Rusovas® 10mg film tableta

Terapija hiperholesterolemije

Primarna hiperholesterolemija (tip IIa, uključujući i heterozigotnu porodičnu hiperholesterolemiju) ili mešovita dislipidemija (tip IIb) kod odraslih, adolescenata i dece uzrasta 6 godina i starije, kao dodatak dijeti kada odgovor na dijetu i druge nefarmakološke mere (npr. vežbanje, smanjenje telesne mase) ne daju odgovarajuće rezultate.

Homozigotna porodična hiperholesterolemija kod odraslih, adolescenata i dece uzrasta 6 godina i starije kao dodatak dijeti i drugim terapijama za smanjenje nivoa lipida (npr. LDL afereza) ili ako takve terapije nisu primerene.

Prevencija kardiovaskularnih događaja

Prevencija velikih kardiovaskularnih događaja kod pacijenata za koje je procenjeno da imaju visok rizik od prvog kardiovaskularnog događaja (videti odeljak 5.1), kao dodatak korekciji drugih faktora rizika.

Pre započinjanja terapije, pacijent treba da se podvrgne standardnoj dijeti za smanjivanje nivoa holesterola, koju treba nastaviti i tokom terapije. Dozu leka treba individualno prilagoditi ciljevima terapije i odgovoru pacijenta, u skladu sa aktuelnim opšteprihvaćenim smernicama.

Lek Rusovas se može davati u bilo koje doba dana, nezavisno od obroka.

Terapija hiperholesterolemije

Preporučena početna doza je jedna film tableta od 5 mg ili 10 mg jednom dnevno i uzima se oralnim putem, kod pacijenata koji nisu ranije lečeni statinima i kod onih koji prelaze sa terapije drugim inhibitorima HMG CoA reduktaze. Pri izboru početne doze treba uzeti u obzir individualnu koncentraciju holesterola kod svakog pacijenta, kao i budući kardiovaskularni rizik, kao i potencijalni rizik od neželjenih reakcija (videti u nastavku teksta). Ukoliko je potrebno, prilagođavanje sledećoj većoj dozi se može izvršiti nakon 4 nedelje (videti odeljak 5.1).

Zbog povećane stope prijavljivanja neželjenih reakcija pri uzimanju doze od 40 mg u odnosu na manje doze (videti odeljak 4.8), konačnu titraciju do maksimalne dnevne doze od 40 mg treba razmotriti samo kod pacijenata sa teškom hiperholesterolemijom i visokim kardiovaskularnim rizikom (posebno kod onih sa porodičnom hiperholesterolemijom), kod kojih se terapijski cilj ne postiže sa dozom od 20 mg, i kod kojih je sprovedeno rutinsko praćenje (videti odeljak 4.4). Preporučuje se nadzor lekara specijaliste kada se terapija započinje dozom od 40 mg.

Prevencija kardiovaskularnih događaja

U studiji smanjenja rizika od kardiovaskularnih događaja, korišćena je doza od 20 mg dnevno (videti odeljak 5.1).

Pedijatrijska populacija

Primena kod dece treba da bude pod nadzorom lekara specijaliste.

Deca i adolescenti uzrasta od 6 do 17 godina (<II-V stadijum po Tanner-u)

Heterozigotna porodična hiperholesterolemija

Kod dece i adolescenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom uobičajena početna doza je 5 mg dnevno.

• Kod dece uzrasta od 6 do 9 godina sa heterozigitnom porodičnom hiperholesterolemijom, uobičajeni raspon doze je od 5 do 10 mg jednom dnevno, primenjeno oralnim putem. Nije ispitana bezbednost i efikasnost doza većih od 10 mg kod dece ove populacije.

• Kod dece uzrasta od 10 do 17 godina sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, uobičajeni raspon doze je 5 do 20 mg jednom dnevno, primenjeno oralnim putem. Nije ispitana bezbednost i efikasnost doza većih od 20 mg kod dece ove populacije.

Titraciju treba sprovesti prema individualnom odgovoru i podnošljivosti leka kod pedijatrijskih pacijenata, prema preporukama za terapiju pedijatrijske populacije (videti odeljak 4.4). Deca i adolescenti treba da budu na standardnoj dijeti za smanjenje koncentracije holesterola pre započinjanja terapije rosuvastatinom; ova dijeta treba da bude nastavljena i tokom terapije rosuvastatinom.

Homozigotna porodična hiperholesterolemija

Kod dece uzrasta od 6 do 17 godina sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, preporučena maksimalna doza iznosi 20 mg jednom dnevno.

