Deltacef® 1g prašak za rastvor za injekciju/infuziju
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Deltacef 1g
Lek Deltacef je indikovan za lečenje teških infekcija.
Kod odraslih i dece uzrasta iznad 12 godina (videti odeljke 4.4. i 5.1.):
-
nozokomijalna pneumonija,
-
komplikovane infekcije urinarnog trakta,
-
komplikovane intra-abdominalne infekcije,
-
peritonitis povezan sa dijalizom kod pacijenata na kontinuiranoj ambulantnoj peritonealnoj dijalizi (engl.
continuous ambulatory peritoneal dialysis, CAPD).
Lečenje pacijenata sa bakterijemijom povezanom sa bilo kojom od gore navedenih infekcija, ili ukoliko postoji sumnja da je povezana sa nekom od njih.
Lek Deltacef se može koristiti u lečenju neutropenijskih pacijenata sa povišenom telesnom temperaturom za koju se sumnja da je posledica bakterijske infekcije.
Kod dece uzrasta od 2 meseca do 12 godina sa telesnom masom ≤ 40 kg:
-
nozokomijalna pneumonija,
-
komplikovane infekcije urinarnog trakta.
Lečenje pacijenata sa bakterijemijom povezanom sa bilo kojom od gore navedenih infekcija, ili ukoliko postoji sumnja da je povezana sa nekom od njih.
Lek Deltacef se može koristiti u lečenju neutropenijskih pacijenata sa povišenom telesnom temperaturom za koju se sumnja da je posledica bakterijske infekcije.
Cefepim treba primenjivati istovremeno sa drugim antibakterijskim lekovima kada mogući spektar bakterija uzročnika ne ulazi u okvir spektra aktivnosti drugog leka.
Prilikom primene cefepima treba pratiti zvanične preporuke i smernice za primenu antibiotika.
Doziranje
Lek Deltacef treba primeniti intravenskim putem (videti odeljak 4.2 “Način primene”) nakon rekonstitucije (videti odeljak 6.6).
Doziranje cefepima zavisi od osetljivosti patogena, težine infekcije, funkcije bubrega kao i opšteg stanja pacijenta.
Doziranje kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega:
Odrasli i adolescenti telesne mase > 40 kg (približno stariji od 12 godina):
| Težina infekcije | Doziranje inačin primene | Interval između primene dve doze |
| Teške infekcije uključujući: | 2 g; i.v. | 12 sati |
| Videti odeljak „Odrasli sa oštećenjem funkcije bubrega” | ||
| Veoma teške ili potencijalno fatalne infekcije uključujući:- febrilne epizode uzrokovane bakterijskim infekcijama kodpacijenata sa neutropenijom | 2 g; i.v. | 8 sati |
-
nozokomijalnu pneumoniju
-
komplikovane infekcije urinarnogtrakta
-
komplikovane intraabdominalne infekcije
-
peritonitis povezan sa dijalizom kod pacijenata na CAPD
Trajanje terapije:
Uobičajeno trajanje terapije je 7 do 10 dana , međutim teže infekcije mogu zahtevati dužu terapiju.
Za empirijsko lečenje febrilne neutropenije uobičajeno trajanje terapije je 7 dana ili do povlačenja neutropenije.
Kod odojčadi i dece uzrasta od 2 meseca do 12 godine i/ili telesne mase ≤ 40 kg, sa normalnom funkcijom bubrega:
Uobičajeno preporučeno doziranje:
Odojčad mlađa od 2 meseca:
Nema dovoljno kliničkih podataka za korišćenje cefepima kod odojčadi mlađe od 2 meseca.
Odojčad i deca starija od 2 meseca do 12 godina i sa telesnom masom ≤ 40 kg: Nozokomijalna pneumonija, komplikovane infekcije urinarnog sistema:
50 mg/kg svakih 12 sati tokom 10 dana.
Kod težih infekcija, doza može da se primenjuje svakih 8 sati.
Empirijska terapija febrilne neutropenije:
50 mg/kg svakih 8 sati tokom 7-10 dana.
Deca telesne mase > 40 kg:
Moraju biti usvojene preporuke doziranja za odrasle.
