Parizol® 200mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Parizol 200mg
Karcinom bubrežnih ćelija (engl. renal cell carcinoma, RCC)
Lek Parizol je indikovan kao prva linija terapije kod odraslih pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija (RCC) i kod pacijenata koji su prethodno primali terapiju citokinima za uznapredovalu bolest. Sarkom mekih tkiva (engl. soft tissue sarcoma, STS)
Lek Parizol je indikovan u terapiji odraslih pacijenata sa selektivnim podtipovima uznapredovalog sarkoma mekih tkiva (STS) koji su prethodno primali hemioterapiju za metastatsku bolest ili kod kojih je došlo do progresije bolesti u roku od 12 meseci nakon (neo) adjuvantne terapije.
Efikasnost i bezbednost su utvrđeni samo u određenim histološkim podtipovima STS (videti odeljak 5.1).
Terapiju lekom Parizol treba da započne samo lekar sa iskustvom u primeni lekova za lečenje karcinoma.
Doziranje
Odrasli
Preporučena doza pazopaniba u terapiji RCC ili STS je 800 mg jednom dnevno.
Prilagođavanje doze
Dozu treba prilagođavati (smanjenje ili povećanje) postepeno smanjivanjem ili povećavanjem za po 200 mg, u zavisnosti od individualne podnošljivosti pacijenta, kako bi se smanjile neželjene reakcije. Doza pazopaniba ne treba da pređe 800 mg.
Pedijatrijska populacija
Pazopanib ne treba primenjivati kod dece mlađe od 2 godine iz bezbednosnih razloga koji se odnose na rast i sazrevanje organa (videti odeljke 4.4 i 5.3).
Bezbednost i efikasnost primene pazopaniba kod dece uzrasta od 2 do 18 godina još uvek nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci navedeni su u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2 ali ne mogu se dati preporuke za doziranje.
Stariji pacijenti
Podaci o primeni pazopaniba kod pacijenata životnog doba 65 godina i starijih su ograničeni. U ispitivanjima pazopaniba kod pacijenata sa karcinomom bubrežnih ćelija, nisu uočene klinički značajne razlike u bezbednosti pazopaniba između pacijenata starosti najmanje 65 godina i mlađih pacijenata. Kliničko iskustvo ne pokazuje razlike u odgovoru između starijih i mlađih pacijenata, ali se ne može isključiti mogućnost veće osetljivosti kod nekih starijih pacijenata.
Oštećenje funkcije bubrega
Oštećenje funkcije bubrega verovatno neće imati klinički značajan uticaj na farmakokinetiku pazopaniba s obzirom na to se pazopanib i njegovi metaboliti u maloj količini izlučuju putem bubrega (videti odeljak 5.2).
Zato nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa klirensom kreatinina iznad 30 mL/min. Potreban je oprez kod pacijenata sa klirensom kreatinina ispod 30 mL/min, jer ne postoji iskustvo o primeni pazopaniba kod ove populacije pacijenata.
Oštećenje funkcije jetre
Preporuke za doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre zasnivaju se na farmakokinetičkim ispitivanjima pazopaniba kod pacijenata sa različitim stepenom oštećenja funkcije jetre (videti odeljak 5.2). Pre započinjanja i tokom terapije pazopanibom kod svih pacijenata treba sprovesti testove za ispitivanje funkcije jetre kako bi se utvrdilo da li imaju oštećenje funkcije jetre (videti odeljak 4.4). Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre pazopanib treba primenjivati uz oprez i pažljivo praćenje podnošljivosti.
Preporučena doza je 800 mg pazopaniba, jednom dnevno kod pacijenata sa blagim poremećajem parametara jetre u serumu (definisani bilo kao normalne vrednosti bilirubina i bilo koji stepen povećanja vrednosti alanin aminotransferaze (ALT) ili kao povećane vrednosti bilirubina (>35% direktnog), najviše do 1,5 puta u odnosu na gornju granicu normalnih vrednosti (engl. upper limit of normal, ULN) bez obzira na vrednosti ALT).
Smanjenje doze pazopaniba na 200 mg, jednom dnevno se preporučuje kod pacijenata sa umereno teškim oštećenjem funkcije jetre (definisan kao povećanje vrednosti bilirubina > 1,5 do 3 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti bez obzira na vrednost ALT) (videti odeljak 5.2).
Primena pazopaniba se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (definisano kao ukupan bilirubin > 3 puta ULN bez obzira na vrednosti ALT).
Videti odeljak 4.4 za praćenje funkcije jetre i prilagođavanje doze kod pacijenata sa hepatotoksičnošću uzrokovanom primenom leka.
Način primene
Pazopanib je namenjen za oralnu primenu. Potrebno je uzimati bez hrane, najmanje jedan sat pre ili dva sata nakon obroka (videti odeljak 5.2). Film tablete, treba uzeti sa vodom, cele, bez lomljenja ili mrvljenja (videti odeljak 5.2).
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Dejstvo na jetru
Tokom primene pazopaniba prijavljeni su slučajevi insuficijencije jetre (uključujući i one sa smrtnim ishodom). Pazopanib treba uz oprez primenjivati i pažljivo pratiti kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa blagim poremećajem parametara jetre u serumu (bilo normalne vrednosti bilirubina i bilo koji stepen povećanja vrednosti ALT ili povećanje vrednosti bilirubina do najviše 1,5 puta u odnosu na gornju granicu normalnih vrednosti, bez obzira na vrednost ALT) preporučena doza je 800 mg pazopaniba, jednom dnevno. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (povećanje vrednosti bilirubina >1,5 do 3 puta u odnosu na gornju granicu normalnih vrednosti, bez obzira na vrednost ALT) preporučuje se primena smanjene doze pazopaniba od 200 mg, jednom dnevno (videti odeljke 4.2 i 5.2). Ne preporučuje se primena pazopaniba kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (ukupna vrednost bilirubina > 3 puta u odnosu na gornju granicu normalnih vrednosti, bez obzira na vrednost ALT) (videti odeljke 4.2 i 5.2). Izloženost pazopanibu kod ovih pacijenata pri primeni doze od 200 mg značajno smanjena, ali i znatno varira, uz vrednosti kod navedenih pacijenata koje se smatraju nedovoljnim da bi obezbedile klinički značajan efekat.
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom uočeno je povećanje vrednosti transaminaza u serumu (ALT, aspartat aminotransferaza [AST]) i bilirubina (videti odeljak 4.8). U većini slučajeva se radilo o izolovanom povećanju vrednosti ALT i AST, bez istovremenog povećanja vrednosti alkalne fosfataze ili bilirubina. Kod pacijenata starijih od 60 godina može postojati povećan rizik od pojave blagog (>3 puta u odnosu na gornju granicu normalnih vrednosti) do teškog (>8 puta u odnosu na gornju granicu normalnih vrednosti) povećanja vrednosti ALT. Pacijenti koji su nosioci HLA-B*57 alela imaju povećan rizik od povećanja vrednosti ALT a koja su povezana sa primenom pazopaniba. Potrebno je pratiti funkciju jetre kod svih pacijenata koji uzimaju pazopanib bez obzira na genotip i starost (videti odeljak 5.1).
Testove funkcije jetre treba sprovoditi pre započinjanja terapije pazopanibom, a zatim u 3., 5., 7. i 9. nedelji terapije, nakon toga u 3. i 4. mesecu terapije uz dodatna ispitivanja, kada je klinički indikovano.
Periodično testiranje treba nastaviti posle 4. meseca terapije.
Videti Tabelu 1 za smernice prilagođavanje doze kod pacijenata sa početnom ukupnom vrednošću bilirubina ≤ 1,5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti i početnim vrednostima AST i ALT ≤ 2 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti:
Tabela 1 . Prilagođavanje doze u slučaju hepatotoksičnosti uzrokovane primenom leka
| Vrednost testova funkcije jetre | Prilagođavanje doze |
| Povećanje vrednosti transaminaza između 3 i 8 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti | Nastaviti terapiju pazopanibom uz nedeljno praćenje funkcije jetre, sve dok se vrednost transaminaza ne vrati na Gradus 1 ili na početne vednosti. |
| Povećanje vrednosti transaminaza > 8 puta u odnosu na | Prekinuti primenu pazopaniba sve dok se vrednost |
| gornju granicu referentnih vrednosti | transaminaza ne vrati na Gradus 1 ili na početne |
| vednosti. | |
| Ukoliko se smatra da je potencijalna korist od | |
| ponovnog uvođenja terapije pazopanibom veća od | |
| rizika za hepatotoksičnost, treba primeniti smanjenu | |
| dozu pazopaniba od 400 mg dnevno i jednom nedeljno | |
| tokom 8 nedelja određivati testove funkcije jetre u | |
| serumu. Ukoliko nakon ponovnog uvođenja | |
| pazopaniba dođe do povećanja vrednosti transaminaza | |
| > 3 puta ULN, treba trajno prekinuti terapiju | |
| pazopanibom. | |
| Povećanje vrednosti transaminaza > 3 puta u odnosu na | Trajno prekinuti terapiju pazopanibom. |
| gornju granicu referentnih vrednosti udruženo sa | Pacijente treba pratiti sve dok se vrednosti ne vrate na |
| povećanjem vrednosti bilirubina > 2 | Gradus 1 ili na početne vrednosti. Pazopanib je |
| u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti | inhibitor UGT1A1. Kod pacijenata sa Gilbert-ovim sindromom može doći do razvoja blage indirektne (nekonjugovane) hiperbilirubinemije. Pacijente koji imaju samo blagu indirektnu hiperbilirubinemiju, za koje se zna ili sumnja da imaju Gilbert-ov sindrom, i koji imaju povećane vrednosti ALT > 3 puta u odnosu na ULN treba lečiti u skladu sa preporukamanavedenima za izolovano povećanje vrednosti ALT. |
Istovremena primena pazopaniba i simvastatina povećava rizik za porast vrednosti ALT (videti odeljak 4.5), zbog čega je potreban oprez i pažljivo praćenje pacijenata.
Hipertenzija
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, zabeležena je pojava hipertenzije, uključujući i novodijagnostikovane simptomatske epizode povišenog krvnog pritiska (hipertenzivne krize). Potrebno je detaljno kontrolisati krvni pritisak pre započinjanja terapije pazopanibom. Kod pacijenata treba pratiti pojavu hipertenzije neposredno nakon započinjanja terapije (ne kasnije od nedelju dana nakon započinjanja terapije pazopanibom) i često nakon toga, kako bi se obezbedila kontrola krvnog pritiska. Povišene vrednosti krvnog pritiska (sistolni krvni pritisak ≥150 mmHg ili dijastolni krvni pritisak ≥ 100 mmHg) se javljaju veoma rano tokom terapije (približno 40% slučajeva se javilo do 9. dana i približno 90% slučajeva se javilo u prvih 18 nedelja). Potrebno je pratiti krvni pitisak i lečiti ga bez odlaganja primenom antihipertenzivne terapije i prilagođavanjem doze pazopaniba (prekid i ponovno uvođenje smanjenih doza zasnovano na kliničkoj proceni) (videti odeljke 4.2 i 4.8). Primenu pazopaniba treba prekinuti ukoliko su zabeležene hipertenzivne krize ili ukoliko je prisutna teška hipertenzija koja se održava i pored antihipertenzivne terapije i redukcije doze pazopaniba.
