Teriflunomid SK 14mg film tableta

Lek Teriflunomid SK je indikovan za lečenje odraslih pacijenata i pedijatrijskih pacijenata uzrasta uzrasta od

10 godina i stariji sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (MS) (videti odeljak 5.1 za važne informacije o populacijama kod kojih je utvrđena efikasnost leka).

Lečenje mora da započne i prati lekar sa iskustvom u lečenju multiple skleroze. Doziranje

Odrasli

Kod odraslih, preporučena doza leka Teriflunomid SK je 14 mg jednom dnevno.

Pedijatrijska populacija (uzrasta od 10 godina i stariji)

Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 10 godina i stariji), preporučena zavisi od telesne mase:

• Pedijatrijski pacijenti telesne mase >40 kg: 14 mg jednom dnevno.

• Pedijatrijski pacijenti telesne mase ≤40 kg: 7 mg jednom dnevno.

Pedijatrijski pacijenti koji dosegnu stabilnu telesnu masu iznad 40 kg moraju preći na dozu od 14 mg jednom dnevno.

Film tablete mogu se uzimati s hranom ili bez nje.

Lek Teriflunomid SK je dostupan samo u jačini od 14 mg i nije odgovarajući za primenu kod pedijatrijskih pacijenata telesne mase ≤ 40 kg.

Posebne populacije

Starije osobe

Lek Teriflunomid SK se mora primenjivati uz oprez kod pacijenata starosti od 65 godina i starijih zbog nedovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti leka.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega koji nisu na dijalizi.

Nije ispitivan uticaj teriflunomida na pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega na dijalizi. Teriflunomid je kontraindikovan u toj populaciji (videti odeljak 4.3).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije jetre. Teriflunomid je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Teriflunomid SK kod dece mlađe od 10 godina nisu još utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Film tablete namenjene su za oralnu upotrebu. Tablete se moraju progutati cele, sa malo vode.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase C).

Trudnice ili žene u reproduktivnom dobu koje ne upotrebljavaju pouzdanu kontracepciju tokom lečenja teriflunomidom i nakon lečenja sve dok su koncentracije leka u plazmi iznad 0,02 mg/L (videti odeljak 4.6). Pre početka lečenja mora se isključiti trudnoća (videti odeljak 4.6).

Dojilje (videti odeljak 4.6).

Pacijenti sa teškim imunodeficijentnim stanjima, npr. AIDS-om.

Pacijenti sa značajno oštećenom funkcijom koštane srži ili značajnom anemijom, leukopenijom, neutropenijom ili trombocitopenijom.

Pacijenti sa teškom aktivnom infekcijom, do njenog izlečenja (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega na dijalizi, zato što u toj grupi pacijenata nema dovoljno kliničkih iskustava.

Pacijenti sa teškom hipoproteinemijom, npr. u nefrotskom sindromu.

Nadzor

Pre lečenja

Pre početka lečenja teriflunomidom treba proveriti:

• krvni pritisak

• vrednosti alanin aminotransferaze/glutamat-piruvat transaminaze u serumu (ALT/SGPT)

• kompletnu krvnu sliku, uključujući diferencijalnu sliku leukocita i broj trombocita

  Tokom lečenja

  Tokom lečenja teriflunomidom treba kontrolisati:

• krvni pritisak

  • periodično proveriti

• vrednosti alanin aminotransferaze/glutamat-piruvat transaminaze u serumu(ALT/SGPT)

  • enzime jetre treba proveravati najmanje svake četvrte nedelje tokom prvih 6 meseci lečenja i redovno nakon toga

  • razmotriti dodatno praćenje kada se lek Teriflunomid SK daje pacijenatima sa postojećim poremećajima funkcije jetre, sa drugim potencijalno hepatotoksičnim lekovima ili po potrebi u skladu sa kliničkim znacima i simptomima kao što su neobjašnjiva mučnina, povraćanje, bol u abdomenu, zamor, anoreksija ili žutica i/ili tamna prebojenost mokraće. Enzime jetre treba proveravati svake dve nedelje tokom prvih 6 meseci lečenja i svakih 8 nedelja nakon toga u toku prve 2 godine lečenja.

  • ako ALT (SGPT) poraste 2 do 3 puta iznad gornje granice fizioloških vrednosti (engl. upper limit of normal, ULN), vrednosti enzima se moraju određivati svake nedelje.

• tokom lečenja treba uraditi kompletnu krvnu sliku na osnovu kliničkih znaka i simptoma (npr. infekcija).

  Postupak ubrzane eliminacije

  Teriflunomid se sporo eliminiše iz plazme. Bez postupka ubrzane eliminacije u proseku je potrebno 8 meseci da se koncentracija u plazmi spusti ispod 0,02 mg/L, mada zbog individualnih varijacija u klirensu različitih supstanci to može potrajati i do 2 godine. Postupak ubrzane eliminacije se može primeniti u bilo kom trenutku nakon prekida primene teriflunomida (za detalje o proceduri videti odeljke 4.6 i 5.2).