Za pacijente starije od 12 godina sa telesnom masom < 40 kg, moraju biti usvojene preporuke za doziranje mlađih pacijenata sa telesnom masom ≤ 40 kg. Doziranje koje se koristi kod dece, ne bi smelo da pređe maksimalne preporučene doze za odrasle (2 g, na svakih 8 sati).
Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega:
Odrasli i adolescenti (> 12 godina) telesne mase ≥40 kg (približno stariji od 12 godina):
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, dozu cefepima treba prilagoditi tako da se kompenzuje sporija eliminacija putem bubrega.
Početna preporučena doza cefepima kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega mora biti ista kao i doza koja se koristi kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, dakle 2,0 g cefepima.
Ako su dostupne samo vrednosti kreatinina, formula u nastavku (Cockcroft-Gault jednačina) može se koristiti za procenu klirensa kreatinina. Kreatinin u serumu mora predstavljati stanje ravnoteže (engl. steady state) funkcije bubrega:
Muškarci: klirens kreatinina (mL/min) =
telesna masa (kg) x (140 − godine) 72 x kreatinin u serumu (mg/dL)
Žene: 0,85 x vrednost izračunata pomoću formule za muškarce
Doze održavanja cefepima, preporučene za odrasle i adolescente (> 12 godina) sa oštećenjem funkcije bubrega prikazane su u tabeli u nastavku teksta.
Šema primene doza održavanja kod odraslih i adolescenata (> 12 godina) sa oštećenjem funkcije bubrega:
| Klirens kreatinina (mL/ min) | Preporučena doza održavanja na osnovu težine infekcije(+ interval primene) | |
| Teške infekcije uključujući: | Veoma teške ili potencijalno fatalne infekcije uključujući:- febrilne epizode uzrokovane bakterijskim infekcijamakod pacijenata sa neutropenijom | |
| > 50 | 2,0 g na svakih 12 sati (nije potrebno prilagođavanje doze) | 2,0 g na svakih 8 sati (nije potrebno prilagođavanje doze) |
| 30-50 | 2,0 g na svaka 24 sata | 2,0 g na svakih 12 sati |
| 11-29 | 1,0 g na svaka 24 sata | 2,0 g na svaka 24 sata |
| ≤ 10 | 0,5 g na svaka 24 sata | 1,0 g na svaka 24 sata |
| Hemodijaliza* | 0,5 g na svaka 24 sata | 0,5 g na svaka 24 sata |
| * Farmakokinetički model ukazuje da je kod ovih pacijenata potrebna redukcija doze. Kod pacijenata koji primaju cefepim i istovremeno su na hemodijalizi, doziranje mora biti uspostavljeno na sledeći način: jedna udarna doza od 1 g prvog dana terapije cefepimom, a zatim sledi 500 mg dnevno. Na dan dijalize, cefepim treba primeniti po završetku dijalize. Ako je to moguće, cefepim treba primeniti uvek u isto vreme svakog dana. | ||
-
nozokomijalnu pneumoniju
-
komplikovane infekcije urinarnog trakta
-
komplikovane intra-abdominalne infekcije
Pacijenti na dijalizi:
Za doziranje kod pacijenata na dijalizi videti tabelu u prethodnom tekstu.
Kod pacijenata koji su na hemodijalizi, približno 68% ukupne količine cefepima prisutne u organizmu na početku dijalize biće eliminisano posle 3 sata na dijalizi.
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega koji su na kontinuiranoj ambulantnoj peritonealnoj dijalizi (engl. continuous ambulatory peritoneal dialysis, CAPD), cefepim može da se primeni u istoj dozi koja je preporučena za pacijente sa normalnom funkcijom bubrega u intervalima od 48 sati.
Odojčad i deca uzrasta do 12 godina i telesnom masom ≤ 40 kg i sa oštećenom funkcijom bubrega
Pošto je izlučivanje urinom primarni put eliminacije cefepima kod dece, (videti odeljak 5.2), potrebno je prilagođavanje doze kod dece sa izmenjenom funkcijom bubrega.
