Trulicity® 4.5mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu (antidijabetici), lekovi koji snižavaju glukozu u krvi, isključujući insuline

ATC šifra: A10BJ05

Mehanizam dejstva

Dulaglutid je dugodelujući agonist receptora glukagonu sličnog peptida 1 (engl. glucagon-like peptide 1, GLP-1). Molekul se sastoji od dva identična lanca povezana disulfidnom vezom, a svaki od njih sadrži modifikovanu sekvencu analoga humanog GLP-1 koji je malom peptidnom vezom kovalentno vezan sa fragmentom teškog lanca (Fc) modifikovanog humanog imunoglobulina G4 (IgG4). Deo dulaglutida koji čini analog GLP-1 je približno 90% homologan nativnom humanom GLP-1 (7-37). Nativni GLP-1 ima poluvreme eliminacije od 1,5-2 minuta zbog razgradnje enzimom DPP-4 i renalnog klirensa. Za razliku od nativnog GLP-1, dulaglutid je otporan na razgradnju enzimom DPP-4, a veća veličina mu usporava resorpciju i smanjuje renalni klirens. Ta modifikovana svojstva rezultuju rastvorljivom formulacijom i produženim poluvremenom eliminacije od 4,7 dana, koji čine lek pogodnim za supkutanu primenu jednom nedeljno. Osim toga, molekul dulaglutida oblikovan je tako da spreči imunski odgovor koji zavisi od Fcγ receptora i smanjuje njegov imunogeni potencijal.

Dulaglutid ispoljava nekoliko antihiperglikemijskih efekata karakterističnih za GLP-1. Kod povećanih koncentracija glukoze, dulaglutid povećava količinu unutarćelijskog cikličnog AMP-a (cAMP) u beta ćelijama pankreasa, što dovodi do otpuštanja insulina. Dulaglutid sprečava lučenje glukagona, čije su koncentracije neodgovarajuće povećane kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2. Manje koncentracije glukagona dovode do smanjenja lučenja glukoze u jetri. Dulaglutid takođe usporava pražnjenje želuca.

Farmakodinamsko dejstvo

Kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 dulaglutid poboljšava regulaciju glikemije dugotrajnim efektima na smanjenje koncentracije glukoze natašte, pre obroka i nakon obroka, koji počinju nakon prve primene dulaglutida, a održani su tokom celog intervala doziranja jednom nedeljno.

Farmakodinamska studija kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 pokazalo je da uz dulaglutid dolazi do ponovnog uspostavljanja prve faze lučenja insulina na stepen koji je prevazilazio stepene primećene kod zdravih ispitanika koji su primali placebo, ali i do poboljšanja druge faze lučenja insulina u odgovoru na intravensku bolusnu injekciju glukoze. U istoj studiji je jedna doza dulaglutida od 1,5 mg povećala maksimalno lučenje insulina iz beta-ćelija i poboljšala funkciju beta-ćelija kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 u odnosu na placebo.

U skladu sa farmakokinetičkim profilom, i farmakodinamski profil dulaglutida prikladan je za primenu jednom nedeljno (videti odeljak 5.2).

Klinička efikasnost i bezbednost

Kontrola glikemije

Bezbednost i efikasnost dulaglutida ocenjene su u deset randomizovanih, kontrolisanih ispitivanja faze 3 u kojima je učestvovalo 8035 pacijenata sa dijabetesom tipa 2. Među njima, njih 1644 bilo je životnog doba ≥ 65 godina, a 174 životnog doba ≥ 75 godina. U navedenim studijama je bilo uključeno 5650 pacijenata lečenih dulaglutidom od kojih je 1558 pacijenata primalo lek Trulicity u dozi od 0,75 mg jednom nedeljno, 2862 pacijenta je primalo lek Trulicity u dozi od 1,5 mg mg jednom nedeljno, 616 pacijenata je primalo lek Trulicity u dozi od 3 mg jednom nedeljno, a 614 je primalo lek Trulicity u dozi od 4,5 mg jednom nedeljno. U svim studijama dulaglutid je doveo do klinički značajnih poboljšanja regulacije glikemije, koja su se merila vrednošću glikoziliranog hemoglobina A1c (HbA1c).

Monoterapija

Dulaglutid je ispitivan u aktivno kontrolisanoj studiji u kojoj je monoterapija upoređivana sa metforminom u trajanju od 52 nedelje. Lek Trulicity primenjen u dozi od 1,5 mg i 0,75 mg bio je superioran u smanjenju vrednosti HbA1c u odnosu na metformin (1500-2000 mg/dan), a u 26. nedelji značajno veći udeo pacijenata

koji su primali lek Trulicity u dozi od 1,5 mg odnosno lek Trulicity u dozi od 0,75 mg postigao je ciljne vrednosti HbA1c < 7,0% odnosno ≤ 6,5% nego oni koji su primali metformin.

