Lyssilac® 8mg+10mg tableta

Lek Lyssilac je indikovan kao supstituciona terapija za lečenje esencijalne hipertenzije i/ili stabilne koronarne arterijske bolesti kod pacijenata koji su već kontrolisani perindoprilom i amlodipinom, datim u istim dozama kao u ovoj kombinaciji.

Doziranje

Jedna tableta dnevno kao pojedinačna doza, najbolje ujutru, pre jela.

Kombinacija fiksnih doza nije pogodna kao početna terapija.

Ukoliko je potrebno izmeniti doziranje, može se promeniti doza leka Lyssilac ili se može razmotriti individualna titracija sa pojedinačnim komponentama ove kombinacije.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega i stariji pacijenti (videti odeljke 4.4 i 5.2)

Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih pacijenata i pacijenata sa insuficijencijom bubrega. Zbog toga, uobičajeno medicinsko praćenje treba da obuhvati česte kontrole vrednosti kreatinina i kalijuma.

Lek Lyssilac se može davati pacijentima sa klirensom kreatinina ≥ 60 mL/min, a nije pogodan za pacijente sa klirensom kreatinina < 60 mL/min. Kod ovih pacijenata se preporučuje individualna titracija doze sa pojedinačnim komponentama.

Amlodipin koji se u sličnim dozama daje starijim ili mlađim pacijentima se jednako dobro podnosi. Kod starijih pacijenata se preporučuje uobičajeni režim doziranja, ali treba biti oprezan pri povećanju doze. Promene koncentracija amlodipina u plazmi nisu u korelaciji sa stepenom oštećenja funkcije bubrega. Amlodipin se ne uklanja dijalizom.

Oštećenje funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2)

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre nisu ustanovljene preporuke za doziranje, tako da se određivanje doze mora sprovesti sa oprezom počevši od manjih vrednosti doznog raspona (videti odeljke 4.4 i 5.2). Da bi se odredila optimalna početna doza i doza održavanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, potrebna je individualna titracija sa pojedinačnim komponentama. Farmakokinetika amlodipina nije ispitivana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre amlodipin treba uvesti u najmanjoj dozi i polako titrirati.

Pedijatrijska populacija

Lek Lyssilac se ne sme koristiti kod dece i adolescenata, s obzirom na to da kod dece i adolescenata nisu utvrđeni efikasnost i bezbednost perindoprila i amlodipina u kombinaciji.

Način primene Oralna upotreba.

Povezano sa perindoprilom:

• preosetljivost na aktivnu supstancu, ili na lekove iz grupe ACE inhibitora,

• angioedem u anamnezi koji se dovodi u vezu sa prethodnom terapijom ACE inhibitorima,

• nasledni ili idiopatski angioedem,

• drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6),

• istovremena primena leka Lyssilac sa lekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR<60 mL/min/1,73 m²) (videti odeljke 4.5 i 5.1),

• istovremena primena sa kombinacijom sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.4 i 5.1). Lek Lyssilac se ne sme dati ranije od 36 sati nakon poslednje doze sakubitril/valsartana (videti odeljke 4.4 i 4.5),

• ekstrakorporalna terapija koja dovodi do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama (videti odeljak 4.5),

• značajna bilateralna stenoza bubrežnih arterija ili stenoza arterije jedinog funkcionalnog bubrega (videti odeljak 4.4).

  Povezano sa amlodipinom:

• teška hipotenzija,

• preosetljivost na aktivnu supstancu ili na derivate dihidropiridina,

• šok, uključujući i kardiogeni šok,

• opstrukcija izlaznog trakta leve komore srca (npr. stenoza aorte visokog stepena),

• hemodinamički nestabilna insuficijencija srca nakon akutnog infarkta miokarda.

  Povezano sa lekom Lyssilac:

  Sve kontraindikacije koje se odnose na prethodno navedene pojedinačne komponente bi trebalo primeniti i na fiksnu kombinaciju leka Lyssilac.

• preosetljivost na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Sva upozorenja povezana sa pojedinačnim komponentama, koja su navedena u tekstu koji sledi, takođe se odnose i na fiksnu kombinaciju leka Lyssilac.

Povezano sa perindoprilom Posebna upozorenja

Preosetljivost/angioedem:

Angioedem lica, ekstremiteta, usana, sluzokože, jezika, glotisa i/ili larinksa retko je prijavljen kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima, uključujući perindopril (videti odeljak 4.8). Ova stanja se mogu javiti bilo kada u toku terapije. U tom slučaju, terapiju lekom Lyssilac treba odmah obustaviti i sprovesti odgovarajuće praćenje pacijenata koje treba nastaviti dok ne dođe do potpunog povlačenja simptoma. Kod pacijenata kod kojih su otokom zahvaćeni samo lice i usne, ovo stanje se obično povlačilo bez terapije, iako se pokazalo da je primena antihistaminika bila od koristi u ublažavanju simptoma.

Angioedem povezan sa edemom larinksa može biti sa smrtnim ishodom. Kada su edemom zahvaćeni jezik, glotis ili larinks, što verovatno može izazvati opstrukciju disajnog puta, odmah treba primeniti hitnu terapiju. To može da uključi primenu adrenalina i/ili održavanje prohodnosti disajnih puteva. Pacijent treba da bude pod pažljivim medicinskim nadzorom sve dok ne dođe do potpunog i trajnog povlačenja simptoma.

