REXTOL 2mcg kapsula, meka
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - REXTOL 2mcg
Lek REXTOL je indikovan kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do 16 godina za prevenciju i terapiju sekundarnog hiperparatireoidizma povezanog sa hroničnom bolešću bubrega stadijuma 3 i 4.
Lek REXTOL je indikovan kod odraslih pacijenata za prevenciju i terapiju sekundarnog hiperparatireoidizma povezanog sa hroničnom bolešću bubrega 5. stadijuma kod pacijenata koji su na hemodijalizi ili peritonealnoj dijalizi.
Doziranje
Hronična bubrežna bolest (engl. Chronic Kidney Disease, CKD) u stadijumima 3 i 4
Lek REXTOL se primenjuje jednom dnevno, svaki dan ili tri puta nedeljno svaki drugi dan.
Početna doza
Početna doza se određuje zavisno od početne vrednosti intaktnog paratireoidnog hormona (iPTH).
Tabela 1. Početna doza
| Početna vrednost iPTH | Dnevna doza | Doza koja se daje tri puta nedeljno* |
| ≤500 pikogram/mL (56 pikomol/L) | 1 mikrogram | 2 mikrograma |
| > 500 pikogram/mL (56 pikomol/L) | 2 mikrograma | 4 mikrograma |
* Ne primenjivati češće nego svaki drugi dan.
Titriranje doze
Doziranje mora biti individualno zasnovano na vrednostima iPTH u serumu ili plazmi, sa kontrolom vrednosti kalcijuma i fosfora u serumu. U Tabeli 2 prikazan je predloženi način titracije doza.
Tabela 2. Titriranje doze
| Vrednost iPTH u odnosu na početnu vrednost | Prilagođavanje doze u intervalima od 2 do 4 nedelje | |
| Dnevna doza | Doza koja se daje tri puta nedeljno1 | |
| Ista ili povećana | Povećati1 mikrogram | Povećati2 mikrograma |
| Smanjena za < 30% | ||
| Smanjena za ≥ 30%, ≤ 60% | Nastaviti | Nastaviti |
| Smanjena za > 60% | Smanjiti21 mikrogram | Smanjiti 22 mikrograma |
| iPTH < 60 pikogram/mL (7 pikomol/L) | ||
| 1 Ne primenjivati češće nego svaki drugi dan.2 Ukoliko pacijent uzima najmanju dnevnu dozu, ili najmanju dozu tri puta nedeljno, a potrebno je smanjenje doze, učestalost doziranja se može smanjiti. | ||
Koncentraciju kalcijuma u serumu treba pažljivo kontrolisati nakon početka lečenja i tokom perioda prilagođavanja doze. Ako se razvije hiperkalcemija ili je vrednost proizvoda kalcijuma i fosfora (Ca x P) trajno veća od 55 mg2/dL2 (4,4 mmol2 /L2), dozu leka na bazi kalcijuma koji vezuju fosfate treba smanjiti ili obustaviti. Alternativno se doza leka REXTOL može smanjiti ili privremeno prekinuti. Ako se privremeno prekine terapija, treba ponovo početi primenu leka u manjoj dozi i to nakon što se koncentracija kalcijuma u serumu i vrednosti proizvod kalcijuma i fosfora ponovo vrate u ciljni opseg.
Hronična bolest bubrega u stadijumu 5
Lek REXTOL se primenjuje tri puta nedeljno svaki drugi dan.
Početna doza
Početna doza leka REXTOL u mikrogramima se određuje na osnovu početne vrednosti iPTH (pikogram/mL)/60 [(pikomol/L)/7], do maksimalne početne doze od 32 mikrograma.
Titriranje doze
Dalje doziranje mora biti individualno zasnovano na vrednostima iPTH i serumskog kalcijuma i fosfora. Preporučuje se da se doza kapsula parikalcitola titrira prema sledećim formulama:
Doza titracije (mikrogrami) = poslednja izmerena vrednost iPTH (pikogram/mL)
60
Ili
Doza titracije (mikrogrami) = poslednja izmerena vrednost iPTH (pikomol/L)
7
Koncentraciju kalcijuma i fosfora u serumu treba pažljivo kontrolisati nakon početka lečenja, tokom perioda titracije doze i uz istovremenu primenu snažnih inhibitora P450 3A. Ako se zabeleže povećane vrednosti kalcijuma u serumu ili korigovane vrednosti proizvoda kalcijuma i fosfora (Ca x P), a pacijent prima lekove na bazi kalcijuma koji vezuju fosfate, onda dozu leka treba smanjiti ili obustaviti, ili pacijentu treba dati lek koji vezuje fosfate koji nije na bazi kalcijuma.