  Dejstva na jetru

  Kod pacijenata koji primaju teriflunomid primećeno je povećanje vrednosti enzima jetre (videti odeljak 4.8). Ta povećanja su uglavnom nastupila u prvih 6 meseci lečenja.

  Tokom primene teriflunomida primećeni su slučajevi oštećenja jetre izazvane lekovima (engl. drug-induced liver injury, DILI) koje su nekad životno ugrožavajuće. Većina slučajeva oštećenja jetre izazvane lekovima dogodi se u toku nekoliko nedelja ili nekoliko meseci od početka lečenja teriflunomidom, a mogu se javiti i usled produžene primene.

  Kod pacijenata sa postojećim oboljenjem jetre, kod pacijenata koji istovremeno primenjuju druge hepatotoksične lekove i/ili kod pacijenata koji konzumiraju znatne količine alkohola može postojati povećan rizik od povećanja vrednosti enzima jetre ili oštećenja jetre tokom primene teriflunomida, zato te pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočili mogući znaci bolesti jetre.

  Terapiju teriflunomidom treba obustaviti ili razmotriti ubzanje procesa eliminacije ukoliko se sumnja na oštećenje jetre. Treba razmotriti prekid lečenja teriflunomidom ako su potvrđene povećane vrednosti enzima jetre (više od 3 puta iznad ULN-a).

  U slučaju prekida terapije, potrebno je sprovoditi testove funkcije jetre do normalizacije vrednosti nivoa transaminaza.

  Hipoproteinemija

  S obzirom na to da se teriflunomid u velikoj meri vezuje za proteine, a vezivanje zavisi od koncentracije albumina, očekuje se da će koncentracije nevezanog teriflunomida u plazmi biti povećane kod pacijenata sa hipoproteinemijom, npr. u nefrotskom sindromu. Teriflunomid se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškom hipoproteinemijom.

  Krvni pritisak

  Tokom lečenja teriflunomidom može doći do povišenja krvnoga pritiska (videti odeljak 4.8). Krvni pritisak se mora kontrolisati pre početka lečenja teriflunomidom i periodično nakon toga. Povišen krvni pritisak treba lečiti na odgovarajući način pre i tokom lečenja teriflunomidom.

  Infekcije

  Kod pacijenata sa teškom aktivnom infekcijom početak lečenja teriflunomidom treba odložiti do izlečenja infekcije.

  U placebom kontrolisanim ispitivanjima nije primećen porast broja ozbiljnih infekcija kod primene teriflunomida (videti odeljak 4.8).

  Slučajevi infekcija herpes virusom, uključujući oralni herpes i herpes zoster, prijavljeni su kod teriflunomida (pogledajte odeljak 4.8), pri čemu su neki od njih bili ozbiljni, uključujući herpetični meningoencefalitis i diseminaciju herpesa. Mogu se javiti u bilo kom trenutku tokom terapije.

  Međutim, s obzirom na imunomodulatorno dejstvo leka Teriflunomid SK, ako pacijent razvije ozbiljnu infekciju, treba razmotriti prekid lečenja lekom Teriflunomid SK te iznova proceniti koristi i rizike pre ponovnog započinjanja lečenja. Zbog produženog poluvremena eliminacije se može razmotriti ubrzana eliminacija holestiraminom ili medicinskim ugljem.

  Pacijente koji primaju Teriflunomid SK treba uputiti da simptome infekcije prijave lekaru. Pacijenti sa aktivnim akutnim ili hroničnim infekcijama ne smeju da započinju lečenje lekom Teriflunomid SK pre izlečenja infekcije/ infekcija.

  S obzirom na to da se u kliničkim ispitivanjima nije sistematski sprovodio skrining na tuberkulozu, bezbednost primene leka Teriflunomid SK kod osoba sa latentnom tuberkulozom nije poznata. Pre lečenja lekom Teriflunomid SK pacijente sa pozitivnim nalazom testa na tuberkulozu treba lečiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom.

  Respiratorne reakcije

  Intersticijalna bolest pluća (ILD), kao i slučajevi plućne hipertenzije su prijavljeni tokom primene teriflunomida u postmarketinškom praćenju. Rizik može biti povećan kod pacijenata sa intersticijalnom bolesti pluća u anamnezi.

  ILD se može pojaviti u akutnom obliku bilo kada tokom terapije sa različitom kliničkom slikom. ILD može dovesti do smrtnog ishoda. Novi početak ili pogoršanje već postojećih plućnih simptoma, poput kašlja koji ne prolazi i dispneje, mogu biti razlog za prekid lečenja i daljeg ispitivanja po potrebi.

  Ako je prekid lečenja neophodan, treba razmotiti pokretanje postupka za ubrzanu eliminaciju leka. Hematološko dejstvo

  Primećeno je smanjenje srednje vrednosti broja leukocita od manje od 15% u odnosu na početne vrednosti (videti odeljak 4.8). Kao mera opreza, pre početka lečenja lekom Teriflunomid SK treba da budu dostupne skorije analize kompletne krvne slike, uključujući diferencijalnu krvnu sliku leukocita i trombocita, a tokom lečenja lekom Teriflunomid SK treba određivati kompletnu krvnu sliku u skladu sa kliničkim znacima i simptomima (npr. u slučaju infekcija).