Tabela 2. Rezultati 52-nedeljnog aktivno kontrolisane studije u kojoj se monoterapija dulaglutidom u dve doze upoređivala sa metforminom

† jednostrana p-vrednost prilagođena za multiplicitet < 0,025, za neinferiornost;

†† jednostrana p-vrednost prilagođena za multiplicitet < 0,025, za superiornost dulaglutida u odnosu na metformin, ocenjena samo za vrednost HbA^1c

# p < 0,05, ## p < 0,001 za grupu koja je bila na terapiji dulaglutidom u poređenju sa metforminom

^a HbA^1c vrednost od 7,0 % (DCCT) odgovara 53,0 mmol/mol (IFCC) (prosečna koncentracija glukoze u krvi: 8,6 mmol/L)

^b HbA^1c vrednost od 6,5 % (DCCT) odgovara 47,5 mmol/mol (IFCC) (prosečna koncentracija glukoze u krvi: 7,8 mmol/L)

DCCT = Diabetes Control and Complications Trial; IFCC = International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine

Stopa dokumentovane simptomatske hipoglikemije uz dulaglutid u dozi od 1,5 mg, dulaglutid u dozi od 0,75 mg odnosno metformin iznosila je 0,62; 0,15 odnosno 0,09 epizoda po pacijent-godini. Nije zabeležen nijedan slučaj teške hipoglikemije.

Kombinovana terapija sa metforminom

Bezbednost i efikasnost dulaglutida procenjene su u placebom i aktivno (sitagliptin 100 mg na dan) kontrolisanojstudiji u trajanju od 104 nedelje, svi su primenjivani u kombinaciji sa metforminom. Terapija lekom Trulicity od 1,5 mg i 0,75 mg dovela je do superiornog smanjenja HbA1c u 52. nedelji u poređenju sa sitagliptinom, sa značajno većim udelom pacijenata koji su postigli ciljne vrednosti HbA1c od < 7,0% i ≤ 6,5%. Navedeni efekti su se održali do kraja studija (104 nedelje).

Tabela 3. Rezultati 104-nedeljnog placebom i aktivno kontrolisane studije u kome su se dve doze dulaglutida upoređivale sa sitagliptinom

^†† jednostrana p-vrednost prilagođena za multiplicitet < 0,025, za superiornost dulaglutida u poređenju sa sitagliptinom, ocenjena samo za vrednost HbA^1c u 52. i 104. nedelji

‡‡ jednostrana p-vrednost prilagođena za multiplicitet < 0,001, za superiornost dulaglutida u poređenju sa placebom, ocenjena samo za vrednost HbA^1c

**p < 0,001 za grupu koja je bila na terapiji dulaglutidom u poređenju sa placebom

## p < 0,001 za grupu koja je bila na terapiji dulaglutidom u poređenju sa sitagliptinom

^a HbA^1c vrednost od 7,0 % (DCCT) odgovara 53,0 mmol/mol (IFCC) (prosečna koncentracija glukoze u krvi: 8,6 mmol/L)

^b HbA^1c vrednost od 6,5 % (DCCT) odgovara 47,5 mmol/mol (IFCC) (prosečna koncentracija glukoze u krvi: 7,8 mmol/L)

Stopa dokumentovane simptomatske hipoglikemije uz dulaglutid u dozi od 1,5 mg, dulaglutid u dozi od 0,75 mg odnosno sitagliptin iznosila je 0,19; 0,18 odnosno 0,17 epizoda po pacijent-godini. Nije zabeležen nijedan slučaj teške hipoglikemije uz dulaglutid.

Bezbednost i efikasnost dulaglutida ocenjene su i u aktivno kontrolisanoj studiji (liraglutid 1,8 mg na dan) u trajanju od 26 nedelja; oba leka su bila primenjivana u kombinaciji sa metforminom. Terapija lekom Trulicity od 1,5 mg dovela je do sličnog smanjenja vrednosti HbA^1c i udela pacijenata koji su postigli ciljnu vrednost HbA^1c od < 7,0% i ≤ 6,5% u poređenju sa liraglutidom.

Tabela 4. Rezultati 26-nedeljne aktivno kontrolisanoe studije u kome se jedna doza dulaglutida upoređivala sa liraglutidom

^‡ jednostrana p-vrednost p < 0,001, za neinferiornost dulaglutida u poređenju sa liraglutidom, ocenjena samo za vrednost HbA1c.

# p < 0,05 za grupu koja je bila na terapiji dulaglutidom u poređenju sa liraglutidom

+ Pacijenti randomizovani za primanje liraglutida započeli su terapiju dozom od 0,6 mg/dan. Nakon 1. nedelje pacijentima je doza titrirana do 1,2 mg/dan, a zatim u 2. nedelji do 1,8 mg/dan.

^a HbA^1c vrednost od 7,0 % (DCCT) odgovara 53,0 mmol/mol (IFCC) (prosečna koncentracija glukoze u krvi: 8,6 mmol/L)

^b HbA^1c vrednost od 6,5 % (DCCT) odgovara 47,5 mmol/mol (IFCC) (prosečna koncentracija glukoze u krvi: 7,8 mmol/L)

Stopa dokumentovane simptomatske hipoglikemije uz dulaglutid u dozi od 1,5 mg iznosila je 0,12 epizoda po pacijent-godini, a uz liraglutid 0,29 epizoda po pacijent-godini. Nije zabeležen nijedan slučaj teške hipoglikemije.

Kombinovana terapija sa metforminom i derivatima sulfoniluree

U aktivno kontrolisanoj studiji u trajanju od 78 nedelja, primena dulaglutida je upoređivana sa primenom insulina glargina, oba leka su se primenjivala uz osnovno lečenje metforminom i derivatima sulfoniluree. U

52. nedelji, lek Trulicity u dozi od 1,5 mg pokazao se superiornijim u odnosu na insulin glargin u smanjenju vrednosti HbA1c, koje se održalo do 78. nedelje; smanjenje vrednosti HbA1c uz lek Trulicity u dozi od 0,75 mg bilo je neinferiorno u odnosu na insulin glargin. Značajno veći procenat pacijenata postigao je ciljnu vrednost HbA1c od < 7,0% ili ≤ 6,5% u 52. i 78. nedelji uz lek Trulicity u dozi od 1,5 mg u poređenju sa insulin glarginom.