Ako je koncentracija kalcijuma u serumu > 11,0 mg/dL (2,8 mmol/L) ili Ca x P > 70 mg2 /dL2 (5,6 mmol2/L2) ili iPTH ≤ 150 pikograma/mL, dozu treba smanjiti za 2 do 4 mikrograma u odnosu na poslednji izmereni iPTH (pikogram/mL)/60 [iPTH (pikomol/L)/7]. Ako je potrebno dalje prilagođavanje, dozu parikalcitol kapsula treba smanjiti ili obustaviti dok se navedeni parametri ne normalizuju.
Kako se vrednost iPTH približava ciljnom opsegu (150 – 300 pikogram/mL), malo, individualno prilagođavanje doze može biti neophodno za postizanje stabilnog iPTH. U situacijama kada je kontrola vrednosti iPTH, Ca ili P ređa nego jednom nedeljno, potrebno je umerenije započinjanje terapije i prilagođavanje doze leka.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Nema iskustava kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).
Transplantacija bubrega
Pacijenti nakon transplantacije bubrega sa hroničnom bolešću bubrega stadijuma 3 i 4 i sekundarnim hiperparatireoidizmom nisu ispitivani u fazi III kliničkih ispitivanja. Na osnovu objavljene literature, za pacijente nakon transplantacije bubrega sa hroničnom bolešću bubrega u stadijumima 3 i 4 i sekundarnim hiperparatireoidizmom inicijalna doza i algoritam titracije doza su isti kao za pacijente sa postojećom hroničnom bolešću bubrega stadijuma 3 i 4 i sekundarnim hiperparatireoidizmom. Nakon započinjanja lečenja, tokom perioda titracije doze, kao i prilikom istovremene primene sa snažnim inhibitorima citohroma P450 3A, koncentracije kalcijuma i fosfora u serumu moraju se pažljivo pratiti.
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka REXTOL nije utvrđena kod dece mlađe od 10 godina.
Hronična bolest bubrega stadijumi 3 i 4 (uzrast od 10 do 16 godina)
Početna doza
Preporučena početna doza parikalcitol kapsula je 1 mikrogram koji se daje tri puta nedeljno, ne češće nego svaki drugi dan.
Titracija doze
Dalje doziranje treba da bude individualizovano i zasnovano na iPTH, koncentraciji kalcijuma i fosfora u serumu da bi se održala vrednost iPTH između 35 i 69 pikograma/mL (stadijum 3) ili 70 i 110 pikograma/mL (stadijum 4).
Doza parikalcitola se može povećavati za 1 mikrogram svake 4 nedelje, održavajući režim tri puta nedeljno. U bilo kom trenutku, doza se može smanjiti za 1 mikrogram ili se može zadržati ako pacijent prima dozu od 1 mikrograma. Parikalcitol se može prekinuti ako pacijentu treba smanjenje dok prima 1 mikrogram tri puta nedeljno, uz nastavak po potrebi. Maksimalna doza primenjena u kliničkoj studiji bila je 7 mikrograma po dozi.
Hronična bolest bubrega stadijum 5
Efikasnost parikalcitola kod dece sa CKD stadijuma 5 nije utvrđena.
Stariji pacijenti:
Nisu zabeležene razlike u bezbednosti i efikasnosti između starijih pacijenata (65 – 75 godina) u odnosu na mlađe pacijente, ali se ne može isključiti povećana osetljivost nekih starijih pacijenata.
Način primene
Za oralnu primenu. Lek REXTOL se može uzimati nezavisno od hrane.
Parikalcitol se ne sme primenjivati kod pacijenata koji imaju ispoljeno toksično delovanje vitamina D, hiperkalcemiju ili koji su preosetljivi na parikalcitol ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Prekomerna supresija paratireoidnog hormona može dovesti do povećanja koncentracije kalcijuma u serumu i može voditi ka metaboličkoj bolesti kostiju. Neophodno je praćenje pacijenta i individualizovano titriranje doze kako bi se postigli odgovarajući fiziološki efekti.
Ukoliko se razvije klinički značajna hiperkalcemija, a pacijent prima lekove koji vezuju fosfate na bazi kalcijuma, treba smanjiti dozu leka koji vezuje fosfate na bazi kalcijuma ili obustaviti njegovu primenu.
Hronična hiperkalcemija može biti povezana sa generalizovanom vaskularnom kalcifikacijom i kalcifikacijom drugih mekih tkiva.
