroorganizama i klirens imunskih kompleksa.

Kod pacijenata sa PNH, nekontrolisana aktivacija terminalnog komplementa i rezultujuća intravaskularna hemoliza posredovana komplementom su blokirane terapijom lekom SOLIRIS.

Kod većine pacijenata s PNH, koncentracija ekulizumaba u serumu od oko 35 mikrograma/mL je dovoljna za praktično potpunu inhibiciju intravaskularne hemolize posredovane terminalnim komplementom.

Kod PNH, hronična primena leka SOLIRIS dovela je do brzog i održivog smanjenja hemolitičkih aktivnosti posredovanih komplementom.

Kod pacijenata sa aHUS, nekontrolisana aktivacija terminalnog komplementa i rezultujuća trombotička mikroangiopatija su blokirane terapijom lekom SOLIRIS.

Svi pacijenti lečeni lekom SOLIRIS pokazali su brzo i trajno smanjenje aktivnosti terminalnog komplementa kada im je lek davan prema preporuci. Kod svih pacijenata s aHUS, koncentracije ekulizumaba u serumu od oko 50 do 100 mikrograma/mL su dovoljne za praktično potpunu inhibiciju aktivnosti terminalnog komplementa.

Kod aHUS, hronična primena leka SOLIRIS dovela je do brzog i održivog smanjenja trombotičke mikroangiopatije posredovane komplementom.

Kod pacijenata sa refraktornom gMG, nekontrolisana aktivacija terminalnog komplementa izaziva lizu zavisnu od kompleksa membranskog napada (MAC) i zapaljenje zavisno od C5a na neuromišićnom spoju (NMJ), što dovodi do neuspeha neuromišićnog prenosa. Hronična primena leka SOLIRIS dovodi do trenutne, kompletne i održive inhibicije aktivnosti terminalnog komplementa (koncentracije ekulizumaba u serumu ≥ 116 mikrograma/mL).

Kod pacijenata sa NMOSD, nekontrolisana aktivacija terminalnog komplementa izazvana autoantitelima protiv AQP4 dovodi do formiranja zapaljenja zavisnog od MAC i C5a koje dovodi do nekroze astrocita i povećane permeabilnosti krvno-moždane barijere i do smrti okolnih oligodendrocita i neurona. Hronična primena leka SOLIRIS dovodi do trenutne, kompletne i održive inhibicije aktivnosti terminalnog komplementa (koncentracije ekulizumaba u serumu ≥ 116 mikrograma/mL).

Klinička efikasnost i bezbednost

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija

Bezbednost i efikasnost primene leka SOLIRIS kod PNH pacijenata sa hemolizom procenjena je u randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji u trajanju od 26 nedelja (C04-001). Pacijenti sa PNH su takođe lečeni lekom SOLIRIS u jednoj studiji od 52 nedelje u jednoj grupi (C04-002) i u dugoročnom produžetku studije (E05-001). Pacijenti su primili meningokoknu vakcinaciju pre nego što su primili lek SOLIRIS. U svim studijama, doza ekulizumaba je bila 600 mg na 7 dana ± 2 dana tokom 4 nedelje, zatim 900 mg 7 ± 2 dana kasnije, zatim 900 mg na 14 ± 2 dana tokom trajanja studije. Lek SOLIRIS je primenjen kao intravenska infuzija u trajanju od 25 do 45 minuta (35 minuta ± 10 minuta). Pokrenut je i opservacioni neintervencijski registar kod pacijenata sa PNH (M07-001) koji karakteriše prirodnu istoriju PNH kod nelečenih pacijenata i kliničke ishode tokom terapije lekom SOLIRIS.

U studiji C04-001 (TRIUMPH) pacijenti sa PNH sa najmanje 4 transfuzije u prethodnih 12 meseci, potvrdom citometrijskog protoka od najmanje 10% PNH ćelija i brojem trombocita od najmanje 100,000/mikrolitru su randomizovani u grupu koja je primalalek SOLIRIS (n = 43) ili placebo (n = 44). Pre randomizacije, svi pacijenti su prošli inicijalni opservacioni period kako bi se potvrdila potreba za transfuzijom RBC i identifikovala koncentracija hemoglobina („zadata vrednost”) koja bi definisala stabilizaciju hemoglobina i ishode transfuzije svakog pacijenta. Zadata vrednost hemoglobina je bila manja ili jednaka 9 g/dL kod pacijenata sa simptomima i bila je manja ili jednaka 7 g/dL kod pacijenata bez simptoma. Primarni parametri praćenja efikasnosti bili su stabilizacija hemoglobina (pacijenti koji su održavali koncentraciju hemoglobina iznad zadate vrednosti hemoglobina i izbegavaju bilo kakvu RBC transfuziju tokom svih 26 nedelja) i zahtev za transfuzijom krvi. Umor i kvalitet života povezan sa zdravljem bili su relevantni sekundarni parametri praćenja. Hemoliza je uglavnom praćena merenjem koncentracije LDH u serumu, a udeo PNH RBC praćen je protočnom citometrijom. Pacijenti koji primaju antikoagulanse i sistemske kortikosteroide prilikom početne posete nastavili su sa ovim lekovima. Glavne početne karakteristike su bile izbalansirane (pogledati Tabelu 2).

U nekontrolisanoj studiji C04-002 (SHEPHERD), pacijenti sa PNH sa najmanje jednom transfuzijom u prethodna 24 meseca i najmanje 30.000 trombocita/mikrolitru primali su lek SOLIRIS u periodu od 52 nedelje. Konkomitantni lekovi uključivali su antitrombotičke agense kod 63% pacijenata i sistemske kortikosteroide kod 40% pacijenata. Početne karakteristike navedene su u Tabeli 2.

U studiji TRIUMPH, kod pacijenata na terapiji lekom SOLIRIS primećeno je značajno smanjile hemolize (p< 0,001), što je dovelo do poboljšanja anemije koje je indikovano povećanom stabilizacijom hemoglobina i smanjenom potrebom za transfuzijom RBC u poređenju sa pacijentima koji su lečeni placebom (videti Tabelu 3). Ova dejstva su uočena kod pacijenata unutar svakog od tri stratuma transfuzije RBC pre studije (4 do 14 jedinica; 15 do 25 jedinica; > 25 jedinica). Nakon 3 nedelje terapije lekom SOLIRIS, pacijenti su prijavili manji umor i poboljšani kvalitet života povezan sa zdravljem. Zbog veličine uzorka i trajanja studije, nije bilo moguće utvrditi uticaj leka SOLIRIS na trombotičke događaje. U studiji SHEPHERD, 96 od 97 uključenih pacijenata završilo je studiju (jedan pacijent je preminuo posle trombotičkog događaja). Smanjenje intravaskularne hemolize koja se meri koncentracijom LDH u serumu održano je tokom perioda lečenja i rezultat je povećano izbegavanje transfuzije, smanjena potreba za transfuzijom RBC i manji umor. Pogledajte Tabelu 3.

Tabela 3: Ishodi efikasnosti u studijama C04-001 i C04-002

* Rezultati studije C04-002 odnose se na poređenja pre i posle terapije.

Od 195 pacijenata iz C04-001, C04-002 i drugih inicijalnih studija, pacijenti sa PNH lečeni lekom SOLIRIS uključeni su u dugoročni produžetak studije (E05-001). Svi pacijenti su doživeli smanjenje intravaskularne hemolize tokom ukupnog vremena izloženosti leku SOLIRIS u opsegu od 10 do 54 meseca. Bilo je manje trombotičkih događaja sa terapijom lekom SOLIRIS u odnosu na isti period pre terapije. Međutim, ovaj nalaz je uočen u nekontrolisanim kliničkim ispitivanjima.

PNH registar (M07-001) korišćen je za procenu efikasnosti leka SOLIRIS kod pacijenata sa PNH bez istorije transfuzije RBC. Ovi pacijenti su imali visoku aktivnost bolesti koja je definisana povišenom hemolizom (LDH ≥1,5x ULN) i prisustvom povezanih kliničkih simptoma: umor, hemoglobinurija, bol u stomaku, nedostatak daha (dispneja), anemija (hemoglobin <100 g/L), ozbiljniji neželjeni vaskularni događaj (uključujući trombozu), disfagija ili erektilna disfunkcija.