Kod pacijenata sa angioedemom u anamnezi, koji nije bio povezan sa terapijom ACE inhibitorima, postoji povećan rizik od pojave angioedema tokom terapije ACE inhibitorima (videti odeljak 4.3).

Intestinalni angioedem je retko bio zabeležen kod pacijenata koji su bili na terapiji ACE inhibitorima. Kod ovih pacijenata se javlja bol u abdomenu (sa ili bez mučnine i povraćanja), a u nekim slučajevima nije bilo ranijeg angioedema lica i vrednosti C-1 esteraze su bile uobičajene. Angioedem je bio dijagnostikovan procedurama koje su uključivale kompjuterizovanu tomografiju (CT skener) abdomena ili ultrazvuk ili prilikom operacije, a simptomi su se povukli nakon ukidanja terapije ACE inhibitorima. Intestinalni angioedem treba uključiti u okviru diferencijalne dijagnoze kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima kod kojih se javio bol u abdomenu (videti odeljak 4.8).

Istovremena primena ACE inhibitora sa kombinacijom sakubitril/valsartan je kontraindikovana zbog povećanog rizika od angioedema. Terapija sakubitril/valsartan ne sme se započeti pre 36 sati od poslednje doze perindoprila. Ako je terapija sa sakubitril/valsartan prekinuta, terapija perindoprilom ne sme se započeti 36 sati od poslednje doze sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Istovremena primena ACE inhibitora sa inhibitorom neutralne endopeptitaze (NEP) racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom može dovesti do povećanja rizika od

nastanka angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije) (videti odeljak 4.5). Potreban je oprez pri davanju racekadotrila, mTOR inhibitora (npr. sirolimus, everolimus, tamsirolimus) i vildagliptina kod pacijenata koji su već na terapiji nekim ACE inhibitorom.

Anafilaktoidne reakcije u toku afereze lipoproteina male gustine (LDL):

Kod pacijenata koji uzimaju ACE inhibitore tokom afereze lipoproteina male gustine dekstran-sulfatom, retko su se javljale životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije. Ove reakcije izbegnute su privremenim obustavljanjem terapije ACE inhibitorima pre svake afereze.

Anafilaktoidne reakcije u toku desenzibilizacije:

Kod pacijenata koji su uzimali ACE inhibitore tokom terapijskog postupka desenzibilizacije (npr. otrovom opnokrilaca), javljale su se anafilaktoidne reakcije. Kod ovih pacijenata, te reakcije su izbegnute privremenim obustavljanjem terapije ACE inhibitorima, ali su se ponovo javljale nakon slučajnog ponovnog uzimanja leka.

Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija:

Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija prijavljene su kod pacijenata koji su bili na terapiji ACE inhibitorima. Kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega i bez drugih faktora koji mogu dovesti do komplikacija, neutropenija se retko javlja. Perindopril treba primenjivati sa velikim oprezom kod pacijenata sa kolagenskim vaskularnim oboljenjima, na terapiji imunosupresivima, terapiji sa alopurinolom ili prokainamidom, ili kombinacijom ovih komplikujućih faktora, naročito ukoliko već postoji oštećenje funkcije bubrega. Kod nekih od ovih pacijenata razvile su se ozbiljne infekcije, gde u nekoliko slučajeva nije došlo do odgovora na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ukoliko se perindopril primenjuje kod takvih pacijenata, preporučuje se periodično praćenje broja leukocita i pacijentima se savetuje da prijave svaki znak infekcije (npr. bol u grlu, povišenu telesnu temperaturu).

Renovaskularna hipertenzija:

Prisutan je povećani rizik od hipotenzije i insuficijencije bubrega kada se pacijent sa bilateralnom stenozom renalne arterije ili stenozom arterije jedinog bubrega koji je u funkciji leči ACE inhibitorima (videti odeljak 4.3). Terapija diureticima može biti otežavajući faktor. Gubitak funkcije bubrega može se manifestovati i sa neznatnim promenama u vrednostima kreatininu u serumu čak i kod pacijenata sa unilateralnom stenozom renalne arterije.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS):

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik za pojavu hipotenzije, hiperkalemije i slabljenje funkcije bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada RAAS kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena se, zato, ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ukoliko se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, treba je sprovesti samo pod nadzorom lekara specijaliste i uz redovno pažljivo praćenje funkcije bubrega, koncentracije elektrolita i vrednosti krvnog pritiska. ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II ne treba istovremeno primenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Primarni aldosteronizam:

Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom generalno ne reaguju na antihipertenzivne lekove koji deluju putem inhibicije renin-angiotenzinskog sistema. Zbog toga se ne preporučuje upotreba ovog leka.

Trudnoća

Terapiju ACE inhibitorima ne treba započinjati tokom trudnoće. Osim ako se smatra da je kontinuirana terapija ACE inhibitorima neophodna, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na druge antihipertenzivne terapije, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće.