Preporučuje se primena početne doze od 5 do 10 mg jednom dnevno, zavisno od uzrasta, telesne mase i prethodne primene statina. Titraciju doze do maksimalne doze od 20 mg jednom dnevno treba sprovesti na osnovu individualnog odgovora i podnošljivosti leka kod pedijatrijskih pacijenata, prema preporukama za terapiju pedijatrijske populacije (videti odeljak 4.4). Deca i adolescenti treba da započnu standardnu dijetu za smanjenje nivoa holesterola pre započinjanja terapije rosuvastatinom; ova dijeta treba da bude nastavljena i tokom terapije rosuvastatinom.

Iskustva sa propisivanjem doza različitih od 20 mg u ovoj populaciji su ograničena.

Pojedinačna doza od 40 mg u obliku tableta nije pogodna za primenu kod pedijatrijskih pacijenata.

Deca mlađa od 6 godina

Bezbednost i efikasnost primene kod dece mlađe od 6 godina nije ispitana. Zbog toga se primena leka Rusovas ne preporučuje kod dece mlađe od 6 godina.

Primena kod starijih pacijenata

Kod pacijenata starijih od 70 godina, preporučena početna doza je 5 mg (videti odeljak 4.4). U ostalim slučajevima nije potrebno prilagođavanje doze u odnosu na godine pacijenta.

Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doza kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Preporučena početna doza kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega iznosi 5 mg (klirens kreatinina < 60 mL/min). Doza od 40 mg je kontraindikovana kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Primena rosuvastatina u svim dozama je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Doziranje kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre

Nije bilo povećanja sistemske izloženosti rosuvastatinu kod pacijenata sa Child Pugh skorom 7 ili manjim. Međutim, primećena je veća sistemska izloženost kod pacijenata sa Child Pugh skorom 8 i 9 (videti odeljak 5.2). Kod ovih pacijenata treba razmotriti i procenu funkcije bubrega (videti odeljak 4.4). Ne postoje iskustva sa pacijentima kod kojih je Child Pugh skor veći od 9. Rosuvastatin je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre (videti odeljak 4.3).

Rasa

Veća sistemska izloženost je zabeležena kod pacijenata azijskog porekla (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2). Za pacijente azijskog porekla preporučena početna doza je 5 mg. Kod ovih pacijenata, doza od 40 mg je kontraindikovana.

Genetski polimorfizam

Određeni tipovi genetskog polimorfizma mogu dovesti do povećane izloženosti rosuvastatinu (videti odeljak 5.2). Kod pacijenata za koje je poznato da imaju ove specifične tipove polimorfizma, preporučuje se manja doza rosuvastatina.

Doziranje kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za razvoj miopatije

Kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za razvoj miopatije preporučuje se početna doza od 5 mg (videti odeljak 4.4). Doza od 40 mg je kontraindikovana kod nekih od ovih pacijenata (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena drugih lekova

Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1 i BCRP). Rizik od miopatije (uključujući i rabdomiolizu) je povećan kada se rosuvastatin daje u kombinaciji sa određenim lekovima koji mogu da povećaju koncentraciju rosuvastatina u plazmi, usled interakcija sa transportnim proteinima (npr. ciklosporin i određeni inhibitori proteaza, uključujući kombinacije ritonavira sa atazanavirom, lopinavirom i/ili tipranavirom; videti odeljke 4.4 i 4.5). Kad god je moguće, treba razmotriti primenu drugih lekova i, ukoliko je neophodno, razmotriti mogućnost privremenog prekida terapije rosuvastatinom. U situacijama kada je istovremena primena ovih lekova u kombinaciji sa rosuvastatinom neizbežna, treba pažljivo proceniti odnos koristi i rizika ovakve terapije i pažljivo prilagoditi dozu rosuvastatina (videti odeljak 4.5).

Lek Rusovas je kontraindikovan:

• kod pacijenata koji su preosetljivi na rosuvastatin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1,

• kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre, uključujući i neobjašnjivo perzistentno povećanje vrednosti transaminaza u serumu, kao i svako povećanje vrednosti transaminaza u serumu koje prevazilazi trostruku vrednost gornje granice normalnih vrednosti (GGN),

• kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min),

• kod pacijenata sa miopatijom,

• kod pacijenata koji istovremeno primaju kombinaciju sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir,

• kod pacijenata koji istovremeno primaju ciklosporin,

• tokom perioda trudnoće i dojenja, kao i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste odgovarajuće mere kontracepcije.