U PNH Registru uočeno je da pacijenti lečeni lekom SOLIRIS imaju smanjenje hemolize i povezanih simptoma. Na 6 meseci, pacijenti lečeni lekom SOLIRIS bez istorije transfuzije RBC imali su značajno (p<0,001) smanjen nivo LDH (medijana LDH od 305 U/L; Tabela 4). Osim toga, 74% pacijenata bez istorije transfuzije i lečenih lekom SOLIRIS doživelo je klinički značajna poboljšanja u FACIT-umor skoru (odnosno povećanje za 4 poena ili više) i 84% u EORTC skoru umora (odnosno, smanjenje za 10 ili više poena).

Tabela 4: Ishodi efikasnosti (LDH nivo i FACIT-umor) kod pacijenata sa PNH bez istorije transfuzije u M07-001

M07-001

Parametar ^SOLIRIS

Bez transfuzije

Početna vrednost nivoa LDH (medijana, U/L)

Nivo LDH na 6 meseci (medijana, U/L)

Početni skor na skali FACIT-Umor (medijana)

Skor na skali FACIT-Umor pri poslednjoj dostupnog proceni (medijana)

N = 43

1447

N = 36

305

N = 25

32

N = 31

44

FACIT-Umor se meri na skali od 0 do 52, sa višim vrednostima koje ukazuju na manji umor

Atipični hemolitičko-uremijski sindrom

Podaci 100 pacijenata u četiri prospektivne kontrolisane studije, tri kod odraslih i adolescentnih pacijenata (C08-002A/B C08-003A/B, C10-004), jedna kod pedijatrijskih i adolescentnih pacijenata (C10-003) i 30 pacijenata u jednoj retrospektivnoj studiji (C09-001r) korišćeni su za procenu efikasnosti leka SOLIRIS u lečenju bolesti aHUS.

Studija C08-002A/B je bila prospektivna, kontrolisana, otvorena studija u koju su uključeni pacijenti u ranoj fazi bolesti aHUS sa dokazima o kliničkim trombotičkim mikroangiopatijama sa brojem trombocita ≤ 150 x 10⁹/L bez obzira na PE/PI, i koncentracijama LDH i kreatinina u serumu iznad gornjih granica normale.

Studija C08-003A/B je bila prospektivna, kontrolisana, otvorena studija koja je uključivala pacijente sa dugoročnom bolešću aHUS bez očiglednih dokaza o kliničkim trombotičkim mikroangiopatijama i koji hronično primaju PE/PI (≥1 PE/PI terapije na dve nedelje i ne više od 3 PE/PI terapije/nedeljno najmanje 8 nedelja pre prve doze). Pacijenti u obe prospektivne studije lečeni su lekom SOLIRIS 26 nedelja i većina pacijenata je uključena u dugoročni otvoreni produžetak studije. Svi pacijenti uključeni u obe prospektivne studije imali su nivo ADAMTS-13 viši od 5%.

Pacijenti su primili meningokoknu vakcinu pre primanja terapije lekom SOLIRIS ili su dobili profilaktičku terapiju odgovarajućim antibioticima do 2 nedelje nakon vakcinacije. U svim studijama, doza leka SOLIRIS kod odraslih i adolescentnih pacijenata s aHUS je bila 900 mg na 7 ± 2 dana tokom 4 nedelje, zatim 1200 mg 7 ± 2 dana kasnije, zatim 1200 mg na 14 ± 2 dana tokom trajanja studije. Lek SOLIRIS je primenjivan u obliku intravenske infuzije tokom 35 minuta. Režim doziranja kod pedijatrijskih pacijenata i adolescenata težine manje od 40 kg definisan je na osnovu farmakokinetičke (PK) simulacije kojom su identifikovane preporučena doza i raspored na osnovu telesne težine (pogledati odeljak 4.2).

Primarni parametri praćenja uključivali su promenu broja trombocita u odnosu na početnu vrednost u studiji C08-002A/B i status bez događaja trombotičke mikroangiopatije (TMA) u studiji C08-003A/B. Dodatni parametri praćenja uključivali su stopu TMA intervencije, hematološku normalizaciju, kompletan TMA odgovor, promene u LDH, bubrežnoj funkciji i kvalitetu života. Status bez TMA događaja definisan je kao odsustvo najmanje 12 nedelja sledećeg: smanjenje broja trombocita za > 25% u odnosu na početnu vrednost, PE/PI i nova dijaliza. TMA intervencije su definisane kao PE/PI ili nova dijaliza. Hematološka normalizacija je definisana kao normalizacija broja trombocita i nivoa LDH održanih tokom ≥2 uzastopna merenja u periodu od ≥4 nedelje. Kompletan TMA odgovor je definisan kao hematološka normalizacija i smanjenje kreatinina u serumu od ≥25% koje se održava u ≥ 2 uzastopna merenja za ≥ 4 nedelje.

Početne karakteristike navedene su u Tabeli 5.

Tabela 5: Demografski podaci i karakteristike pacijenata u studijama C08-002A/B i C08-003A/B

Pacijenti u aHUS Studiji C08-002 A/B dobijali su lek SOLIRIS najmanje 26 nedelja. Po završetku inicijalnog perioda lečenja u trajanju od 26 nedelja, većina pacijenata je nastavila da prima lek SOLIRIS tako što su bili uključeni u produžetak studije. U aHUS Studiji C08-002A/B, medijana trajanja terapije lekom SOLIRIS je bila oko 100 nedelja (opseg: 2 nedelje do 145 nedelja).

Smanjenje aktivnosti terminalnog komplementa i povećanje broja trombocita u odnosu na početnu vrednost uočeni su nakon početka terapije lekom SOLIRIS. Smanjenje aktivnosti terminalnog komplementa uočeno je kod svih pacijenata nakon početka uzimanja leka SOLIRIS. U Tabeli 6 su sumirani rezultati efikasnosti za aHUS Studiju C08-002A/B. Sve stope parametara praćenja efikasnosti su se poboljšale ili su održavane tokom 2 godine terapije. Potpuni TMA odgovor su održavali svi ispitanici koji imaju adekvatan terapijski odgovor. Kada je terapija nastavljena više od 26 nedelja, još dva pacijenta su postigla i održala Kompletan TMA odgovor zbog normalizacije LDH (1 pacijenta) i smanjenja kreatinina u serumu (2 pacijenta).

Funkcija bubrega, izmerena stopom eGFR, poboljšana je i održavana tokom terapije lekom SOLIRIS. Kod četiri od pet pacijenata kod kojih je bila neophodna dijaliza prilikom ulaska u studiju, prekinuta je dijaliza tokom trajanja terapije lekom SOLIRIS, a kod jednog pacijenta je došlo do razvoja potrebe za dijalizom. Pacijenti su prijavili poboljšan kvalitet života povezan sa zdravljem.

U studiji aHUS C08-002A/B, odgovori na lek SOLIRIS bili su slični kod pacijenata sa identifikovanim mutacijama i bez identifikovanih mutacija u genima koji kodiraju proteine regulatornog faktora komplementa.

Pacijenti u aHUS studiji C08-003A/B primali su lek SOLIRIS najmanje 26 nedelja. Po završetku inicijalnog perioda lečenja od 26 nedelja, većina pacijenata je nastavila da prima lek SOLIRIS tako što su bili uključeni u produžetak studije. U aHUS Studiji C08-003A/B, medijana trajanja terapije lekom SOLIRIS bila je oko 114 nedelja (opseg: 26 do 129 nedelja). U Tabeli 6 su sumirani rezultati efikasnosti za aHUS studiju C08- 003A/B.