Kada se utvrdi trudnoća, odmah treba prekinuti terapiju ACE inhibitorima i ukoliko je moguće, treba započeti sa drugom terapijom (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Mere opreza pri upotrebi leka Hipotenzija:

ACE inhibitori mogu izazvati pad krvnog pritiska. Simptomatska hipotenzija je retko primećena kod pacijenata sa nekomplikovanom hipertenzijom i postoji veća verovatnoća da se javi kod pacijenata sa deplecijom volumena krvi npr. usled terapije diureticima, režima ishrane sa ograničenim unosom soli, dijalize, dijareje ili povraćanja, ili kod pacijenata koji imaju tešku renin-zavisnu hipotenziju (videti odeljke 4.5 i 4.8). Kod pacijenata sa velikim rizikom od simptomatske hipotenzije, treba pažljivo pratiti vrednost krvnog pritiska, funkciju bubrega i koncentraciju kalijuma u serumu tokom terapije lekom Lyssilac.

Slično se odnosi i na pacijente sa ishemijom srca ili cerebrovaskularnim oboljenjem, jer kod ovih pacijenata preveliki pad krvnog pritiska može da izazove infarkt miokarda ili cerebrovaskularni ishemijski događaj.

Ukoliko dođe do hipotenzije, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj i ukoliko je neophodno, primeniti intravensku infuziju natrijum-hlorida koncentracije 9 mg/mL (0,9 % rastvor). Prolazna hipotenzija nije kontraindikacija za naredne doze i one se mogu dati uobičajeno, bez problema, kada se krvni pritisak poveća usled povećanja volumena krvi.

Stenoza aorte i mitralnog zaliska / hipertrofična kardiomiopatija:

Perindopril, kao i druge ACE inhibitore, treba davati uz oprez pacijentima sa stenozom mitralnog zaliska i opstrukcijom izlaznog trakta leve komore, kao što je stenoza aorte ili hipertrofična kardiomiopatija.

Oštećenje funkcije bubrega:

U slučajevima oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 mL/min) preporučuje se individualna titracija doze pojedinačnim komponentama (videti odeljak 4.2).

Uobičajeno medicinsko praćenje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega treba da uključi praćenje koncentracija kalijuma i vrednosti kreatinina (videti odeljak 4.8).

Kod nekih pacijenata sa bilateralnom stenozom arterije bubrega ili stenozom arterije jednog bubrega, koji su bili na terapiji ACE inhibitorima, primećeno je povećanje koncentracija uree u krvi i kreatinina u serumu, koje je obično reverzibilno nakon prekida terapije. Ovo se naročito može očekivati kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega. Ukoliko postoji i renovaskularna hipertenzija, postoji povećan rizik od teške hipotenzije i insuficijencije bubrega. Kod nekih pacijenata sa hipertenzijom bez očigledno prethodno postojećeg renalnog vaskularnog oboljenja, javlja se obično malo i prolazno povećanje koncentracije uree u krvi i kreatinina u serumu, posebno kada se perindopril davao istovremeno sa diuretikom. Ovo se češće javlja kod pacijenata sa već postojećim oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre:

Retko, primena ACE inhibitora je povezana sa sindromom koji počinje sa holestatskom žuticom i progredira u fulminantnu hepatičku nekrozu i (ponekad) smrt. Mehanizam nastanka ovog sindroma je nepoznat. Kod pacijenata kod kojih dođe do nastanka žutice ili do izraženog povećanja vrednosti enzima jetre u toku terapije ACE inhibitorima, treba obustaviti primenu ACE inhibitora, i te pacijente treba odgovarajuće medicinski pratiti (videti odeljak 4.8).

Etničke razlike:

ACE inhibitori češće izazivaju angioedeme kod pacijenata crne rase nego kod pacijenata drugih rasa.

Kao i drugi ACE inhibitori, perindopril može biti manje efektivan u snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne rase u odnosu na pacijente drugih rasa, verovatno zato što je u populaciji hipertenzivnih pacijenata crne rase veća prevalenca stanja malih vrednosti renina.

Kašalj:

Tokom primene ACE inhibitora zabeleženi su slučajevi pojave kašlja. Karakteristično je da ovaj kašalj nije bio produktivan, bio je uporan i povukao se nakon ukidanja terapije. Kašalj uzrokovan primenom ACE inhibitora mora da se uzme u obzir pri diferencijalnoj dijagnozi kašlja.

Hirurške intervencije/anestezija:

Kod pacijenata koji se podvrgavaju većoj hirurškoj intervenciji ili za vreme anestezije lekovima koji izazivaju hipotenziju, lek Lyssilac može, usled kompenzatornog oslobađanja renina, da blokira stvaranje angiotenzina II. Terapiju treba prekinuti jedan dan pre hirurške intervencije. Ukoliko se pojavi hipotenzija za koju se smatra da je posledica ovog mehanizma, ona može da se koriguje povećanjem volumena tečnosti.