Medicinske proizvode na bazi fosfata ili vitamina D ne treba uzimati istovremeno sa parikalcitolom zbog povećanog rizika od pojave hiperkalcemije i povećanja proizvoda Ca x P (videti odeljak 4.5.)
Toksičnost digitalisa je povećana usled hiperkalcemije bilo kog uzroka, stoga treba biti oprezan kada se digitalis propisuje istovremeno sa parikalcitolom (videti odeljak 4.5).
Kod predijaliznih pacijenata, parikalcitol, kao i drugi aktivatori receptora vitamina D, mogu povećati koncentraciju kreatinina u serumu (i time smanjiti procenjenu GFR [eGFR] bez izmene stvarne stope glomerularne filtracije (GFR).
Potreban je oprez ukoliko se parikalcitol primenjuje istovremeno sa ketokonazolom (videti odeljak 4.5).
Ovaj lek sadrži manje količine etanola (alkohola), manje od 100 mg po kapsuli od 1 mikrograma odnosno 2 mikrograma, što može biti štetno za osobe koje boluju od alkoholizma. Mora se obratiti pažnja u lečenju trudnica i dojilja, dece i visoko-rizičnih grupa kao što su pacijenti sa bolestima jetre ili epilepsijom.
Ketokonazol: ketokonazol je poznat kao nespecifični inhibitor nekoliko enzima citohroma P450. Dostupni in vivo i in vitro podaci pokazuju da ketokonazol može stupiti u interakciju sa enzimima koji su odgovorni za metabolizam parikalcitola i drugih analoga vitamina D. Potreban je oprez prilikom istovremene primene parikalcitola i ketokonazola. Uticaj višestrukih doza ketokonazola primenjenih u dozi od 200 mg, dva puta dnevno tokom 5 dana na farmakokinetiku parikalcitola u obliku kapsula je proučavan kod zdravih ispitanika. Minimalan efekat je bio na Cmax parikalcitola, ali PIKO-∞ se uvećala približno dva puta u prisustvu ketokonazola. Srednje poluvreme eliminacije parikalcitola je bilo 17,0 sati u prisustvu ketokonazola u poređenju sa 9,8 sati kada je parikalcitol primenjen u monoterapiji (videti 4.4). Rezultati ove studije pokazuju da, bilo nakon oralne ili intravenske primene parikalcitola, maksimalna amplifikacija PIKINF parikalcitola usled interakcije sa ketokonazolom nije veća od dvostruke.
Nisu sprovedena posebna ispitivanja mogućih interakcija između parikalcitola i drugih lekova. Budući da hiperkalcemija bilo kog porekla povećava toksičnost digitalisa, potreban je oprez ako se digitalis primenjuje istovremeno sa parikalcitolom.
Fosfati ili preparati vitamina D se ne smeju uzimati istovremeno sa parikalcitolom zbog povećanog rizika od pojave hiperkalcemije i povećanja proizvoda Ca x P (videti odeljak 4.4).
Visoke doze lekova koji sadrže kalcijum ili tiazidni diuretici mogu povećati rizik od hiperkalcemije. Preparati koji sadrže magnezijum (npr. antacidi) se ne smeju uzimati istovremeno sa preparatima koji sadrže vitamin D, jer se može razviti hipermagnezijemija.
Preparati koji sadrže aluminijum (npr. antacidi ili lekovi koji vezuju fosfate) se ne smeju dugotrajno uzimati zajedno sa preparatima koji sadrže vitamin D jer mogu izazvati porast aluminijuma u krvi i pojavu toksičnog delovanja aluminijuma na kostima.
Lekovi koji kompromituju apsorbciju vitamina rastvorljivih u mastima, kao što je holestiramin, mogu uticati na resorpciju leka REXTOL.
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o primeni parikalcitola kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti 5.3). Budući da potencijalna opasnost za ljude nije poznata, ne preporučije se primena parikalcitola u trudnoći, osim u slučaju kada je to neophodno.
Dojenje:
Nije poznato da li se parikalcitol izlučuje putem majčinog mleka. Ispitivanja na životinjama su pokazala da se parikalcitol ili njegovi metaboliti u malim količinama izlučuju u mleko. Prilikom donošenja odluke o tome da li treba nastaviti ili prekinuti dojenje ili nastaviti ili prekinuti terapiju lekom REXTOL treba uzeti u obzir korist dojenja za dete i korist terapije lekom REXTOL za majku.