Tabela 5. Rezultati 78-nedeljne aktivno kontrolisane studije u kome su se dve doze dulaglutida upoređivale sa insulinom glarginom

†jednostrana p-vrednost prilagođena za multiplicitet < 0,025, za neinferiornost; †† jednostrana p-vrednost prilagođena za multiplicitet < 0,025, za superiornost dulaglutida u odnosu na insulin glargin, ocenjena samo za vrednost HbA1c

# p < 0,05, ##p < 0,001 za grupu lečenu dulaglutidom u poređenju sa insulinom glarginom

+ doze insulina glargina prilagođavale su se na osnovu algoritma sa ciljnom koncentracijom glukoze u plazmi natašte od < 5,6 mmol/L

^a HbA^1c vrednost od 7,0 % (DCCT) odgovara 53,0 mmol/mol (IFCC) (prosečna koncentracija glukoze u krvi:

8,6 mmol/L)

^b HbA^1c vrednost od 6,5 % (DCCT) odgovara 47,5 mmol/mol (IFCC) (prosečna koncentracija glukoze u krvi: 7,8 mmol/L)

Stopa dokumentovane simptomatske hipoglikemije uz dulaglutid u dozama od 1,5 mg i 0,75 mg odnosno insulin glargin iznosila je 1,67; 1,67 odnosno 3,02 epizode po pacijent/godini. Zabeležena su dva slučaja teške hipoglikemije kod primene 1,5 mg dulaglutida i dva slučaja teške hipoglikemije uz insulin glargin.

Kombinovana terapija sa derivatima sulfoniluree

Bezbednost i efikasnost dulaglutida kao dodatka derivatima sulfoniluree ispitivane su u placebo kontrolisanoj studiji u trajanju od 24 nedelje. Lečenje lekom Trulicity 1,5 mg u kombinaciji sa glimepiridom dovelo je do statistički značajnog smanjenja vrednosti HbA1c u 24. nedelji u poređenju sa placebom u kombinaciji sa glimepiridom. Ciljnu vrednost HbA1c od < 7,0% i ≤ 6,5% u 24. nedelji postigao je značajno veći procenat pacijenata lečenih lekom Trulicity 1,5 mg u odnosu na one koji su primali placebo.

Tabela 6. Rezultati 24-nedeljne placebom kontrolisane studije dulaglutida kao dodatka glimepiridu

‡‡ p < 0,001 za superiornost dulaglutida u poređenju sa placebom, uz kontrolisanu ukupnu pojavu greške tipa I

** p < 0,001 za grupu lečenu dulaglutidom u poređenju sa grupom koja je primala placebo

^a HbA^1c vrednost od 7,0 % (DCCT) odgovara 53,0 mmol/mol (IFCC) (prosečna koncentracija glukoze u krvi: 8,6 mmol/L)

^b HbA^1c vrednost od 6,5 % (DCCT) odgovara 47,5 mmol/mol (IFCC) (prosečna koncentracija glukoze u krvi: 7,8 mmol/L)

Stopa dokumentovane simptomatske hipoglikemije iznosila je 0,90 epizoda po pacijent-godini uz dulaglutid u dozi od 1,5 mg, i 0,04 epizode po pacijent-godini uz placebo. Nisu primećeni slučajevi teške hipoglikemije ni primenom dulaglutida ni placebom.

Kombinovana terapija inhibitorom SGLT2, uz metformin ili bez njega

Bezbednost i efikasnost dulaglutida kao dodatka terapiji inhibitorom natrijum-glukoznog kotransportera 2 (SGLT2i) (96% uz metformin, 4% bez metformina) ispitivane su u placebom kontrolisanoj studiji u trajanju od 24 nedelje. Terapija lekom Trulicity u dozi od 0,75 mg ili lekom Trulicity u dozi od 1,5 mg u kombinaciji sa terapijom inhibitorom SGLT2 dovela je do statistički značajnog smanjenja vrednosti HbA1c u 24. nedelji u

poređenju sa placebom u kombinaciji sa terapijom inhibitorom SGLT2. Ciljnu vrednost HbA1c od < 7,0% i ≤ 6,5% u 24. nedelji postigao je značajno veći procenat pacijenata koji su bili na terapiji lekom Trulicity i u dozi od 0,75 mg i u dozi od 1,5 mg nego onih pacijenata koji su primali placebo.