Hiperkalemija:

Kod pojedinih pacijenata lečenih ACE inhibitorima, uključujući perindopril, primećeno je povećanje nivoa kalijuma u serumu. ACE inhibitori mogu dovesti do hiperkalemije usled inhibicije oslobađanja aldosterona. Ovaj efekat obično nije od značaja kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. U riziku za razvoj hiperkalemije su pacijenti sa insuficijencijom bubrega, oslabljenom funkcijom bubrega uzrokovane godinama (> 70 godina), dijabetes melitusom, interkurentnim stanjima, posebno dehidratacijom, akutnom srčanom dekompenzacijom, metaboličkom acidozom i pri istovremenoj primeni diuretika koji štede kalijum (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren i amilorid), suplemenata kalijuma ili zamena za kuhinjsku so koje sadrže kalijum, pacijenti koji uzimaju druge lekove povezane sa povećanjem kalijuma u serumu (npr. heparin i lekovi koji sadrže trimetoprim/sulfametoksazol) i posebno antagoniste aldosterona ili blokatore angiotenzin receptora. Upotreba suplemenata kalijuma, diuretika koji štede kalijum ili zamena za so koje sadrže kalijum, posebno kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, može dovesti do značajnog povećanja nivoa kalijuma u serumu. Hiperkalemija može izazvati teške, ponekad aritmije sa smrtnim ishodom. Potrebno je praćenje kalijuma u serumu i funkcije bubrega pri primeni diuretika koji štede kalijum i blokatora angiotenzinskih receptora kod pacijenata koji uzimaju ACE inhibitore. Ako je indikovana istovremena upotreba perindoprila i bilo kog gore navedenog leka, mora se koristiti sa oprezom i sprovoditi često praćenje kalijuma u serumu (videti odeljak 4.5).

Pacijenti sa dijabetesom:

Kod pacijenata sa dijabetesom, koji uzimaju oralne antidijabetike ili insulin, treba pažljivo pratiti koncentraciju glukoze u krvi u prvom mesecu terapije ACE inhibitorom (videti odeljak 4.5).

Povezano sa amlodipinom:

Mere opreza pri primeni leka

Bezbednost i efikasnost primene amlodipina u hipertenzivnoj krizi nije utvrđena.

Insuficijencija srca:

Pacijente sa insuficijencijom srca treba lečiti uz oprez.

U dugotrajnoj, placebo kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa teškom insuficijencijom srca (NYHA klase III i IV) prijavljena je veća učestalost edema pluća kod pacijenata koji su primali amlodipin nego kod onih koji su primali placebo (videti odeljak 5.1). Blokatori kalcijumskih kanala, uključujući amlodipin, moraju se davati sa oprezom kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom srca, s obzirom na to da mogu da povećaju rizik od pojave kardiovaskularnih događaja, kao i smrtnog ishoda.

Oštećenje funkcije jetre:

Poluvreme eliminacije amlodipina je produženo, a vrednosti PIK-a su povećane kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre; preporuke za doziranje nisu utvrđene. Amlodipin, dakle, treba uvoditi u terapiju u manjim dozama uz oprez pri uvođenju terapije i povećanju doze. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre je neophodno pažljivo praćenje i sporo povećanje doze.

Stariji pacijenti:

Kod starijih pacijenata bi trebalo oprezno povećavati dozu (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega:

Amlodipin se kod ovih pacijenata može primenjivati u uobičajenim dozama. Promene u koncentraciji amlodipina u plazmi nisu u vezi sa stepenom oštećenja funkcije bubrega. Amlodipin se ne može ukloniti dijalizom.

Povezano sa lekom Lyssilac

Sva upozorenja koja se odnose na pojedinačne komponente, a koja su već navedena, trebalo bi primeniti i na fiksnu kombinaciju leka Lyssilac.

Mere opreza pri upotrebi leka

Interakcije:

Ne preporučuje se istovremena primena leka Lyssilac sa litijumom, diureticima koji štede kalijum ili suplementima kalijuma, ili dantrolenom (videti odeljak 4.5).

Sadržaj natrijuma

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma‟.

Povezano sa perindoprilom

Podaci dobijeni iz kliničkih studija su pokazali da dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS), nastala usled kombinovane primene ACE inhibitora, blokatora receptora za angiotenzin II ili aliskirena, češće dovodi do neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i slabljenje funkcije bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji utiče na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Lekovi koji povećavaju rizik od nastanka angioedema

Kontraindikovana je istovremena primena ACE inhibitora sa sakubitril/valsartanom zbog povećanog rizika od nastanka angioedema (videti odeljke 4.3 i 4.4). Primenu sakubitril/valsartana ne treba započeti pre nego prođe 36 sati od poslednje doze perindoprila. Lečenje perindoprilom se ne sme započeti pre nego prođe 36 sati od poslednje doze sakubitril/valsartana (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Istovremena primena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (kao što su linagliptin, saksagliptin, sitagliptin i vildagliptin) može povećati rizik od nastanka angioedema (videti odeljak 4.4).

Lekovi koji dovode do hiperkalemije:

Iako kalijum u serumu uglavnom ostaje u granicama normale, kod nekih pacijenata lečenih lekom Lyssilac može se javiti hiperkalemija. Neki lekovi ili grupe lekova mogu povećati pojavu hiperkalemije: aliskiren, zamene za so koje sadrže kalijum, diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren i amilorid), ACE inhibitori, antagonisti angiotenzin-II receptora, NSAIL, heparini, imunosupresivi, kao što su ciklosporin ili takrolimus, trimetoprim i u fiksne kombinacije sa sulfametoksazolom (kotrimoksazol) i kotrimoksazolom (trimetoprim/sulfametoksazol), jer je poznato da trimetoprim deluje kao diuretik koji štedi kalijum, kao amilorid. Kombinacija ovih lekova povećava rizik od hiperkalemije. Zbog toga se ne preporučuje kombinovana primena leka Lyssilac sa gore navedenim lekovima. Ako je indikovana istovremena upotreba, moraju se koristiti sa oprezom i uz često praćenje kalijuma u serumu.