Klinički podaci kod ove grupe pacijenata nisu dostupni, međutim pošto je farmakokinetika cefepima uporediva kod pedijatrijskih i odraslih pacijenata (videti odeljak 5.2), prilagođavanje doze slično onom kod odraslih je preporučeno kod pedijatrijskih pacijenata.
Jedna doza od 50 mg/kg telesne mase za decu uzrasta od 2 meseca do 12 godina, kao i jedna doza od 30 mg/kg telesne mase za odojčad uzrasta od 1 do 2 meseca, odgovaraju jednoj dozi od 2,0 g kod odraslih.
Važi isto produženje intervala između doziranja i/ili ista redukcija preporučene doze kao što je navedeno u tabeli iznad.
Ako je dostupan samo nivo kreatinina, klirens kreatinina se može proceniti jednom od sledećih metoda: Klirens kreatinina (mL/min/1,73 m²) = 0,55 x dužina (cm) / kreatinin u serumu (mg/dL)
ili
Klirens kreatinina (mL/min/1,73 m²) = 0,52 x dužina (cm) - 3,6 / kreatinin u serumu (mg/dL)
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre .
Stariji pacijenti
Budući da kod starijih pacijenata postoji veća verovatnoća oštećenja funkcije bubrega, doziranje mora biti odabrano sa oprezom i funkcija bubrega se mora pratiti (videti odeljke 4.4 i 4.8.). Preporučeno je prilagođavanje doze kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega (videti odeljak 4.2. ,,Odrasli pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega” i odeljak 5.2).
Način primene:
Nakon odgovarajuće rekonstitucije, lek Deltacef može da se primeni putem:
-
direktne intravenske injekcije u trajanju od 3 do 5 minuta direktno u venu pomoću šprica ili infuzione tube ili,
-
se može dodati u neki od rastvora navedenih u odeljku 6.6 i primeniti putem intravenske infuzije u trajanju od 30 minuta.
Lek Deltacef se ne sme mešati sa bilo kojim drugim lekom, osim rastvora navedenih u odeljku 6.6. Moguća je istovremena intravenska primena cefepima sa antibioticima, ali antibiotici se ne smeju davati sa cefepimom ili istim intravenskim putem (videti odeljak 6.2).
Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek je potrebno upotrebiti odmah. Za uputstva o rekonstituciji/razblaženju leka pre primene, videti odeljak 6.6.
-
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
-
Preosetljivost na antiobiotike cefalosporine ili na bilo koji drugi beta-laktamski antibiotik (penicilini, monbaktami ili karbapenemi).
Reakcije preosetljivosti
Kao i kod svih beta-laktamskih antibakterijskih agenasa, prijavljene su teške reakcije preosetljivosti, u pojedinim slučajevima i sa smrtnim ishodom.
Pre uspostavljanja terapije cefepimom, treba pažljivo proveriti da li je pacijent imao prethodne reakcije preosetljivosti na cefepim, beta-laktame ili druge medicinske proizvode.
Cefepim bi trebalo primeniti sa oprezom kod pacijenata koji su nekada imali astmu ili alergijsku dijatezu. Potrebno je sa oprezom pratiti pacijenta u toku prve primene leka.
Ukoliko se javi alergijska reakcija, terapiju treba prekinuti odmah.
Teške reakcije preosetljivosti mogu zahtevati terapiju epinefrinom, kao i uvođenje drugih hitnih mera.
Antibakterijska aktivnost cefepima
Zbog relativno ograničenog spektra antibakterijske aktivnosti cefepima, on nije pogodan za lečenje nekih vrsta infekcija, izuzev u slučajevima kada je patogen već dokumentovan i kada je poznato da je osetljiv na lek ili kada postoji osnovana sumnja na infekciju patogenom koji bi mogao biti osetljiv na terapiju cefepimom (videti odeljak 5.1).