Tabela 7. Rezultati 24-nedeljne placebo kontrolisane studije dulaglutida kao dodatka terapiji inhibitorom SGLT2

‡‡ p < 0,001 za superiornost dulaglutida u poređenju sa placebom, uz kontrolisanu ukupnu pojavu greške tipa I

** p < 0,001 za grupu koja je bila na terapiji dulaglutidom u poređenju sa onom koja je primala placebo

^ za pacijente koji su isključeni iz randomizovanog lečenja pre 24. nedelje smatra se da nisu postigli cilj

^a HbA^1c vrednost od 7,0 % (DCCT) odgovara 53,0 mmol/mol (IFCC) (prosečna koncentracija glukoze u krvi: 8,6 mmol/L)

^b HbA^1c vrednost od 6,5 % (DCCT) odgovara 47,5 mmol/mol (IFCC) (prosečna koncentracija glukoze u krvi: 7,8 mmol/L)

Stopa dokumentovane simptomatske hipoglikemije sa dulaglutidom u dozi od 0,75 mg, dulaglutidom u dozi od 1,5 mg i placebom iznosila je 0,15; 0,16 odnosno 0,12 epizoda po pacijent-godini. Tešku hipoglikemiju prijavio je jedan pacijent na terapiji dulaglutidom u dozi od 0,75 mg u kombinaciji sa terapijom inhibitorom SGLT2, dok ni sa dulaglutidom u dozi od 1,5 mg ni sa placebom nije prijavljen nijedan takav slučaj.

Kombinovana terapija sa metforminom i pioglitazonom

U placebom i aktivno (eksenatid dva puta dnevno) kontrolisanoj studiji, u oba slučaja u kombinaciji sa metforminom i pioglitazonom, lek Trulicity od 1,5 mg i 0,75 mg doveo je do superiornog smanjenja HbA1c u poređenju sa placebom i eksenatidom, sa značajno većim procentom pacijenata koji su postigli ciljne vrednosti HbA1c od < 7,0% ili ≤ 6,5%.

Tabela 8. Rezultati 52-nedeljne aktivno kontrolisane studije u kome su se dve doze dulaglutida upoređivale sa eksenatidom

†† jednostrana p-vrednost prilagođena za multiplicitet < 0,025, za superiornost dulaglutida u odnosu na eksenatid, ocenjena samo za vrednost HbA1c

‡‡ jednostrana p-vrednost prilagođena za multiplicitet < 0,001 za superiornost dulaglutida u poređenju sa placebom, ocenjena samo za vrednost HbA1c

* p < 0,05, **p < 0,001 za grupu koja je bila na terapiji dulaglutidom u poređenju sa placebom

# p < 0,05, ##p < 0,001 za grupu koja je bila na terapiji dulaglutidom u poređenju sa eksenatidom

+ doza eksenatida iznosila je 5 mikrograma dva puta dnevno tokom prve 4 nedelje, a nakon toga 10 mikrograma dva puta dnevno.

^a HbA^1c vrednost od 7,0 % (DCCT) odgovara 53,0 mmol/mol (IFCC) (prosečna koncentracija glukoze u krvi: 8,6 mmol/L)

^b HbA^1c vrednost od 6,5 % (DCCT) odgovara 47,5 mmol/mol (IFCC) (prosečna koncentracija glukoze u krvi: 7,8 mmol/L)

Stopa dokumentovane simptomatske hipoglikemije sa dulaglutidom u dozama od 1,5 mg i 0,75 mg odnosno eksenatidom dvaput dnevno iznosila je 0,19; 0,14 odnosno 0,75 epizoda po pacijent/godini. Uz dulaglutid nije zabeležen nijedan slučaj teške hipoglikemije, dok su uz terapiju eksenatidom dvaput dnevno primećena dva slučaja teške hipoglikemije.

Kombinovana terapija sa titriranim bazalnim insulinom, uz metformin ili bez njega

U 28-nedeljnoj placebo kontrolisanoj studiji poređeni su lek Trulicity u dozi od 1,5 mg i placebo kao dodatak titriranom bazalnom insulinu glarginu (88% uz metformin, 12% bez metformina) radi ocene efekta na regulaciju glikemije i bezbednost. U cilju optimizacije doze insulina glargina, u obe grupe se sprovodila titracija do ciljne vrednosti glukoze u serumu natašte od < 5,6 mmol/L. Srednja vrednost početne doze insulina glargina bila je 37 jedinica/dan za pacijente koji su primali placebo i 41 jedinica/dan za pacijente koji su primali lek Trulicity u dozi od 1,5 mg. Početne doze insulina glargina kod pacijenata kojima je vrednost HbA1c iznosila < 8,0% smanjene su za 20%. Na kraju 28-nedeljnog perioda lečenja, doza je bila 65 jedinica/dan za pacijente koji su primali placebo i 51 jedinica/dan za pacijente koji su bili na terapiji lekom Trulicity u dozi od 1,5 mg. U 28. nedelji, terapija lekom Trulicity u dozi od 1,5 mg jednom nedeljno dovela je do statistički značajnog smanjenja vrednosti HbA1c u poređenju sa placebom i do značajno većeg procenta pacijenata koji su postigli ciljnu vrednost HbA1c od < 7,0% i ≤ 6,5% (Tabela 9).

Tabela 9. Rezultati 28-nedeljne studije dulaglutida kao dodatka titriranom insulinu glarginu u odnosu na placebo

‡‡ p < 0,001 za superiornost dulaglutida u poređenju sa placebom, uz kontrolisanu ukupnu pojavu greške tipa I

** p < 0,001 za grupu koja je bila na terapiji dulaglutidom u poređenju sa onom koja je primala placebo

a HbA1c vrednost od 7,0 % (DCCT) odgovara 53,0 mmol/mol (IFCC) (prosečna koncentracija glukoze u krvi: 8,6 mmol/L)

b HbA1c vrednost od 6,5 % (DCCT) odgovara 47,5 mmol/mol (IFCC) (prosečna koncentracija glukoze u krvi: 7,8 mmol/L)

Stopa zabeležene simptomatske hipoglikemije iznosila je 3,38 epizoda po pacijent/godini sa dulaglutidom u dozi od 1,5 mg i insulin glarginom u odnosu na 4,38 epizoda po pacijent - godini uz placebo i insulin glargin.