Ciklosporin:

Tokom istovremene primene ACE inhibitora i ciklosporina može se javiti hiperkalemija. Savetuje se praćenje kalijuma u serumu.

Heparin:

Tokom istovremene primene ACE inhibitora i heparina može se javiti hiperkalemija. Savetuje se praćenje kalijuma u serumu.

Istovremena primena koja je kontraindikovana (videti odeljak 4.3):

Aliskiren:

Kod pacijenata sa dijabetesom ili insuficijencijom bubrega, povećan je rizik od hiperkalemije, pogoršanja funkcije bubrega i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.

Ekstrakorporalne terapije:

Ekstrakorporalne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama kao što su dijaliza ili hemofiltracija sa posebnim membranama visokog fluksa (npr. poliakrilonitratne membrane) i afereza lipoproteina male gustine sa dekstran-sulfatom, zbog povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (videti odeljak 4.3). Ako je takva terapija neophodna, treba razmotriti primenu druge vrste membrane za dijalizu ili primenu druge grupe antihipertenzivnih lekova.

Sakubitril/valsartan:

Istovremena primena perindoprila sa kombinacijom sakubitril/valsartanom je kontraindikovana pošto istovremena inhibicija neprilizina i ACE može povećati rizik od razvoja angioedema. Terapija sa sakubitril/valsartanom ne sme se započeti pre 36 sati od poslednje doze perindoprila. Terapija perindoprilom se ne sme započinjati pre 36 sati od uzimanja poslednje doze sakubitrila/valsartana (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Istovremena primena koja se ne preporučuje (videti odeljak 4.4):

Aliskiren:

Kod pacijenata sa dijabetesom ili pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega povećan je rizik od hiperkalemije, pogoršanja funkcije bubrega, kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.

Istovremena primena ACE inhibitora i blokatora angiotenzin II receptora:

Literaturni podaci ukazuju da je kod pacijenata sa ustanovljenom aterosklerotskom bolešću, insuficijencijom srca ili dijabetesom sa terminalnim oštećenjem organa, istovremena primena sa ACE inhibitorima i blokatorima receptora angiotenzina II povezana sa većom učestalošću pojave hipotenzije, sinkope, hiperkalemije i pogoršanja funkcije bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primenom jednog renin-angiotenzin-aldosteron agensa. Dvostruka blokada (npr. kombinovanom primenom ACE inhibitora i blokatora angiotenzin II receptora) treba da bude limitirana samo na individualne slučajeve uz redovno praćenje funkcije bubrega, koncentracije kalijuma i krvnog pritiska.

Estramustin:

Postoji rizik od povećane učestalosti neželjenih dejstva kao što je angioneurotski edem (angioedem).

Kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol):

Pacijenti koji istovremeno uzimaju kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) mogu imati povećan rizik od pojave hiperkalemije (videti odeljak 4.4).

Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili zamene za so sa kalijumom:

Iako nivo kalijuma u serumu obično ostaje u referentnim okvirima, hiperkalemija se može javiti kod nekih pacijenata na terapiji perindoprilom. Diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), suplementi kalijuma ili zamene za so sa kalijumom mogu dovesti do značajnog povećanja kalijuma u serumu. Potreban je oprez i pri istovremenoj primeni perindoprila sa drugim lekovima koji povećavaju nivo kalijuma u serumu, kao što su trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), s obzirom na to da je poznato da trimetoprim deluje kao diuretik koji štedi kalijum kao amilorid. Zbog toga, se ne preporučuje kombinacija perindoprila sa prethodno pomenutim lekovima. Ako je istovremena primena ipak neophodna, treba ih koristiti sa oprezom i uz često praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Litijum:

Primećeno je reverzibilno povećanje koncentracije litijuma u serumu i pojava toksičnosti (teška neurotoksičnost) prilikom istovremene primene litijuma sa ACE inhibitorima. Primena kombinacije perindoprila sa litijumom se ne preporučuje. Ako se pokaže da je kombinovana primena neophodna, preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije litijuma u serumu (videti odeljak 4.4).

Istovremena primena koja zahteva poseban oprez:

Antidijabetici (insulini, oralni hipoglikemici):

Epidemiološke studije ukazuju da istovremena primena ACE inhibitora i antidijabetika (insulini, oralni hipoglikemijci) može izazvati povećani uticaj na smanjenje koncentracije glukoze u krvi sa rizikom od

hipoglikemije. Izgleda da je ova pojava verovatnija tokom prvih nedelja kombinovane terapije kao i kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Diuretici koji ne štede kalijum:

Kod pacijenata na terapiji diureticima, a posebno onih kod kojih je došlo do deplecije volumena i/ili soli, može doći do prekomernog smanjenja krvnog pritiska nakon započinjanja terapije ACE inhibitorom. Mogućnost pojave hipotenzivnih dejstava može se smanjiti obustavom primene diuretika, povećanjem unosa tečnosti ili soli pre započinjanja terapije niskim i progresivnim dozama perindoprila.