  Doza od 40 mg rosuvastatina je kontraindikovana kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za razvoj miopatije/rabdomiolize. Predisponirajući faktori su:

• umereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 mL/min),

• hipotiroidizam,

• postojanje naslednih mišićnih poremećaja u ličnoj ili porodičnoj anamnezi

• istorija mišićne toksičnosti pri primeni drugog inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibrata,

• zloupotreba alkohola,

• situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije leka u plazmi,

• pacijenti azijskog porekla,

• istovremena upotreba fibrata. Videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.2.

Uticaj na funkciju bubrega

Proteinurija, detektovana test trakom, pretežno tubularnog porekla, primećena je kod pacijenata kod kojih su primenjivane veće doze rosuvastatina, posebno doze od 40 mg, i u većini slučajeva je bila prolazna ili periodična. Nije dokazano da je proteinurija pokazatelj akutnog ili progresivnog oboljenja bubrega (videti odeljak 4.8). U postmarketinškom periodu, incidenca prijavljivanja ozbiljnih neželjenih reakcija povezanih sa renalnim sistemom je bila veća pri dozi od 40 mg. Potrebno je razmotriti procenu funkcije bubrega tokom rutinskog praćenja pacijenata koji primaju dozu od 40 mg.

Uticaj na skeletne mišiće

Prijavljen je uticaj na skeletne mišiće, npr. mialgija, miopatija i, retko, rabdomioliza, kod pacijenata kod kojih je primenjivan rosuvastatin u svim dozama, a naročito u dozama > 20 mg. Prijavljeni su veoma retki slučajevi rabdomiolize pri primeni ezetimba u kombinaciji sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Farmakodinamska interakcija se ne može isključiti, zbog čega treba biti oprezan pri istovremenoj primeni ovih lekova (videti odeljak 4.5). Kao i kod drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, incidenca prijavljivanja rabdomiolize povezane sa upotrebom rosuvastatina u postmarketinškom periodu, veća je pri primeni doze od 40 mg.

Određivanje vrednosti kreatin kinaze

Određivanje vrednosti kreatin kinaze (engl. creatine kinase, CK) se ne preporučuje nakon naporne fizičke aktivnosti ili u prisustvu nekog drugog faktora koji može dovesti do povećanja vrednosti CK, što može dovesti do pogrešnog tumačenja rezultata. Ako su vrednosti CK značajno povećane na početku terapije (više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti), ovaj parametar treba proveriti nakon 5-7 dana da bi se potvrdili rezultati. Ako ponovljeni test pre uvođenja terapije pokaže da su vrednosti CK više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti, terapiju ne treba započinjati.

Pre terapije

Rosuvastatin, kao i ostale inhibitore HMG-CoA reduktaze, treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za pojavu miopatije/rabdomiolize. U ove faktore spadaju:

• oštećenje funkcije bubrega,

• hipotiroidizam,

• lična ili porodična anamneza naslednih mišićnih poremećaja,

• prethodna istorija mišićne toksičnosti pri primeni drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibrata,

• zloupotreba alkohola,

• starije životno doba preko 70 godina,

• situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije leka u plazmi (videti odeljak 4.2, 4.5 i 5.2),

• istovremena upotreba fibrata.

Kod ovih pacijenata, potrebno je da se rizik terapije sagleda u odnosu na moguću korist i preporučuje se kliničko praćenje. Ako su vrednosti CK inicijalno značajno povećane (više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti) onda terapiju ne treba ni započinjati.

Tokom terapije

Pacijente treba savetovati da odmah prijave neobjašnjive bolove u mišićima, slabost ili grčeve, posebno ako su udruženi sa malaksalošću ili povišenom telesnom temperaturom. Kod ovih pacijenata treba kontrolisati vrednosti CK i prekinuti terapiju ako su vrednosti CK značajno povećane (više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti) ili ako dođe do pojave jakih i neprijatnih mišićnih simptoma (čak i ako su vrednosti CK povećane manje od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti). Ako se simptomi povuku i vrednosti CK vrate na normalu, može se razmotriti ponovno započinjanje terapije rosuvastatinom ili drugim inhibitorom HMG-CoA reduktaze, u najmanjoj dozi i uz pažljivo praćenje. Nije neophodno rutinsko praćenje CK vrednosti kod asimptomatskih pacijenata. Veoma retko je prijavljena pojava imunski-posredovane nekrotizirajuće miopatije (engl. immune-mediated necrotising myopathy, IMNM) za vreme ili nakon terapije statinima, uključujući rosuvastatin. IMNM je klinički okarakterisana proksimalnom mišićnom slabošću i povećanim vrednostima keratin kinaze u serumu, koje se zadržavaju i nakon prekida terapije statinima.