Jedan pacijent lečen dulaglutidom u dozi od 1,5 mg u kombinaciji sa insulin glarginom prijavio je tešku hipoglikemiju, dok uz placebo nije prijavljen nijedan takav slučaj.

Kombinovana terapija sa prandijalnim insulinom, uz metformin ili bez njega

U ovoj studiji pacijenti koji su pre uključivanja u studiju primenjivali 1 ili 2 injekcije insulina dnevno, su prekinuli dotadašnji režim lečenja insulinom i randomizovani su na primanje dulaglutida jednom nedeljno ili insulin glargina jednom dnevno, oba u kombinaciji sa prandijalnim insulinom lispro tri puta dnevno, uz metformin ili bez njega. U 26. nedelji i lek Trulicity u dozi od 1,5 mg i lek Trulicity u dozi od 0,75 mg bili su superiorni u odnosu na insulin glargin s obzirom na smanjenje vrednosti HbA1c, a taj efekat se održao do 52. nedelje. Veći procenat pacijenata je postigao ciljne vrednosti HbA1c od < 7,0% ili ≤ 6,5% u 26. nedelji i < 7,0% u 52. nedelji sa lekom Trulicity nego uz insulin glargin.

Tabela 10. Rezultati 52-nedeljne aktivno kontrolisane studije u kome su se dve doze dulaglutida upoređivale sa insulin glarginom

†† jednostrana p-vrednost prilagođena za multiplicitet < 0,025, za superiornost dulaglutida u odnosu na insulin glargin, ocenjena samo za vrednost HbA1c

^# p < 0,05, ^## p < 0,001 za grupu koja je bila na terapiji dulaglutidom u poređenju sa insulinom glarginom

+ doze insulina glargina prilagođavale su se na osnovu algoritma sa ciljnom koncentracijom glukoze u plazmi natašte od < 5,6 mmol/L

^a HbA^1c vrednost od 7,0 % (DCCT) odgovara 53,0 mmol/mol (IFCC) (prosečna koncentracija glukoze u krvi: 8,6 mmol/L)

^b HbA^1c vrednost od 6,5 % (DCCT) odgovara 47,5 mmol/mol (IFCC) (prosečna koncentracija glukoze u krvi: 7,8 mmol/L)

Stopa zabeležene simptomatske hipoglikemije sa dulaglutidom u dozama od 1,5 mg i 0,75 mg odnosno sa insulin glarginom iznosila je 31,06; 35,66 odnosno 40,95 epizoda po pacijent/godini. Deset pacijenata je prijavilo tešku hipoglikemiju sa dulaglutidom u dozama od 1,5 mg, sedam sa dulaglutidom od 0,75 mg i petnaest sa insulin glarginom.

Koncentracija glukoze u krvi natašte

Terapija dulaglutidom dovela je do značajnih smanjenja koncentracije glukoze u krvi natašte u odnosu na početne vrednosti. Najveći deo efekata na koncentracije glukoze u krvi natašte postignut je do 2. nedelje. Poboljšanja koncentracije glukoze natašte održala su se tokom najduže studije u trajanju od 104 nedelje.

Postprandijalna glukoza

Terapija dulaglutidom dovela je do značajnih smanjenja srednje vrednosti postprandijalne glukoze u odnosu na početne vrednosti (promena od početne vrednosti do primarne vremenske tačke: -1,95 mmol/L do -4,23 mmol/L).

Funkcija beta-ćelija

Klinička studija dulaglutida ukazala su na poboljšanu funkciju beta-ćelija, koja se meri procenom modela homeostaze (HOMA2-%B). Dugotrajni efekti na funkciju beta-ćelija održali su se tokom najduže studije u trajanju od 104 nedelje.

Telesna masa

Terapija lekom Trulicity u dozi od 1,5 mg je bila povezana sa smanjenjem telesne mase koje se održalo tokom trajanja studija (od početka studija do završne vremenske tačke: -0,35 kg do -2,90 kg). Promena telesne mase sa primenom leka Trulicity u dozi od 0,75 mg kretale su se u rasponu od 0,86 kg do -2,63 kg. Smanjenje telesne mase primećeno je kod pacijenata lečenih dulaglutidom nezavisno od mučnine, ali je ono bilo brojčano veće u grupi koja je imala mučnine.

Ishodi koje su prijavljivali pacijenti

Dulaglutid je značajno povećao ukupni kvalitet lečenja u poređenju sa eksenatidom dvaput dnevno. Osim toga, primećena učestalost hiperglikemije i hipoglikemije bila je značajno manja nego primenom eksenatida dvaput dnevno.

Krvni pritisak

Efekat dulaglutida na krvni pritisak u kontinuiranim merenjima krvnog pritiska procenjen je u studijama sa 755 pacijenata sa dijabetesom tipa 2. Terapija dulaglutidom dovela je do smanjenja sistolnog krvnog pritiska (SKP) (razlika od -2,8 mmHg u poređenju sa placebom) u 16. nedelji. Nije primećena razlika u dijastolnom krvnom pritisku (DKP). Slični rezultati za SKP i DKP primećeni su i u završnoj vremenskoj tački u 26. nedelji ispitivanja.