Lek REXTOL ima zanemariv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Bezbednost parikalcitola u obliku kapsula je procenjena u tri 24-nedeljne, dvostruko slepe, placebo- kontrolisane, multicentrične kliničke studije u koje je bilo uključeno 220 odraslih pacijenata sa hroničnom bubrežnom bolešću u stadijumima 3 i 4 i jednoj 12-nedeljnoj, dvostruko slepoj, placebo-kontrolisanoj, multicentričnoj kliničkoj studiji u kojoj je bilo uključeno 88 odraslih pacijenata sa hroničnom bubrežnom bolešću u stadijumu 5. Pored toga postoji postmarketinško iskustvo sa parikalcitol kapsulama iz tri dodatne studije, kao i pedijatrijsko iskustvo iz dve studije. Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata lečenih parikalcitolom su hiperkalcemija i povećanje kalcijum fosfat proizvoda.
U stadijumima 3/4 i stadijumu 5 kliničkih studija zapažena je pojava hiperkalcemije kod pacijenata lečenih parikalcitolom (3/167, 2%) u odnosu na pacijente koji su primali placebo (0/137, 0%) i povećanje kalcijim fosfat proizvoda kod pacijenata lečenih parikalcitolom (19/167, 11%) u odnosu na pacijente koji su primali placebo (8/137, 6%).
Sve neželjene reakcije, povezane sa parikalcitolom su prikazane u Tabeli 3 prema MedDRA sistemu klase organa i učestalosti javljanja. Korišćeno je sledeće grupisanje po učestalosti pojave: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne mogu biti procenjene na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 3. Neželjene reakcije zabeležene u kliničkim studijama i u ispitivanjima nakon stavljanja leka u promet
| Sistem klase organa | Učestalost* | Neželjeno dejstvo |
| Infekcije i infestacije | Povremeno | Pneumonija |
| Poremećaj imunskog sistema | Povremeno | Preosetljivost |
| Nepoznato | Angioedem, edem larinksa | |
| Endokrini poremećaji | Povremeno | Hipoparatireoidizam |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | Često | Hiperkalcemija, hiperfosfatemija |
| Povremeno | Smanjen apetit, hipokalcemija | |
| Poremećaji nervnog sistema | Povremeno | Vrtoglavica, disgeusija (poremećaj čulaukusa), glavobolja |
| Kardiološki poremećaji | Povremeno | Palpitacije |
| Gastrointestinalni poremećaji | Povremeno | Osećaj nelagodnosti u trbuhu, bol u gornjem abdomenu, opstipacija, dijareja,suva usta, gastroezofagealni refluks, mučnina, povraćanje |
| Poremećaji kože i potkožnogtkiva | Povremeno | Akne, pruritus, osip, urtikarija |
| Poremećaji mišićno- koštanogsistema skeletnog i vezivnog tkiva | Povremeno | Mišićni spazmi, mialgija |
| Poremećaji reproduktivnogsistema i dojki | Povremeno | Povećana osetljivost dojki |
| Opšti poremećaji i reakcije namestu primene | Povremeno | Astenija, slabost, periferni edem, bol |
| Ispitivanja | Često | Povećanje proizvoda kalcijima i fosfata |
| Povremeno | Povećanje koncentracije kreatinina u krvi□promenjene vrednosti enzima jetre |
*Učestalost neželjenih reakcija u postmarketinškom periodu ne može se ustanoviti i navodi se kao
„nepoznata“.
□ Ovo neželjeno dejstvo primećeno je u studijama kod predijaliznih pacijenata (videti odeljak 4.4).
Pedijatrijska populacija
Kod dece uzrasta 10 godina i starije, bezbednosni profil je sličan kao kod odraslih. Neželjene reakcije kod pacijenata lečenih parikalcitolom bile su hiperkalcemija (4/47, 9%), hiperfosfatemija (2/47, 4%), glavobolja (1/47, 2%) i mučnina (1/47, 2%).
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Prekomerna primena parikalcitola može uzrokovati hiperkalcemiju, hiperkalciuriju, hiperfosfatemiju i pojačanu supresiju paratireoidnog hormona. Visok unos kalcijuma i fosfata istovremeno sa lekom REXTOL može voditi sličnim poremećajima.
Lečenje pacijenata sa klinički značajnom hiperkalcemijom sastoji se od toga da se odmah smanji doza parikalcitola ili prekine lečenje i uključi dijeta sa malim unosom kalcijuma, prekid uzimanja suplemenata kalcijuma, mobilizacija pacijenta, kontrola ravnoteže tečnosti i elektrolita, procena elektrokardiografskih promena (od ključnog značaja kod pacijenata koji primaju digitalis) i hemodijaliza ili peritonealna dijaliza sa dijalizatom bez kalcijuma, ukoliko bude potrebno.