Kod arterijske hipertenzije, kada je prethodna terapija diureticima mogla da dovede do deplecije volumena i/ili soli, ili se diuretik mora prekinuti pre nego što se započne sa primenom ACE inhibitora, u tom slučaju se može ponovo uvesti diuretik koji ne štedi kalijum, ili se ACE inhibitor mora uvesti u maloj dozi i koja se može postepeno povećavati.

U terapiji kongestivne insuficijencije srca diureticima, ACE inhibitor bi trebalo uvoditi u veoma maloj dozi i po mogućstvu nakon smanjenja doze diuretika koji ne štedi kalijum.

U svim slučajevima, funkcija bubrega (klirens kreatinina) se mora pratiti tokom prvih nekoliko nedelja terapije ACE inhibitorom.

Diuretici koji štede kalijum (eplerenon, spironolakton):

Sa eplerenonom ili spironolaktonom u dozama između 12,5 mg i 50 mg na dan i uz male doze ACE inhibitora:

U terapiji insuficijencije srca klase II-IV (NYHA) sa ejekcionom frakcijom < 40%, prethodno lečenom ACE inhibitorima i diureticima Henleove petlje, postoji rizik od hiperkalemije, potencijalno smrtonosne, posebno u slučaju ne pridržavanja propisanih preporuka za ovu kombinaciju.

Pre započinjanja terapije ovom kombinacijom treba proveriti da kod pacijenta nisu prisutne hiperkalemija ni insuficijencija bubrega.

Pažljivo praćenje kalemije i kreatininemije preporučuje se jednom nedeljno tokom prvog meseca terapije pa nakon toga mesečno.

Racekadotril:

Za ACE inhibitore (npr. perindopril) je poznato da uzrokuju nastanak angioedema. Ovaj rizik može biti povećan pri istovremenoj primeni sa racekadotrilom (lekom koji se koristi u terapiji akutne dijareje).

mTOR inhibitori (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus):

Pacijenti koji su istovremeno na terapiji mTOR inhibitorima mogu imati povećan rizik za razvoj angioedema (videti odeljak 4.4).

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) uključujući acetilsalicilnu kiselinu u dozi ≥ 3 g/dan:

Kada se ACE inhibitori primenjuju istovremeno sa nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (tj. acetilsalicilna kiselina u dozama koje imaju antiinflamatorno dejstvo, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL), može se javiti slabljenje antihipertenzivnog dejstva. Istovremena primena ACE inhibitora i NSAIL može da dovede do povećanog rizika od pogoršanja funkcije bubrega, uključujući i moguću akutnu insuficijenciju bubrega, kao i povećanja koncentracije kalijuma u serumu, naročito kod pacijenta sa već postojećom oslabljenom funkcijom bubrega. Ovu kombinaciju treba pažljivo primenjivati, naročito kod starijih pacijenata. Pacijente treba na odgovarajući način hidrirati, a treba razmotriti i praćenje funkcije bubrega nakon uvođenja istovremene terapije i periodično nakon toga.

Istovremena primena koja zahteva oprez:

Simpatomimetici:

Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora.

Zlato:

Kod pacijenata na terapiji injektabilnim zlatom (natrijum-aurotiomalat), pri istovremenoj terapiji ACE inhibitorom uključujući i perindopril, retko su prijavljivane nitritoidne reakcije (simptomi obuhvataju crvenilo lica, mučninu, povraćanje i hipotenziju).

Povezano sa amlodipinom

Istovremena primena koja se ne preporučuje:

Dantrolen (infuzija): Kod životinja su primećeni letalna ventrikularna fibrilacija i kardiovaskularni kolaps povezani sa hiperkalemijom, posle primene verapamila i intravenske primene dantrolena. Zbog rizika od nastanka hiperkalemije, ne preporučuje se istovremena primena blokatora kalcijumskih kanala kao što je amlodipin kod pacijenata podložnih pojavi maligne hipertermije i u toku terapije maligne hipertermije.

Istovremena primena koja zahteva poseban oprez:

Induktori CYP3A4: Nakon istovremene primene poznatih induktora CYP3A4, koncentracije amlodipina u plazmi mogu da variraju. Zbog toga je potrebno pratiti krvni pritisak i razmotriti prilagođavanje doze i tokom i nakon istovremene terapije, naročito ako ona uključuje snažne CYP3A4 induktore (npr. rifampicin, kantarion).

Inhibitori CYP3A4: Istovremena primena amlodipina sa snažnim ili umerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, makrolidi kao što su eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) može dovesti do značajnog povećanja izloženosti amlodipinu. Kliničke manifestacije ovih farmakokinetskih promena mogu biti izraženije kod starijih pacijenata. Zbog toga je potrebno kliničko praćenje i prilagođavanje doze ovog leka.

Postoji povećan rizik od hipotenzije kod pacijenata koji primaju klaritromicin sa amlodipinom. Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata kada se amlodipin primenjuje istovremeno sa klaritromicinom.

Istovremena primena koju treba razmotriti:

Dejstvo amlodipina na smanjenje krvnog pritiska je aditivno na iste uticaje drugih lekova sa antihipertenzivnim dejstvom.