Kardiovaskularna procena

Metaanaliza faze 2 i faze 3 studije

U metaanalizi registracionih studijaa faze 2 i 3, ukupno 51 pacijent (dulaglutid: 26 [N = 3885]; svi uporedni lekovi: 25 [N = 2125]) su imali najmanje jedan kardiovaskularni događaj (smrt zbog kardiovaskularnih uzroka, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, moždani udar bez smrtnog ishoda ili hospitalizacija zbog nestabilne angine). Rezultati su pokazali da se kardiovaskularni rizik nije povećao uz primenu dulaglutida u poređenju sa kontrolnim terapijama (HR: 0,57; CI: [0,30; 1,10]).

Studija kardiovaskularnih ishoda

Dugoročna studija kardiovaskularnog ishoda kod primene leka Trulicity bila je placebom kontrolisano, dvostruko slepo kliničko ispitivanje. Pacijenti sa dijabetesom tipa 2 bili su randomizovani za primanje leka Trulicity u dozi od 1,5 mg (4949) ili placeba (4952), u oba slučaja kao dodatak standardnoj terapiji dijabetesa tipa 2 (doza od 0,75 mg nije bila primenjena u ovoj studiji). Medijana praćenja tokom ispitivanja iznosila je 5,4 godine.

Srednja vrednost životnog doba bila je 66,2 godine, srednja vrednost indeksa telesne mase (ITM) bila je 32,3 kg/m² i 46,3% pacijenata bilo je ženskog pola. U studiji je učestvovalo 3114 (31,5%) pacijenata sa ustanovljenom kardiovaskularnom bolešću. Medijana vrednosti HbA^1c na početku studija bila je 7,2%. Grupa pacijenata koja je bila na terapiji lekom Trulicity uključivala je pacijente životnog doba od ≥65 godina (n=2619) i ≥75 godina (n=484), kao i pacijente sa blagim (n=2435), umerenim (n=1031) ili teškim (n=50) oštećenjem funkcije bubrega.

Primarna mera ishoda bilo je vreme od randomizacije do prve pojave bilo kog velikog kardiovaskularnog neželjenog događaja (engl. major adverse cardiovascular events, MACE): smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda. Lek Trulicity je bio superiorniji u prevenciji MACE u poređenju sa placebom (Slika 1). Svaka pojedinačna komponenta MACE doprinela je smanjenju učestalosti MACE, kao što je prikazano na Slici 2.

Slika 1. Kaplan-Meier-ova kriva vremena do prve pojave kombinovanog ishoda: smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda u studiji dugoročnog kardiovaskularnog ishoda kod primene dulaglutida

Slika 2. Grafički prikaz (tzv. forest plot) analiza pojedinačnih vrsta kardiovaskularnih događaja, smrti zbog bilo kog uzroka i konzistentnosti efekata u svim podgrupama za primarnu meru ishoda.

Prilikom primene leka Trulicity kao dodatka standardnoj terapiji uočeno je značajno i održivo smanjenje vrednosti HbA^1c od početka ispitivanja do 60. meseca u odnosu na placebo (-0,29% u odnosu na 0,22%; procenjena razlika između lečenja -0,51% [-0,57; -0,45]; p<0,001). U grupi koja je primala lek Trulicity bilo je značajno manje pacijenata koji su imali dodatnu intervenciju radi kontrole glikemije u poređenju sa placebom (Trulicity: 2086 [42,2%]; placebo: 2825 [57,0%]; p<0,001).

Kombinovana terapija dulaglutidom u dozi od 4,5 mg, 3 mg i 1,5 mg sa metforminom

Bezbednost i efikasnost primene dulaglutida u dozama od 3 mg i 4,5 mg jednom nedeljno u poređenju sa primenom dulaglutida u dozi od 1,5 mg jednom nedeljno kao dodatak metforminu ispitivani su u studiji u trajanju od 52 nedelje. U 36. nedelji su i lek Trulicity u dozi od 3 mg i lek Trulicity u dozi od 4,5 mg bili superiorni prema leku Trulicity u dozi od 1,5 mg u smanjenju vrednosti HbA^1c i smanjenju telesne mase. Veći procenat pacijenata je postigao ciljne vrednosti HbA^1c od < 7,0 % ili ≤ 6,5 % u 36. nedelji sa lekom Trulicity u dozi od 3 mg i lekom Trulicity u dozi od 4,5 mg. Udeo pacijenata koji su postigli smanjenje početne telesne mase za ≥ 5 % iznosio je 31%, 40% i 49% primenom leka Trulicity u dozi od 1,5 mg, leka Trulicity u dozi od 3 mg, odnosno leka Trulicity u dozi od 4,5 mg. Ti efekti su se održali do 52. nedelje.

Tabela 11. Rezultati aktivno kontrolisane studije u kome su upoređivane tri doze dulaglutida

# p < 0,05, ## p < 0,001 za superiornost u poređenju sa dulaglutidom u dozi od 1,5 mg, prilagođene p- vrednosti uz kontrolisanje pojave ukupne greške tipa I

‡ p < 0,05, ‡‡ p < 0,001 u poređenju sa dulaglutidom u dozi od 1,5 mg

^a HbA^1c vrednost od 7,0 % (DCCT) odgovara 53,0 mmol/mol (IFCC) (prosečna koncentracija glukoze u krvi: 8,6 mmol/L)

^b HbA^1c vrednost od 6,5 % (DCCT) odgovara 47,5 mmol/mol (IFCC) (prosečna koncentracija glukoze u krvi: 7,8 mmol/L)

Rezultati su usmereni na efekat tokom lečenja (analiza se zasniva na mešanim modelima za ponovljena merenja ili na longitudinalnoj logističkoj regresiji).