U retkim slučajevima je zabeleženo da statini izazivaju pojavu nove ili pogoršavaju postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju (videti odeljak 4.8). U slučaju pogoršanja simptoma prekinuti terapiju rosuvastatina. Prijavljeni su slučajevi ponovne pojave simptoma kada je ponovo uveden isti ili drugi statin.

U kliničkim ispitivanja nije dokazan povećan uticaj na skeletne mišiće kod malog broja pacijenata koji su primili rosuvastatin istovremeno sa drugom terapijom. Ipak, zabeležena je povećana incidenca miozitisa i miopatije kod pacijenata koji su primali druge inhibitore HMG-CoA reduktaze zajedno sa derivatima fibrinske kiseline, uključujući gemfibrozil, ciklosporinom, nikotinskom kiselinom, azolnim fungicidima, inhibitorima proteaze i makrolidnim antibioticima. Gemfibrozil povećava rizik od miopatije, ako se primenjuje istovremeno sa nekim od inhibitora HMG-CoA reduktaze. Zbog toga se ne preporučuje istovremena primena rosuvastatina i gemfibrozila. Treba pažljivo proceniti korist od daljih promena nivoa lipida usled istovremene primene rosuvastatina i fibrata ili niacina u odnosu na moguće rizike koje imaju takve kombinacije. Kontraindikovana je istovremena primena rosuvastatina u dozi od 40 mg i fibrata (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Rosuvastatin se ne sme istovremeno primenjivati sa sistemskim formulacijama fusidinske kiseline, niti tokom 7 dana od obustave terapije fusidinskom kiselinom. Ukoliko je sistemska terapija fusidinskom kiselinom neophodna, primenu statinima treba obustaviti za vreme trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i smrtne slučajeve) prilikom istovremene primene ove kombinacije (videti odeljak 4.5). Pacijente treba savetovati da se odmah obrate lekaru ukoliko osete bilo kakve simptome mišićne slabosti, bola ili napetosti u mišićima. Terapija statinima se može ponovo uvesti 7 dana nakon primene poslednje doze fusidinske kiseline. U posebnim okolnostima, kada je neophodna produžena sistemska primena fusidinske kiseline, npr. za lečenje teških infekcija, istovremenu primenu statina i fusidinske kiseline treba razmotriti od slučaja do slučaja i pod strogim lekarskim nadzorom.

Rosuvastatin ne treba primenjivati kod pacijenata sa akutnim, teškim stanjem koje ukazuje na miopatiju, niti kod pacijenata koji imaju predispozicije za razvoj bubrežne insuficijencije usled rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, veće hirurške intervencije, trauma, teški poremećaji metabolizma, endokrinog sistema i elektrolita; ili nekontrolisani epileptični napadi).

Teške neželjene reakcije na koži

Tokom primene rosuvastatina su zabeležene teške neželjene reakcije na koži, uključujući Stevens-Johnson- ov sindrom (SJS) i reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), koje mogu biti životno ugrožavajuće ili sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8). Prilikom propisivanja rosuvastatina, pacijente treba informisati o znacima i simptomima teških reakcija na koži i pažljivo ih pratiti. Ukoliko se jave znaci ili simptomi koji ukazuju na ove reakcije, primenu rosuvastatina treba odmah obustaviti i razmotriti alternativnu terapiju.

Kod pacijenata koji su razvili tešku neželjenu reakciju poput SJS ili DRESS tokom primene rosuvastatina, ovaj lek se više nikada ne sme uvesti u terapiju.

Uticaj na funkciju jetre

Kao i ostale inhibitore HMG-CoA reduktaze, rosuvastatin treba uz oprez primenjivati kod pacijenata koji konzumiraju preterane količine alkohola i/ili imaju oboljenja jetre u anamnezi.

Preporučuje se provera funkcije jetre pre kao i 3 meseca nakon započinjanja terapije. Ukoliko su vrednosti transaminaza u serumu veće od 3 puta od gornje granice normalnih vrednosti, treba prekinuti terapiju rosuvastatinom, ili smanjiti dozu. Incidenca prijavljenih teških hepatičkih događaja u postmarketinškom periodu (koji se uglavnom sastoje od povećanih vrednosti transaminaza jetre) je veća pri primeni doze od 40 mg.