Takrolimus:

Postoji rizik od povećanja koncentracije takrolimusa u krvi kada se primeni istovremeno sa amlodipinom. Da bi se izbegla toksičnost takrolimusa, primena amlodipina kod pacijenata koji su na terapiji takrolimusom zahteva praćenje koncentracije takrolimusa u krvi i prilagođavanje doze takrolimusa kada je to moguće.

mTOR inhibitori (engl. Mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitors)

mTor inhibitori kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus su CYP3A supstrati. Amlodipin je slab inhibitor CYP3A. Kod istovremene primene mTOR inhibitora, amlodipin može da poveća izloženost mTOR inhibitorima.

Ciklosporin:

Nisu sprovedene studije interakcija lekova sa ciklosporinom i amlodipinom kod zdravih dobrovoljaca ili u drugoj populaciji, sa izuzetkom pacijenata koji su imali transplantaciju bubrega, kod kojih se varijabilno povećava koncentracija (prosečno 0 - 40%) ciklosporina. Treba uzeti u obzir praćenje koncentracije ciklosporina kod pacijenata koji su imali transplantaciju bubrega i uzimaju amlodipin, a po potrebi treba smanjiti i doze ciklosporina.

Simvastatin:

Istovremena primena ponovljenih doza od 10 mg amlodipina sa 80 mg simvastatina dovela je do 77%-tnog povećanja izloženosti simvastatinu u odnosu na primenu simvastatina u monoterapiji. Dozu simvastatina kod pacijenata lečenih amlodipinom potrebno je ograničiti na 20 mg na dan.

Ostale kombinacije:

U studijama kliničkih interakcija, amlodipin nije imao uticaja na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina, varfarina.

Ne preporučuje se uzimanje amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta s obzirom na to da kod nekih pacijenata može doći do povećanja bioraspoloživosti amlodipina, što može da pojača dejstvo na smanjenje krvnog pritiska.

Povezano sa lekom Lyssilac

Istovremena primena koja zahteva poseban oprez:

Baklofen:

Potencira antihipertenzivno dejstvo. Potrebno je kontrolisati krvni pritisak i, ukoliko je neophodno, prilagođavati dozu antihipertenziva.

Istovremena primena koju treba razmotriti:

• Antihipertenzivi (kao što su beta-blokatori) i vazodilatatori:

  Istovremenom primenom ovih lekova može se povećati hipotenzivno dejstvo perindoprila i amlodipina. Istovremenom primenom sa nitroglicerinom i drugim nitratima ili drugim vazodilatatorima može se dalje sniziti krvni pritisak, pa je zato treba uzeti u obzir uz oprez.

• Kortikosteroidi, tetrakosaktid: smanjenje antihipertenzivnog dejstva (zadržavanje soli i vode uzrokovano kortikosteroidima).

  Alfa-blokatori (prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulosin, terazosin): pojačano antihipertenzivno dejstvo i povećan rizik od ortostatske hipotenzije.

• Amifostin: može pojačati antihipertenzivno dejstvo amlodipina.

• Triciklični antidepresivi/antipsihotici/anestetici: povećano antihipertenzivno dejstvo i povećan rizik od ortostaske hipotenzije.

Zasnovano na dejstvima pojedinačnih komponenata ove kombinacije na trudnoću i dojenje:

Lek Lyssilac se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće. Lek Lyssilac je kontraindikovan tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće.

Lek Lyssilac se ne preporučuje tokom dojenja. Potrebno je doneti odluku o prekidu dojenja ili prekidu terapije lekom Lyssilac, uzimajući pritom u obzir važnost terapije za majku.

Trudnoća:

Povezano sa perindoprilom

Epidemiološki podaci vezani za rizik od nastanka teratogenosti usled izloženosti ACE inhibitorima u toku prvog trimestra trudnoće nisu dovoljni za donošenje zaključaka, međutim malo povećanje rizika se ne može isključiti. Osim ukoliko se nastavak terapije ACE inhibitorima smatra neophodnim, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na drugu antihipertenzivnu terapiju, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće. Kada se utvrdi trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i ukoliko je moguće, treba započeti sa drugom terapijom.

Poznato je da izloženost ACE inhibitorima u toku drugog i trećeg trimestra može da izazove fetotoksičnost kod ljudi (smanjena funkcija bubrega, oligohidramnion, usporena osifikacija lobanje) i neonatalnu toksičnost (insuficijencija bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3).

Ukoliko je do izloženosti ACE inhibitorima došlo od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se ultrazvučno praćenje funkcije bubrega i lobanje ploda.

Odojčad, čije su majke uzimale ACE inhibitore tokom trudnoće, treba pažljivo pratiti zbog pojave hipotenzije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Povezano sa amlodipinom

Bezbednost primene amlodipina u trudnoći kod ljudi nije utvrđena.

U studijama na životinjama, reproduktivna toksičnost je utvrđena pri primeni velikih doza (videti odeljak 5.3). Primena tokom trudnoće se preporučuje samo ako ne postoji bezbednija druga terapija i ako oboljenje samo po sebi nosi veći rizik po majku i plod.

Dojenje:

Povezano sa perindoprilom

S obzirom na to da nema raspoloživih podataka vezano za primenu perindoprila tokom dojenja, primena perindoprila se ne preporučuje tokom dojenja, poželjnije je izabrati drugu terapiju lekovima sa boljim utvrđenim bezbednosnim profilom tokom dojenja, naročito prilikom dojenja novorođenčeta ili prevremeno rođene bebe.