U studiji aHUS C08-003A/B, reakcija na lek SOLIRIS bila je slična kao kod pacijenata sa ili bez identifikovanim mutacijama u genima koji kodiraju proteine regulatornog faktora komplementa. Smanjenje aktivnosti terminalnog komplementa uočeno je kod svih pacijenata nakon početka terapije lekom SOLIRIS. Sve stope parametara praćenja efikasnosti su se poboljšale ili su održavane tokom 2 godine terapije. Potpuni TMA odgovor su održavali svi ispitanici koji imaju adekvatan terapijski odgovor. Kada je terapija nastavljena više od 26 nedelja, još šest pacijenata je postiglo i održalo Kompletan TMA odgovor zbog smanjenja kreatinina u serumu. Nijednom pacijentu nije bila potrebna nova dijaliza tokom terapije lekom SOLIRIS. Funkcija bubrega, izmerena medijanom stope eGFR, poboljšana je tokom terapije lekom SOLIRIS.

Tabela 6: Ishodi efikasnosti u prospektivnim aHUS studijama C08-002A/B i C08-003A/B

1 Pri preseku podataka (20. april 2012)

2 Studija C08-002: 3 pacijenta su primila ESA koja je prekinuta nakon pokretanja terapije ekulizumabom

3 Studija C08-003: 8 pacijenata je primilo ESA koja je prekinuta kod 3 od njih tokom terapije ekulizumabom

U aHUS studiju C10-004 uključen je 41 pacijent koji su pokazivali znake trombotičke mikroangiopatije (TMA). Da bi ispunili uslove za uključivanje, pacijenti su morali da imaju manju donju granicu broja trombocita normalnog opsega (eng. lower limit of normal range, LLN), dokaze hemolize kao što su povišeni nivoi LDH u serum i nivoi kreatinina iznad gornje granice normale, bez potrebe za hroničnom dijalizom.

Medijana starosti pacijenata bila je 35 godina (raspon: 18 do 80 godina). Svi pacijenti uključeni u aHUS studiju C10-004 imali su nivo ADAMTS-13 iznad 5%. Identifikovana mutacija regulatornog faktora komplementa ili autoantitela su zabeležena kod pedeset i jednog procenta pacijenata. Ukupno 35 pacijenata primilo je PE/PI pre ekulizumaba. U Tabeli 7 su sumirane ključne početne kliničke i karakteristike povezane s bolešću pacijenata uključenih u aHUS studiju C10-004.

Tabela 7: Početne karakteristike pacijenata uključenih u aHUS studiju C10-004

Pacijenti u aHUS studiji C10-004 primali su lek SOLIRIS najmanje 26 nedelja. Po završetku inicijalnog perioda lečenja od 26 nedelja, većina pacijenata je izabrala da nastavi sa hroničnim dozama.

Smanjenje aktivnosti terminalnog komplementa i povećanje broja trombocita u odnosu na početnu vrednost uočeni su nakon započinjanja terapije lekom SOLIRIS. Lek SOLIRIS je smanjio znakove aktivnosti TMA posredovane komplementom, što pokazuje povećanje srednje vrednosti broja trombocita od početne vrednosti do 26 nedelja. U studiji aHUS C10-004, srednja vrednost (±SD) broja trombocita povećana je sa 119 ± 66 x10⁹/l prilikom početne posete na 200 ± 84 x10⁹/l za jednu nedelju; ovo dejstvo se održalo tokom 26 nedelja (srednji broj trombocita (± SD) u 26. nedelji: 252 ± 70 x10⁹/l). Funkcija bubrega, izmerena stopom eGFR, poboljšana je tokom terapije lekom SOLIRIS. Kod 20 od 24 pedijatrijska pacijenta koji su zahtevali dijalizu prilikom početne studije,dijaliza je mogla da bude prekinuta tokom terapije lekom SOLIRIS. U Tabeli 8 su sumirani rezultati efikasnosti za aHUS studiju C10-004.

Tabela 8: Ishodi efikasnosti u prospektivnoj aHUS studiji C10-004

1 Do preseka podataka (4. septembar 2012), uz medijanu trajanja terapije lekom SOLIRIS od 50 nedelja (opseg: 13 nedelja do 86 nedelja).

Dugoročnije lečenje lekom SOLIRIS (medijana 52 nedelje u opsegu od 15 do 126 nedelja) bilo je povezano sa povećanom stopom klinički značajnih poboljšanja kod odraslih pacijenata sa aHUS. Kada je terapija

lekom SOLIRIS nastavljena duže od 26 nedelja, još tri pacijenta (ukupno 63% pacijenata) postiglo je kompletan TMA odgovor, a još četiri pacijenta (ukupno 98% pacijenata) postigla su hematološku normalizaciju. Na poslednjoj proceni, 25 od 41 pacijenta (61%) ostvarilo je poboljšanje eGFR od ≥ 15 mL/min/1,73 m² u odnosu na početnu vrednost.

Refraktorna generalizovana miastenija gravis

Podaci od 139 pacijenata iz dve prospektivne kontrolisane studije (Studije C08-001 i ECU-MG-301) i jednog otvorenog produžetka ispitivanja (Studija ECU-MG-302) korišćeni su za procenu efikasnosti leka SOLIRIS u lečenju pacijenata sa refraktornom gMG.

Studija ECU-MG-301 (REGAIN) bila je dvostruko slepa, randomizovana, placebom kontrolisana, multicentrična studija faze 3 leka SOLIRIS u trajanju od 26 nedelja kod pacijenata kod kojih nisu uspele prethodne terapije i koji su ostali simptomatski. Sto osamnaest (118) od 125 (94%) pacijenata završilo je period lečenja od 26 nedelja, a 117 (94%) pacijenata je naknadno uključeno u Studiju ECU-MG-302, otvoreni, multicentrični dugoročni produžetak studije bezbednosti i efikasnosti u kojoj su svi pacijenti primali terapiju lekom SOLIRIS.

U studiji ECU-MG-301, pacijenti sa gMG sa pozitivnim serološkim testom na anti-AChR antitela, kliničke klasifikacije klase II do IV MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) i ukupnim skorom MG-ADL

≥6 randomizovani su ili na SOLIRIS (n = 62) ili na placebo (n = 63). Svi pacijenti uključeni u ispitivanje bili su pacijenti s refraktornom gMG i ispunjavali su sledeće unapred definisane kriterijume:

1. neuspešno lečenje najmanje godinu dana sa 2 ili više terapije imunosupresivnim lekovima (bilo u kombinaciji ili kao monoterapija), tj. pacijenti su nastavili da imaju ograničenje svakodnevnih aktivnosti uprkos terapijama imunosupresivnim lekovima

   ILI

2. najmanje jedna neuspešna terapija imunosupresivnim lekovima i potrebna je hronična razmena plazme ili IVIg za kontrolu simptoma, tj. pacijentima je potreban PE ili IVIg redovno za upravljanje mišićnom slabošću najmanje na 3 meseca tokom prethodnih 12 meseci.

Pacijenti su primili meningokoknu vakcinaciju pre započinjanja terapije lekom SOLIRIS ili su dobili profilaktičku terapiju odgovarajućim antibioticima do 2 nedelje nakon vakcinacije. U studijama ECU-MG- 301 i ECU-MG-302, doza leka SOLIRIS kod odraslih pacijenata sa refraktornom gMG bila je 900 mg na 7 ± 2 dana tokom 4 nedelje, nakon čega je sledilo 1200 mg u 5. nedelji ± 2 dana, zatim 1200 mg na 14 ± 2 dana tokom trajanja studije. Lek SOLIRIS je primenjivan u obliku intravenske infuzije tokom 35 minuta.

U Tabeli 9 su navedene početne karakteristike pacijenata s refraktornom gMG koji su uključeni u studiju ECU-MG-301.

Tabela 9: Demografski podaci i karakteristike pacijenata u studiji ECU-MG-301

* Imunosupresivni lekovi uključuju, bez ograničenja, kortikosteroide, azatioprin, mikofenolat, metotreksat, ciklosporin, takrolimus ili ciklofosfamid.

Primarni parametar praćenja za studiju ECU-MG-301 bila je promena u odnosu na početnu vrednost ukupnog skora Profila svakodnevnih aktivnosti s MG (MG-ADL – mera ishoda koju prijavljuje pacijent potvrđena u gMG) u 26. nedelji. Primarna analiza MG-ADL bila je ANCOVA najnepovoljnijeg ranga sa srednjim rangom 56,6 za SOLIRIS i 68,3 za placebo, na osnovu 125 studijskih pacijenata (p = 0,0698).