  Kod pacijenata sa postojećom anemijom, leukopenijom i/ili trombocitopenijom kao i kod pacijenata sa poremećenom funkcijom koštane srži ili onih kod kojih postoji rizik od supresije koštane srži povećan je rizik od pojave hematoloških poremećaja. Ukoliko dođe do takvih dejstava, treba razmotriti primenu postupka ubrzane eliminacije (videti u prethodno navedenom tekstu), kako bi se snizile koncentracije teriflunomida u plazmi.

  U slučajevima teških hematoloških reakcija, uključujući pancitopeniju, mora se prekinuti primena leka Teriflunomid SK i bilo koje istovremene mijelosupresivne terapije i razmotriti sprovođenje postupka ubrzane eliminacije teriflunomida.

  Reakcije kože

  Tokom primene teriflunomida prijavljene su ozbiljne reakcije kože, ponekad sa smrtnim ishodom , uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu islučajevi reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima(engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS).

  Ako se primete reakcije na koži/sluzokoži zbog kojih se sumnja na teške generalizovane ozbiljne kožne reakcije (Stevens- Johnson- ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza – Lyell-ov sindrom ili reakcija na lek

  sa eozinofilijom i sistemskim simptomima), mora se prekinuti sa primenom teriflunomida i bilo koje druge terapije koja bi mogla biti povezana sa njom i odmah započeti postupak ubrzane eliminacije. U takvim slučajevima pacijenti se ne smeju ponovo izlagati teriflunomidu (videti odeljak 4.3).

  Zabeležena je pojava psorijaze (uključujući pustularnu psorijazu) i pogoršanje postojeće psorijaze tokom upotrebe teriflunomida. Uzimajući u obzir bolest i anamnezu bolesnika, može se razmotriti prekid lečenja i uvođenje postupka ubrzane eliminacije leka.

  Tokom terapije teriflunomidom kod pacijenata se mogu javiti ulkusi kože i otežano zarastanje rana. Ako se sumnja na ulkuse kože koji su povezani sa primenom teriflunomida, ako ulkusi kože potraju uprkos odgovarajućoj terapiji ili ako postoji visok rizik od otežanog zarastanja rana nakon hirurške intervencije, potrebno je razmotriti prekid terapije teriflunomidom i postupak ubrzane eliminacije leka. Odluka o nastavku terapije teriflunomidom treba da bude zasnovana na kliničkoj proceni odgovarajućeg zarastanja rana.

  Periferna neuropatija

  Kod pacijenata koji su primali lek Teriflunomid SK prijavljeni su slučajevi periferne neuropatije (videti odeljak 4.8). Kod većine pacijenata stanje se poboljšalo nakon prekida primene leka Teriflunomid SK. Međutim, postoje velike razlike u konačnom ishodu, tj. kod nekih pacijenata se neuropatija povukla, a kod nekih su simptomi i dalje bili prisutni. Ako pacijent koji prima lek Teriflunomid SK razvije potvrđenu perifernu neuropatiju, mora se razmotriti prekid lečenja lekom Teriflunomid SK i primena postupka ubrzane eliminacije.

  Vakcinacija

  Dve kliničke studije su pokazale da je vakcinacija inaktivisanim neoantigenom (prva vakcinacija) ili recall antigenom (ponovno izlaganje) bila sigurna i efikasna tokom terapije lekom Teriflunomid SK. Primena živih atenuisanih vakcina može podrazumevati rizik od infekcije pa ih zbog toga treba izbegavati.

  Imunosupresivne ili imunomodulatorne terapije

  S obzirom na to da teriflunomid vodi poreklo od leflunomida, istovremena primena teriflunomida sa leflunomidom se ne preporučuje.

  Istovremena primena sa antineoplastičnim ili imunosupresivnim lekovima koji se upotrebljavaju za lečenje multiple skleroze nije ispitana. Ispitivanja bezbednosti u kojima je teriflunomid primenjivan istovremeno sa interferonom beta ili glatiramer acetatom tokom najviše godinu dana nisu pokazala nikakve posebne bezebednosne probleme, ali je primećen veći procenat neželjenih dejstava u poređenju sa primenom teriflunomida kao monoterapije. Bezbednost dugoročne primene tih kombinacija u lečenju multiple skleroze nije utvrđena.

  Prelazak na Teriflunomid SK ili prelazak sa leka Teriflunomid SK na neki drugi lek

  Na osnovu kliničkih podataka koji se odnose na istovremenu primenu teriflunomida sa interferonom beta ili sa glatiramer acetatom nije potrebno praviti pauzu kada se lečenje teriflunomidom započinje nakon lečenja interferonom beta ili glatiramer acetatom, kao ni kada se primena interferona beta ili glatiramer acetata započinje nakon lečenja teriflunomidom.