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)/Sindrom posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije (engl. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS)
Zabeleženi su slučajevi PRES/RPLS koji su bili povezani sa primenom pazopaniba. PRES/RPLS se mogu manifestovati glavoboljom, hipertenzijom, epileptičnim napadima, letargijom, konfuzijom, gubitkom vida i ostalim vizuelnim i neurološkim poremećajima i mogu imati smrtni ishod. Kod pacijenata kod kojih se razvije PRES/RPLS treba trajno prekinuti terapiju pazopanibom.
Intersticijalna bolest pluća (engl. interstitial lung disease, ILD)/pneumonitis
Zabeležena je ILD (koja može imati smrtni ishod) povezana sa primenom pazopaniba (videti odeljak 4.8). Potrebno je pratiti pacijente zbog plućnih simptoma koji ukazuju na ILD/pneumonitis i prekinuti terapiju pazopanibom kod pacijenata kod kojih se razvije ILD ili pneumonitis.
Poremećaj srčane funkcije/srčana insuficijencija
Odnos koristi i rizika primene pazopaniba treba razmotriti pre započinjanja terapije kod pacijenata sa postojećim poremećajem srčane funkcije. Nisu ispitivane bezbednost i farmakokinetika pazopaniba kod pacijenata sa umerenom do teškom srčanom insuficijencijom niti kod pacijenata kod kojih je ejekciona frakcija leve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) manja od referentnih vrednosti.
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, zabeleženi su slučajevi poremećaja srčane funkcije, kao što su kongestivna srčana insuficijencija i smanjena LVEF (videti odeljak 4.8). U randomizovanom ispitivanju u kome su poređeni pazopanib i sunitinib u terapiji karcinoma bubrežnih ćelija (VEG108844), pacijentima je određivana LVEF na početku ispitivanja i u periodu praćenja.
Poremećaj funkcije miokarda se javila kod 13% (47/362) ispitanika u grupi koja je primala pazopanib u poređenju sa 11% (42/369) ispitanika u grupi koja je primala sutinib. Kongestivna srčana insuficijencija je primećena kod 0,5% pacijenata u obe grupe. Kongestivna srčana insuficijencija zabeležena je kod 3 od 240 ispitanika (1%) u VEG110727 kliničkom ispitivanju faze III u terapiji STS. Kod ispitanika kod kojih je rađeno ponovno merenje i praćenje LVEF, zabeleženo je smanjenje LVEF kod 11% ispitanika (15/140) u grupi koja je primala pazopanib u poređenju sa 3% (1/39) ispitanika u placebo grupi.
Faktori rizika:
Kod 13 od 15 ispitanika u grupi koja je primala pazopanib u ispitivanja faze III u terapiji STS, imalo je istovremeno hipertenziju, koja je mogla povećanjem naknadnog opterećenja srca (engl. after-load) da pogorša poremećaj srčane funkcije kod pacijenata pod rizikom. 99% pacijenata (243/246) uključenih u ispitivanje faze III u terapiji STS, uključujući 15 ispitanika, primalo je antracikline. Prethodna terapija antraciklinima može biti faktor rizika za razvoj poremećaja srčane funkcije.
Ishod:
Kod 4 od 15 ispitanika došlo je do potpunog oporavka (u okviru 5% od početnih vrednosti), dok je kod 5 ispitanika došlo do delimičnog oporavka (u okviru normalnog raspona, ali > 5% ispod početnih vrednosti).
Jedan ispitanik se nije oporavio, a podaci o praćenju nisu bili dostupni za 5 ispitanika.
Lečenje:
Prekid terapije pazopanibom i/ili smanjenje doze treba kombinovati sa antihipertenzivnom terapijom (ukoliko je i dalje prisutna hipertenzija, videti upozorenje u vezi hipertenzije u prethodnom odeljku) kod pacijenata sa značajnim smanjenjem LVEF, kada je klinički indikovano.
Pacijente treba pažljivo pratiti radi uočavanja pojave kliničkih znakova ili simptoma kongestivne srčane insuficijencije. Kod pacijenata kod kojih postoji rizik od pojave poremećaja srčane funkcije, preporučuje se početna i periodična procena LVEF.
Produženje QT intervala i torsade de pointes
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom javili su se slučajevi produženja QT intervala i torsade de pointes (videti odeljak 4.8). Pazopanib treba uz oprez primenjivati kod pacijenata sa produženjem QT intervala u istoriji bolesti, kod pacijenata koji uzimaju antiaritmike ili druge lekove koji mogu produžiti QT interval i kod pacijenata sa već prisutnim srčanim oboljenjem. Prilikom primene pazopaniba preporučuje se početno i periodično praćenje elektrokardiograma i održavanje koncentracije elektrolita (npr. kalcijuma, magnezijuma, kalijuma) unutar raspona normalnih vrednosti.
Arterijska tromboza
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, uočena je pojava infarkta miokarda, ishemije miokarda, ishemijskog moždanog udara i tranzitornog ishemijskog ataka (videti odeljak 4.8). Zabeleženi su slučajevi sa smrtni ishodom. Pazopanib treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa povećanim rizikom od nastanka trombotičkih događaja ili kod pacijenata koji su imali trombotičke događaje u istoriji bolesti. Nije ispitivana primena pazopaniba kod pacijenata koji su imali ove događaje u prethodnih 6 meseci. Odluku o terapiji treba doneti na osnovu procene koristi i rizika kod svakog pacijenta pojedinačno.
Venski tromboembolijski događaji
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, zabeleženi su venski tromboembolijski događaji, uključujući i vensku trombozu i plućnu emboliju sa smrtnim ishodom. Iako su zabeleženi i u RCC i u STS kliničkim ispitivanjima, incidenca je bila veća u STS populaciji (5%) nego u RCC populaciji (2%).
Trombotička mikroangiopatija (TMA)
Pojava TMA je zabeležena u kliničkim ispitivanjima pazopaniba kao monoterapije, kao i u kombinaciji sa bevacizumabom i kombinaciji sa topotekanom (videti odeljak 4.8). Pacijenti kod kojih se razvila TMA treba trajno da prekinu terapiju pazopanibom. Nakon prekida terapije, primećeno je povlačenje efekata TMA. Pazopanib nije indikovan za kombinovanu primenu sa drugim agensima.
Hemoragijski događaji
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom prijavljena je pojava hemoragijskih događaja (videti odeljak 4.8). Zabeleženi su hemoragijski događaji sa smrtnim ishodom. Pazopanib nije ispitivan kod pacijenata koji su u prethodnih 6 meseci imali hemoptiziju, cerebralno krvarenje ili klinički značajno gastrointestinalno (GI)
krvarenje. Pazopanib treba primeniti uz oprez kod pacijenata koji su u značajnoj meri izloženi riziku od nastanka krvarenja.
Aneurizma i arterijska disekcija
Primena inhibitora VEGF puteva kod pacijenata sa ili bez hipertenzije može podstaći nastanak aneurizme i/ili disekcije arterije. Pre uvođenja pazopaniba potrebno je pažljivo proceniti rizik kod pacijenata sa faktorima rizika kao što su hipertenzija ili aneurizma u porodičnoj anamnezi.
Gastrointestinalne (GI) perforacije i fistula
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom zabeleženi su slučajevi GI perforacija ili fistula (videti odeljak 4.8). Zabeležene su perforacije sa smrtnim ishodom. Pazopanib treba uz oprez primeniti kod pacijenata sa rizikom od GI perforacija ili fistula.
Zarastanje rana
Nisu sprovedena formalna ispitivanja o uticaju pazopaniba na zarastanje rana. S obzirom na to da inhibitori faktora rasta vaskularnog endotela (engl. vascular endothelia growth factor, VEGF) mogu negativno uticati na zarastanje rana, terapiju pazopanibom treba prekinuti najmanje 7 dana pre zakazane hirurške intervencije.
Odluku o nastavku terapije pazopanibom nakon hirurške intervencije, treba doneti na osnovu kliničke procene odgovarajućeg zarastanja rane. Lečenje pazopanibom treba prekinuti kod pacijenata sa dehiscencijom rane.
Hipotireoidizam
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom javili su se slučajevi hipotireoidizma (videti odeljak 4.8).
Preporučuje se početno laboratorijsko određivanje funkcije tireoidne žlezde, a pacijente sa hipotireoidizmom treba lečiti prema standardnoj medicinskoj praksi, pre započinjanja terapije pazopanibom. Sve pacijente, tokom terapije pazopanibom treba pažljivo pratiti na pojavu znakova i simptoma poremećaja funkcije tireoidne žlezde. Periodično treba obavljati laboratorijsko praćenje tireoidne funkcije i lečiti je prema standardnoj medicinskoj praksi.
Proteinurija
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom prijavljena je pojava proteinurije. Preporučuje se analiza urina na početku i periodično tokom terapije, kao i praćenje pacijenata zbog mogućeg pogoršanja proteinurije. Terapiju pazopanibom treba prekinuti ukoliko se kod pacijenta razvije nefrotski sindrom.
Sindrom lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS)
Pojava sindroma lize tumora, uključujući sindrom lize tumora sa smrtnim ishodom, povezana je sa primenom pazopaniba (videti odeljak 4.8). Pacijenti sa povećanim rizikom od pojave sindroma lize tumora su oni sa brzorastućim tumorima, visokim tumorskim opterećenjem, poremećajem funkcije bubrega ili dehidrirani pacijenti. Preventivne mere, kao što su terapija velikih koncentracija mokraćne kiseline i intravenska hidratacija, treba razmotriti pre započinjanja terapije pazopanibom. Rizične pacijente treba pažljivo pratiti i lečiti ukoliko je klinički indikovano.
Pneumotoraks
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom kod uznapredovalog sarkoma mekih tkiva, zabeleženi su događaji pneumotoraksa (videti odeljak 4.8). Potrebno je pažljivo pratiti pacijente na terapiji pazopanibom za slučaj pojave znakova i simptoma pneumotoraksa.
Pedijatrijska populacija
Zbog svog mehanizma delovanja, pazopanib može imati teška štetna dejstva na rast i sazrevanje organa tokom ranog postnatalnog razvoja kod glodara (videti odeljak 5.3), te se ne sme primenjivati kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2 godine.
Infekcije
Zabeležena je pojava ozbiljnih infekcija (sa ili bez neutropenije), u pojedinim slučajevima sa smrtnim ishodom.
Kombinacija sa ostalom sistemskom antineoplastičnom terapijom
Klinička ispitivanja pazopaniba u kombinaciji sa većim brojem drugih antineoplastičnih lekova (uključujući npr. pemetreksed, lapatinib ili pembrolizumab) su bila obustavljena u ranoj fazi zbog moguće povećane toksičnosti i/ili mortaliteta, a bezbedne i efikasne doze navedenih kombinovanih terapija nisu utvrđene.
Trudnoća
U pretkliničkim studijama na životinjama dokazana je reproduktivna toksičnost (videti odeljak 5.3). Pacijentkinji je potrebno objasniti potencijalnu opasnost po plod ukoliko se pazopanib koristi u toku trudnoće ili ukoliko pacijentkinja zatrudni u toku terapije pazopanibom. Ženama koje su u reproduktivnom periodu treba savetovati da u toku terapije pazopanibom ne ostaju u drugom stanju (videti odeljak 4.6).