Superinfekcija
Kao i kod drugih antibiotika, usled lečenja cefepimom može doći do povećanog rasta neosetljivih organizama. Ukoliko dođe do pojave superinfekcije tokom terapije ovim lekom, treba preduzeti odgovarajuće mere.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina ≤ 50 mL/min) ili sa drugim stanjima koja mogu uticati na funkciju bubrega, dozu cefepima trebalo bi prilagoditi tako da se nadoknadi sporija eliminacija putem bubrega. Kako se visoke koncentracije antibiotika u serumu koje se dugo održavaju, mogu pojaviti i pri uobičajenom doziranju kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega ili drugim stanjima koja mogu uticati na funkciju bubrega, dozu održavanja treba smanjiti kada takvi pacijenti primaju lek cefepim. Dalje doziranje zavisi od stepena oštećenja funkcije bubrega, težine infekcije i osetljivosti uzročnika infekcije (videti odeljak 4.2 i 5.2).
U toku postmarketinškog praćenja, prijavljena su sledeća teška neželjena dejstva: reverzibilna encefalopatija (poremećaj svesti uključujući konfuziju, halucinacije, stupor i komu), mioklonus, konvulzije (uključujući nekonvulzivni status epileptikus) i/ili prestanak rada bubrega (videti odeljak 4.8). Najveći broj slučajeva se odnosio na pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega koji su primili doze cefepima koje su bile veće od preporučenih.
Obično su se simptomi neurotoksičnosti povlačili po prekidu terapije cefepimom i/ili posle hemodijalize, međutim zabeleženi su i neki slučajevi sa smrtnim ishodom.
Dijareja koju izaziva Clostridium difficile
Dijareja koju izaziva Clostridium difficile (engl. Clostridium difficile associated diarrhea, CDAD) prijavljena je u slučaju primene skoro svih antibiotika, uključujući cefepim, i varira po težini kliničke slike od blage dijareje do kolitisa koji ponekada može biti i životno ugrožavajući. CDAD treba uzeti u obzir kod svih pacijenata kod kojih je prisutna dijareja nakon primene antibiotika. Pažljivo uzimanje anamneze je neophodno s obzirom na to da postoje izveštaji o slučajevima gde se CDAD pojavio i dva meseca posle primene
antibakterijskog agensa. Ukoliko se posumnja ili potvrdi dijagnoza CDAD-a, tekuću terapiju antibiotikom koja ne deluje na C. difficile bi trebalo prekinuti.
Interakcije sa serološkim testovima
Kod pacijenata lečenih cefepimom dva puta dnevno opisana je pojava lažno pozitivnih rezultata Coombs-ovog testa, bez dokaza hemolize.
Cefalosporini mogu takođe dati lažno pozitivnu reakciju glukoze u urinu kod testova sa reagensom na bazi bakra (Benedict-ov ili Fehling-ov rastvor ili sa Clinitest tabletama), ali ne i kod enzimskih testova (glukozooksidaze) za testiranje glukozurije. Iz tog razloga se za glikozuriju preporučuju testovi za dokazivanje glukoze koji su bazirani na enzimskoj reakciji glukozo-oksidaze.
Stariji pacijenti
Osim u slučajevima bubrežne insuficijencije, klinička efikasnost i bezbednost preporučene doze cefepima za starije pacijente može se porediti sa dozom kod mlađih pacijenata. U kliničkim ispitivanjima sprovedenim na više od 6400 pacijenata koji su lečene cefepimom, 35% je imalo 65 godina ili više, dok je 16% imalo 75 godina ili više. U poređenju sa mlađim pacijentima, postojao je umereno produženi poluživot eliminacije i niže vrednosti bubrežnog klirensa. U slučaju oštećenja funkcije bubrega treba prilagoditi dozu (videti odeljke 4.2 i 5.2).
U većini slučajeva, cefepim se izlučuje putem bubrega i rizik od toksične reakcije može se povećati kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega. Kako se kod starijih pacijenata povećava mogućnost smanjene funkcije bubrega, potrebno je pažljivo doziranje i praćenje funkcije bubrega. Kod gerijatrijskih pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom, kod kojih doza cefepima nije bila prilagođena, javile su se teške neželjene reakcije, uključujući reverzibilnu encefalopatiju (poremećaj svesti uključujući stanje konfuzije, halucinacije, stupor i komu), mioklonus, konvulzije (uključujući nekonvulzivni status epileptikus), i/ili prestanak rada bubrega (videti odeljke 4.2 i 4.8).