  Zbog dugog poluvremena eliminacije natalizumaba, tokom 2 do 3 meseca nakon prekida njegove primene može da dođe do istovremene izloženosti, a time i do dejstva na imunski sistem, ako se lečenje lekom Teriflunomid SK započne odmah. Zato je potreban oprez kada pacijenti prelaze sa natalizumaba na Teriflunomid SK.

  S obzirom na poluvreme eliminacije fingolimoda, nakon prekida njegove primene potrebno je 6 nedelja bez terapije da bi se lek uklonio iz krvotoka i 1 do 2 meseca da bi se limfociti vratili na normalne vrednosti. Početak primene leka Teriflunomid SK tokom tog perioda dovešće do istovremene izloženosti fingolimodu. To može imati aditivno dejstvo na imunski sistem, pa je zbog toga potreban oprez.

  Kod pacijenata sa MS-om medijana t1/2z bila je približno 19 dana nakon ponovljenih doza od 14 mg. Ukoliko se donese odluka o prekidu terapije lekom Teriflunomid SK, uvođenje drugih lekova tokom perioda od 5 poluvremena eliminacije (približno 3,5 meseci, iako kod nekih pacijenata može biti i duže) dovešće do istovremene izloženosti leku Teriflunomid SK. To može imati aditivno dejstvo na imunski sistem pa je zbog toga potreban oprez.

  Interferencija sa određivanjem koncentracije jonizovanog kalcijuma

  Pri određivanju koncentracija jonizovanog kalcijuma mogu biti lažno smanjene kod terapije leflunomidom i/ili teriflunomidom (aktivnim metabolitom leflunomida) zavisno od vrste korišćenog analizatora jonizovanog kalcijuma (npr. analizator gasa u krvi). Zato, potrebno je preispitati verodostojnost primećenih smanjenih koncentracija jonizovanog kalcijuma kod pacijenata koji su na terapiji leflunomidom ili teriflunomidom. U slučaju sumnje na merenja preporučuje se utvrđivanje ukupne koncentracije kalcijuma u serumu korigovanog za albumin.

  Pedijatrijska populacija

  Pankreatitis

  U kliničkom ispitivanju pedijatrijskih pacijenata, zabeleženi su slučajevi pankreatitisa, od kojih su neki bili akutni, kod pacijenata koji su primali teriflunomid (videti odeljak 4.8). Klinički simptomi su uključivali bol u abdomenu, mučninu i/ili povraćanje. Vrednosti serumskih amilaza i lipaza bile su povišene kod ovih pacijenata. Vreme do nastupa kretalo se u rasponu od nekoliko meseci do tri godine. Potrebno je obavestiti pacijente o karakterističnim simptomima pankreatitisa. Ako postoji sumnja na pankreatitis, potrebno je uraditi analizu enzima pankreasa i povezanih laboratorijskih parametara. Ako se potvrdi pankreatitis, mora se prekinuti lečenje teriflunomidom i započeti postupak ubrzane eliminacije (videti odeljak 5.2).

  Laktoza

  S obzirom na to da Teriflunomid SK tablete sadrže laktozu, pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.

  Natrijum

  Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 miligrama) natrijuma po dozi. odnosno suštinski je „bez natrijuma”.

Farmakokinetičke interakcije drugih supstanci na teriflunomid

Primarni put biotransforrmacije teriflunomida je hidroliza, dok je oksidacija sporedni put.

Snažni induktori citohroma P450 (CYP) i transportera

Istovremena primena ponovljenih doza (600 mg jednom dnevno tokom 22 dana) rifampicina (induktora CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A) kao i induktora efluksnih transportera P-glikoproteina [P-gp] i proteina koji dovodi do rezistencije raka dojke na lekove [engl. breast cancer resistant protein, BCRP] sa teriflunomidom (70 mg u jednokratnoj dozi) smanjila je izloženost teriflunomidu za približno 40%.

Rifampicin i drugi poznati snažni induktori citohroma i transportera, kao što su karbamazepin, fenobarbital, fenitoin i kantarion, se moraju primenjivati uz oprez tokom lečenja teriflunomidom.

Holestiramin ili aktivni ugalj

Osim u slučajevima kada je ubrzana eliminacija poželjna, ne preporučuje se da se pacijenti koji primaju teriflunomid leče holestiraminom ili aktivnim ugljem jer oni dovode do brzog i značajnog smanjenja koncentracije leka u plazmi. Smatra se da taj mehanizam prekida enterohepatično kruženje i/ili gastrointestinalnu dijalizu teriflunomida.

Farmakokinetičke interakcije teriflunomida na druge supstance

Dejstvo teriflunomida na supstrat izoenzima CYP2C8: repaglinid

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednja vrednost Cmax repaglinida povećala se 1,7 puta, a srednja vrednost PIK 2,4 puta, što upućuje na to da je teriflunomid inhibitor CYP2C8 in vivo. Zbog toga se lekovi koji se metabolišu putem CYP2C8, poput repaglinida, paklitaksela, pioglitazona ili roziglitazona, moraju primenjivati uz oprez tokom lečenja teriflunomidom.