Znaci i simptomi intoksikacije vitaminom D povezani sa hiperkalcemijom uključuju:
Rani: slabost, glavobolju, pospanost, mučninu, povraćanje, suva usta, opstipaciju, bol u mišićima, bol u kostima i osećaj metalnog ukusa.
Kasni: anoreksiju, gubitak telesne mase, konjunktivitis (kalcifirajući), pankreatitis, fotofobiju, curenje iz nosa, pruritus, hipertermiju, smanjen libido, povišen nivo uree u krvi (BUN), hiperholesterolemiju, povećane vrednosti AST i ALT, ektopične kalcifikacije, hipertenziju, srčane aritmije, pospanost, smrt i retko očitu psihozu.
Koncentracije kalcijuma u seruma treba često pratiti sve dok se ne uspostavi normokalcemija. Parikalcitol se ne uklanja značajno dijalizom.
Farmakološki podaci - REXTOL 2mcg
Farmakoterapijska grupa: ostali antiparatireoidni agensi
ATC šifra: H05BX02
Mehanizam dejstva
Parikalcitol je sintetski, biološki aktivan vitamin D analog kalcitriola, koji sadrži modifikacije u bočnom lancu (D2) i u prstenu A (19-nor). Za razliku od kalcitriola, parikalcitol je selektivni aktivator receptora za vitamin D (VDR). Parikalcitol selektivno pojačava ekspresiju VDR u paratireoidnim žlezdama, pri čemu ne povećava VDR u crevima i slabije deluje na resorpciju kosti. Parikalcitol pojačava i ekspresiju receptora osetljivih na kalcijum u paratireoidnim žlezdama. Kao rezultat toga, parikalcitol smanjuje vrednosti paratiroidnog hormona (PTH) inhibicijom paratiroidne proliferacije i smanjenjem sinteze i lučenja PTH, uz minimalni uticaj na vrednosti kalcijuma i fosfora, a može delovati direktno na koštane ćelije kako bi se održao volumen kosti i poboljšala mineralizacija njene površine. Korekcijom izmenjenog nivoa PTH, uz normalizaciju homeostaze kalcijuma i fosfora, može se sprečiti ili lečiti metabolička bolest kostiju povezana sa hroničnom bolesti bubrega.
Klinička efikasnost
Hronična bubrežna bolest u stadijumima 3 i 4
Pivotalne studije kod odraslih
Kod 91% pacijenata lečenih parikalcitolom i 13% pacijenata koji su primali placebo (p<0,001) zabeležen je primarni parametar praćenja efikasnosti od bar dva uzastopna smanjenja vrednosti iPTH za ≥30% u odnosu na početnu vrednost. Vrednost alkalne fosfataze u serumu, specifična za kosti kao i vrednost osteokalcina u seruma su značajno smanjeni (p<0,001) kod pacijenata koji su dobijali kapsule parikalcitola u odnosu na one koji su primali placebo što je povezano sa korekcijom visoke metaboličke aktivnosti u kostima zbog sekundarnog hiperparatireoidizma. Nije zabeleženo pogoršanje parametara funkcije bubrega za procenjenu brzinu glomerularne filtracije (primenom MDRD formule) niti vrednosti kreatinina u serumu, kod pacijenata
koji su lečeni parikalcitolom u poređenju sa onima koji su primali placebo. Kod značajno više pacijenata koji su dobijali kapsule parikalcitola je zabeleženo smanjenje proteina u urinu u odnosu na one koji su primali placebo, a mereno je semikvantitativnim test-trakama (engl. dipstick).
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost kapsula parikalcitola procenjene su u 12-nedeljnoj, dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj, randomizovanoj, multicentričnoj studiji kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do 16 godina sa stadijumom 3 i 4 hronične bubrežne bolesti. Ukupno 18 pacijenata je primilo parikalcitol kapsule, a 18 pacijenata je primalo placebo tokom slepe faze studije. Prosečna starost pacijenata je bila 13,6 godina, 69% su bili muškarci, 86% su bili belci, a 8% su bili Azijati. Sedamdeset dva procenta (72%) pacijenata koji su primali parikalcitol i 89% pacijenata koji su primali placebo završili su 12-nedeljni period slepog lečenja. Početna doza parikalcitol kapsula bila je 1 mikrogram tri puta nedeljno. Vrednosti iPTH, kalcijuma i fosfora su praćeni svake 2-4 nedelje sa ciljem da se održe vrednosti unutar KDOQI ciljnih opsega za stadijume 3 i 4 CKD. Počevši od 4. nedelje lečenja, doze su se mogle povećavati u koracima od 1 mikrogram svake 4 nedelje na osnovu bezbednosnih zapažanja i procena hemije krvi. Doza se može smanjiti za 1 mikrogram ili zadržati ako je pacijent u bilo kom trenutku primao dozu od 1 mikrograma. Maksimalna dozvoljena doza bila je 3 mikrograma tri puta nedeljno.