Ako se istovremeno sa cefepimom uzimaju lekovi sa nefrotoksičnim potencijalom kao što su npr. amino- glikozidi ili snažni diuretici, potrebno je pažljivo pratiti funkciju bubrega.
Cefalosporini mogu potencirati dejstvo kumarinskih antikoagulanasa.
Istovremena primena sa bakteriostatskim antibioticima može uticati na dejstvo beta-laktamskih antibiotika.
Plodnost
Nije primećen negativan uticaj na plodnost kod pacova. Ne postoje podaci o uticaju na plodnost kod ljudi.
Trudnoća
Nema dovoljno podataka o upotrebi cefepima u trudnoći.
Reproduktivne studije na miševima, pacovima i kunićima ne ukazuju na bilo kakve direktne ili indirektne štetne efekte na razvoj ploda. Studije na životinjama su nedovoljne u pogledu uticaja na trudnoću, razvoj embriona, porođaj i postnatalni razvoj. Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Tokom trudnoće, lek Deltacef treba koristiti samo ako je to neophodno.
Cefepim prolazi kroz placentu. S obzirom na to da ne postoje dovoljna iskustva o primeni cefepima kod ljudi tokom trudnoće, a naročito u toku prva tri meseca, lek se sme primenjivati samo nakon stroge procene odnosa koristi i rizika.
Dojenje
Cefepim se u veoma malim koncentracijama izlučuje u majčino mleko. Tokom dojenja cefepim se sme uzimati samo nakon detaljne procene koristi i rizika, pri čemu se moraju uzeti u obzir i mogući štetni efekti za odojče.
Nema studija o efektima uticaja leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, moguća neželjena dejstva kao što su poremećaj svesti, vrtoglavica, stanje konfuzije ili halucinacije mogu uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama (videti odeljke 4.4, 4.8, i 4.9).
Neželjena dejstva leka prijavljena tokom kliničkih studija ili postmarketinškog praćenja prikazana su u tabeli u nastavku. Spisak je predstavljen prema klasi sistema organa, MedDRA terminologiji kao i učestalosti upotrebom sledećih kategorija: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 do <1/10), povremena (≥1/1000 do
<1/100), retka (≥1/10000 do ≤1/1000), veoma retka (≤ 1/10000) i nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
| Klasa sistema organa | Učestalost | MedDRA termin |
| Infekcije i infestacije | Povremena | Oralna kandidijaza, vaginalne infekcije |
| Retka | Nespecifična kandidiaza | |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Veoma česta | Pozitivan Coombs-ov test |
| Česta | Produženje protrombinskog vremena i delimično tromboplastinsko vreme, anemija, eozinofilija | |
| Povremena | Trombocitopenija, leukopenija, neutropenija | |
| Nepoznata učestalost | Aplastična anemija1, hemolitička anemija1, agranulocitoza | |
| Poremećaji imunskog sistema | Retka | Anafilaktička reakcija, angioedem |
| Nepoznata učestalost | Anafilaktički šok | |
| Poremećaj metabolizma i ishrane | Nepoznata učestalost | Lažno pozitivan test glukoze u urinu |
U okviru svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti. Neželjena dejstva leka prijavljena tokom kliničkih studija i postmarketinškog praćenja
| Psihijatrijski poremećaji | Nepoznata učestalost | Konfuzija, halucinacije |
| Poremećaji nervnog sistema | Povremena | Glavobolja |
| Retka | Konvulzije, nekonvulzivni status epileptikus, parestezije, disgeuzija, vrtoglavica | |
| Nepoznata učestalost | Koma, stupor, encefalopatija, poremećaj svesti, mioklonus | |
| Vaskularni poremećaji | Česta | Flebitis/tromboflebitis na mestu injekcije |
| Retka | Vazodilatacija | |
| Nepoznata učestalost | Hemoragija1 | |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | Retka | Dispnea |
| Gastrointestinalni poremećaji | Česta | Dijareja |
| Povremena | Kolitis, uključujući pseudomembranozni kolitis, mučnina, povraćanje | |
| Retka | Abdominalni bol, konstipacija | |
| Nepoznata učestalost | Gastrointestinalni poremećaji | |
| Hepatobilijarni poremećaji | Česta | Povećane vrednosti alanin aminotransferaza, aspartat aminotransferaza i bilirubina u krvi |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Česta | Osip |
| Povremena | Eritem, urtikarija, pruritus | |
| Retka | ||
| Nepoznata učestalost | Toksična epidermalna nekroliza1, Stevens Johnson-ov sindrom1, multiformni eritem1 |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | Povremena | Povećanje koncentracije uree u krvi, povećanje koncentracije kreatinina u serumu |
| Nepoznata učestalost | Bubrežna insuficijencija, toksična nefropatija1 | |
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki | Retka | Genitalni pruritus |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | Česta | Reakcije na mestu primene infuzije, bol i inflamacija na mestu primene injekcije |