Interakcije
Zbog rizika od povećane izloženosti pazopanibu, treba izbegavati istovremenu terapiju sa snažnim inhibitorima CYP3A4, P-glikoproteina (P-gp) ili proteina rezistencije na karcinom dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) (videti odeljak 4.5). Potrebno je razmotriti istovremenu primenu drugih lekova, koji nemaju ili imaju minimalni potencijal inhibiranja CYP3A4, P-gp ili BCRP.
Istovremenu terapiju pazopaniba sa induktorima CYP3A4 treba izbegavati zbog rizika od smanjene izloženosti pazopanibu (videti odeljak 4.5).
Zabeleženi su slučajevi hiperglikemije tokom istovremene primene sa ketokonazolom.
Istovremenu primenu pazopaniba sa supstratima uridin-difosfat-glukuronil-transferaze 1A1 (UGT1A1) (npr. irinotekan) treba sprovoditi uz oprez, s obzirom na to da je pazopanib inhibitor UGT1A1 (videti odeljak 4.5).
Tokom terapije pazopanibom treba izbegavati sok od grejpfruta (videti odeljak 4.5). Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po film tableti, odnosno suštinski je ,,bez natrijuma”.
Dejstvo drugih lekova na pazopanib
In vitro studije su pokazale da je oksidativni metabolizam pazopaniba u mikrozomima humane jetre primarno posredovan CYP3A4, uz manji uticaj CYP1A2 i CYP2C8. Dakle, inhibitori i induktori CYP3A4 mogu izmeniti metabolizam pazopaniba.
Inhibitori CYP3A4, P-gp, BCRP:
Pazopanib je supstrat za CYP3A4, P-gp i BCRP.
Istovremena primena pazopaniba (400 mg jednom dnevno) sa snažnim CYP3A4 i P-gp inhibitorom, ketokonazolom (400 mg jednom dnevno) tokom 5 uzastopnih dana, dovela je do 66% i 45% povećanja srednje vrednosti PIK(0-24) i Cmax pazopaniba, u odnosu na primenu pazopaniba kao monoterapije (400 mg jednom dnevno tokom 7 dana). Poređenje farmakokinetičkih parametara pazopaniba, Cmax (raspon srednjih vrednosti 27,5 do 58,1 mikrograma/mL) i PIK(0-24) (raspon srednjih vrednosti od 48,7 do 1040 mikrograma*h/mL) nakon primene 800 mg pazopaniba i nakon primene 400 mg pazopaniba primenjenog zajedno sa 400 mg ketokonazola (srednja vrednost Cmax 59,2 mikrograma/mL, srednja vrednost PIK(0-24) 1300 mikrograma*h/mL) ukazuje na činjenicu da će, u prisustvu snažnog CYP3A4 i P-gp inhbitora redukcija doze pazopaniba na 400 mg, jednom dnevno kod većine pacijenata rezultovati u sistemskoj izloženosti sličnoj onoj, zabeleženoj nakon primene 800 mg pazopaniba jednom dnevno kao monoterapije. Pojedini pacijenti ipak mogu imati sistemsku izloženost veću od one zabeležene nakon primene 800 mg pazopaniba kao monoterapije.
Istovremenom primenom pazopaniba sa ostalim snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. itrakonazol, klaritromicin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, vorikonazol) može doći do povećanja koncentracije pazopaniba. Sok od grejpfruta sadrži inhibitor CYP3A4 i takođe može povećati koncentracije pazopaniba u plazmi.
Primena 1500 mg lapatiniba (supstrata i slabog inhibitora CYP3A4 i P-gp, i snažnog inhibitora BCRP) sa 800 mg pazopaniba, dovela je do povećanja srednje vrednosti PIK(0-24) i Cmax za približno 50% do 60%, u odnosu na primenu 800 mg pazopaniba kao monoterapije. Inhibicija P-gp i/ili BCRP lapatinibom verovatno je doprinela povećanoj izloženosti pazopanibu.
Istovremena primena pazopaniba sa inhibitorom CYP3A4, P-gp i BCRP, kao što je lapatinib, dovodi do povećanja koncentracija pazopaniba u plazmi. Istovremenom primenom sa snažnim inhibitorima P-gp ili BCRP može se izmeniti izloženost i distribucija pazopaniba, uključujući i distribuciju u centralni nervni sistem (CNS). Treba izbegavati istovremenu primenu pazopaniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (videti odeljak 4.4).
Ukoliko nije dostupna medicinski prihvatljiva druga terapijska opcija snažnim CYP3A4 inhibitorima, dozu pazopaniba treba smanjiti na 400 mg, jednom dnevno, tokom istovremene primene sa drugim lekovima. U navedenom slučaju treba pažljivo pratiti pojavu neželjenih reakcija i ukoliko se jave neželjene reakcije, potrebno je razmotriti dalje smanjenje doze.
Kombinovanje pazopaniba sa snažnim inhbitorima P-gp ili BCRP treba izbegavati, odnosno preporučuje se druga istovremena terapija lekovima, koji nemaju ili imaju minimalni potencijal inhibiranja P-gp ili BCRP.
Induktori CYP3A4, P-gp, BCRP:
Induktori CYP3A4 poput rifampicina mogu smanjiti koncentracije pazopaniba u plazmi. Istovremenom primenom pazopaniba sa snažnim induktorima P-gp ili BCRP može se izmeniti izloženost i distribucija pazopaniba, uključujući i distribuciju u CNS. Preporučuje se druga kombinovana medikamentna terapija, koja nema nikakav ili ima minimalan potencijal indukcije enzima ili transportera.
Dejstvo pazopaniba na druge lekove
U studijama in vitro sa mikrozomima humane jetre, pokazano je da pazopanib inhibira CYP enzime 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2E1. Potencijal indukcije humanog CYP3A4 pokazan je u jednom in vitro humanom PXR ispitivanju (engl. human PXR assay). U kliničkim farmakološkim ispitivanjima, u kojima je pazopanib primenjivan u dozi od 800 mg jednom dnevno, pokazano je da, kod pacijenata sa karcinomom, pazopanib nema klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku kofeina (CYP1A2 ispitivani supstrat), varfarina (CYP2C9 ispitivani supstrat) ili omeprazola (CYP2C19 ispitivani supstrat). Pazopanib je doveo do povećanja srednje vrednosti PIK i Cmax midazolama (CYP3A4 ispitivani supstrat) za približno 30%, i povećanja odnosa koncentracije dekstrometorfana u odnosu na dekstrorfan u urinu od 33% do 64% nakon oralne primene dekstrometorfana (CYP2D6 ispitivani supstrat). Istovremena primena 800 mg pazopaniba jednom dnevno i 80 mg/m2 paklitaksela (supstrata CYP3A4 i CYP2C8) jednom nedeljno, dovela je do srednjeg povećanja vrednosti PIK paklitaksela za 26% i njegove Cmax za 31%.
Na osnovu vrednosti IC50 in vitro i plazma Cmax in vivo, metaboliti pazopaniba GSK1268992 i GSK1268997 mogu doprineti ukupnom inhibitornom dejstvu pazopaniba na BCRP. Osim toga, ne može se isključiti inhibicija BCRP i P-gp pazopanibom u gastrointestinalnom traktu. Treba biti oprezan kada se pazopanib primenjuje istovremeno sa drugim oralnim supstratima BCRP i P-gp.
In vitro, pazopanib je inhibirao humani organski anjonski transportni polipeptid (OATP1B1). Ne može se isključiti mogućnost uticaja pazopaniba na farmakokinetiku supstrata OATP1B1 (npr. statina, videti u nastavku 'Uticaj istovremene primene pazopaniba i simvastatina').
In vitro ispitivanja su pokazala da je pazopanib inhibitor enzima uridin difosfoglukuronil-transferaze 1A1 (UGT1A1). Aktivni metabolit irinotekana, SN-38, je supstrat za OATP1B1 i UGT1A1. Istovremena primena pazopaniba 400 mg jednom dnevno sa cetuksimabom u dozi od 250 mg/m2 i irinotekanom u dozi od 150 mg/m2 dovela je do povećanja sistemske izloženosti SN-38 za približno 20%. Pazopanib može imati veći uticaj na dispoziciju SN-38 kod osoba sa UGT1A1*28 polimorfizmom u odnosu na osobe sa divljim tipom alela. Ipak, UGT1A1 genotip nije uvek odgovarajući prognostički faktor za uticaj pazopaniba na distribuciju SN-38. Potreban je oprez kada se pazopanib primenjuje istovremeno sa supstratima UGT1A1.
Uticaj istovremene primene pazopaniba i simvastatina
Istovremena primena pazopaniba i simvastatina povećava incidencu porasta vrednosti ALT. Rezultati dobijeni meta analizom zbirnih podataka iz različitih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom pokazuju da je vrednost ALT
> 3 puta u odnosu na ULN zabeležen kod 126/895 (14%) pacijenata koji nisu koristili statine, u poređenju sa
11/41 (27%) pacijenata koji su istovremeno koristili simvastatin (p=0,038). Ukoliko se kod pacijenta koji je na istovremenoj terapiji lekom simvastatin javi povećanje vrednosti ALT, treba pratiti smernice za primenu pazopaniba i prekinuti terapiju simvastatinom (videti odeljak 4.4). Takođe, istovremenu primenu pazopaniba i drugih statina treba oprezno razmotriti zbog nepostojanja dovoljno podataka na osnovu kojih bi se mogao utvrditi uticaj njihove primene na vrednost ALT. Ne može se isključiti mogućnost uticaja pazopaniba na farmakokinetiku drugih statina (npr. atorvastatin, fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin).
Dejstvo hrane na pazopanib
Primena pazopaniba uz obrok sa velikim ili malim sadržajem masti, dovodi do povećanja vrednosti PIK i Cmax za približno 2 puta. Dakle, pazopanib treba primenjivati najmanje jedan sat pre ili dva sata nakon obroka.
Lekovi koji povećavaju pH želuca
Istovremena primena pazopaniba sa esomeprazolom smanjuje bioraspoloživost pazopaniba za približno 40% (PIK i Cmax) tako da istovremenu primenu pazopaniba sa lekovima koji povećavaju pH u želucu treba izbegavati. Ukoliko je istovremena primena inhibitora protonske pumpe (PPI) neophodna, preporučuje se primena pazopaniba van obroka, jednom dnevno, uveče, zajedno sa PPI. Ukoliko je istovremeno primena antagonista H2-receptora neophodna, pazopanib treba uzeti van obroka, najmanje 2 sata pre ili najmanje 10 sati posle primene doze antagoniste H2-receptora. Pazopanib treba primeniti najmanje 1 sat pre ili 2 sata posle primene kratkodelujućih antacida. Preporuke o načinu primene pazopaniba istovremeno sa PPI i antagonistima H2-receptora zasnivaju se na fiziološkim razmatranjima.
Trudnoća/kontracepcija kod muškaraca i žena
Nema odgovarajućih podataka o primeni pazopaniba kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Nije poznat potencijalni rizik za ljude.
Pazopanib ne treba koristiti tokom trudnoće, osim ukoliko kliničko stanje žene ne zahteva terapiju pazopanibom. Ukoliko se pazopanib koristi tokom trudnoće ili ukoliko pacijentkinja zatrudni tokom terapije pazopanibom, treba joj objasniti potencijalnu opasnost po plod.