Dejstvo teriflunomida na oralne kontraceptive: 0,03 mg etinilestradiola i 0,15 mg levonorgestrela

Nakon ponovljenih doza teriflunomida povećali su se srednja vrednost C^max i PIK^0-24 etinilestradiola (1,58 puta odnosno 1,54 puta), dok se C^max levonorgestrela povećala 1,33 puta, a PIK^0-24 1,41 puta. Iako se ne očekuje da bi ova interakcija sa teriflunomidom mogla negativno da utiče na efikasnost oralnih kontraceptiva, treba je uzeti u obzir prilikom odabira vrste ili prilagođavanja doze oralnih kontraceptiva koji se upotrebljavaju u kombinaciji sa teriflunomidom.

Dejstvo teriflunomida na supstrat izoenzima CYP1A2: kofein

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednja vrednost C^max kofeina (supstrata CYP1A2) smanjila se za 18%, a srednja vrednost PIK za 55%, što upućuje na to da bi teriflunomid mogao biti slab induktor izoenzima CYP1A2 in vivo. Zbog toga se lekovi koji se metabolišu putem CYP1A2 (poput duloksetina, alosetrona, teofilina i tizanidina) moraju primenjivati uz oprez tokom lečenja teriflunomidom, jer on može da smanji njihovu efikasnost.

Dejstvo teriflunomida na varfarin

Ponovljene doze teriflunomida nisu uticale na farmakokinetiku S-varfarina, što upućuje na to da teriflunomid nije ni inhibitor ni induktor CYP2C9. Međutim, kada se teriflunomid primenjivao istovremeno sa varfarinom, primećeno je smanjenje najviše vrednosti internacionalnog normalizacionog faktora (INR) od 25% u odnosu na varfarin primenjen samostalno. Zbog toga se preporučuje pažljiva kontrola i praćenje INR-a kada se varfarin primenjuje istovremeno sa teriflunomidom.

Dejstvo teriflunomida na supstrate organskog anjonskog transportera 3 (OAT3):

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednja vrednost C^max cefaklora povećala se 1,43 puta, a srednja vrednost PIK 1,54 puta, što upućuje na to da je teriflunomid inhibitor OAT3 in vivo. Zbog toga je potreban oprez kada se teriflunomid primenjuje istovremeno sa supstratima OAT3, kao što su cefaklor, benzilpenicilin, ciprofloksacin, indometacin, ketoprofen, furosemid, cimetidin, metotreksat i zidovudin.

Dejstvo teriflunomida na BCRP i/ili supstrate organskog anionskog transportnog polipeptida B1 i B3 (OATP1B1/B3):

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednja vrednost C^max rosuvastatina povećala se 2,65 puta, a PIK 2,51 puta. Međutim, povećanje izloženosti rosuvastatinu u plazmi nije imalo vidljivog uticaja na aktivnost HMG-CoA reduktaze. Kada se primenjuje istovremeno sa teriflunomidom, preporučuje se smanjenje doze rosuvastatina za 50%. Takođe je potreban oprez kada se teriflunomid primenjuje istovremeno sa drugim supstratima BCRP-a (npr. metotreksatom, topotekanom, sulfasalazinom, daunorubicinom, doksorubicinom) i lekovima iz grupe organskih anionskih transportnih polipeptida, naročito inhibitorima HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatinom, atorvastatinom, pravastatinom, metotreksatom, nateglinidom, repaglinidom, rifampicinom). Pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočili mogući znaci i simptomi prekomerne izloženosti lekovima, a u obzir treba uzeti i smanjenje doza tih lekova.

Primena kod muškaraca

Rizik od embriofetalne toksičnosti kao posledice lečenja muškaraca teriflunomidom smatra se niskim (videti odeljak 5.3).

Trudnoća

Postoje ograničeni podaci o primeni teriflunomida kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Teriflunomid može dovesti do ozbiljnih urođenih defekata ako se primenjuje tokom trudnoće. Teriflunomid je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efikasnu kontracepciju tokom lečenja i nakon lečenja, sve dok je koncentracija teriflunomida u plazmi iznad 0,02 mg/L. Tokom tog perioda žene bi trebale da razgovaraju sa nadležnim lekarom o planovima za prekid ili promenu kontracepcije. Devojčicama i/ili njihovim roditeljima/starateljima mora se objasniti potreba da se obrate nadležnom lekaru čim devojčica dobije menstruaciju tokom terapije teriflunomidom. Mora se obezbediti savetovanje o kontracepciji i

mogućim rizicima za plod za sve nove pacijentkinje u reproduktivnom periodu. Potrebno je razmotriti upućivanje ginekologu.

Pacijentkinju treba upozoriti da se u slučaju bilo kakvog kašnjenja menstruacije ili bilo kog drugog razloga zbog kojeg se sumnja na trudnoću mora odmah obratiti lekaru radi testiranja na trudnoću. Ako je test na trudnoću pozitivan, lekar i pacijentkinja moraju razgovarati o rizicima za trudnoću. Moguće je da se brzim snižavanjem koncentracije teriflunomida u krvi primenom postupka ubrzane eliminacije, opisanog u nastavku teksta, pri prvom kašnjenju menstruacije može smanjiti rizik za plod.