Nakon 12-nedeljne slepe faze, 13 pacijenata sa parikalcitolom i 16 pacijenata sa placebom lečeno je u otvorenoj fazi, kapsulama parikalcitola. Iako je maksimalna dozvoljena doza bila 16 mikrograma tri puta nedeljno, najveća primenjena doza bila je 7 mikrograma tri puta nedeljno.
Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je udeo pacijenata u stadijumu 3 i 4 koji su postigli dva uzastopna smanjenja vrednosti iPTH od ≥ 30% u odnosu na početnu vrednost. Konačni iPTH unutar KDOQI ciljnih opsega je takođe procenjen. Rezultati su prikazani u Tabeli 4.
Tabela 4. Promene iPTH od početne vrednosti u pedijatrijskoj studiji stadijuma 3 i 4 hronične bubrežne bolesti
| Faza/Terapija | Dva uzastopna smanjenja vrednosti iPTH od ≥ 30% uodnosu na početnu vrednost | Finalni iPTH unutarKDOQI ciljnih vrednosti* |
| Slepa faza | ||
| Placebo | 0/18 (0%) | 2/18 (11,1%) |
| Parikalcitol | 5/18 (27,8%)** | 6/18 (33,3%)*** |
| Otvorena Faza | ||
| Placebo u odnosu na Parikalcitol | 7/16 (43,8%) | 6/16 (37,5%) |
| Parikalcitol u odnosu na Parikalcitol | 5/13 (38,5%) | 2/13 (15,4%) |
| * CKD Stadijum 3: 35 to 69 pikograma/mL; CKD Stadijum 4: 70 do 110 pikograma/mL.** p < 0,05 u poređenju sa placebom*** p = 0,128 u poređenju sa placebom | ||
Tokom slepe faze, razlika između grupa u srednjoj promeni od početne vrednosti iPTH do svake posete nakon početne vrednosti bila je statistički značajna (p < 0,05). Slično, razlika između grupa u prosečnoj promeni procenta od početne do svake posete nakon početne vrednosti bila je statistički značajna (p < 0,05). Nijedna od drugih sekundarnih analiza efikasnosti nije imala statistički značajnu razliku između grupa.
Hronična bubrežna bolest u stadijumu 5
Kod 88% pacijenata lečenih oralno primenjenim parikalcitolom i 13% pacijenata koji su primali placebo (p<0,001) postignut je primarni parametar praćenja efikasnosti bar dva uzastopna smanjenja vrednosti iPTH za ≥30% u odnosu na početnu vrednost.
Pedijatrijski klinički podaci sa parikalcitol rastvorom za injekciju (IV)
Bezbednost i efikasnost IV primenjenog parikalcitola ispitivana je u 12-nedeljnom randomizovanom, dvostruko slepom, placebo - kontrolisanom ispitivanju, kod 29 pedijatrijskih pacijenata na hemodijalizi, starosti 5–19 godina, sa bubrežnom bolešću u poslednjem stadijumu. Šestoro najmlađih pacijenata lečenih IV parikalcitolom bili su između 5 i 12 godina starosti. Početna doza IV parikalcitola bila je 0,04 mikrograma/kg 3 puta nedeljno, zasnovano na početnoj vrednosti iPTH manjoj od 500 pikograma/mL ili 0,08 mikrograma/kg 3 puta nedeljno, zasnovano na početnoj vrednosti iPTH ≥500 pikograma/mL. Doza IV parikalcitola je prilagođavana povećanjima od po 0,04 mikrograma/kg zavisno od vrednosti iPTH, kalcijuma i proizvoda kalcijuma i fosfora u serumu. 67% pacijenata lečenih IV parikalcitolom i 14% lečenih placebom su završili ispitivanje. 60% pacijenata u parikalcitol grupi je imalo smanjenje početne vrednosti iPTH za 30% u 2 uzastopna merenja u poređenju sa 21% pacijenata iz placebo grupe. 71% pacijenta iz placebo grupe je isključeno zbog preteranog porasta nivoa iPTH. Nijedan pacijent u parikalcitol ili placebo grupi nije razvio hiperkalcemiju. Nema podataka za pacijente koji su mlađi od 5 godina.