Kod pacijenata sa sekundarnom hiperholesterolemijom izazvanom hipotiroidizmom ili nefrotskim sindromom, treba lečiti osnovnu bolest pre započinjanja terapije rosuvastatinom.

Rasa

Rezultati farmakokinetičkih studija su pokazali da je veća izloženost kod pacijenata azijskog porekla, u poređenju sa pripadnicima bele rase (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).

Inhibitori proteaze

Prilikom istovremene primene rosuvastatina i inhibitora proteaza u kombinaciji sa ritonavirom, uočena je povećana sistemska izloženost rosuvastatinu. Treba pažljivo razmotriti odnos koristi od smanjenja nivoa lipida primenom rosuvastatina kod HIV pozitivnih pacijenata koji su na terapiji inhibitorima proteaza i mogućnosti povećanja koncentracije rosuvastatina u plazmi prilikom započinjanja terapije i titriranja doze rosuvastatina kod ovih pacijenata. Ukoliko doza rosuvastatina nije pažljivo prilagođena, ne preporučuje se istovremena primena sa određenim inhibitorima proteaza (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Intersticijalna bolest pluća

Prijavljeni su retki slučajevi intersticijalne bolesti pluća tokom primene nekih statina, posebno tokom dugotrajne terapije (videti odeljak 4.8), koja se manifestuje pojavom dispneje, neproduktivnog kašlja i pogoršanjem opšteg zdravstvenog stanja (umor, gubitak telesne mase i groznica-povišena telesna temperatura). Ukoliko postoji sumnja da se kod pacijenata razvila intersticijalna bolest pluća, terapiju statinima treba prekinuti.

Dijabetes melitus

Neki dokazi ukazuju na to da statini kao klasa lekova mogu povećati koncentraciju glukoze u krvi kod pacijenata sa rizikom za razvoj dijabetesa, a mogu dovesti i do hiperglikemije tamo gde je dijabetes odgovarajuće regulisan. Međutim, redukcija vaskularnog rizika primenom statina prevazilazi rizik od pojave hiperglikemije, koja ne treba da bude razlog za obustavu terapije statinima. Pacijente sa povećanim rizikom (koncentracija glukoza natašte 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m², povećana koncentracija triglicerida, hipertenzija) treba pratiti klinički i biohemijski, u skladu sa nacionalnim vodičima.

U JUPITER studiji, zabeležena je ukupna učestalost dijabetes melitusa 2,8% u grupi pacijenata koja je primala rosuvastatin i 2,3% u placebo grupi, uglavnom kod pacijenata sa koncentracijom glukoze natašte 5,6 do 6,9 mmol/L.

Pedijatrijska populacija

Procena linearnog rasta (visine), telesne mase, BMI (engl. body mass index - indeksa telesne mase) i sekundarnih karakteristika polnog sazrevanja prema Tanerovoj skali kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do 17 godina na terapiji rosuvastatinom, je bila ograničena na dvogodišnji period. Posle dve godine terapije, nije uočen uticaj na rast, telesnu masu, indeks telesne mase (BMI) ili polno sazrevanje (videti odeljak 5.1).

U kliničkom ispitivanju kod dece i adolescenata u kojoj su deca i adolescenti primali rosuvastatin 52 nedelje, povećanja vrednosti kreatin kinaze (CK) više od deset puta od gornje granice normalnih vrednosti i mišićni simptomi posle vežbanja ili povećane fizičke aktivnosti primećeni su češće u poređenju sa nalazima u kliničkim ispitivanjima kod odraslih (videti odeljak 4.8).

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lek Rusovas sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno- galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po film tableti, odnosno suštinski je "bez natrijuma".

Uticaj istovremeno primenjenih lekova na rosuvastatin

Inhibitori transportnih proteina: rosuvastatin je supstrat određenih transportnih proteina uključujući i transportni protein za hepatičko preuzimanje OATP1B1 i efluksni transportni protein BCRP. Istovremena primena rosuvastatina sa lekovima koji deluju kao inhibitori ovih transportnih proteina može dovesti do povećanja koncentracije rosuvastatina u plazmi i povećanog rizika od nastanka miopatije (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5 -Tabelu 1).