Ključni sekundarni parametar praćenja bila je promena u odnosu na početnu vrednost ukupnog skora Kvantitativnog sistema za skoring MG (engl. QMG – mera ishoda koju prijavljuje lekar potvrđena u gMG) u

26. nedelji. Primarna analiza QMG bila je ANCOVA najnepovoljnijeg ranga sa srednjim rangom 54,7 za SOLIRIS i 70,7 za placebo, na osnovu 125 studijskih pacijenata (p = 0,0129).

Ishodi efikasnosti za unapred određene analize ponovljenih mera primarnih i sekundarnih parametara praćenja navedeni su u Tabeli 10.

Tabela 10: Promena ishoda efikasnosti od početne posete do 26. nedelje studije ECU-MG-301

SEM = Standardna greška srednje vrednost CI = interval pouzdanosti, MGC = kompozit miastenije gravis, MG-QOL15

= Kvalitet života za miasteniju gravis 15

U studiji ECU-MG-301, klinički ispitanik koji ima adekvatan terapijski odgovor u ukupnom skoru MG-ADL definisan je kao ispitanik koji ima najmanje poboljšanje od 3 poena. Udeo kliničkih paciejnata koji imaju adekvatan terapijski odgovor u 26. nedelji bez terapije za brzo ublažavanje simptoma bio je 59,7% na terapiji lekom SOLIRIS u poređenju sa 39,7% na placebu (p = 0,0229).

U studiji ECU-MG-301, klinički ispitanik koji ima adekvatan terapijski odgovor u ukupnom skoru QMG definisan je kao ispitanik koji ima najmanje poboljšanje od 5 poena. Udeo kliničkih pacijenata koji imaju adekvatan terapijski odgovor u 26. nedelji bez terapije za brzo ublažavanje simptoma bio je 45,2% na terapiji lekom SOLIRIS u poređenju sa 19% na placebu (p = 0,0018).

Tabela 11 sadrži pregled pacijenata koji prijavljuju kliničko pogoršanje i pacijenata kojima je potrebna terapija za brzo ublažavanje simptoma tokom 26 nedelja.

Tabela 11: Kliničko pogoršanje i terapija za brzo ublažavanje simptoma u studiji EC U-MG-301

Od 125 pacijenata uključenih u studiju ECU-MG-301, 117 pacijenata je naknadno uključeno u dugoročni produžetak studije (Studija ECU-MG-302) u kom su svi primali lek SOLIRIS. Pacijenti koji su prethodno lečeni lekom SOLIRIS u studiji ECU-MG-301 nastavili su da pokazuju održano dejstvo leka SOLIRIS na svim merenjima (MG-ADL, QMG, MGC i MG-QoL15) tokom dodatnih 130 nedelja lečenja ekulizumabom u studiji ECU-MG-302. Kod pacijenata koji su primali placebo u Studiji ECU-MG-301 (grupa placebo/ekulizumaba iz studije ECU-MG-302), do poboljšanja je došlo nakon početka lečenja ekulizumabom i održavalo se više od 130 nedelja u studiji ECU-MG-302. Na Slici 1 je prikazana promena u odnosu na početnu vrednost i u MG-ADL (A) i QMG (B) nakon 26 nedelja lečenja u Studiji ECU-MG-301 i nakon 130 nedelja lečenja (n= 80 pacijenata) u studiji ECU-MG-302.

U studiji ECU-MG-302, lekari su imali mogućnost da prilagode postojeće terapije imunosupresivnim lekovima. Pod ovim uslovima, 65,0% pacijenata smanjilo je dnevnu dozu najmanje 1 terapije imunosupresivnim lekovima (IST); 43,6% pacijenata prekinulo je postojeću terapiju IST. Najčešći razlog za promenu IST terapije bilo je poboljšanje MG simptoma.

Dvadeset dvoje (22) (17,6%) starijih pacijenata sa refraktornom gMG (> 65 godina) lečeno je lekom SOLIRIS u kliničkim ispitivanjima. Nisu uočene značajne razlike u bezbednosti i efikasnosti povezane s uzrastom.

Neuromijelitis optika-spektar poremećaja

Podaci od 143 pacijenta u jednoj kontrolisanoj studiji (Studija ECU-NMO-301) i 119 pacijenata koji su nastavili učestvovanje u otvorenom produžetku ispitivanja (Studija ECU-NMO-302) korišćeni su za procenu efikasnosti i bezbednosti leka SOLIRIS u lečenju pacijenata sa NMOSD.

Studija ECU-NMO-301 bila je dvostruko slepa, randomizovana, placebom kontrolisana, multicentrična studija faze 3 leka SOLIRIS kod pacijenata sa NMOSD.

U studiji ECU-NMO-301, pacijenti sa NMOSD sa pozitivnim serološkim testom na anti-AQP4 antitela, istorijom s najmanje 2 recidiva u poslednjih 12 meseci ili 3 recidiva u poslednja 24 meseca sa najmanje 1 recidivom u periodu od 12 meseci pre skrininga i skorom na Proširenoj skali statusa invaliditet (EDSS) ≤ 7, randomizovani su u odnosu 2 : 1 na lek SOLIRIS (n = 96) ili na placebo (n = 47). Pacijentima je bilo dozvoljeno da primaju pozadinske terapije imunosupresivnim lekovima u stabilnoj dozi tokom studije, sa izuzetkom rituksimaba i mitoksantrona.

Pacijenti su primili meningokoknu vakcinaciju najmanje 2 nedelje pre pokretanja terapije lekom SOLIRIS ili su dobili profilaktičku terapiju odgovarajućim antibioticima do 2 nedelje nakon vakcinacije. U programu

kliničkog razvoja ekulizumaba za NMOSD, doza leka SOLIRIS kod odraslih pacijenata sa NMOSD bila je 900 mg na 7 ± 2 dana tokom 4 nedelje, nakon čega je sledilo 1200 mg u 5. nedelji ± 2 dana, zatim 1200 mg na 14 ± 2 dana tokom trajanja studije. SOLIRIS je davan u obliku intravenske infuzije tokom 35 minuta.

Većina(90,9%) pacijenata bile su žene. Oko polovine je bilo bele rase (49,0%). Medijana starosti prve doze studijskog leka bila je 45 godina.

Tabela 12: Istorija bolesti pacijenata i početne karakteristike u studiji ECU-NMO-301

Skraćenice: ARR = utvrđena stopa recidiva; EDSS = Proširena skala statusa invaliditeta; IST = terapija imunosupresivnim lekovima; Maks. = maksimalno; Min. = minimalno; NMOSD = neuromijelitis optika-spektar poremećaja; SD = standardno odstupanje.

Primarni parametar praćenja za studiju ECU-NMO-301 bilo je vreme do pojave prvog recidiva u toku ispitivanja prema proceni nezavisnog odbora kom nisu bile otkrivene pojedinosti o terapiji. Značajno dejstvo na vreme do prvog utvrđenog recidiva tokom ispitivanja uočeno je za ekulizumab u poređenju sa placebom (relativno smanjenje rizika 94%; odnos rizika 0,058; p<0,0001) (Slika 2). Pacijenti koji su lečeni lekom SOLIRIS imali su slično poboljšanje u vremenu do prvog utvrđenog recidiva tokom ispitivanja sa konkomitantnom terapijom IST ili bez nje.

Slika 2: Kaplan-Majerove procene preživljavanja za vreme do prvog utvrđenog recidiva tokom ispitivanja u studiji ECU-NMO-301 – Kompletan set analiza

Napomena: Pacijenti koji nisu doživeli utvrđeni recidiv tokom ispitivanja cenzurisani su na kraju Studijskog perioda. Stratifikovane analize zasnivaju se na četiri stratuma randomizacije:

(i) nizak EDSS pri randomizaciji (<= 2,0), (ii) visok EDSS (>= 2,5 do <= 7) i bez prethodne terapije pri randomizaciji,

1. visok EDSS (>= 2,5 do <= 7) i nastavak na istim IST (ima) od poslednjeg recidiva pri randomizaciji, (iv) visok EDSS (>= 2,5 do <= 7) i promene u IST (ima) od poslednjeg recidiva pri randomizaciji.