| Povremena | Pireksija, inflamacija na mestu primene | |
| Retka | Drhtavica | |
| Ispitivanja | Često | Povećanje vrednosti alkalne fosfataze |
1 Neželjeni efekti koji se primećuju i kod drugih cefalosporinskih antibiotika.
Bezbednosni profil cefepima kod beba, male dece i dece sličan je onom kod odraslih. Najčešće neželjeno dejstvo u kliničkim ispitivanjima je bio eritem.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458,
11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Do slučajnog predoziranja dolazilo je ako su pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega primali velike doze (videti odeljke 4.2 i 4.4). U slučajevima teškog predoziranja, posebno kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, hemodijaliza može pomoći u uklanjanju cefepima iz organizma. Peritonealna dijaliza ovde nije primenjiva.
Simptomi predoziranja obuhvataju encefalopatiju (poremećaj svesti uključujući stanje konfuzije, halucinacije, stupor i komu), mioklonus i konvulzije (videti odeljak 4.8).
Farmakološki podaci - Deltacef 1g
Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski lekovi za sistemsku primenu; cefalosporini, IV generacije
ATC šifra: J01DE01
Cefepim-hidrohlorid je beli do blago žuti prašak. Rekonstituisani rastvor cefepima može biti različite boje, odbezbojnog do boje ćilibara.
Mehanizam dejstva:
Cefepim je antibiotik širokog spektra delovanja sa in vitro baktericidnom aktivnošću protiv velikog broja Gram- pozitivnih i Gram-negativnih bakterija. Cefepim ostvaruje svoje baktericidno dejstvo inhibicijom sinteze bakterijskog zida.
Cefepim brzo penetrira u ćelije Gram-negativnih bakterija. Poseduje visoki afinitet za penicilin vezujuće proteine (engl. penicillin-binding proeteins PBPs), posebno PBP3 bakterija Escherichia coli i Enterobacter cloacae, ali takođe i za PBP2. Umereni afinitet na PBP1a i 1b verovatno takođe doprinosi ukupnoj baktericidnoj aktivnosti cefepima.
Mehanizmi rezistencije:
Cefepim ima nizak afinitet za hromozomski kodirane beta-laktamaze i visoko je rezistentan na hidrolizu koju izaziva većina beta-laktamaza.
Bakterijska rezistencija na cefepim može da nastane zbog jednog ili više sledećih mehanizama:
-
redukovani afinitet penicilin vezujućeg proteina prema cefepimu
-
produkcija beta-laktamaza koje su sposobne da efikasno hidrolizuju cefepim (npr. nekoliko beta- laktamaza proširenog spektra (engl. Extended spectrum beta-lactamase, ESBL) i hromozomski posredovanih beta-laktamaza)
-
nepropustljivost spoljne membrane, koja ograničava pristup cefepima penicilin vezujućim proteinima u Gram-negativnim organizmima,
-
efluks pumpe za aktivne supstance.