Ciklosporin: tokom istovremene terapije sa rosuvastatinom i ciklosporinom, vrednosti PIK rosuvastatina bile su u proseku 7 puta veće od vrednosti zabeleženih kod zdravih dobrovoljaca (videti Tabelu 1). Primena rosuvastatina je kontraindikovana kod pacijenata na istovremenoj terapiji ciklosporinom (videti odeljak 4.3). Istovremena primena nije uticala na koncentracije ciklosporina u plazmi.

Inhibitori proteaze: iako tačan mehanizam interakcije nije poznat, istovremena primena inhibitora proteaze može značajno da poveća izloženost rosuvastatinu (videti Tabelu 1). Na primer, u jednoj farmakokinetičkoj studiji, istovremena primena 10 mg rosuvastatina i fiksne kombinacije dva inhibitora proteaze (300 mg atazanavira/100 mg ritonavira) kod zdravih dobrovoljaca bilo je povezano sa približno trostrukim povećanjem vrednosti PIK rosuvastatina odnosno, sedmostrukim povećanjem vrednosti C^max rosuvastatina. Istovremena primena rosuvastatina i određenih kombinacija inhibitora proteaze može se razmotriti samo posle pažljivog prilagođavanja doze rosuvastatina na osnovu očekivanog povećanja izloženosti rosuvastatinu (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5 - Tabelu 1).

Gemfibrozil i drugi lekovi za smanjenje koncentracije lipida: istovremena upotreba rosuvastatina i gemfibrozila, dovela je do dvostrukog povećanja vrednosti C^max i PIK rosuvastatina (videti odeljak 4.4).

Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcija, ne očekuje se značajna farmakokinetička interakcija sa fenofibratom, mada može doći do farmakodinamske interakcije. Gemfibrozil, fenofibrat, drugi fibrati i doze niacina (nikotinske kiseline) kojima se smanjuje koncentracija lipida (≥ 1g/dan), povećavaju rizik od miopatije kada se daju istovremeno sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze, verovatno zbog toga što mogu da prouzrokuju miopatiju i kada se daju kao monoterapija. Kontraindikovana je istovremena primena rosuvastatina u dozi od 40 mg i fibrata (videti odeljke 4.3 i 4.4). Kod ovih pacijenata terapiju treba započeti dozom od 5 mg.

Ezetimib: istovremena primena 10 mg rosuvastatina i 10 mg ezetimiba dovela je do povećanja vrednosti PIK rosuvastatina 1,2 puta kod osoba sa hiperholesterolemijom (Tabela 1). Ne može se isključiti farmakodinamska interakcija, u vidu neželjenih dejstava, između rosuvastatina i ezetimiba (videti odeljak 4.4).

Antacidi: istovremena primena rosuvastatina sa antacidnom suspenzijom koja sadrži aluminijum i magnezijum-hidroksid dovela je do smanjenja koncentracije rosuvastatina u plazmi za približno 50%. Ovo dejstvo je bilo ublaženo kada je antacid primenjen 2 sata nakon primene rosuvastatina. Klinički značaj ove interakcije nije ispitan.

Eritromicin: istovremena primena rosuvastatina i eritromicina dovela je smanjenja vrednosti PIK za 20% i smanjenja vrednosti C^max rosuvastatina za 30%. Ova interakcija može biti posledica povećanog motiliteta creva, koje izaziva eritromicin.

Ticagrelor: Tikagrelor može uticati na izlučivanje rosuvastatina putem bubrega, povećavajući rizik od akumulacije rosuvastatina. Iako tačan mehanizam nije razjašnjen, u pojedinim slučajevima, istovremena primena tikagrelora i rosuvastatina dovela je do smanjenja funkcije bubrega, povećanja vrednosti CPK i rabdomiolize.

Enzimi citohroma P450: rezultati in vitro i in vivo ispitivanja su pokazali da rosuvastatin nije ni inhibitor, niti induktor izoenzima citohroma P450. Pored toga, rosuvastatin je slab supstrat ovih izoenzima. Zato se ne očekuju interakcije koje su rezultat metabolizma posredovanog enzimima citohroma P450. Nisu zabeležene

klinički relevantne interakcije između rosuvastatina i flukonazola (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ili ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

Interakcije koje zahtevaju prilagođavanje doze rosuvastatina (videti takođe Tabelu 1): u situacijama kada je neophodno primeniti rosuvastatin sa drugim lekovima za koje je poznato da dovode do povećane izloženosti rosuvastatinu, treba prilagoditi dozu rosuvastatina. Ukoliko je očekivano povećanje izloženosti vrednostima (PIK) povećano dva i više puta treba započeti terapiju dozom od 5 mg rosuvastatina jednom dnevno. Maksimalnu dnevnu dozu rosuvastatina treba prilagoditi tako da očekivana izloženost rosuvastatinu ne pređe izloženost koja se očekuje prilikom primene doze od 40 mg rosuvastatina dnevno bez lekova sa kojima bi mogao da stupi u interakciju, na primer doza od 20 mg rosuvastatina sa gemfibrozilom (povećanje 1,9 puta) i doza od 10 mg rosuvastatina sa kombinacijom ritonavir/atazanavir (povećanje 3,1 puta).