Resorpcija
Parikalcitol se dobro resorbuje. Kod zdravih osoba nakon oralne primene parikalcitola u dozi od 0,24 mikrograma/kg, srednja apsolutna bioraspoloživost je bila približno 72%; maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) je bila 0,630 nanograma/mL (1,512 pikomol/mL) posle 3 sata, a površina ispod krive koja pokazuje zavisnost koncentracije leka u plazmi u funkciji vremena (PIK0-∞) je bila 5,25 nanograma●h/mL (12,60 pikomol●h/mL). Srednja apsolutna bioraspoloživost parikalcitola kod pacijenata na hemodijalizi (HD) i peritonealnoj dijalizi (PD) je 79% odnosno 86% s gornjom granicom 95%-tnog intervala pouzdanosti od 93% odnosno 112%. Studija interakcije sa hranom kod zdravih osoba pokazala je da su Cmax i PIK0-∞ nepromenjene kada se parikalcitol primenjuje sa obrokom koji je bogat mastima u odnosu na primenu na prazan stomak. Stoga se kapsule leka REXTOL mogu primenjivati bez obzira na uzimanje hrane.
Vrednosti Cmax i PIK0-∞ parikalcitola proporcionalno se povećavaju primenom doza od 0,06 do 0,48 mikrograma/kg kod zdravih osoba. Nakon višekratnog doziranja kod zdravih osoba, bilo svakodnevno ili 3 puta nedeljno, stanje dinamičke ravnoteže je postignuto unutar 7 dana.
Distribucija
Parikalcitol se u velikoj meri vezuje za proteine plazme (> 99 %). Odnos koncentracije parikalcitola u krvi i koncentracije parikalcitola u plazmi je prosečno 0,54 iznad koncentracijskog raspona od 0,01 do 10 nanograma/mL (0,024 do 24 pikomol/mL) što pokazuje da je vrlo mala količina leka vezana za ćelije krvi. Srednji volumen distribucije nakon doze parikalcitola od 0,24 mikrograma /kg kod zdravih osoba je 34 L.
Biotransformacija
Nakon oralne primene 3H-parikalcitola u dozi od 0,48 mikrograma/kg, lek se značajno metaboliše pri čemu se samo oko 2% doze izlučuje fecesom u nepromenjenom obliku, dok u urinu nije pronađen lek u nepromenjenom obliku. Približno 70% radioaktivnosti se eliminiše fecesom i 18% je nađeno u urinu. Veći deo sistemske izloženosti potiče od nepromenjenog leka. Dva manja metabolita povezana sa parikalcitolom su detektovana u plazmi kod ljudi. Jedan metabolit je identifikovan kao 24(R)-hidroksi parikalcitol, dok drugi metabolit nije okarakterisan. 24(R)-hidroksi parikalcitol je manje aktivan od parikalcitola u supresiji PTH u in vivo modelu na pacovima.
In vitro podaci pokazuju da se parikalcitol metaboliše putem mnogih jetrenih i enzima koji ne potiču iz jetre, uključujući mitohondrijalni CYP24, kao i CYP3A4 i UGT1A4. Identifikovani metaboliti uključuju proizvode 24(R)- hidroksilacije kao i 24,26- i 24,28-dihidroksilacije i direktne glukuronidacije.
Eliminacija
Parikalcitol se prvenstveno izlučuje putem hepatobilijarnog sistema.
Kod zdravih ispitanika srednje poluvreme eliminacije parikalcitola je 5-7 sati u ispitivanom rasponu doziranja 0,06 – 0,48 mikrograma/kg. Stepen akumulacije je u skladu sa poluvremenom eliminacije i frekvencijom doziranja. Hemodijaliza nema značajnijeg uticaja na izlučivanje parikalcitola.
Posebne grupe pacijenata
Stariji pacijenti
Farmakokinetika parikalcitola nije ispitivana kod pacijenata starijih od 65 godina.
Pedijatrijski pacijenti
Farmakokinetika pojedinačne doze od 3 mikrograma parikalcitola je praćena kod pedijatrijskih pacijenata stadijuma 3 hronične bolesti bubrega (n=6) i stadijuma 4 hronične bolesti bubrega (n=6) uzrasta od 10 do 16 godina. Kod pedijatrijskih pacijenata stadijuma 3 hronične bolesti bubrega, Cmax je bila 0,12 ± 0,06 nanogram/ml, a PIK 0-∞ je bio 2,63 ± 0,76 nanogram•h/ml. Kod pedijatrijskih pacijenata stadijuma 4 hronične bolesti bubrega, Cmax je bila 0,14 ± 0,05 nanogram/ml, a PIK 0-∞ je bio 3,12 ± 0,91 nanogram•h/ml.