Ženama u reproduktivnom periodu treba savetovati da tokom terapije i najmanje 2 nedelje nakon poslednje doze pazopaniba koriste odgovarajuće kontraceptivne metode i da izbegavaju da zatrudne dok primaju terapiju pazopanibom.
Muškarci (uključujući one kojima je urađena vazektomija) moraju da koriste kondome tokom polnog odnosa dok su na terapiji pazopanibom i najmanje 2 nedelje nakon poslednje doze pazopaniba kako bi se izbegla moguća izloženost leku partnerki koje su trudne ili su u reproduktivnom periodu.
Dojenje
Bezbednost primene pazopaniba tokom perioda dojenja nije utvrđena. Nije poznato da li se pazopanib izlučuje u majčino mleko. Nema podataka o izlučivanju pazopaniba u majčino mleko kod životinja. Ne može se isključiti rizik po odojče. Tokom terapije pazopanibom treba prekinuti dojenje.
Plodnost
Ispitivanja na životinjama ukazuju da terapija pazopanibom može da utiče na plodnost mužjaka i ženki (videti odeljak 5.3).
Lek Parizol nema ili ima neznatan uticaj na sposobnom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Na osnovu farmakologije pazopaniba ne mogu se predvideti štetni uticaji leka na navedene aktivnosti. Prilikom procene sposobnosti pacijenta da obavlja zadatke koji zahtevaju rasuđivanje, motorne ili kognitivne sposobnosti, treba imati na umu klinički status pacijenta i profil neželjenih dejstava pazopaniba. Ukoliko pacijenti osećaju vrtoglavicu, zamor ili slabost, treba da izbegavaju upravljanje vozilom ili rukovanje mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Zbirni podaci iz pivotalne studije RCC (VEG105192, n=290), produžetka kliničkog ispitivanja (VEG107769, n=71), dodatnog ispitivanja faze II (VEG102616, n=225), i randomizovanog ispitivanja neinferiornosti, otvorenog dizajna, sa paralelnim grupama, faze III (VEG108844, n=557) procenjivani su prilikom sveukupne procene bezbednosti i podnošljivosti pazopaniba (ukupan n=1149) kod ispitanika sa karcinomom bubrežnih ćelija (videti odeljak 5.1).
Zbirni podaci iz pivotalne STS studije (VEG110727, n=369) i iz dodatnog ispitivanja faze II (VEG20002, n=142) procenjeni su prilikom sveobuhvatne procene bezbednosti i podnošljivosti pazopaniba (ukupna populacija n=382) kod ispitanika sa STS (videti odeljak 5.1).
Najvažnije ozbiljne neželjene reakcije identifikovane u RCC i STS kliničkim ispitivanjima bile su:
tranzitorni ishemijski atak, ishemijski moždani udar, ishemija miokarda, cerebralni infarkt i infarkt miokarda, poremećaj srčane funkcije, gastrointestinalna perforacija i fistula, produženje QT intervala, torsade de pointes i pulmonalno, gastrointestinalno i cerebralno krvarenje, s tim da su sve neželjene reakcije prijavljene kod < 1% lečenih pacijenata. Ostala, važna, ozbiljna neželjena dejstva identifikovana u STS kliničkim ispitivanjima uključila su venske tromboebolijske događaje, poremećaj funkcije leve komore i pneumotoraks.
Neželjene reakcije sa smrtnim ishodom, za koje se smatralo da mogu biti povezani sa primenom pazopaniba obuhvatali su gastrointestinalnu hemoragiju, pulmonalno krvarenje/hemoptizu, poremećaj funkcije jetre, perforaciju intestinuma i ishemijski moždani udar.
Najčešće neželjene reakcije (koje su se javile kod najmanje 10% pacijenata) bilo kog stepena u RCC i STS kliničkim ispitivanjima obuhvatale su: dijareju, promenu boje kose, hipopigmentaciju kože, eksfolijativni osip, hipertenziju, mučninu, glavobolju, zamor, anoreksiju, povraćanje, disgeuziju, stomatitis, smanjenje telesne mase, bol, povećane vrednosti alanin aminotransferaze i povećane vrednosti aspartat aminotransferaze.
Neželjene reakcije svih stepena, koje su prijavljene kod ispitanika sa RCC i STS ili tokom postmarketinškog praćenja, navedene su u nastavku prema MedDRA klasifikaciji sistema organa, učestalosti i stepenu težine. Klasifikacija učestalosti je izvršena na sledeći način: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
Kategorije su definisane prema apsolutnoj učestalosti javljanja na osnovu podataka kliničkih ispitivanja. Procenjivani su postmarketinški podaci o bezbednosti i podnošljivosti iz svih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom i iz spontanih prijava. Neželjene reakcije sa istom učestalošću u okviru svake klase sistema organa navedene su po opadajućoj ozbiljnosti.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Tabela 2 Neželjene reakcije povezane sa terapijom, prijavljene u RCC kliničkim ispitivanjima (n=1149) ili tokom postmarketinškog perioda
| Klasa sistema organa | Učestalost (svi gradusi) | Neželjene reakcije | Svi gradusi n (%) | Gradus 3 n (%) | Gradus 4 n (%) |
| Infekcije i infestacije | Često | Infekcije (sa ili bezneutropenije)† | nepoznato | nepoznato | nepoznato |
| Povremeno | Gingivalne infekcije | 1 (<1%) | 0 | 0 | |
| Infektivni peritonitis | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući cistei polipe) | Povremeno | Bol uzrokovan tumorom | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Često | Trombocitopenija | 80 (7%) | 10 (<1%) | 5 (<1%) |
| Neutropenija | 79 (7%) | 20 (2%) | 4 (<1%) | ||
| Leukopenija | 63 (5%) | 5 (<1%) | 0 | ||
| Povremeno | Policitemija | 6 (0,03%) | 1 | 0 | |
| Retko | Trombotička mikroangiopatija (uključujući trombotičku trombocitopenijsku purpuru i hemolitičko uremijski sindrom) † | nepoznato | nepoznato | nepoznato | |
| Endokriniporemećaji | Često | Hipotireoidizam | 83 (7%) | 1 (<1%) | 0 |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | Veoma često | Smanjen apetite | 317 (28%) | 14 (1%) | 0 |
| Često | Hipofosfatemija | 21 (2%) | 7 (<1%) | 0 | |
| Dehidratacija | 16 (1%) | 5 (<1%) | 0 | ||
| Povremeno | Hipomagnezemija | 10 (<1%) | 0 | 0 | |
| Nepoznato | Sindrom lize tumora* | nepoznato | nepoznato | nepoznato | |
| Psihijatrijski poremećaji | Često | Insomnija | 30 (3%) | 0 | 0 |
| Poremećaji nervnog sistema | Veoma često | Disgeuzijac | 254 (22%) | 1 (<1%) | 0 |
| Glavobolja | 122 (11%) | 11 (<1%) | 0 | ||
| Često | Vrtoglavica | 55 (5%) | 3 (<1%) | 1 (<1%) | |
| Letargija | 30 (3%) | 3 (<1%) | 0 | ||
| Parestezija | 20 (2%) | 2 (<1%) | 0 | ||
| Periferna senzorna neuropatija | 17 (1%) | 0 | 0 | ||
| Povremeno | Hipoestezija | 8 (<1%) | 0 | 0 | |
| Tranzitorni ishemijskiatak | 7 (<1%) | 4 (<1%) | 0 | ||
| Somnolencija | 3 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| Cerebrovaskularnidogađaj | 2 (<1%) | 1 (<1%) | 1 (<1%) | ||
| Ishemijski moždaniudar | 2 (<1%) | 0 | 1 (<1%) | ||
| Retko | Sindrom posteriorne reverzibilne | nepoznato | nepoznato | nepoznato |
| encefalopatije/sindrom posteriorne reverzibilneleukoencefalopatije † | |||||
| Poremećaji oka | Često | Zamućen vid | 19 (2%) | 1 (<1%) | 0 |
| Povremeno | Ablacija retine † | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | |
| Rascep retine † | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| Diskoloracija trepavica | 4 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Kardiološki poremećaji | Povremeno | Bradikardija | 6 (<1%) | 0 | 0 |
| Infarkt miokarda | 5 (<1%) | 1 (<1%) | 4 (<1%) | ||
| Poremećaj srčanefunkcijef | 4 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| Ishemija miokarda | 3 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| Vaskularni poremećaji | Veoma često | Hipertenzija | 473 (41%) | 115 (10%) | 1 (<1%) |
| Često | Naleti vrućine | 16 (1%) | 0 | 0 | |
| Venskitromboembolijski događajg | 13 (1%) | 6 (<1%) | 7 (<1%) | ||
| Naleti crvenila | 12 (1%) | 0 | 0 | ||
| Povremeno | Hipertenzivna kriza | 6 (<1%) | 0 | 2 (<1%) | |
| Hemoragija | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Retko | Aneurizma i disekcijaarterija † | nepoznato | nepoznato | nepoznato | |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | Često | Epistaksa | 50 (4%) | 1 (<1%) | 0 |
| Disfonija | 48 (4%) | 0 | 0 | ||
| Dispneja | 42 (4%) | 8 (<1%) | 1 (<1%) | ||
| Hemoptizija | 15 (1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| Povremeno | Rinoreja | 8 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | |
| Plućna hemoragija | 2 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Pneumotoraks | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Retko | Intersticijalna bolest pluća(ILD)/pneumonitis† | nepoznato | nepoznato | nepoznato | |
| Gastrointestinalni | Veoma često | Dijareja | 614 (53%) | 65 (6%) | 2 (<1%) |
| poremećaji | Mučnina | 386 (34%) | 14 (1%) | 0 | |
| Povraćanje | 225 (20%) | 18 (2%) | 1 (<1%) | ||
| Bol u abdomenua | 139 (12%) | 15 (1%) | 0 | ||
| Često | Stomatitis | 96 (8%) | 4 (<1%) | 0 | |
| Dispepsija | 83 (7%) | 2 (<1%) | 0 | ||
| Flatulencija | 43 (4%) | 0 | 0 | ||
| Abdominalnadistenzija | 36 (3%) | 2 (<1%) | 0 | ||
| Ulceracije u ustima | 28 (2%) | 3 (<1%) | 0 | ||
| Suva usta | 27 (2%) | 0 | 0 | ||
| Povremeno | Pankreatitis | 8 (<1%) | 4 (<1%) | 0 | |
| Rektalna hemoragija | 8 (<1%) | 2 (<1%) | 0 | ||
| Hematohezija | 6 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Gastrointestinalnokrvarenje | 4 (<1%) | 2 (<1%) | 0 | ||
| Melena | 4 (<1%) | 1(<1%) | 0 | ||
| Učestali pokreti creva | 3 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Analna hemoragija | 2 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Perforacija debelog creva | 2 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| Krvarenje u usnoj duplji | 2 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Krvarenje iz gornjihpartija gastrointestinalnog trakta | 2 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| Enterokutana fistula | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Hematemeza | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Hemoroidalnahemoragija | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Perforacija ileusa | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) | ||
| Ezofagealna hemoragija | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Retroperitonealno krvarenje | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Hepatobilijarni | Često | Hiperbilirubinemija | 38 (3%) | 2 (<1%) | 1 (<1%) |
| poremećaji | Poremećaj funkcije jetre | 29 (3%) | 13 (1%) | 2 (<1%) | |
| Hepatotoksičnost | 18 (2%) | 11(<1%) | 2 (<1%) | ||
| Povremeno | Žutica | 3 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | |
| Lezija jetreuzrokovana lekovima | 2 (<1%) | 2 (<1%) | 0 | ||
| Insuficijencija jetre † | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) | ||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Veoma često | Promena boje kose | 404 (35%) | 1 (<1%) | 0 |
| Sindrom palmarno- plantarne eritrodizestezije | 206 (18%) | 39 (3%) | 0 | ||
| Alopecija | 130 (11%) | 0 | 0 | ||
| Osip | 129 (11%) | 7 (<1%) | 0 | ||
| Često | Hipopigmentacija kože | 52 (5%) | 0 | 0 | |
| Suva koža | 50 (4%) | 0 | 0 | ||
| Pruritus | 29 (3%) | 0 | 0 | ||
| Eritem | 25 (2%) | 0 | 0 | ||
| Depigmentacija kože | 20 (2%) | 0 | 0 | ||
| Hiperhidroza | 17 (1%) | 0 | 0 | ||
| Povremeno | Poremećaji noktiju | 11 (<1%) | 0 | 0 | |
| Eksfolijacija kože | 10 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Reakcija fotosenzitivnosti | 7 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Eritematozni osip | 6 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Poremećaj kože | 5 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Makularni osip | 4 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Osip praćen svrabom | 3 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Vezikulozni osip | 3 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Generalizovani pruritus | 2 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| Generalizovani osip | 2 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Papulozni osip | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| Plantarni eritem | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Ulkus kože † | nepoznato | nepoznato | nepoznato | ||
| Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva | Često | Artralgija | 48 (4%) | 8 (<1%) | 0 |
| Mijalgija | 35 (3%) | 2 (<1%) | 0 | ||
| Grčevi mišića | 25 (2%) | 0 | 0 | ||
| Povremeno | Mišićno-koštani bol | 9 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | Veoma često | Proteinurija | 135 (12%) | 32 (3%) | 0 |
| Povremeno | Krvarenje iz urinarnogtrakta | 1 (<1%) | 0 | 0 | |
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki | Povremeno | Menoragija | 3 (<1%) | 0 | 0 |
| Vaginalno krvarenje | 3 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Metroragija | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Opšti poremećaji i promene na mestu primene | Veoma često | Zamor | 415 (36%) | 65 (6%) | 1 (<1%) |
| Često | Zapaljenje mukoze | 86 (7%) | 5 (<1%) | 0 | |
| Astenija | 82 (7%) | 20 (2%) | 1 (<1%) | ||
| Edemb | 72 (6%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| Bol u grudima | 18 (2%) | 2 (<1%) | 0 | ||
| Povremeno | Drhtavica | 4 (<1%) | 0 | 0 | |
| Poremećaj mukozne membrane | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Ispitivanja | Veoma često | Povećana vrednost alanin aminotransferaza | 246 (21%) | 84 (7%) | 14 (1%) |
| Povećana vrednost aspartataminotransferaza | 211 (18%) | 51 (4%) | 10 (<1%) | ||
| Često | Gubitak telesne mase | 96 (8%) | 7 (<1%) | 0 | |
| Povećana koncentracija bilirubina u krvi | 61 (5%) | 6 (<1%) | 1 (<1%) | ||
| Povećana koncentracija kreatinina ukrvi | 55 (5%) | 3 (<1%) | 0 | ||
| Povećana vrednost lipaza | 51 (4%) | 21 (2%) | 7 (<1%) | ||
| Smanjen broj belih krvnih ćelijad | 51 (4%) | 3 (<1%) | 0 | ||
| Povećana vrednosttireoidno stimulišućeg | 36 (3%) | 0 | 0 |
| hormona u krvi | |||||
| Povećana vrednost amilaza | 35 (3%) | 7 (<1%) | 0 | ||
| Povećana vrednostgama- glutamiltransferaza | 31 (3%) | 9 (<1%) | 4 (<1%) | ||
| Povišen krvni pritisak | 15 (1%) | 2 (<1%) | 0 | ||
| Povećana koncentracija uree u krvi | 12 (1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| Poremećaj rezultata testova funkcije jetre | 12 (1%) | 6 (<1%) | 1 (<1%) | ||
| Povremeno | Povećane vrednostienzima jetre | 11 (<1%) | 4 (<1%) | 3 (<1%) | |
| Smanjena koncentracija glukozeu krvi | 7 (<1%) | 0 | 1 (< 1 %) | ||
| Produžen QT intervalna elektrokardiogramu | 7 (<1%) | 2 (<1%) | 0 | ||
| Povećane vrednostitransaminaze | 7 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| Poremećaj rezultata testova funkcije tireoidnežlezde | 3 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Povišen dijastolni krvni pritisak | 2 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Povišen sistolni krvnipritisak | 1 (<1%) | 0 | 0 |
† Neželjene reakcije povezane sa terapijom prijavljene tokom postmarketinškog praćenja (spontane prijave događaja i ozbiljne neželjene reakcije iz svih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom)
* Neželjene reakcije povezane sa terapijom prijavljene samo tokom postmarketinškog praćenja. Učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka.
Sledeći termini su kombinovani:
a Bol u abdomenu, bol u gornjem delu abdomena i bol u donjem delu abdomena
b Edem, periferni edem, edem oko očiju, lokalizovani edem i edem lica
c Disgeuzija, ageuzija i hipogeuzija
d Smanjen broj belih krvnih ćelija, smanjen broj neutrofila i smanjen broj leukocita
e Smanjen apetit i anoreksija
f Poremećaj srčane funkcije, poremećaj funkcije leve komore, srčana insuficijencija i restriktivna kardiomiopatija
g Venski tromboembolijski događaj, duboka venska tromboza, plućna embolija i tromboza
Neutropenija, trombocitopenija i sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije su češće primećeni kod pacijenata poreklom iz istočne Azije.
Tabela 3 Neželjene reakcije povezane sa terapijom, prijavljene u STS ispitivanjima (n=382) ili tokom postmarketinškog perioda
| Klasa sistema organa | Učestalost (svi gradusi) | Neželjene reakcije | Svi gradusi n (%) | Gradus 3 n (%) | Gradus 4 n (%) |
| Infekcije iinfestacije | Često | Gingivalne infekcije | 4 (1%) | 0 | 0 |
| Neoplazme benigne, maligne ineodređene(uključujući ciste i polipe) | Veoma često | Bol uzrokovan tumorom | 121 (32%) | 32 (8%) | 0 |
| Poremećaji krvi i limfnog sistemaf | Veoma često | Leukopenija | 106 (44%) | 3 (1%) | 0 |
| Trombocitopenija | 86 (36%) | 7 (3%) | 2 (<1%) | ||
| Neutropenija | 79 (33%) | 10 (4%) | 0 | ||
| Povremeno | Trombotička mikroangiopatija (uključujući trombotičnu trombocitopenijsku purpuru i hemolitičkiuremijski sindrom) | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | |
| Endokriniporemećaji | Često | Hipotireoidizam | 18 (5%) | 0 | 0 |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | Veoma često | Smanjen apetit | 108 (28%) | 12 (3%) | 0 |
| Hipoalbuminemijaf | 81 (34%) | 2 (<1%) | 0 | ||
| Često | Dehidratacija | 4 (1%) | 2 (1%) | 0 | |
| Povremeno | Hipomagnezemija | 1 (<1%) | 0 | 0 | |
| Nepoznato | Sindrom lize tumora* | nepoznato | nepoznato | nepoznato | |
| Psihijatrijski poremećaji | Često | Insomnija | 5 (1%) | 1 (<1%) | 0 |
| Poremećaji nervnog sistema | Veoma često | Disgeuzijac | 79 (21%) | 0 | 0 |
| Glavobolja | 54 (14%) | 2 (<1%) | 0 | ||
| Često | Periferna senzorna neuropatija | 30 (8%) | 1 (<1%) | 0 | |
| Vrtoglavica | 15 (4%) | 0 | 0 | ||
| Povremeno | Somnolencija | 3 (<1%) | 0 | 0 | |
| Parestezija | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| Cerebralni infarkt | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) | ||
| Poremećaji oka | Često | Zamućen vid | 15 (4%) | 0 | 0 |
| Kardiološki poremećaji | Često | Poremećaj srčanefunkcijeg | 21 (5%) | 3 (<1%) | 1 (<1%) |
| Poremećaj funkcije levekomore | 13 (3%) | 3 (<1%) | 0 | ||
| Bradikardija | 4 (1%) | 0 | 0 | ||
| Povremeno | Infarkt miokarda | 1 (<1%) | 0 | 0 | |
| Vaskularni poremećaji | Veoma često | Hipertenzija | 152 (40%) | 26 (7%) | 0 |
| Često | Venski tromboembolijski događajd | 13 (3%) | 4 (1%) | 5 (1%) | |
| Naleti vrućine | 12 (3%) | 0 | 0 | ||
| Naleti crvenila | 4 (1%) | 0 | 0 | ||
| Povremeno | Hemoragija | 2 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | |
| Retko | Aneurizma i disekcija arterije | nepoznato | nepoznato | nepoznato | |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | Često | Epistaksa | 22 (6%) | 0 | 0 |
| Disfonija | 20 (5%) | 0 | 0 | ||
| Dispneja | 14 (4%) | 3 (<1%) | 0 | ||
| Kašalj | 12 (3%) | 0 | 0 | ||
| Pneumotoraks | 7 (2%) | 2 (<1%) | 1 (<1%) | ||
| Štucanje | 4 (1%) | 0 | 0 | ||
| Plućna hemoragija | 4 (1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| Povremeno | Orofaringealni bol | 3 (<1%) | 0 | 0 | |
| Bronhijalna hemoragija | 2 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Rinoreja | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Hemoptizija | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Retko | Intersticijalna bolest pluća (ILD)/pneumonitis† | nepoznato | nepoznato | nepoznato | |
| Gastrointestinalni | Veoma | Dijareja | 174 (46%) | 17 (4%) | 0 |
| poremećaji | često | Mučnina | 167 (44%) | 8 (2%) | 0 |
| Povraćanje | 96 (25%) | 7 (2%) | 0 | ||
| Abdominalni bola | 55 (14%) | 4 (1%) | 0 | ||
| Stomatitis | 41 (11%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| Često | Abdominalnadistenzija | 16 (4%) | 2 (1%) | 0 | |
| Suva usta | 14 (4%) | 0 | 0 | ||
| Dispepsija | 12 (3%) | 0 | 0 | ||
| Krvarenje u usnoj duplji | 5 (1%) | 0 | 0 | ||
| Flatulencija | 5 (1%) | 0 | 0 | ||
| Analno krvarenje | 4 (1%) | 0 | 0 | ||
| Povremeno | Gastrointestinalnokrvarenje | 2 (<1%) | 0 | 0 | |
| Rektalno krvarenje | 2 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Enterokutana fistula | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| Krvarenje u želucu | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Melena | 2 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Krvarenje u jednjaku | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) | ||
| Peritonitis | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Retroperitonealnokrvarenje | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Krvarenje iz gornjih partija gastrointestinalnog trakta | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| Perforacija ileusa | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) | ||
| Hepatobilijarni poremećaji | Povremeno | Poremećaj funkcija jetre | 2 (<1%) | 0 | 1 (<1%) |
| Nepoznato | Insuficijencija jetre * | nepoznato | nepoznato | nepoznato | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Veoma često | Promena boje kose | 93 (24%) | 0 | 0 |
| Hipopigmentacijakože | 80 (21%) | 0 | 0 | ||
| Eksfolijativni osip | 52 (14%) | 2 (<1%) | 0 |
| Često | Alopecija | 30 (8%) | 0 | 0 | |
| Poremećaj kožec | 26 (7%) | 4 (1%) | 0 | ||
| Suva koža | 21 (5%) | 0 | 0 | ||
| Hiperhidroza | 18 (5%) | 0 | 0 | ||
| Poremećaj noktiju | 13 (3%) | 0 | 0 | ||
| Pruritus | 11 (3%) | 0 | 0 | ||
| Eritem | 4 (1%) | 0 | 0 | ||
| Povremeno | Ulkus na koži | 3 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | |
| Osip | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Papulozni osip | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Reakcija fotosenzitivnosti | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Sindrom palmarno- plantarne eritrodizestezije | 2 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva | Često | Mišićno-koštani bol | 35 (9%) | 2 (<1%) | 0 |
| Mijalgija | 28 (7%) | 2 (<1%) | 0 | ||
| Grčevi mišića | 8 (2%) | 0 | 0 | ||
| Povremeno | Artralgija | 2 (<1%) | 0 | 0 | |
| Poremećaji bubregai urinarnog sistema | Povremeno | Proteinurija | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki | Povremeno | Vaginalno krvarenje | 3 (<1%) | 0 | 0 |
| Menoragija | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | Veomačesto | Zamor | 178 (47%) | 34 (9%) | 1 (<1%) |
| Često | Edemb | 18 (5%) | 1 (<1%) | 0 | |
| Bol u grudima | 12 (3%) | 4 (1%) | 0 | ||
| Drhtavica | 10 (3%) | 0 | 0 | ||
| Povremeno | Zapaljenje mukozee | 1 (<1%) | 0 | 0 | |
| Astenija | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| Ispitivanjah | Veomačesto | Gubitak telesne mase | 86 (23%) | 5 (1%) | 0 |
| Često | Neuobičajen nalaz pri pregledu uha, grla i nosae | 29 (8%) | 4 (1%) | 0 | |
| Povećana vrednost alaninaminotransferaza | 8 (2%) | 4 (1%) | 2 (<1%) | ||
| Poremećaj vrednosti holesterola u krvi | 6 (2%) | 0 | 0 | ||
| Povećana vrednost aspartat aminotransferaza | 5 (1%) | 2 (<1%) | 2 (<1%) | ||
| Povećana vrednost gama- glutamiltransferaza | 4 (1%) | 0 | 3 (<1%) | ||
| Povremeno | Povećana koncentracija bilirubina u krvi | 2 (<1%) | 0 | 0 | |
| Vrednosti aspartat aminotransferaza | 2 (<1%) | 0 | 2 (<1%) | ||
| Vrednosti alanin aminotransferaza | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) | ||
| Smanjen broj trombocita | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) | ||
| Produžen QT intervalna elektrokardiogramu | 2 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
† Neželjene reakcije povezane sa terapijom prijavljene tokom postmarketinškog praćenja (spontane prijave i ozbiljne neželjene reakcije iz svih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom).