   1. Na osnovu Kaplan-Majerove metode ograničenja proizvoda.

   2. Na osnovu komplementarne log-log transformacije.

   3. Na osnovu stratifikovanog log-rank testa.

   4. Na osnovu stratifikovanog Koksovog modela proporcionalnih opasnosti.

   5. Valdov interval pouzdanosti.

      Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; EDSS = proširena skala statusa invaliditeta; IST = terapija imunosupresivnim lekovima

      Odnos utvrđene stope recidiva tokom ispitivanja (ARR) (95% CI) za ekulizumab u odnosu na placebo bio je 0,045 (0,013, 0,151), što predstavlja relativno smanjenje od 95,5% u utvrđenoj stopi ARR tokom ispitivanja za pacijente lečene ekulizumabom u poređenju sa placebom (p<0,0001) (Tabela 13).

      Tabela 13: Godišnja stopa prvog utvrđenog recidiva tokom ispitivanja u studiji ECU-NMO-301 –

      Kompletan set analiza

      Varijabla	Statistika	Placebo(N = 47)	Ekulizumab(N = 96)
      Ukupan broj recidiva	Zbir	21	3
      Ukupan broj godina pacijenata u studijskomperiodu	n	52,41	171,32
      Korigovana utvrđena stopa ARRa	Stopa	0,350	0,016
      	95% CI	0,199, 0,616	0,005, 0,050
      Dejstvo terapijea	Odnos stopa(ekulizumab/placebo)	…	0,045
      	95% CI	…	0,013, 0,151
      	p-vrednost	…	<0,0001

      a Na osnovu Poissonove regresije korigovane za stratume randomizacije i istorijske stope ARR 24 meseca pre skrininga.

      Skraćenice: ARR = godišnja stopa recidiva; CI = interval pouzdanosti.

      U poređenju sa pacijentima lečenim placebom, pacijenti lečeni lekom SOLIRIS imali su smanjene godišnje stope hospitalizacija (0,04 za lek SOLIRIS u odnosu na 0,31 za placebo), intravenske primene kortikosteroida za lečenje akutnih recidiva (0,07 za lek SOLIRIS u odnosu na 0,42 za placebo) i terapija zamene plazme (0,02 za lek SOLIRIS u odnosu na 0,19 za placebo).

      Distribucija promena od početne posete do kraja studije na drugim sekundarnim parametrima praćenja favorizovala je lečenje ekulizumabom u odnosu na placebo u svim merenjima neurološkog invaliditeta (EDSS skor [p = 0,0597] i mRS [nominalno p = 0,0154]), funkcionalnog invaliditeta (HAI [nominalno p = 0,0002]) i kvaliteta života (EK-5D VAS [nominalno p = 0,0309] i EK-5D indeksa [nominalno p= 0,0077]).

      Finalna analiza studije ECU-NMO-302 pokazuje značajno i klinički značajno smanjenje ARR tokom ispitivanja (prema proceni ordinirajućeg lekara) za terapiju ekulizumabom, na osnovu medijane (min., maks.) promene (-1,825 [-6,38, 1,02], p<0,0001) u odnosu na istorijski ARR (24 meseca pre skrininga u studiji ECU-NMO-301).

      U studiji ECU-NMO-302, lekari su imali mogućnost da prilagode postojeće terapije imunosupresivnim lekovima. Pod ovim uslovima, najčešća promena terapije imunosupresivnim lekovima bila je smanjena doza terapije imunosupresivnim lekovima do koje je došlo kod 21,0% pacijenata. Dalje, 15,1% pacijenata prekinuo je postojeću terapiju IST.

      Lek SOLIRIS (ekulizumab) nije ispitivan za lečenje akutnih recidiva kod pacijenata sa NMOSD. Pedijatrijska populacija

      Paroksizmalna noćna hemoglobinurija

      Ukupno 7 pedijatrijskih pacijenata sa PNH, sa srednjom težinom od 57,2 kg (od 48,6 do 69,8 kg) i starosti od 11 do 17 godina (medijana uzrasta: 15,6 godina), primilo je lek SOLIRIS u studiji M07-005.

      Lečenje ekulizumabom u predloženom režimu doziranja u pedijatrijskoj populaciji bilo je povezano sa smanjenjem intravaskularne hemolize mereno nivoom LDH u serumu. To je takođe dovelo do značajnog smanjenja ili eliminacije transfuzije krvi, kao i do trenda sveukupnog poboljšanja opšte funkcije. Efikasnost terapije ekulizumabom kod pedijatrijskih pacijenata sa PNH očigledno je u skladu sa efikasnošću koja je uočena kod odraslih pacijenata sa PNH koji su uključeni u pivotalne studije PNH (C04-001 i C04-002) (Tabela 3 i 14).

      Tabela 14: Ishodi efikasnosti u pedijatrijskoj studiji PNH M07-005

      		P vrednost
      	Srednja vrednost (SD)	Wilcoxon-ov testrangiranih predznaka	Upareni t-test
      Promena u odnosu na početnu vrednostnakon 12 nedelja u LDH vrednosti (U/L)	-771 (914)	0,0156	0,0336
      LDH AUC(U/L x dan)	-60 634 (72916)	0,0156	0,0350
      Promena u odnosu na početnu vrednostnakon 12 nedelja u hemoglobinu bez plazme (mg/dl)	-10,3 (21,13)	0,2188	0,1232
      Promena u odnosu na početnu vrednost veličine klona eritrocita tipa III (procenataberantnih ćelija)	1,80 (358,1)
      Promena u odnosu na početnu vrednost nakon 12 nedelja na skali PedsQLTM4.0Generic Core (pacijenti)	10,5 (6,66)	0,1250	0,0256
      Promena u odnosu na početnu vrednostnakon 12 nedelja na skali PedsQLTM4.0 Generic Core (roditelji)	11,3 (8,5)	0,2500	0,0737
      Promena u odnosu na početnu vrednostnakon 12 nedelja na skali PedsQLTM Multidimensional Fatigue (pacijenti)	0,8 (21,39)	0,6250	0,4687
      Promena u odnosu na početnu vrednostnakon 12 nedelja na skali PedsQLTM Multidimensional Fatigue (roditelji)	5,5 (0,71)	0,5000	0,0289

      Atipični hemolitičko-uremijski sindrom

      Ukupno 15 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 2 meseca do 12 godina) sa aHUS primilo je lek SOLIRIS u studiji C09-001r. Identifikovana mutacija regulatornog faktora komplementa ili autoantitela su zabeležena kod četrdeset i sedam procenata pacijenata. Medijana vremena od dijagnoze aHUS do prve doze leka SOLIRIS bila je 14 meseci (raspon <1, 110 meseci). Medijana vremena od trenutne manifestacije trombotičke mikroangiopatije do prve doze leka SOLIRIS bila je 1 mesec (raspon od <1 do 16 meseci).

      Medijana trajanja terapije lekom SOLIRIS bila je 16 nedelja (raspon 4 do 70 nedelja) za decu uzrasta od < 2 godine (n = 5) i 31 nedelja (raspon 19 do 63 nedelje) za decu od 2 do <12 godina (n = 10).

      Generalno, rezultati efikasnosti za ove pedijatrijske pacijente bili su u skladu s uočenim rezultatima efikasnosti kod pacijenata uključenih u aHUS pivotalne studije C08-002 i C08-003 (Tabela 6). Nijednom pedijatrijskom pacijentu nije bila potrebna nova dijaliza tokom terapije lekom SOLIRIS.