Poluvreme eliminacije (t1/2) parikalcitola kod pedijatrijskih pacijenata stadijuma 3 i 4 hronične bolesti bubrega bilo je 13,3 ± 4,3 sata, odnosno 15,2 ± 4,4 sata.
Vrednosti Cmax, PIK i t 1/2 parikalcitola bile su slične između pedijatrijskih pacijenata stadijuma 3 i stadijuma 4 hronične bolesti bubrega uzrasta od 10 do16 godina.
Pol
Farmakokinetika parikalcitola nakon pojedinačne doze u opsegu doza od 0,06 do 0,48 mikrograma/kg nije bila zavisna od pola.
Oštećenje funkcije jetre
U studiji sprovedenoj sa intravenskim parikalcitolom, raspoloživost parikalcitola (0,24 mikrograma/kg) je poređena kod pacijenata sa blagim (n=5) i umerenim (n=5) oštećenjem funkcije jetre (u skladu sa Child- Pugh metodom) i kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (n=10). Farmakokinetika nevezanog parikalcitola je bila slična u svim ispitivanim grupama u ovoj studiji. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Uticaj teškog oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku parikalcitola nije ispitivan.
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetika parikalcitola nakon primene jednokratne doze je ispitivana kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom bolešću u stadijumu 3 ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega (n=15, GFR=36,9-59,1 mL/min/1,73 m2), pacijenata sa hroničnom bubrežnom bolešću u stadijumu 4 ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (n=14, GFR=13,1-29,4 mL/min/1,73 m2) i pacijenata sa hroničnom bubrežnom bolešću u stadijumu 5 ili terminalnom stadijumu bubrežne insuficijencije [n=14 na hemodijalizi i n=8 na peritonealnoj dijalizi]. Slično endogenom 1,25(OH)2D3, oštećenje funkcije bubrega ima značajan uticaj na farmakokinetiku parikalcitola nakon oralne primene, kao što je prikazano u Tabeli 5. U poređenju sa rezultatima kod zdravih osoba, pokazano je smanjenje CL/F i produženo poluvreme eliminacije kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom bolešću u stadijumima 3, 4 ili 5.
Tabela 5. Poređenje srednjih ± SD farmakokinetičkih parametara kod različitih stadijuma bubrežne insuficijencije u odnosu na zdrave osobe
| Farmakokintički parametar | Zdrave osobe | Hronična bubrežna bolest u stadijumu 3 | Hronična bubrežna bolest u stadijumu 4 | Hronična bubrežna bolest ustadijumu 5 HD | Hronična bubrežna bolest ustadijumu 5 PD |
| n | 25 | 15 | 14 | 14 | 8 |
| Doza (mikrogrami/kg) | 0,240 | 0,047 | 0,036 | 0,240 | 0,240 |
| CL/F (L/h) | 3,6±1,0 | 1,8±0,5 | 1,5±0,4 | 1,8±0,8 | 1,8±0,8 |
| t 1/2 (h) | 5,9±2,8 | 16,8±2,6 | 19,7±7,2 | 13,9±5,1 | 17,7±9,6 |
| fu* (%) | 0,06±0,01 | 0,06±0,01 | 0,07±0,02 | 0,09±0,04 | 0,13±0,08 |
* Mereno pri koncentraciji parikalcitola od 15 nanoM.
Nakon oralne primene parikalcitol kapsula, farmakokinetički profil parikalcitola za hroničnu bubrežnu bolest u stadijumima 3-5 je uporediv. Stoga nije potrebno prilagođavanje doze drugačije nego što je preporučeno (videti 4.2).
Farmaceutski podaci - REXTOL 2mcg
REXTOL, 1 mikrogram, kapsula, meka:
Sadržaj kapsule:
-
Etanol, bezvodni
-
Butilhidroksitoluen
-
Trigliceridi, srednje dužine lanaca
Omotač kapsule:
-
Želatin
-
Glicerol, bezvodni
-
Titan-dioksid
-
Gvožđe-oksid, (crni)
REXTOL, 2 mikrograma, kapsula, meka:
Sadržaj kapsule:
-
Etanol, bezvodni
-
Butilhidroksitoluen
-
Trigliceridi, srednje dužine lanaca
Omotač kapsule:
-
Želatin
-
Glicerol, bezvodni
-
Titan-dioksid
-
Gvožđe-oksid, (žuti)
-
Gvožđe-oksid, (crveni)
Čuvati u originalnom pakovanju. Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.
Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PVDC i aluminijum blister koji sadrži 7 kapsula, mekih.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera (ukupno 28 kapsula, mekih) i Uputstvo za lek.