Slika 3. Srednja vrednost promene koncentracije HbA^1c (%) i telesne mase (kg) od početka ispitivanja do 52. nedelje

Stope dokumentovane simptomatske hipoglikemije uz dulaglutid u dozama od 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg iznosile su 0,07; 0,05, odnosno 0,07 epizoda/pacijent/godina. Tešku hipoglikemiju je prijavio jedan pacijent koji je primao dulaglutid u dozi od 1,5 mg, nijedan koji je primao dulaglutid u dozi od 3 mg i jedan koji je primao dulaglutid u dozi od 4,5 mg.

Posebne populacije

Primena kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega

U 52-nedeljnoj studiji lek Trulicity u dozi od 1,5 mg i lek Trulicity u dozi od 0,75 mg upoređivali su se sa titriranim insulinom glarginom kao dodatkom prandijalnom insulinu lispro u cilju ocene efekta na regulaciju glikemije i bezbednosti kod pacijenata sa umerenom do teškom hroničnom bolešću bubrega (eGFR [prema CKD-EPI] 60 i ≥ 15 mL/min/1,73 m²). Pacijenti su pri randomizaciji prestali sa primenom njihovog insulinskog režima pre studije. Ukupna srednja vrednost eGFR-a na početku ispitivanja iznosila je 38 mL/min/1,73 m², a 30% pacijenata je imalo eGFR < 30 mL/min/1,73 m².

U 26. nedelji i lek Trulicity u dozi od 1,5 mg i lek Trulicity u dozi od 0,75 mg bili su neinferiorni insulinu glarginu s obzirom na smanjenje vrednosti HbA1c, a taj efekat je bio održan i u 52. nedelji. Ciljnu vrednost HbA1c od < 8,0% u 26. i 52. nedelji ostvario je sličan procenat pacijenata koji su bili na terapiji obema dozama dulaglutida kao i onih pacijenata koji su primali insulin glargin.

Tabela 12. Rezultati 52-nedeljnog aktivno kontrolisane studije sa dve doze dulaglutida u poređenju sa insulinom glarginom (kod pacijenata sa umerenom do teškom hroničnom bolešću bubrega)

† jednostrana p-vrednost < 0,025, za neinferiornost dulaglutida u odnosu na insulin glargin

## p < 0,001 za grupu koja je bila na terapiji dulaglutidom u poređenju sa insulinom glarginom

+ doze insulina glargina prilagođavale su se na osnovu algoritma sa ciljnom koncentracijom glukoze u plazmi natašte od ≤ 8,3 mmol/L

^a HbA^1c vrednost od 8,0 % (DCCT) odgovara 63,9 mmol/mol (IFCC) (prosečna koncentracija glukoze u krvi:

10,1 mmol/L)

Stopa dokumentovane simptomatske hipoglikemije uz dulaglutid u dozi od 1,5 mg i dulaglutid u dozi od 0,75 mg i uz insulin glargin iznosila je 4,44; 4,34 odnosno 9,62 epizode po pacijent/godini. Nije prijavljen nijedan slučaj teške hipoglikemije sa dulaglutidom od 1,5 mg, ali ih je prijavljeno šest sa dulaglutidom u dozi od 0,75 mg i sedamnaest sa insulin glarginom. Bezbednosni profil dulaglutida kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega bio je sličan onome zapaženom u drugim studijama dulaglutida.

Primena u pedijatrijskoj populaciji

Bezbednost i efikasnost dulaglutida od 0,75 mg i 1,5 mg primenjenim jednom nedeljno kod dece i adolescenata uzrasta od 10 godina i starijih upoređivana je sa placebom kada su se primenjivali kao dodatak samo dijeti i fizičkoj aktivnosti, sa ili bez primene metformina i/ili bazalnog inzulina. Dvostruko slepi placebom kontrolisan period trajao je 26 nedelja, nakon čega su pacijenti koji su dobijali placebo započeli 26-nedeljno otvoreno lečenje dulaglutidom u dozi od 0,75 mg jednom nedeljno, a pacijenti koji su dobijali

dulaglutid nastavili su otvoreno lečenje u dozi koja im je dodeljena. U 26. nedelji dulaglutid je bio superioran u odnosu na placebo u smanjenju vrednosti HbA^1c.

Tabela 13. Rezultati glikemije kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 godina i starijih sa dijabetesom tipa 2, koji su imali neodgovarajuću kontrolu glikemije uprkos dijeti i fizičkoj aktivnosti (sa ili bez metformina i/ili bazalnog insulina)

# p < 0,05, ## p < 0,001 za superiornost u poređenju sa placebom, prilagođene p-vrednosti sa kontrolisanom ukupnom greškom tipa I.