Povezano sa amlodipinom

Amlodipin se izlučuje u majčino mleko. Udeo doze koju dobije odojče u odnosu na dozu koju primi majka se procenjuje sa interkvartilnim rasponom na 3-7%, a maksimalno 15%. Dejstvo amlodipina na odojčad nije poznato. Odluku o tome da li da se nastavi/prekine dojenje ili da se nastavi/prekine terapija amlodipinom, treba doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije amlodipinom za majku.

Plodnost:

Povezano sa perindoprilom

Nije bilo uticaja na reproduktivnu sposobnost ili plodnost.

Povezano sa amlodipinom

Reverzibilne biohemijske promene u glavi spermatozoida su prijavljene kod nekih pacijenata koji su bili na terapiji blokatorima kalcijumskih kanala. Klinički podaci koji se odnose na potencijalno dejstvo amlodipina na plodnost su nedovoljni. U jednoj studiji na pacovima su primećena neželjena dejstva na plodnost kod mužjaka (videti odeljak 5.3).

Nisu sprovedene studije uticaja leka Lyssilac na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Amlodipin može imati mali ili umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ako pacijent oseti vrtoglavicu, glavobolju, umor, iznurenost ili mučninu, njegova sposobnost da reaguje može biti narušena. Preporučuje se oprez, naročito na početku terapije.

1. Sažetak bezbednosnog profila

   Najčešće prijavljivana neželjena dejstva tokom terapije perindoprilom i amlodipinom koji su primenjeni odvojeno su: edem, pospanost, vrtoglavica, glavobolja (naročito na početku terapije), disgeuzija, parestezija, oštećenje vida (uključujući diplopiju), tinitus, vertigo, palpitacije, crvenilo lica, hipotenzija (i događaji povezani sa hipotenzijom), dispneja, kašalj, abdominalni bol, mučnina, povraćanje, dispepsija, promene u pražnjenja creva, dijareja, konstipacija, pruritus, osip, eksantem, otok zglobova (oticanje članaka), spazam mišića, umor, astenija.

2. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tokom kliničkih studija i/ili postmarketinškog praćenja tokom terapije perindoprilom ili amlodipinom koji su primenjeni odvojeno, primećena su sledeća neželjena dejstva, koja su navedena prema klasifikaciji MedDRA, na osnovu sistema organa i prema sledećoj učestalosti: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do

<1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko ( <1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

* Učestalost je izračunata na osnovu rezultata kliničkih studija za neželjene događaje zabeležene spontanim prijavljivanjem

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nema podataka o predoziranju lekom Lyssilac kod ljudi. Za amlodipin, iskustva sa namernim predoziranjem kod ljudi su ograničena.

Simptomi:

Dostupni podaci ukazuju da veliko predoziranje može dovesti do prekomerne periferne vazodilatacije i moguće, refleksne tahikardije. Prijavljena je izražena i verovatno produžena sistemska hipotenzija koja može uključivati i šok sa smrtnim ishodom.

Nekardiogeni plućni edem retko je prijavljen kao posledica predoziranja amlodipinom koji se može manifestovati odloženim početkom delovanja (24-48 sati nakon ingestije) i zahtevati respiratornu podršku. Rane mere oživljavanja (uključujući preopterećenje tečnošću) za održavanje perfuzije i srčanog minutnog volumena mogu biti precipitirajući faktori.

Terapija:

Klinički značajna hipotenzija usled predoziranja amlodipinom zahteva aktivnu potporu kardiovaskularne funkcije, uključujući često praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta i praćenje volumena cirkulišuće tečnosti i izlučivanje urina. Prilikom ponovnog uspostavljanja vaskularnog tonusa i krvnog pritiska, primena vazokonstriktora može biti od pomoći, pod uslovom da nema kontraindikacija za njegovu primenu. Intravenski primenjen kalcijum-glukonat može biti koristan prilikom otklanjanja dejstva blokade kalcijumskih kanala.

Gastrična lavaža može biti korisna u nekim slučajevima. Kod zdravih dobrovoljaca je pokazano da upotreba aktivnog uglja do 2 sata nakon primene amlodipina od 10 mg smanjuje stepen resorpcije amlodipina.

S obzirom na to da se amlodipin u velikoj meri vezuje za proteine plazme, malo je verovatno da bi dijaliza bila od pomoći.

Dostupni su ograničeni podaci o predoziranju perindoprilom kod ljudi. Simptomi povezani sa predoziranjem ACE inhibitorima mogu obuhvatati hipotenziju, cirkulatorni šok, poremećaj elektrolita, insuficijenciju bubrega, hiperventilaciju, tahikardiju, palpitacije, bradikardiju, vrtoglavicu, anksioznost i kašalj.

Preporučena terapija predoziranja je intravenska primena fiziološkog rastvora. Ukoliko se javi hipotenzija, pacijenta treba staviti u šok položaj. Treba razmotriti terapiju infuzijom angiotenzina II i/ili intravenskih kateholamina, ako je dostupna. Perindopril se dijalizom može ukloniti iz sistemske cirkulacije (videti odeljak 4.4). Terapija pejsmejkerom je indikovana kod bradikardije rezistentne na terapiju. Treba kontinuirano pratiti vitalne znake, vrednost elektrolita u serumu i koncentraciju kreatinina.