      Tabela 15: Rezultati efikasnosti kod pedijatrijskih pacijenata uključenih u studiju AHUS C09-001r

      Parametar efikasnosti	<2 godine(n = 5)	2 do < 12 godina(n = 10)	<12 godina(n = 15)
      Pacijenti s normalizacijom broja trombocita, n (%)	4 (80)	10 (100)	14 (93)
      Potpuni TMA odgovor, n (%)	2 (40)	5 (50)	7 (50)
      Dnevna stopa TMA intervencija, medijana (opseg)Pre ekulizumabaNa terapiji ekulizumabom	1 (0, 2)<1 (0, <1)	<1 (0,07, 1,46)0 (0, <1)	<1 (0, 2)0 (0, <1)
      Pacijenti s poboljšanjem eGFR ≥15 ml/min/1,73 m2, n (%)	2 (40)	6 (60)	8 (53)

      Kod pedijatrijskih pacijenata sa kraćim trajanjem trenutne manifestacije teške kliničke trombotične mikroangiopatije (TMA) pre ekulizumaba, došlo je do kontrole TMA i poboljšanja bubrežne funkcije usled terapije ekulizumabom (Tabela 15).

      Kod pedijatrijskih pacijenata sa dužim trajanjem trenutne teške kliničke TMA manifestacije pre ekulizumaba, postojala je TMA kontrola sa lečenjem ekulizumabom. Međutim, funkcija bubrega nije promenjena zbog prethodnog ireverzibinog oštećenja funkcije bubrega (Tabela 16).

      Tabela 16: Ishodi efikasnosti kod pedijatrijskih pacijenata u studiji C09-001r prema trajanju aktuelne ozbiljne kliničke manifestacije trombotičke mikroangiopatije (TMA)

      	Trajanje aktuelne ozbiljne kliničke manifestacije TMA
      	< 2 meseca N=10 (%)	>2 meseca N=5 (%)
      Normalizacija broja trombocita	9 (90)	5 (100)
      Status bez događaja TMA	8 (80)	3 (60)
      Potpuni TMA odgovor	7 (70)	0
      Poboljšanje eGFR ≥ 15 mL/min/1,73 m2	7 (70)	0*

      *Jedan pacijent postigao je poboljšanje u stopi eGFR nakon transplantacije bubrega

      Ukupno 22 pedijatrijska pacijenta i adolescenata (uzrasta od 5 meseci do 17 godina) primila su lek SOLIRIS u aHUS studiji C10-003.

      U studiji C10-003, pacijenti koji su uključeni morali su da imaju < donju granicu broja trombocita normalnog opsega (LLN), dokaze hemolize kao što su povišeni nivoi LDH u serumu iznad gornjih granica normalne i nivoi kreatinina u serumu ≥97 percentila za starosnu grupu bez potrebe za hroničnom dijalizom. Medijana starosti pacijenata bila je 6,5 godina (raspon: 5 meseci do 17 godina). Pacijenti uključeni u studiju aHUS C10-003 imali su nivo ADAMTS-13 iznad 5%. Identifikovana mutacija regulatornog faktora komplementa ili autoantitela su zabeleženi kod pedeset procenata pacijenata. Ukupno 10 pacijenata primilo je PE/PI pre ekulizumaba. U Tabeli 17 su sumirane ključne početne kliničke i karakteristike povezane s bolešću pacijenata uključenih u aHUS studiji C10-003.

      Tabela 17: Početne karakteristike pedijatrijskih i adolescentnih pacijenata uključenih u aHUS studiju C10-003

      Parametar	1 mesec do <12 godina(N = 18)	Svi pacijenti (N = 22)
      Vreme od dijagnoze aHUS do prve studijske doze (meseci) medijana (min., maks.)	0,51 (0,03, 58)	0,56 (0,03,191)
      Vreme od aktuelne kliničke manifestacije TMA do prve studijske doze (meseci), medijana (min., maks.)	0,23 (0,03, 4)	0,20 (0,03, 4)
      Početni broj trombocita (x 109/L), medijana (min., maks.)	110 (19, 146)	91 (19, 146)
      Početna vrednost LDH (U/L), medijana (min., maks.)	1510 (282, 7164)	1244 (282, 7164)
      Početna vrednost eGFR (mL/min/1,73 m2), medijana (min., maks.)	22 (10, 105)	22 (10, 105)

      Pacijenti u aHUS studiji C10-003 primali su lek SOLIRIS najmanje 26 nedelja. Po završetku inicijalnog perioda lečenja od 26 nedelja, većina pacijenata je izabrala da nastavi sa hroničnim dozama. Smanjenje aktivnosti terminalnog komplementa uočeno je kod svih pacijenata nakon početka uzimanja leka SOLIRIS. Lek SOLIRIS je smanjio znakove aktivnosti TMA posredovane komplementom, što pokazuje povećanje srednje vrednosti broja trombocita od početne vrednosti do 26 nedelja. Srednja vrednost (±SD) broja trombocita povećana je sa 88 ± 42 x10⁹/l prilikom početne posete na 281 ± 123 x10⁹/l za jednu nedelju; ovo dejstvo se održalo tokom 26 nedelja (srednji broj trombocita (± SD) u 26. nedelji: 293 ± 106 x10⁹/l).

      Funkcija bubrega, izmerena stopom eGFR, poboljšana je tokom terapije lekom SOLIRIS. Devet od 11 pacijenata kojima je bila potrebna dijaliza na početku više nisu zahtevali dijalizu nakon 15. dana studije lečenja ekulizumabom. Odgovori su bili slični u svim uzrastima od 5 meseci do 17 godina. U studiji aHUS C10-003, odgovori na SOLIRIS bili su slični kod pacijenata sa identifikovanim mutacijama i bez identifikovanih mutacija u genima koji kodiraju proteine regulatornog faktora komplementa ili autoantitela na faktor H.

      U Tabeli 18 su sumirani rezultati efikasnosti za aHUS C10-003.

      Tabela 18: Ishodi efikasnosti u prospektivnoj aHUS studiji C10-003

      Parametar efikasnosti	1 mesec do <12 godina(N = 18)Na 26 nedelja	Svi pacijenti (N = 22)Na 26 nedelja
      Kompletna hematološka normalizacija, n (%)Medijana trajanja kompletne hematološke normalizacije, nedelje (opseg)1	14 (78)35 (13, 78)	18 (82)35 (13, 78)
      Potpuni TMA odgovor, n (%)	11 (61)	14 (64)
      Medijana trajanja potpunog TMA odgovora, nedelje (opseg)1	40 (13, 78)	37 (13, 78)
      Status bez TMA događaja, n (%)	17 (94)	21 (96)
      95% CI	NP	77; 99

      Parametar efikasnosti	1 mesec do <12 godina(N = 18)Na 26 nedelja	Svi pacijenti (N = 22)Na 26 nedelja
      Dnevna stopa TMA intervencije, medijana (opseg) Pre terapije ekulizumabom, medijanaNa terapiji ekulizumabom, medijana	NP NP	0,4 (0, 1,7)0 (0, 1,01)
      Poboljšanje eGFR ≥15 mL/min/ 1,73•m2, n (%)	16 (89)	19 (86)
      Promena u eGFR (≥15 mL/min/1.73•m2) na 26 nedelja, medijana (opseg)	64 (0,146)	58 (0, 146)
      Poboljšanje CKD za ≥1 fazu, n (%)	14/16 (88)	17/20 (85)
      Status bez događaja PE/PI, n (%)Novi status bez događaja dijalize, n (%) 95% CI	16 (89)18 (100) NP	20 (91)22 (100)85; 100

      1 Do preseka podataka (12. oktobar 2012), sa medijanom trajanja terapije lekom SOLIRIS od 44 nedelje (opseg: 1 doza do 88 nedelja).

      Dugoročnije lečenje lekom SOLIRIS (medijana 55 nedelja u opsegu od 1 dana do 107 nedelja) bilo je povezano sa povećanom stopom klinički značajnih poboljšanja kod pedijatrijskih i adolescentnih pacijenata sa aHUS. Kada je terapija lekom SOLIRIS nastavljena duže od 26 nedelja, još jedan pacijent (ukupno 68% pacijenata) postigao je kompletan TMA odgovor, a još dva pacijenta (ukupno 91% pacijenata) postigla su hematološku normalizaciju. Na poslednjoj proceni, 19 od 22 pacijenta (86%) ostvarilo je poboljšanje eGFR od ≥ 15 mL/min/1,73 m² u odnosu na početnu vrednost. Nijednom pacijentu nije bila potrebna nova dijaliza sa lekom SOLIRIS.