Ukoliko lek koji se istovremeno primenjuje povećava vrednost PIK rosuvastatina manje od dva puta, nije potrebno smanjnje početne doze, ali je potreban oprez ako se doza rosuvastatina povećava iznad 20 mg.

Tabela 1: Efekti istovremeno primenjenih lekova na izloženost rosuvastatinu (vrednosti PIK; po opadajućoj vrednosti) iz objavljenih kliničkih studija

Sledeći lekovi/kombinacije lekova nisu ispoljili značajan klinički efekat na odnos vrednosti PIK rosuvastatina prilikom istovremene primene: Aleglitazar 0.3 mg, 7 dana; Fenofibrat 67 mg tri puta, 7 dana; Flukonazol 200 mg jednom dnevno, 11 dana; Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg dva puta, 8 dana; Ketokonazol 200 mg dva puta dnevno, 7 dana; Rifampin 450 mg jednom dnevno, 7 dana; Silimarin 140 mg tri puta dnevno, 5 dana.

Uticaj rosuvastatina na istovremeno primenjene lekove

Antagonisti vitamina K: kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, započinjanje terapije ili titriranje doze rosuvastatina kod pacijenata koji istovremeno primaju i antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili drugi kumarinski antikoagulans) može da dovede do povećanja internacionalnog normalizovanog koeficijenta (engl. International Normalised Ratio, INR). Obustava ili smanjenje doze rosuvastatina može da dovede do smanjenja INR. U takvim situacijama poželjno je praćenje vrednosti INR.

Oralni kontraceptivi/hormonska supstituciona terapija (HST): istovremena primena rosuvastatina i oralnih kontraceptiva dovela je do povećanja vrednosti PIK etinilestradiola za 26% i norgestrela za 34%. Ove povećane koncentracije lekova u plazmi treba uzeti u obzir prilikom određivanja doze oralnog kontraceptiva. Nema raspoloživih farmakokinetičkih podataka o istovremenoj primeni rosuvastatina i HST, pa se ne mogu isključiti slična dejstva. Međutim, ova kombinacija je u velikoj meri korišćena u kliničkim ispitivanjima, i podnošljivost je bila dobra.

Drugi lekovi

Digoksin: na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcije, ne očekuje se klinički značajna interakcija sa digoksinom.

Fusidinska kiselina: nisu sprovedene studije interakcije rosuvastatina i fusidinske kiseline. Istovremena upotreba statina i fusidinske kiseline u formulaciji za sistemsku primenu može povećati rizik od nastanka miopatije, uključujući rabdomiolizu. Mehanizam ove interakcije još uvek nije poznat (bilo da je farmakodinamska ili farmakokinetska, ili obuhvata oba). Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i smrtne slučajeve) kod pacijenata koji su primali ovu kombinaciju.

Ukoliko je terapija fusidinskom kiselinom neophodna, terapiju statinima treba obustaviti za vreme trajanja terapije fusidinskom kiselinom (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija: studije interakcija sprovedene su samo kod odraslih. Obim interakcija kod pedijatrijske populacije nije poznat.

Primena rosuvastatina je kontarindikovana tokom trudnoće i dojenja.

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste odgovarajuće kontraceptivne mere.

Pošto su holesterol i ostali proizvodi biosinteze holesterola neophodni za razvoj fetusa, potencijalni rizik od inhibicije HMG-CoA reduktaze je veći od koristi terapije tokom trudnoće. Studije na životinjama su pružile ograničene dokaze reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3). Ako pacijentkinja zatrudni tokom primene ovog leka, terapija se mora odmah prekinuti.

Rosuvastatin se izlučuje u mleku ženki pacova. Nema podataka o izlučivanju u majčinom mleku kod ljudi (videti odeljak 4.3).