‡ p < 0,05, ^‡‡ p < 0,001 za superiornost u poređenju sa placebom.

a HbA1c vrednost od 7,0 % (DCCT) odgovara 53,0 mmol/mol (IFCC) (prosečna koncentracija glukoze u krvi: 8,6 mmol/L)

^b HbA^1c vrednost od 6,5 % (DCCT) odgovara 47,5 mmol/mol (IFCC) (prosečna koncentracija glukoze u krvi: 7,8 mmol/L)

c Kombinovani rezultati za lek Trulicity od 0,75 mg i 1,5 mg. Poređenje dve doze zajedno i pojedinačno sa placebom bilo je unapred određeno sa kontrolisanom ukupnom greškom tipa I.

d Procene efikasnosti kao primarnog parametra praćenja ishoda (26 nedelja) baziraju se na oceni režima lečenja dok se procene na kraju otvorenog produžetka lečenja (52 nedelje) baziraju na oceni efikasnosti leka.

e Pacijenti kojima je dodeljen placebo tokom prvih 26 nedelja dvostruko slepog ispitivanja, započeli su lečenje dulaglutidom u dozi od 0,75 mg jednom nedeljno tokom sledećih 26 nedelja otvorenog produžetka lečenja.

Resorpcija

Nakon supkutane primene kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, dulaglutid postiže maksimalne plazma koncentracije za 48 sati. Nakon višestrukih supkutanih doza dulaglutida od 1,5 mg kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, srednja maksimalna izloženost (Cmax) iznosila je približno 114 nanograma/mL, a srednja ukupna izloženost (PIK) približno 14000 nanogram/h/mL. Stanje ravnoteže koncentracija u plazmi postignuto je između 2. i 4. nedelje primene dulaglutida u dozi od 1,5 mg jednom nedeljno. Vrednosti izloženosti nakon supkutane primene jedne doze dulaglutida (1,5 mg) u stomak, butinu ili nadlakticu bile su uporedive. Srednja vrednost apsolutne bioraspoloživosti dulaglutida nakon pojedinačne supkutane primene jedne doze od 1,5 mg odnosno 0,75 mg iznosila je 47% odnosno 65%. Procenjeno je da je apsolutna bioraspoloživost za doze od 3 mg i 4,5 mg slična onoj za dozu od 1,5 mg iako to nije bilo posebno ispitivano. Povećanje koncentracije dulaglutida je približno proporcionalno u rasponu doza od 0,75 mg do 4,5 mg.

Distribucija

Populaciona srednja vrednost prividnog centralnog volumena distribucije je iznosila 3,09 L, a srednja vrednost prividnog perifernog volumena distribucije je iznosila 5,98 L.

Biotransformacija

Pretpostavlja se da se dulaglutid razgrađuje na sastavne aminokiseline opštim putevima katabolizma proteina. Eliminacija

Populaciona srednja vrednost prividnog klirensa dulaglutida iznosila je 0,142L/h, a poluvreme eliminacije je bilo približno 5 dana.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Životno doba nije imala klinički značajan efekat na farmakokinetička i farmakodinamska svojstva dulaglutida.

Pol i rasa

Pol i rasa nisu imali klinički značajan uticaj na farmakokinetiku dulaglutida.

Telesna masa ili indeks telesne mase

Farmakokinetičke analize ukazale su na statistički značajan inverzan odnos između telesne mase ili indeksa telesne mase (ITM) i izloženosti dulaglutidu, iako ni telesna masa ni ITM nisu klinički značajno uticali na kontrolu glikemije.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika dulaglutida ocenjena je u kliničkoj farmakološkoj studiji, i generalno je bila slična kod zdravih ispitanika i pacijenata sa blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl < 30 mL/min), uključujući pacijente u terminalnoj fazi bolesti bubrega (kojima je potrebna dijaliza). Osim toga, u 52- nedeljnom kliničkom ispitivanju sprovedenom kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR [prema CKD-EPI] < 60 i ≥15 mL/min/1,73 m²), farmakokinetički profil

leka Trulicity u dozama od 0,75 mg i 1,5 mg jednom nedeljno bio je sličan onome viđenom u prethodnim kliničkim studijama. U tom kliničkoj studiji nisu učestvovali pacijenti u terminalnoj fazi bolesti bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika dulaglutida ocenjena je u kliničkom farmakološkom ispitivanju u kome su kod ispitanika sa oštećenjem funkcije jetre zabeležena statistički značajna smanjenja izloženosti dulaglutidu, od čak 30% za srednje vrednosti Cmax i do 33% za srednje vrednosti PIK, u odnosu na zdrave ispitanike. Sa povećanjem oštećenja funkcije jetre u načelu se povećavala i vrednost t^max dulaglutida. Međutim, nije primećen nikakav trend u izloženosti dulaglutidu koji bi bio povezan sa stepenom oštećenja funkcije jetre. Navedeni efekti nisu se smatrali klinički značajnim.

Pedijatrijska populacija

Sprovedena je populaciona farmakokinetička analiza za dulaglutid od 0,75 mg i 1,5 mg korišćenjem podataka dobijenih od 128 pedijatrijskih pacijenata (od 10 do < 18 godina) sa dijabetesom tipa 2. Vrednost PIK kod pedijatrijskih pacijenata bio je približno 37% manji nego kod odraslih pacijenata. Međutim, nije utvrđeno da je ova razlika klinički značajna.

Natrijum-citrat; Limunska kiselina; Manitol; Polisorbat 80; Voda za injekcije.

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

2 godine

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

U upotrebi

Lek Trulicity se može čuvati van frižidera najviše 14 dana na temperaturi do 30 ºC.

Unutrašnje pakovanje je stakleni špric (staklo tipa I) smešten u penu za jednokratnu upotrebu. Jedan napunjeni injekcioni pen sadrži 0,5 mL rastvora.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 napunjena injekciona pena i Uputstvo za lek.

(i druga uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.