      Refraktorna generalizovana miastenija gravis

      Ukupno 11 pedijatrijskih pacijenata sa refraktornom gMG primilo je lek SOLIRIS u studiji ECU-MG-303. Medijana (raspon) telesne težine lečenih pacijenata bila je 59,7 kg (37,2 do 91,2 kg) pri početnoj poseti, a medijana (raspon) starosti 15 godina (12 do 17 godina) pri skriningu. Svi pacijenti uključeni u studiju bili su pacijenti sa refraktornom gMG koji su imali jedno ili više od sledećeg:

      1. Neuspelo lečenje ≥ 1 godina sa najmanje 1 IST, definisano kao: (i) Uporna slabost sa ograničenjem aktivnosti svakodnevnog života, ili (ii) egzacerbacija miastenije gravis i/ili kriza tokom lečenja, ili

         (iii) netolerancija na IST zbog neželjenih dejstava ili komorbidnih stanja.

      2. Zahtevaju održavanje PE ili IVIg za kontrolu simptoma (tj. pacijenti kojima je redovno potrebna terapija PE ili IVIg za upravljanje mišićnom slabošću najmanje na 3 meseca tokom poslednjih 12 meseci pre skrininga).

Početne karakteristike pedijatrijskih pacijenata sa refraktorom gMG koji su uključeni u studiju ECU-MG- 303 navedene su u Tabeli 19.

Tabela 19: Demografski podaci i karakteristike pacijenata u studiji ECU-MG-303

Tabela 19: Demografski podaci i karakteristike pacijenata u studiji ECU-MG-303

aTerapije imunosupresivnim lekovima su uključivale kortikosteroide, azatioprine, ciklofosfamid, ciklosporin, metotreksat, mikofenolat mofetil ili takrolimus. Nijedan pacijent nije primio ciklosporin, ciklofosfamid ili metotreksat prilikom početne studije.

Skraćenice: IVIg = intravenski imunoglobulin; maks. = maksimalno; MG = miastenija gravis; MG-ADL = Profil svakodnevnih aktivnosti s miastenijom gravis; MGFA = Američka fondacija za miasteniju gravis (engl. Myasthenia Gravis Foundation of America); min. = minimalno; QMG = Kvantitativni skor za ozbiljnost bolesti miastenije gravis; SD = standardno odstupanje

Primarni parametar praćenja studije ECU-MG-303 bila je promena ukupnog skora QMG u odnosu na početnu vrednost tokom vremena bez obzira na terapiju za brzo ublažavanje simptoma. Pedijatrijski pacijenti lečeni lekom SOLIRIS pokazali su statistički značajno poboljšanje ukupnog skora QMG u odnosu na početnu vrednost tokom perioda primarne procene terapije od 26 nedelja. Rezultati za primarni i glavni sekundarni parametar praćenja u studiji ECU-MG-303 navedeni su u Tabeli 20.

Efikasnost terapije lekom SOLIRIS kod pedijatrijskih pacijenata sa refraktornom gMG bila je u skladu s efikasnošću uočenom kod odraslih pacijenata sa refraktornom gMG uključenim u pivotalnu studiju ECU- MG-301 (Tabela 10).

Tabela 20: Ishodi efikasnosti u studiji ECU-MG-303

an je broj pacijenata u 26. nedelji

Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; LS = najmanji kvadrati; MG-ADL = Profil svakodnevnih aktivnosti s miastenijom gravis; MGC = Kompozit miastenije gravis; QMG = Kvantitativni skor za ozbiljnost bolesti miastenije gravis; SEM = standardna greška srednje vrednosti; VAS = vizuelna analogna skala

U studiji ECU-MG-303, klinički ispitanik koji ima adekvatan terapijski odgovor u ukupnim skorovima QMG i MG-ADL definisan je kao da ima najmanje poboljšanje od 5 poena, odnosno poboljšanje od 3 poena u odnosu na početnu vrednost. Udeo kliničkih pacijenatakoji imaju adekvatan terapijski odgovor u QMG i MG-ADL ukupnim skorovima u 26. nedelji bez obzira na terapiju za brzo otklanjanje simptoma bio je 70%, odnosno 50%. 10 pacijenata koji su završili posetu u 26. nedelji ostvarilo je poboljšan status MGFA postintervencionog statusa (MGFA-PIS) u 26. nedelji. Sedam (70%) pacijenata postiglo je minimalnu manifestaciju refraktorne gMG u 26. nedelji.

Događaj kliničkog pogoršanja (MG kriza) uočen je kod 1 pacijenta (9,1%) tokom perioda primarne procene terapije koji zahteva terapiju za brzo ublažavanje simptoma (PE) koja je primenjena između studijskih poseta u 22. i 24. nedelji. Kao rezultat i zbog odluke lekara, ovaj pacijent nije imao QMG, MG-ADL ili druge procene efikasnosti nakon 20. nedelje i nije ušao u produženi period. Još 2 pacijenta su doživela klinička pogoršanja (MG kriza) tokom produženog perioda terapiju za brzo ublažavanje simptoma (PE i IVIg za kliničko pogoršanje u jedan slučaj i IVIg i 2 dodatna tretmana ekulizumabom u drugom slučaju).

Tokom čitavog perioda istraživanja kod pedijatrijskih pacijenata sa refraktornim gMG (studija ECU-MG- 303), 4 od 11 pacijenata (36,4%) smanjilo je dnevnu dozu IST ili antiholinesterazne terapije zbog poboljšanja MG simptomi.

Dodatni pacijent (9,1%) je smanjio i naknadno povećao dnevnu dozu tokom Period produženja zbog poboljšanja i pogoršanja simptoma MG respektivno i 1 pacijent je započeo novi lečenje kortikosteroidima zbog pogoršanja simptoma MG.

Dugoročna efikasnost

Svi pacijenti koji su završili primarni period lečenja (N = 10) uključeni su u nastavak lečenja u trajanju do 208 nedelja. Period nastavka završila su samo dva pacijenta. Kod osam pacijenata je prekinuto ispitivanje perioda nastavka među kojima su 4 pacijenataprešla na komercijalno dostupan lek SOLIRIS ili lek Ultomiris ili su bila prebačena u drugo pedijatrijsko ispitivanje leka Ultomiris koje je u toku.

Kod pacijenata se do kraja ispitivanja održao odgovor koji je bio slične magnitude zabeleženoj tokom početnog perioda lečenja.

Slika 3: Promena ukupnog rezultata QMG u odnosu na početnu vrednost (srednja vrednost dobijena metodom najmanjih kvadrata i 95% CI) bez obzira na simptomatsku terapiju tokom perioda od 1. do 52. nedelje na modelu ponovljenih merenja

Skraćenica: CI = interval pouzdanosti

Napomena: Početak ispitivanja definisan je kao vrednost poslednje dostupne procene pre prve infuzije ispitivanog leka. Napomena: Procene su zasnovane na mešovitom modelu ponovljenih merenja koji uključuje vreme dolazaka i početnu vrednost.

Srednja vrednost jednaka 0. Upotrebljena je struktura kovarijacije složene simetrije.

Neuromijelitis optika-spektar poremećaja

Evropska agencija za lekove oslobodila je proizvođača obaveze da dostavi rezultate studija leka SOLIRIS za jednu ili više podgrupa pedijatrijske populacije u lečenju NMOSD (informacije o upotrebi kod pedijatrijskih pacijenata pogledajte u odeljku 4.2.).

Farmakokinetika i metabolizam lekova

Biotransformacija

Humana antitela se podvrgavaju endocitotičkom varenju u ćelijama retikuloendotelnog sistema. Ekulizumab sadrži samo prirodne aminokiseline i nema poznate aktivne metabolite. Humana antitela pretežno katabolišu lizozomski enzimi u male peptide i aminokiseline.