Nije sprovedeno ispitivanje uticaja rosuvastatina na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, na osnovu njegovih farmakodinamskih svojstava, malo je verovatno da rosuvastatin utiče na ove sposobnosti. Tokom upravljanja vozilima ili mašinama, treba uzeti u obzir da tokom terapije može doći do pojave vrtoglavice.

Neželjene reakcije koje se javljaju pri primeni rosuvastatina su obično blage i prolaznog karaktera. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, manje od 4% pacijenata lečenih rosuvastatinom prestalo je da uzima terapiju zbog neželjenih reakcija.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Na osnovu kliničkih podataka dobijenih u kliničkim studijama i obimnog post-marketinškog iskustva, tabela u nastavku teksta daje pregled profila neželjenih reakcija rosuvastatina. Navedene neželjene reakcije klasifikovane su na osnovu učestalosti javljanja i klase sistema organa.

Učestalost neželjenih reakcija je klasifikovana na sledeći način: česta (≥ 1/100 i < 1/10), povremena (≥ 1/1000 i < 1/100), retka (≥ 1/10000 i < 1/1000), veoma retka (< 1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, učestalost neželjenih reakcija na lek ima tendenciju da bude dozno zavisna.

Uticaj na funkciju bubrega: kod pacijenata lečenih rosuvastatinom, zabeležena je proteinurija, detektovana test trakom, pretežno tubularnog porekla. Promene vrednosti proteina u urinu od potpunog odsustva ili prisustva „u tragovima“ do „++“ ili više, zabeležene su kod < 1% pacijenata tokom terapije dozama od 10 mg i 20 mg, i kod 3% pacijenata koji su primali dozu od 40 mg. Manji porast vrednosti od potpunog odsustva ili prisustva „u tragovima“ do „+“, zabeležen je pri dozi od 20 mg. U većini slučajeva, proteinurija se smanjuje ili nestaje spontano tokom nastavka terapije. Podaci iz kliničkih studija i postmarketinškog iskustva ne ukazuju na povezanost između proteinurije i akutnog ili progresivnog oboljenja bubrega.

Kod pacijenata kod kojih se primenjuje rosuvastatin, zabeležena je pojava hematurije, a podaci iz kliničkih studija pokazuju da je stopa pojavljivanja mala.

Uticaj na skeletne mišiće: uticaj na skeletne mišiće, npr. mialgija, miopatija (uključujući miozitis) i retko, rabdomioliza, sa ili bez akutne bubrežne insuficijencije, zabeleženi su kod pacijenata lečenih svim dozama rosuvastatina, a posebno dozama > 20 mg.

Dozno-zavisno povećanje vrednosti CK zabeleženo je kod pacijenata na terapiji rosuvastatinom; ali je u većini slučajeva bilo blago i kratkotrajno, bez simptoma. Ukoliko se vrednosti CK povećaju (više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti), terapiju treba prekinuti (videti odeljak 4.4).

Uticaj na funkciju jetre: kao i kod svih ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, dozno-zavisan porast transaminaza zabeležen je kod malog broja pacijenata koji su uzimali rosuvastatin; ovo povećanje je u većini slučajeva bilo blago, asimptomatsko i kratkotrajno.

Sledeće neželjene reakcije su prijavljene pri upotrebi nekih statina:

• seksualna disfunkcija,

• u izuzetnim slučajevima intersticijalna bolest pluća, posebno kod dugoročne terapije (videti odeljak 4.4).

Učestalost prijavljivanja rabdomiolize, teških bubrežnih događaja i teških hepatičkih događaja (koji se uglavnom ispoljavaju povećanjem vrednosti transaminaza jetre) veća je pri primeni doze od 40 mg.

Pedijatrijska populacija: u kliničkom ispitivanju koje je trajalo 52 nedelje, primećeno je da se porast vrednosti kreatin kinaze više od deset puta od gornje granice normalnih vrednosti) i simptomi u mišićima nakon vežbanja ili povećane fizičke aktivnosti češće javljaju kod dece i adolescenata nego kod odraslih (videti odeljak 4.4). U svakom drugom pogledu, bezbednosni profil rosuvastatina kod dece i adolescenata je bio sličan bezbednosnom profilu kod odraslih.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Ne postoji posebna terapija u slučaju predoziranja. U slučaju predoziranja, pacijente treba lečiti simptomatski i ako je potrebno uvesti i druge suportivne mere. Potrebno je pratiti funkciju jetre i vrednosti CK. Hemodijaliza nije od koristi u ovom slučaju.