* Neželjene reakcije povezane sa terapijom prijavljene samo tokom postmarketinškog praćenja. Učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka.
Sledeći termini su kombinovani:
a Bol u abdomenu, bol u gornjem delu abdomena i gastrointestinalni bol
b Edem, periferni edem, edem očnih kapaka
c Većina ovih slučajeva bili su sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije
d Venski tromboembolijski događaji – uključuju duboku vensku trombozu, plućnu emboliju i trombozu
e Većina ovih slučajeva opisuje mukozitis
f Učestalost se zasniva na tabeli laboratorijskih vrednosti iz VEG110727 (N=240). Prijavljeni su od strane ispitivača kao neželjeni događaji ređe nego što na to ukazuju tabele laboratorijskih vrednosti.
g Slučajevi poremećaja srčane funkcije – obuhvataju poremećaj funkcije leve komore, srčanu insuficijenciju i restriktivnu kardiomiopatiju
h Učestalost se zasniva na neželjenim događajima koje su prijavili istraživači. Laboratorijski poremećaji opisani su od strane istraživača kao neželjeni događaji ređe nego što na to ukazuju tablice laboratorijskih vrednosti.
Neutropenija, trombocitopenija i sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije su češće primećeni kod pacijenata poreklom iz istočne Azije.
Pedijatrijska populacija
Bezbednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata bio je sličan onom prijavljenom sa pazopanibom kod odraslih za odobrene indikacije, zasnovano na podacima 44 pedijatrijskih pacijenata iz faze I ispitivanja ADVL0815 i 57 pedijatrijskih pacijenata iz faze II ispitivanja PZP034X2203 (videti odeljak 5.1).
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
U kliničkim ispitivanjima su procenjivane doze pazopaniba do 2000 mg. Zamor Gradusa 3 (toksičnost koja ograničava dozu) primećen je kod 1 od 3 pacijenata koji su primali dozu od 2000 mg dnevno, a hipertenzija Gradusa 3 kod 1 od 3 pacijenata koji su primali dozu od 1000 mg dnevno.
Za predoziranje pazopanibom ne postoji specifični antidot, a lečenje predoziranja treba da se sastoji od opštih suportivnih mera.
Farmakološki podaci - Parizol 200mg
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; ostali inhibitori protein kinaze ATC šifra: L01EX03
Mehanizam dejstva
Pazopanib, namenjen za oralnu primenu, je snažan inhibitor tirozin-kinaze (engl. tyrosine kinase inhibitor, TKI) koji ciljano deluje na više vrsta receptora: receptore faktora rasta vaskularnog endotela (engl. vascular endothelial growth factor receptors, VEGFR)-1, -2 i -3; receptore faktora rasta poreklom iz trombocita (engl. platelet-derived growth factor, PDGFR)-alfa i -beta i receptore faktora matičnih ćelija (engl. stem cell factor receptor, c-KIT), sa vrednostima IC50 od 10, 30, 47, 71, 84 i 74 nanomolara, redom. Pazopanib je u pretkliničkim eksperimentima vršio dozno-zavisnu inhibiciju ligandom izazvane autofosforilacije VEGFR-2, c- KIT i PDGFR-beta receptora u ćelijama. In vivo, pazopanib je inhibirao VEGF-indukovanu fosforilaciju VEGFR-2 u plućima miševa, angiogenezu kod raznih životinjskih modela i rast više ksenograftova humanog tumora kod miševa.
Farmakogenomika
U farmakogenetičkoj meta analizi podataka iz 31 kliničke studije pazopaniba primenjenog kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim lekovima, ALT >5 puta u odnosu na ULN (NCI CTC Gradus 3) primećeno je kod 19% nosilaca alela HLA-B*57:01 i kod 10% ispitanika koji nisu nosioci ovog alela. U ovom skupu podataka 133/2235 (6%) pacijenta su nosioci HLA-B*57:01 alela (videti odeljak 4.4).
Klinička ispitivanja
Karcinom bubrežnih ćelija (RCC)
Bezbednost i efikasnost pazopaniba kod RCC ocenjivane su u randomizovanom, dvostruko slepom, placebo kontrolisanom multicentričnom kliničkom ispitivanju. Pacijenti (N=435) sa lokalno uznapredovalim i/ili
metastatskim karcinomom bubrežnih ćelija su randomizovani da primaju 800 mg pazopaniba jednom dnevno ili placebo. Primarni cilj kliničkog ispitivanja bila je procena i upoređivanje dve terapijske grupe u smislu preživljavanja bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) i glavni sekundarni cilj bio je ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS). Ostali ciljevi bili su procena ukupne stope odgovora i trajanje odgovora.
Od ukupno 435 pacijenata u ovom kliničkom ispitivanju, 233 pacijenta nije prethodno dobijalo terapiju, a 202 su bili pacijenti druge linije, koji su prethodno primili terapiju na bazi IL-2 ili INFalfa. Performans status (ECOG) je bio sličan u grupi sa pazopanibom i u grupi sa placebom (ECOG 0: 42 % prema 41 %, ECOG 1: 58
% prema 59 %). Većina pacijenata imala je ili povoljne (39%) ili srednje (54%) prognostičke faktore prema skali MSKCC (engl. Memorial Sloan Kettering Cancer Centre)/Motzer. Svi pacijenti su imali histološki svetloćelijski karcinom (engl. clear cell) ili predominantno histološki svetloćelijski karcinom. Približno polovina svih pacijenata je imala bolest koja je zahvatila tri ili više organa, a većina pacijenata je na početku ispitivanja imala metastaze, lokalizovane na plućima (74%) i/ili limfnim čvorovima (54%).
Sličan procenat pacijenata u svakoj terapijskoj grupi, prethodno nije primao terapiju ili je prethodno lečen citokinima (53% i 47% u grupi koja je primala pazopanib, 54% i 46% u grupi koja je primala placebo). Većina pacijenata (75%) iz podgrupe pacijenata prethodno lečenih citokinima, primala je terapiju na bazi interferona.
Sličan procenat pacijenata u svakoj grupi prethodno je imalo nefrektomiju (89% u grupi na pazopanibu i 88% u grupi na placebu) i/ili prethodnu radioterapiju (22% u grupi na pazopanibu i 15% u grupi koja je primala placebo).
Primarna analiza primarnog cilja PFS zasnovana je na proceni oboljenja na osnovu nezavisne radiološke analize u ukupnoj populaciji ispitanika (pacijenti koji nisu primali terapiju i pacijenti prethodno lečeni citokinima).
Tabela 4 Ukupni rezultati efikasnosti kod RCC na osnovu nezavisne procene (VEG105192)
| Ishodi/populacija ispitanika | Pazopanib | Placebo | HR (95% CI) | p vrednost(jednostrana) |
| PFS | ||||
| Ukupna* ITT | N = 290 | N = 145 | ||
| Medijana (meseci) | 9,2 | 4,2 | 0,46 (0,34; 0,62) | <0,0000001 |
| Stopa odgovora | N = 290 | N = 145 | ||
| % (95% CI) | 30 (25,1; 35,6) | 3 (0,5; 6,4) | – | <0,001 |
| HR = Hazard ratio; ITT = populacija predviđena za lečenje (engl. intent to treat); PFS = preživljavanje bez progresije bolesti.* - populacija pacijenata koja prethodno nije primala terapiju i populacija koja je prethodno lečena citokinima | ||||
Slika 1 Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na osnovu nezavisne procene za ukupnu populaciju (populacija koja prethodno nije primala terapiju i populacija prethodno lečena citokinima) (VEG105192).
x osa; meseci, y osa; procenat bez progresije bolesti, pazopanib —―— (N = 290) medijana 9,2 meseca; placebo
- (N = 145) medijana 4,2 meseca; Hazard ratio = 0,46; 95 % CI (0,34; 0,62), p < 0,0000001
Slika 2 Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na osnovu nezavisne procene za populaciju koja prethodno nije primala terapiju (VEG105192)
x osa; meseci, y osa; procenat bez progresije bolesti, pazopanib —―— (N = 155) medijana 11.1 meseci; placebo - (N = 78) medijana 2,8 meseci; Hazard ratio = 0,40; 95 % CI (0,27; 0,60), p < 0,0000001
Slika 3 Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na osnovu nezavisne ocene za populaciju koja je prethodno lečena citokinima (VEG105192)
x osa; meseci, y osa; procenat bez progresije bolesti, pazopanib —―— (N = 135) medijana 7,4 meseca; placebo
- (N = 67) medijana 4,2 meseca; Hazard ratio = 0,54, 95% CI (0,35; 0,84), P <0,001
Prema nezavisnoj analizi, kod pacijenata koji su reagovali na terapiju medijana vremena do postizanja odgovora iznosila je 11,9 nedelja, a medijana trajanja odgovora iznosila je 58,7 nedelja (VEG105192).