Kod žena koje primaju teriflunomid i koje žele da zatrudne treba prekinuti primenu leka, a preporučuje se i primena postupka ubrzane eliminacije kako bi se što pre postigla koncentracija manja od 0,02 mg/L (videti u nastavku teksta):

Bez postupka ubrzane eliminacije očekuje se da će koncentracija teriflunomida u plazmi biti iznad 0,02 mg/L tokom prosečno 8 meseci, a kod pojedinih pacijenata može biti potrebno i do 2 godine kako bi se koncentracija leka u plazmi spustila ispod 0,02 mg/L. Zbog toga se pre pokušaja začeća moraju izmeriti koncentracije teriflunomida u plazmi. Kada izmerena koncentracija teriflunomida u plazmi bude manja od 0,02 mg/L, koncentracija u plazmi se mora ponovo izmeriti nakon perioda od najmanje 14 dana. Ako su obe izmerene koncentracije u plazmi ispod 0,02 mg/L, ne očekuje se rizik za plod.

Za dodatne informacije o ispitivanju uzoraka obratite se nosiocu dozvole za stavljanje gotovog leka u promet ili njegovom lokalnom predstavniku (videti odeljak 7).

Postupak ubrzane eliminacije

Nakon prekida lečenja teriflunomidom:

• može se primeniti holestiramin u dozi od 8 g tri puta na dan tokom 11 dana ili holestiramin u dozi od 4 g tri puta na dan, ako se holestiramin u dozi od 8 g tri puta na dan ne podnosi dobro

• alternativno se primenjuje 50 g aktivnog uglja u prahu svakih 12 sati tokom 11 dana

Međutim, posle bilo kog od navedena dva postupka ubrzane eliminacije rezultate takođe treba proveriti sa dve posebne analize u razmaku od najmanje 14 dana pa zatim sačekati najmanje 1,5 meseci od prve pojave koncentracije u plazmi ispod 0,02 mg/L do začeća.

I holestiramin i aktivni ugalj u prahu mogu uticati na resorpciju estrogena i progesterona pa se ne može garantovati pouzdana zaštita od trudnoće primenom oralnih kontraceptiva tokom postupka ubrzane eliminacije holestiraminom ili aktivnom ugljem u prahu. Preporučuje se primena drugih kontracepcijskih metoda.

Dojenje

Ispitivanja na životinjama su pokazala da se teriflunomid izlučuje u majčino mleko. Teriflunomid je kontraindikovan tokom dojenja (videti odeljak 4.3).

Plodnost

Rezultati ispitivanja na životinjama nisu pokazali uticaj na plodnost (videti odeljak 5.3). Iako nema dovoljno podataka koji se odnose na ljude, ne očekuje se dejstvo na plodnost kod muškaraca i žena.

Lek Teriflunomid SK ne utiče ili zanemarivo utiče na sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

U slučaju pojave neželjenih dejstava poput vrtoglavice, koja je primećena kod primene leflunomida, molekule od koje teriflunomid vodi poreklo, pacijentu može biti smanjena sposobnost koncentracije i pravilnog reagovanja. U takvim slučajevima pacijenti se moraju suzdržavati od upravljnja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljena neželjena dejstva kod pacijenata lečenih teriflunomodom (14 mg) bila su: glavobolja

(15,7%), proliv (13,6%), povećane vrednosti ALT-a (15%), mučnina (10,7%) i alopecija (163,5%). Generalno su glavobolja, proliv, mučnina i alopecije bili blagi do umereni i prolazni pa nisu često dovodili do prekida terapije.

Teriflunomid je glavni metabolit leflunomida. Bezbednosni profil leflunomida kod pacijenata koji boluju od reumatoidnog artritisa ili psorijaznih artritisa može biti relevantan kada se teriflunomid propisuje obolelima od multiple skleroze.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Ukupno je 2267 pacijenata bilo izloženo teriflunomidu (1155 teriflunomidu u dozi od 7 mg i 1112 teriflunomidu u dozi od 14 mg) primenjenom jednom dnevno tokom medijane od približno 672 dana u četiri placebom kontrolisane studije (1045 pacijenata su primali teriflunomid u dozi od 7 mg, a 1002 u dozi od 14 mg) i jednoj studiji sa aktivnim komparativnim lekom (110 pacijenata u svakoj grupi lečenoj teriflunomidom), u kojima su učestvovali pacijenti sa relapsnim oblicima MS-a (relapsnom multiplom sklerozom, RMS).

Neželjena dejstva prijavljene kod primene leka Teriflunomid SK u placebom kontrolisanim studijama, pri dozama teriflunomida od 7 mg ili 14 mg u ≥1% većem odnosu nego za placebo, prikazana su u nastavku.