Eliminacija

Nisu sprovedene posebna ispitivanja za procenu puteva izlučivanja/eliminacije leka SOLIRIS putem jetre, bubrega, pluća ili gastrointestinalnog trakta. Kod zdravih bubrega, antitela se ne izlučuju i ne filtriraju se zbog svoje veličine.

Farmakokinetički/farmakodinamski odnos(i)

Kod 40 pacijenata sa PNH, korišćen je 1-kompartmentalni model za procenu farmakokinetičkih parametara nakon više doza. Srednji klirens je bio 0,31 ± 0,12 mL/sat/kg, srednja zapremina distribucije 110,3 ± 17,9 mL/kg, a srednji poluvreme eliminacije 11,3 ± 3,4 dana. Stabilno stanje postiže se za 4 nedelje primenom režima doziranja za odrasle sa PNH.

Kod pacijenata sa PNH, farmakodinamska aktivnost je u direktnoj korelaciji sa koncentracijama ekulizumaba u serumu, a održavanje minimalnih nivoa iznad ≥ 35 mikrograma/mL dovodi do praktično potpune blokade hemolitičke aktivnosti kod većine pacijenata sa PNH.

Druga PK analiza populacije standardnim 1-kompartmentalnim modelom sprovedena je na PK podacima više doza od 37 pacijenata s aHUS koji su primali preporučeni režim terapije lekom SOLIRIS u studijama C08-002A/B i C08-003A/B. U ovom modelu klirens leka SOLIRIS za tipičnog pacijenta s aHUS težine 70 kg bio je 0,0139 l/sat, a zapremina distribucije 5,6 l. Poluvreme eliminacije bilo je 297 sati (oko 12,4 dana).

PK model druge populacije primenjen je na PK više doza od 22 pedijatrijska pacijenta s aHUS koji su primali preporučeni režim terapije lekom SOLIRIS u studiji aHUS C10-003. Klirens i zapremina distribucije leka SOLIRIS zavise od težine, što čini osnovu za režim doziranja zasnovan na kategoričkoj težini kod pedijatrijskih pacijenata (videti Odeljak 4.2). Vrednosti klirensa leka SOLIRIS kod pedijatrijskih pacijenata sa aHUS bile su 10,4, 5,3 i 2,2 mL/sat sa telesnom težinom od 70, 30, odnosno 10 kg; a odgovarajuće vrednosti zapremine distribucije bile su 5,23, 2,76, odnosno 1,21 l. Odgovarajuće poluvreme eliminacije ostalo je gotovo nepromenjeno u rasponu od 349 do 378 sati (oko 14,5 do 15,8 dana).

Klirens i poluvreme eliminacije ekulizumaba takođe su procenjeni tokom intervencija razmene plazme. Razmena plazme dovela je do pada koncentracije ekulizumaba od oko 50% nakon intervencije od 1 sata, a poluvreme eliminacije ekulizumaba smanjeno je na 1,3 sata. Dopunsko doziranje se preporučuje kada se lek SOLIRIS daje pacijentima s aHUS koji primaju infuziju plazme ili zamenu plazme (videti Odeljak 4.2).

Svi pacijenti s aHUS lečeni lekom SOLIRIS pokazali su brzo i trajno smanjenje aktivnosti terminalnog komplementa kada im je lek davan prema preporuci. Kod pacijenata s aHUS, farmakodinamska aktivnost je u direktnoj korelaciji sa koncentracijama ekulizumaba u serumu i održavanje minimalnih koncentracija od oko 50 do 100 mikrograma/mL dovodi do praktično potpune blokade aktivnosti terminalnog komplementa kod svih pacijenata s aHUS.

PK parametri su konzistentni u populaciji pacijenata sa PNH, aHUS, refraktornom gMG i NMOSD. Farmakodinamska aktivnost merena slobodnim koncentracijama C5 <od 0,5 ug/mL, povezana je sa praktično potpunom blokadom aktivnosti terminalnog komplementa kod pacijenata sa PNH, aHUS, refraktornom gMG i NMOSD.

Posebne populacije

Nisu sprovedena posebna ispitivanja za procenu farmakokinetike leka SOLIRIS u posebnim populacijama pacijenata identifikovanim po polu, rasi, starosti (gerijatrijski) ili prisustvu oštećenja bubrega ili jetre. PK analiza populacije na podacima prikupljenim u studijama kod pacijenata sa PNH, aHUS, gMG i NMOSD pokazala je da pol, rasa, starost (gerijatrijski) ili prisustvo insuficijencije bubrega ili jetre ne utiču na PK ekulizumaba. Telesna težina je bila značajna kovarijanta koja je dovela do nižeg klirensa ekulizumaba kod pedijatrijskih pacijenata kojima je potrebno doziranje zasnovano na telesnoj težini kod pedijatrijskih pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika ekulizumaba je procenjena u studiji M07-005 kod pedijatrijskih pacijenata sa PNH (starosti od 11 do manje od 18 godina), u studijama C08-002, C08-003, C09-001r i C10-003 kod pedijatrijskih pacijenata sa aHUS (starosti od 2 meseca do manje od 18 godina), i u studiju ECU-MG-303 kod pedijatrijskih pacijenata sa refraktornom gMG (starosti od 12 godina do manje od 18 godina),

populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da je za PNH, aHUS, refraktorni

gMG i NMOSD telesna težina značajna kovarijanta zbog čega kod pedijatrijskih pacijenata doziranje sprovodilo na osnovu telesne težine.

Natrijum-dihidrogenfosfat Dinatrijum-fosfat Natrijum-hlorid Polisorbat 80

Voda za injekcije

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa lekovima navedenim u odeljku 6.6.

Rok upotrebe neotvorenog leka:

30 meseci.

Nakon razblaživanja, lek se mora odmah primeniti. Međutim, dokazana hemijska i fizička stabilnost leka je 24 sata na temperaturi od 2°C – 8°C.

Čuvati u frižideru (2°C – 8°C).

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Ne zamrzavati.

Ampule leka SOLIRIS u originalnom pakovanju mogu se izvaditi iz zamrzivača samo jednokratno, u periodu do 3 dana. Na kraju ovog perioda proizvod se može vratiti u zamrzivač.

Uputstva o uslovima za čuvanje nakon razblaživanja leka pogledajte u odeljku 6.3.

i posebne opreme za upotrebu, primenu ili implementaciju leka

30 mL koncentrata u bočici (staklo tipa) I sa čepom (butil, silikonizovan) i nepropusnim zatvaračem (aluminijum) sa kapicom na podizanje (polipropilen).

Veličina pakovanja je jedna bočica od 30mL.

(i druga uputstva za rukovanje lekom)

Pre primene, rastvor leka SOLIRIS treba vizuelno pregledati da bi se proverilo da li ima čestica i promene boje. Nemojte koristiti ako postoje dokazi o prisustvu čestica ili promeni boje.

Uputstva:

Rekonstituciju i razblaživanje treba izvršiti u skladu sa pravilima dobre prakse, posebno u pogledu poštovanja aseptičnih uslova.

Izvucite kompletnu količinu leka SOLIRIS iz bočice/bočica sterilnim špricem. Prebacite propisanu dozu u infuzionu kesu.

Razblažite lek SOLIRIS do konačne koncentracije od 5 mg/mL dodavanjem u kesu za infuziju fiziološkog rastvora natrijum hlorida 9 mg/mL (0,9%) za injekcije, rastvor natrijum hlorida 4,5 mg/mL (0,45%) za injekcije ili 5% dekstroze u vodi, kao razblaživač.

Konačna zapremina razblaženog rastvora od 5 mg/mL iznosi 60 mL za doze od 300 mg, 120 mL za doze od 600 mg, 180 mL za doze od 900 mg i 240 mL za doze od 1200 mg. Rastvor mora da bude bistar i bezbojan.

Pažljivo promućkajte kesu za infuziju koja sadrži razblaženi rastvor kako biste obezbedili temeljno mešanje leka i razblaživača.

Razblaženi rastvor treba ostaviti da se zagreje do sobne temperature pre izlaganja okolnom vazduhu. Odložite u otpad svu neupotrebljenu količinu leka koja je ostala u bočici.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.