Medijana ukupnog preživljavanja prema protokolom definisanoj završnoj analizi preživljavanja bila je 22,9 meseci i 20,5 meseci [HR = 0,91 (95% CI: 0,71; 1,16; p = 0,224)] kod pacijenata randomizovanih u pazopanib odnosno placebo grupu. Postoji mogućnost postojanja pristrasnosti u rezultatima ukupnog preživljavanja, jer je 54% pacijenata iz placebo grupe primilo pazopanib u nastavku ovog ispitivanja nakon progresije bolesti. 66% pacijenata na placebu je primilo narednu liniju terapije po završetku ispitivanja, u poređenju sa 30% pacijenata na pazopanibu.
Između terapijskih grupa nisu uočene statistički značajne razlike u smislu opšteg kvaliteta života (engl. Global Quality of Life) prema EORTC QLQ-C30 i EuroQoL EQ-5D.
U ispitivanju faze II u koje je bilo uključeno 225 pacijenata sa lokalno rekurentnim ili metastatskim svetloćelijskim karcinomom bubrežnih ćelija, na osnovu nezavisne analize, objektivna stopa odgovora iznosila je 35%, a medijana trajanja odgovora iznosila je 68 nedelja. Medijana PFS iznosila je 11,9 meseci.
Bezbednost, efikasnost i kvalitet života kod lečenja pazopanibom naspram sunitiniba su procenjivani u randomizovanom ispitivanju neinferiornosti, otvorenog dizajna, sa paralelnim grupama, faze III (VEG108844).
U ispitivanju VEG108844, pacijenti (N = 1110) sa lokalno uznapredovalim i/ili metastazirajućim RCC, a koji nisu prethodno dobijali sistemsku terapiju, randomizovani su ili u grupu koja je primala 800 mg pazopaniba jednom dnevno u kontinuitetu, ili u grupu koja je primala sunitinib u dozi od 50 mg jednom dnevno u šestonedeljnim ciklusima doziranja, uz četvoronedeljno davanje terapije nakon čega su usledile dve nedelje bez terapije.
Primarni cilj navedenog ispitivanja bio je da proceni i uporedi PFS kod pacijenata koji su primali pazopanib u odnosu na one koji su primali sunitinib. Demografske karakteristike su bile slične kod obe terapijske grupe. Karakteristike bolesti pri postavljanju dijagnoze i pri skriningu (eng. screening) su bile uravnotežene između obe terapijske grupe, pri čemu je većina pacijenata imala histološki svetloćelijski karcinom i bolest stadijuma IV.
Ispitivanje VEG108844 je postiglo primarni ishod PFS, i pokazalo da je pazopanib neinferioran u odnosu na sunitinib, pošto je gornja granica intervala pouzdanosti od 95% za stopu rizika bila ispod protokolom definisane granice neinferiornosti od 1,25. Ukupni rezultati efikasnosti su sažeto prikazani u Tabeli 5.
Tabela 5. Ukupni rezulati efikasnosti (VEG108844)
| Pazopanib | Sunitinib | HR | |
| Ciljevi | N = 557 | N = 553 | (95% CI) |
| PFSUkupno | |||
| Medijana (meseci) | 8,4 | 9,5 | 1,047 |
| (95% CI) | (8,3; 10,9) | (8,3; 11,0) | (0,898; 1,220) |
| Ukupno preživljavanjeMedijana (meseci) | 28,3 | 29,1 | 0,915a |
| (95% CI) | (26,0; 35,5) | (25,4; 33,1) | (0,785; 1,065) |
HR = Hazard ratio; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti; ap vrednost = 0,245 (dvostrana)
Slika Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na osnovu nezavisne procene za ukupnu populaciju (VEG108844)
Analiza podgrupa PFS je sprovedena za 20 demografskih i prognostičkih faktora. Interval pouzdanosti od 95% za sve podgrupe obuhvata hazard ratio 1. U tri najmanje podgrupe od njih 20 je procena hazard ratio bila veća od 1,25; tj. kod ispitanika bez ranije nefrektomije (n=186, HR=1,403; 95% CI (0,955, 2,061)), sa početnom
vrednosti LDH > 1,5 x ULN (n=68, HR=1,72; 95% CI (0,943; 3,139)), i sa MSKCC: nepovoljan rizik (n=119, HR=1,472; 95% CI (0,937; 2,313)).
Sarkom mekih tkiva (STS)
Efikasnost i bezbednost pazopaniba kod STS procenjena su u randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj, multicentričnoj, pivotal studiji faze III (VEG110727). Ukupno 369 pacijenata sa uznapredovalim STS bilo je randomizovano na 800 mg pazopaniba jednom dnevno ili placebo. Važno je napomenuti da je samo pacijentima sa odabranim histološkim podtipovma STS bilo dozvoljeno da učestvuju u ispitivanju, zbog toga se efikasnost i bezbednost pazopaniba mogu smatrati utvrđenim samo za ove podtipove STS i terapija pazopanibom treba da bude ograničena na ove podtipove STS.
Sledeći tipovi tumora su bili pogodni:
Fibroblastni (fibrosarkom kod odraslih, miksofibrosarkom, sklerozirajući epiteloidni fibrosarkom, maligni solitarni fibrozni tumori, takozvani fibrohistiocitni (pleomorfni maligni fibrozni histiocitomi [MFH], MFH džinovskih ćelija, zapaljenski MFH), lejomiosarkomi, maligni glomus tumori, skeletnih mišića (pleomorfni i alveolarni rabdomiosarkomi), vaskularni (epitelioidni hemangioendoteliom, angiosarkom), nedovoljno diferencirani (sinovijalni, epitelioidni, alveolarni mekotkivni, svetloćelijski, dezmoplastični tumor malih okruglih ćelija, ekstrarenalni rabdoidni, maligni mezenhimomi, PEComi, sarkomi intime), maligni tumori ovojnica perifernih nerava, nediferentovani sarkomi mekih tkiva koji nisu drugačije klasifikovani (engl. not otherwise specified, NOS) i ostali tipovi sarkoma (koji nisu navedeni kao oni koji nisu pogodni).
Sledeći tipovi tumora nisu bili pogodni:
Adipocitni sarkom (svi podtipovi), svi rabdomiosarkomi koji nisu ni alveolarni ni pleomorfni, hondrosarkom, osteosarkom, Ewing-ovi tumori/primitivni neuroektodermalni tumori (PNET), GIST, dermatofibromatozni protuberantni sarkom, inflamatorni miofibroblastni sarkom, maligni mezoteliom i mešoviti mezodermalni tumori uterusa.
Treba napomenuti da su pacijenti sa adipocitnim sarkomom bili isključeni iz registracionog kliničkog ispitivanja faze III, jer u preliminarnom ispitivanju faze II (VEG20002) uočena aktivnost (PFS u 12. nedelji) pazopaniba kod adipocitnog sarkoma nije dostigla prethodno definisani stepen za dalja klinička testiranja.
Ostali ključni kriterijumi za prihvatljivost VEG110727 studije bili su: histološki dokaz o STS visokog ili srednjeg stepena maligniteta i progresija bolesti unutar 6 meseci od terapije za metastatsku bolest ili rekurencija unutar 12 meseci od neo/adjuvantne terapije.
Pre uključivanja u ispitivanje, 98 % ispitanika prethodno je primilo doksorubicin, 70% ifosfamid a 65% ispitanika primilo je najmanje tri ili više hemoterapijskih lekova.
Pacijenti su bili stratifikovani na osnovu kriterijuma WHO performance status (WHO PS) (0 ili 1) na početku ispitivanja, i prema broju linija prethodne sistemske terapije za uznapredovalu bolest (0 ili 1 naspram 2+). U svakoj terapijskoj grupi, bilo je neznatno više pacijenata sa 2+ linije prethodne sistemske terapije za uznapredovalu bolest (58% u placebo grupi i 55% u pazopanib grupi) u poređenju sa onima sa 0 ili 1 linijom prethodne sistemske terapije (42% placebo i 45% pazopanib). Medijana vremena praćenja ispitanika (definisano od datuma randomizacije do datuma poslednje kontrole ili smrti) bila je slična u obe ispitivane grupe: 9,36 meseci placebo [raspon od 0,69 do 23,0 meseca] i 10,04 meseci pazopanib [opseg od 0,2 do 24,3 meseca].
Primarni cilj praćenja u ovom kliničkom ispitivanju bio je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS procenjeno od strane nezavisne radiološke komisije). Sekundarni parametri praćenja uključivali su: ukupno preživljavanje (OS), ukupnu stopu odgovora i dužinu trajanja odgovora.
Tabela 6. Ukupni rezultati efikasnosti za STS prema nazavisnoj proceni (VEG110727)
| Ishod/populacijaispitanika | Pazopanib | Placebo | HR (95% CI) | p vrednosti(dvosmerno) |
| PFSUkupno ITT Medijana (nedelje)Lejomiosarkom Medijana (nedelje)Podgrupe sinovijalnih sarkomaMedijana (nedelje)‘Ostale STS’ podgrupeMedijana (nedelje) | N = 24620,0N = 10920,1N = 2517,9N = 11220,1 | N = 1237,0N = 498,1N = 134,1N = 614,3 | 0,35 (0,26; 0,48)0,37 (0,23; 0,60)0,43 (0,19; 0,98)0,39 (0,25, 0,60) | < 0,001< 0,0010,005< 0,001 |
| OSUkupan ITT Medijana (meseci)Lejomiosarkom* Medijana (meseci)Podgrupe sinovijalnog sarkoma* Medijana (meseci)‘Ostale STS’ podgrupe*Medijana (meseci) | N = 24612,6N = 10916,7N = 258,7N = 11210,3 | N = 12310,7N = 4914,1N = 1321,6N = 619,5 | 0,87 (0,67;1,12)0,84 (0,56; 1,26)1,62 (0,79; 3,33)0,84 (0,59; 1,21) | 0,2560,3630,1150,325 |
| Stopa odgovora (CR+PR)% (95% CI)Trajanje odgovoraMedijana (nedelje) (95% CI) | 4 (2,3; 7,9)38,9 (16,7; 40,0) | 0 (0,0; 3,0) |
HR = Hazard ratio; ITT = populacija predviđena za lečenje (engl. intent to treat); PFS = preživljavanje bez progresije bolesti. CR = kompletan odgovor; PR = parcijalni odgovor; OS = ukupno preživljavanje
* Ukupno preživljavanje za odgovarajuće STS histološke podgrupe (lejomiosarkom, sinovijalni sarkom i
„ostale” STS) treba interpretirati sa oprezom zbog malog broja ispitanika i širokog intervala pouzdanosti.