Učestalost je definisana sledećim kategorijama: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 do <1/10), povremena (≥1/1000 do <1/100), retka (≥1/10000 do <1/1000), veoma retka (<1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su navedena u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

a: videti odeljak sa detaljnim opisom

b: videti odeljak 4.4

c: učestalost je „česta“ kod dece na osnovu kontrolisanih kliničkih studija u pedijatrijskoj populaciji ; učestalost je „povremena“ kod odraslih

Opis odabranih neželjenih dejstava

Alopecija

Alopecija je prijavljena kao proređivanje kose, smanjenje gustine kose, gubitak kose (povezan ili nepovezan sa promenom teksture kose) kod 13,9% pacijenata lečenih teriflunomidom u dozi od 14 mg u poređenju sa 5,1% pacijenata koji su primali placebo. Većina slučajeva opisana je kao raširena ili generalizovana pojava na temenu (nije prijavljen potpuni gubitak kose), koja se najčešće javila tokom prvih 6 meseci, a povukla se kod 121 od 139 pacijenata lečenih teriflunomidom u dozi od 14 mg.

Prekid lečenja zbog alopecije iznosio je 1,3% u grupi koja je primala teriflunomid u dozi od 14 mg, u odnosu na 0,1% u grupi koja je primala placebo.

Destvo na jetru

Tokom placebom kontrolisanih ispitivanja otkriveno je sledeće:

Blago povećanje vrednosti transaminaze, ALT manji ili jednak trostrukom ULN-u češće je primećen u grupama lečenim teriflunomidom u poređenju sa grupama koje su primale placebo. Učestalost povećanja iznad trostrukog ULN-a i veće bila je podjednaka u svim lečenim grupama. Ta povećanja vrednosti transaminaze pojavila su se uglavnom u prvih 6 meseci lečenja a povukla su se nakon prekida lečenja. Vreme oporavka kretalo se u rasponu od nekoliko meseci do nekoliko godina.

Dejstvo na krvni pritisak

Tokom placebom kontrolisanih ispitivanja utvrđeno je sledeće:

• sistolni krvni pritisak bio je >140 mm Hg kod 19,9% pacijenata koji su primali teriflunomid u dozi od 14 mg/dan u poređenju sa 15,5% pacijenata koji su primali placebo;

• sistolni krvni pritisak bio je >160 mm Hg kod 3,8 pacijenata koji su primali teriflunomid u dozi od 14 mg/dan u poređenju sa 2,0% pacijenata koji su primali placebo;

• dijastolni krvni pritisak bio je >90 mm Hg kod 21,4% pacijenata koji su primali teriflunomid u dozi od 14 mg/dan u poređenju sa 13,6% pacijenata koji su primali placebo;

Infekcije

U placebom kontrolisanim ispitivanjima nije primećena povećana učestalost ozbiljnih infekcija kod primene teriflunomida u dozi od 14 mg (2,7%) u poređenju sa placebom (2,2%). Ozbiljne oportunističke infekcije javile su se kod 0,2% pacijenata u svakoj grupi. Ozbiljne infekcije uključujući sepsu, ponekad sa smrtnim ishodom, prijavljivane su u postmarketinškom periodu.

Hematološko dejstvo

U placebom kontrolisanim ispitivanjima sa teriflunomidom uočeno je smanjenje srednje vrednosti broja leukocita (<15% u odnosu na početne vrednosti, uglavnom pad broja neutrofila i limfocita), a kod nekih pacijenata to smanjenje bilo je još i veće. Smanjenje srednjeg broja u odnosu na početne vrednosti nastupilo je tokom prvih 6 nedelja, nakon čega se taj broj tokom lečenja s vremenom stabilizovao, ali pri sniženim koncentracijama (smanjenje manje od 15% u odnosu na početne vrednosti). Dejstvo na broj eritrocita (<2%) i trombocita (<10%) bilo je manje izraženo.

Periferna neuropatija

U placebom kontrolisanim ispitivanjima periferna neuropatija, uključujući polineuropatiju i mononeuropatiju (npr. sindrom karpalnog tunela), češće je uočena kod pacijenata koji su uzimali teriflunomid nego kod pacijenata koji su primali placebo. U pivotalnim, placebom kontrolisanim ispitivanjima učestalost periferne neuropatije potvrđene kliničkim ispitivanjima nervne kondukcije iznosila je 1,9% (17 od 898 pacijenta) kod primene teriflunomida u dozi od 14 mg u poređenju sa 0,4% (4 od 898) pacijenata koji su primali placebo. Lečenje je prekinuto kod 5 pacijenata sa perifernom neuropatijom koji su uzimali teriflunomid u dozi od 14 mg. Oporavak nakon prekida lečenja prijavljen je kod 4 od tih pacijenata.

Benigne, maligne i nespecifične neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Iskustvo iz kliničkih ispitivanja nije pokazalo povećan rizik od malignih bolesti kod primene teriflunomida. Rizik od malignih bolesti, naročito limfoproliferativnih poremećaja, povećan je kod primene nekih drugih lekova koji utiču na imunski sistem (dejstvo grupe lekova).