Slično poboljšanje PFS na osnovu procene ispitivača je uočeno u grupi koja je primala pazopanib u poređenju sa placebo grupom (u ukupnoj ITT HR: 0,39; 95% CI; 0,30 do 0,52; p < 0,001).
Slika 5 Kaplan-Meier-ova kriva za preživljavanje bez progresije bolesti za STS prema nezavisnoj proceni za ukupnu populaciju (VEG110727)
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
U završnoj analizi ukupnog preživljavanja, izvedenoj nakon što je zabeleženo 76% događaja (280/369), nisu uočene značajne razlike u ukupnom preživljavanju između dve terapijske grupe (HR 0,87; 95% CI 0,67; 1,12 p=0,256).
Pedijatrijska populacija
Ispitivanje faze I (ADVL0815) sa pazopanibom sprovedeno kod 44 pedijatrijska pacijenta sa različitim rekurentnim ili refraktornim solidnim tumorima. Primarni cilj je bio ispitivanje maksimalno podnošljive doze (engl. maximum tolerated dose, MTD), bezbednosnog profila i farmakokinetičkih svojstava pazopaniba kod dece. Medijana trajanja izloženosti u ovom ispitivanju je bila 3 meseca (1 do 23 meseca).
Ispitivanje faze II (PZP034X2203) pazopanibom je sprovedeno kod 57 pedijatrijskih pacijenata sa refraktornim solidnim tumorima uključujući rabdomiosarkom (N=12), sarkom mekog tkiva (osim rabdomiosarkoma) (N=11), Ewing-ov sarkom/pPNET (N=10), osteosarkom (N=10), neuroblastom (N=8) i hepatoblasom (N=6). Ispitivanje je bilo monoterapijsko, nekontrolisano, otvoreno ispitivanje terapijske aktivnosti pazopaniba kod dece i adolescenata uzrasta od 1 do < 18 godina. Pazopanib je primenjen dnevno u obliku tablete u dozi od 450 mg/m2 ili u obliku oralne suspenzije u dozi od 225 mg/m2. Maksimalna dozvoljena dnevna doza je bila 800 mg za tablete odnosno 400 mg za oralnu suspenziju. Medijana trajanja izloženosti je bila 1,8 meseci (od 1 dana do 29 meseci).
Rezultati ovog ispitivanja nisu pokazali nikakvu značajnu antitumorsku aktivnost pazopaniba u navedenoj pedijatrijskoj populaciji. Zbog toga se terapija ovih tumora pazopanibom ne preporučuje u pedijatrijskoj populaciji (videti odeljak 4.2 za informacije o primeni u pedijatrijskoj populaciji).
Evropska Agencija za lekove je izuzela obavezu dostavljanja rezultata ispitivanja pazopaniba kod svih podgrupa pedijatrijske populacije u terapiji karcinoma bubrega i bubrežne karlice (izuzev nefroblastoma, nefroblastomatoze, svetloćelijskog sarkoma, mezoblastnog nefroma, karcinoma medule bubrega i rabdoidnog tumora bubrega) (videti odeljak 4.2 za informacije o primeni u pedijatrijskoj populaciji).
Resorpcija
Nakon oralne primene pojedinačne doze pazopaniba od 800 mg kod pacijenata sa solidnim tumorima, dobijene su: Cmax (maksimalna koncentracija u plazmi) od približno 19 ± 13 mikrograma/mL, za srednje vreme od 3,5 sata (u rasponu od 1,0 do 11,9 sati) i PIK0-∞ od približno 650 ± 500 mikrograma x h/mL.
Dnevno doziranje dovodi do povećanja vrednosti PIK0-T za 1,23 do 4 puta.
Pri dozama pazopaniba iznad 800 mg nije došlo do konzistentnog povećanja vrednosti PIK ili Cmax. Sistemska izloženost pazopanibu se povećava kada se pazopanib uzima zajedno sa hranom.
Primena pazopaniba uz obrok sa velikim ili malim sadržajem masti, dovodi do povećanja vrednosti PIK i Cmax od približno 2 puta. Zbog toga pazopanib treba primenjivati najmanje dva sata nakon jela ili jedan sat pre jela (videti odeljak 4.2).
Primena izmrvljene tablete pazopaniba od 400 mg povećava PIK(0-72) za 46%, a Cmax približno dva puta, dok je tmax kraće za približno dva sata, u poređenju sa primenom cele tablete. Ovi rezultati pokazuju da se bioraspoloživost i stepen resorpcije pazopaniba nakon oralne primene, povećavaju, nakon primene izmrvljene tablete u odnosu na primenu cele tablete (videti odeljak 4.2).
Distribucija
Vezivanje pazopaniba za protein iz humane plazme in vivo je veće od 99% i ne zavisi od koncentracije leka u plazmi u rasponu koncentracije od 10 do 100 mikrograma/mL. In vitro studije ukazuju da je pazopanib supstrat za P-gp i BCRP.
Biotransformacija
Rezultati in vitro ispitivanja pokazuju da je metabolizam pazopaniba posredovan primarno preko CYP3A4, uz manji doprinos CYP1A2 i CYP2C8. Četiri glavna metabolita pazopaniba čine samo 6% izloženosti leka u plazmi. Jedan od ovih metabolita inhibira proliferaciju VEGF-stimulisanih endotelnih ćelija umbilikalne vene kod ljudi, sa sličnim potencijalom kao pazopanib, a drugi su od 10 do 20 puta manje aktivni. Dakle, aktivnost pazopaniba najvećim delom zavisi od izloženosti nepromenjenom pazopanibu.
Eliminacija
Pazopanib se sporo eliminiše sa prosečnim poluvremenom eliminacije od 30,9 sati, nakon primene preporučene doze od 800 mg. Eliminacija se primarno vrši putem fecesa, a putem bubrega se eliminiše manje od 4% primenjene doze.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Rezultati pokazuju da se manje od 4% oralno primenjenog pazopaniba eliminiše urinom kao pazopanib i njegovi metaboliti. Rezultati populacionih farmakokinetičkih studija (podaci dobijeni kod ispitanika sa početnim vrednostima klirensa kreatinina od 30,8 mL/min do 150 mL/min) pokazuju da je malo verovatno da oštećenje funkcije bubrega ima klinički značajan uticaj na farmakokinetiku pazopaniba. Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa klirensom kreatinina većim od 30 mL/min. Oprez je potreban kod pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 30 mL/min, s obzirom na to da nema podataka o primeni pazopaniba u ovoj populaciji pacijenata (videti odeljak 4.2).
Oštećenje funkcije jetre Blago
Medijana vrednosti Cmax i PIK(0-24) pazopaniba u stanju ravnoteže kod pacijenata sa blagim poremećajem parametara funkcije jetre (definisano bilo kao normalne vrednosti bilirubina i bilo koji stepen povećanja vrednosti ALT ili povećanje vrednosti bilirubina do 1,5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti (ULN) bez obzira na vrednosti ALT) nakon primene 800 mg jednom dnevno su slični medijani kod pacijenata sa očuvanom funkcijom jetre (videti Tabelu 7). 800 mg pazopaniba, jednom dnevno, je preporučena doza kod pacijenata sa blagim poremećajem parametara jetre u serumu (videti odeljak 4.2).
Umereno
Maksimalna podnošljiva doza (MTD) pazopaniba kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (definisan kao povećanje vrednosti bilirubina > 1,5 puta do 3 puta u odnosu na ULN bez obzira na vrednost ALT) bila je 200 mg, jednom dnevno. Medijane vrednosti Cmax i PIK(0-24) u stanju ravnoteže nakon primene 200 mg pazopaniba jednom dnevno, kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre iznosile su približno 44%, odnosno 39% od odgovarajuće vrednosti medijane nakon primene 800 mg, jednom dnevno, kod pacijenata sa očuvanom funkcjom jetre (videti Tabelu 7).
Na osnovu podataka o bezbednosti i podnošljivosti, kod osoba sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, dozu pazopaniba treba smanjiti na 200 mg, jednom dnevno (videti odeljak 4.2).
Teško
Medijana vrednosti Cmax i PIK(0-24) u stanju ravnoteže nakon primene 200 mg pazopaniba, jednom dnevno kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre bile su približno 18%, odnosno 15% od odgovarajućih vrednosti medijane nakon primene 800 mg, jednom dnevno, kod pacijenata sa očuvanom funkcjom jetre. Zbog smanjene izloženosti i ograničene hepatične rezerve, ne preporučuje se primena pazopaniba kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (definisan kao ukupni bilirubin > 3 puta u odnosu na ULN, bez obzira na vrednost ALT (videti odeljak 4.2).
Tabela 7 Medijana farmakokinetičkih parametara pazopaniba u stanju ravnoteže kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre
| Grupa | Ispitivana doza | Cmax (mikrogra ma /mL) | PIK (0-24)(mikrogram x hr/mL) | Preporučena doza |
| Očuvana funkcijajetre | 800 mg jednomdnevno | 52,0(17,1 – 85,7) | 888,2(345,5 – 1482) | 800 mg jednomdnevno |
| Blago oštećenjefunkcije jetre | 800 mg jednomdnevno | 33.5(11,3 – 104,2) | 774.2(214,7 – 2034,4) | 800 mg jednomdnevno |
| Umereno oštećenjefunkcije jetre | 200 mg jednomdnevno | 22.2(4,2 – 32,9) | 256.8(65,7 – 487,7) | 200 mg jednomdnevno |
| Teško oštećenjefunkcije jetre | 200 mg jednomdnevno | 9.4(2,4 – 24,3) | 130.6(46,9 – 473,2) | Ne preporučuje se |
Pedijatrijska populacija
Nakon primene pazopaniba u dozi od 225 mg/m2 (u obliku oralne suspenzije) kod pedijatrijske populacije, farmakokinetički parametri (Cmax, Tmax i AUC) bili su slični onima prethodno prijavljenim kod odraslih pacijenata lečenih pazopanibom u dozi od 800 mg. Rezultati pokazuju da nema značajne razlike u klirensu pazopaniba, normalizovano prema površini tela, između dece i odraslih.
Farmaceutski podaci - Parizol 200mg
Parizol, 200 mg, film tablete:
Jezgro tablete:
Magnezium-stearat;
Celuloza, mikrokristalna;
Povidon (K30);
Natrijum-skrobglikolat (tip A)
Film obloga tablete: Hipromeloza;
Gvožđe(III)-oksid, crveni;
Polisorbat 80;
Titan-dioksid (E171); Makrogol 400.
Parizol, 400 mg, film tablete:
Jezgro tablete:
Magnezium-stearat; Celuloza, mikrokristalna; Povidon (K30);
Natrijum-skrobglikolat (tip A).
Film obloga:
Hipromeloza;
Gvožđe(III)-oksid, crveni;
Polisorbat 80;
Titan-dioksid (E171); Makrogol 400.
Parizol, 200 mg, film tablete:
Unutrašnje pakovanje je bela HDPE boca, sa HDPE sigurnosnim zatvaračem za decu, sa navojem, sa 30 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna boca sa 30 film tableta i Uputstvo za lek.
Parizol, 400 mg, film tablete:
Unutrašnje pakovanje je bela HDPE boca, sa HDPE sigurnosnim zatvaračem za decu, sa novojem, sa 60 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna boca sa 60 film tableta i Uputstvo za lek.