Teške reakcije kože

Tokom primene teriflunomida u postmarketinškom periodu prijavljeni su slučajevi teških reakcija kože (videti odeljak 4.4).

Astenija

U placebom kontrolisanim ispitivanjima, učestalost astenije bila je 2,0% u grupi koja je primenjivala placebo, 1,6% u grupi koja je primenjivala teriflunomid u dozi od 7 mg i 2,2% u grupi koja je primenjivala teriflunomid u dozi 14 mg.

Psorijaza

U placebom kontrolisanim ispitivanjima, učestalost psorijaze bila je 0,3% u grupi koja je primenjivala placebo, 0,3% u grupi koja je primenjivala teriflunomid u dozi od 7 mg i 0,4% u grupi koja je primenjivala teriflunomid u dozi od 14 mg.

Gastointestinalni poremećaji

Pankreatitits, uključujući slučajeve nekrotizirajućeg pankreatitisa i pankreasne pseudociste, nije često prijavljivan kod odraslih nakon stavljanja teriflunomida u promet. Pankreasni događaji mogu se dogoditi bilo kada u toku lečenja teriflunomidom, što može dovesti do hospitalizacije i/ili zahtevati korigovanje terapije.

Pedijatrijska populacija

Ispitivani profil bezbednosti kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 10 do 17 godina) koji su svakodnevno uzimali teriflunomid bio je uglavnom sličan profilu kod odraslih pacijenata. Međutim, studija kod pedijatrijskih pacijenata (166 pacijenata: 109 u grupi koja je primala teriflunomid i 57 u grupi koja je primala placebo), pokazala je, u dvostruko slepoj fazi, javljanje slučajeva pankreatitisa kod 1,8 % (2/109) pacijenata na terapiji teriflunomidom, dok u grupi koje je primala placebo nije bilo slučajeva pankreatitisa. Jedan slučaj zahtevao je hospitalizaciju i korigovanje terapije. U otvorenoj fazi ove studije, došlo je do pojave pankreatitisa kod još dva pedijatrijska pacijenta koji su primali teriflunomid (jedan kao ozbiljan slučaj, a drugi nije bio ozbiljan, već blagog intenziteta) i jedan slučaj ozbiljnog akutnog pankreatitisa (sa pseudo papilomom). Pankreatitis je doveo do hospitalizacije u dva od ta 3 pacijenta. Klinički simptomi su uključivali bol u abdomenu, mučninu i/ili povraćanje, pri čemu su vrednosti amilaze i lipaze u serumu bile povećane. Svi pacijenti su se oporavili nakon prekida terapije, posle postupka ubrzane eliminacije leka (videti odeljak 4.4.) i korigovanja terapije.

Neželjena dejstva u nastavku teksta češće su prijavljivana u pedijatrijskoj populaciji nego kod populacije odraslih:

• Alopecija je prijavljena kod 22,0 % pacijenata lečenih teriflunomidom u poređenju sa 12,3 % pacijenata koji su primili placebo.

• Infekcije su prijavljene kod 66,1% pacijenata lečenih teriflunomidom u odnosu na 45,6 % pacijenata koji su primali placebo. Među njima, nazofaringitis i infekcije gornjih disajnih puteva češće su prijavljeni kod primene teriflunomida.

• Povećanje vrednosti kreatin-fosfokinaze (CPK) prijavljeno je kod 5,5 % pacijenata lečenih teriflunomidom u poređenju sa 0% pacijenata koji su primali placebo. Većina slučajeva bila je udružena sa dokumentovanom fizičkom aktivnošću.

• Parestezija je prijavljena kod 11,0 % pacijenata lečenih teriflunomidom u odnosu na 1,8 % pacijenata koji su primali placebo.

• Bol u abdomenu prijavljen je kod 11,0 % pacijenata lečenih teriflunomidom u odnosu na 1,8 % pacijenata koji su primali placebo.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Nema iskustava sa predoziranjem niti trovanjem teriflunomidom kod ljudi. Teriflunomid u dozi od 70 mg na dan primenjivan je tokom najviše 14 dana kod zdravih ispitanika. Neželjena dejstva su bila u skladu sa bezbednosnim profilom teriflunomida kod pacijenata sa multiplom sklerozom.

Lečenje

U slučaju značajnog predoziranja ili toksičnosti, preporučuje se primena holestiramina ili aktivnog uglja za ubrzavanje eliminacije. Preporučeni postupak eliminacije je primena holestiramina u dozi od 8 g tri puta na dan tokom 11 dana. Ako se ta doza ne podnosi dobro, može se primeniti holestiramin u dozi od 4 g tri puta na dan tokom 11 dana. Ako holestiramin nije dostupan, alternativno se može primeniti aktivni ugalj u dozi od 50 g dva puta na dan tokom 11 dana. Osim toga, ako je to potrebno zbog podnošljivosti, holestiramin ili aktivni ugalj ne moraju se primenjivati tokom uzastopnih dana (videti odeljak 5.2).