Granične vrednosti
U nastavku se navode granične vrednosti EUCAST-a (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) V5.0 na snazi od 01.01.2015. godine:
| Patogen | Osetljiv | Rezistentan |
| Enterobacteriaceae | ≤ 1 mg/L | > 4 mg/L |
| Pseudomonas spp. | ≤ 8a mg/L | > 8 mg/L |
| Staphylococcus spp. | --b | --b |
| Streptococcus spp. (grupe A, B, C, G) | --c | --c |
| Streptococcus pneumoniae | ≤ 1d mg/L | > 2 mg/L |
| Streptokoke viridans grupe | ≤ 0,5 mg/L | > 0,5 mg/L |
| Haemophilus influenzae | ≤ 0,25dmg/L | > 0,25 mg/L |
| Moraxella catarrhalis | ≤ 4 mg/L | > 4 mg/L |
| Granične vrednosti nezavisno od vrste | ≤ 4 mg/L | > 8e mg/L |
-
Granične vrednosti se odnose na visokodoznu terapiju.
-
Osetljivost stafilokoka na cefalosporine izvodi se na osnovu osetljivosti na cefoksitin, osim za ceftazidim, cefiksim i ceftibuten, za koje ne postoje granične vrednosti i ne treba ih koristiti za stafilokokne infekcije. Neki meticilin-rezistentni sojevi bakterije S. aureus osetljivi su na ceftarolin i ceftobiprol.
-
Osetljivost streptokoka grupe A, B, C i G na cefalosporine izvodi se na osnovu osetljivosti na benzilpenicilin.
-
Izolati sa vrednostima minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) iznad granične vrednosti osetljivosti su veoma retki ili još nisu prijavljeni. Testovi identifikacije i antimikrobne osetljivosti na takvim izolatima moraju se ponoviti i ako se rezultati potvrde, izolat se šalje u referentnu laboratoriju. Dokle god ne postoji dokaz u pogledu kliničkog odgovora za potvrđene izolate sa vrednostima MIK-a iznad trenutno važećih graničnih vrednosti rezistencije, treba ih prijaviti kao rezistentne.
-
Granične vrednosti se odnose na primenu dnevne intravenske doze od 2 g x 2 i visoke doze od najmanje 2 g x 3.
EUCAST (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) granične vrednosti:
1)
Prevalenca stečene rezistencije:
Prevalenca stečene rezistencije pojedine bakterijske vrste može da varira geografski i sa vremenom.
Stoga su potrebne lokalne informacije o osetljivosti sojeva pre započinjanja terapije, naročito za odgovarajuću terapiju teških infekcija. Ako je zbog lokalne rezistencije dejstvo cefepima dovedeno u pitanje, trebalo bi konsultovati stručnjaka.
| Uobičajeno osetljive vrste |
| Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi |
| Staphylococcus aureus (osetljiv na meticilin) |
| Streptococcus pneumoniae (uključujući penicilin rezistentne sojeve)˚ |
| Streptococcus pyogenes˚ |
| Aerobni Gram-negativni mikroorganizmi |
| Citrobacter freundii |
| Enterobacter aerogenes |
| Haemophilus influenzae |
| Moraxella catarrhalis˚ |
| Morganella morganii |
| Proteus mirabilis% |
| Proteus vulgaris˚ |
| Serratia liquefaciens˚ |
| Serratia marcescens |
| Vrste kod kojih stečena rezistencija može predstavljati problem tokom primene leka |
| Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi |
| Staphylococcus aureus3 |
| Staphylococcus epidermidis + |
| Staphylococcus haemolyticus+ |
| Staphylococcus hominis+ |
| Aerobni Gram-negativni mikroorganizmi |
| Acinetobacter baumannii |
| Enterobacter cloacae |
| Escherichia coli % |
| Klebsiella oxytoca% |
| Klebsiella pneumoniae% |
| Pseudomonas aeruginosa |
| Prirodno rezistentne vrste |
| Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi |
| Enterococcus spp. |
| Listeria monocytogenes |
| Staphylococcus aureus (meticilin rezistentni) |
| Aerobni Gram-negativni mikroogranizmi |
| Stenotrophomonas maltophilia+ |
| Anaerobni mikroorganizmi |
| Bacteroides fragilis |
| Clostridium difficile |
| Ostali mikroorganizmi |
| Chlamydia spp. |
| Chlamydophila spp. |
| Legionella spp. |
| Mycoplasma spp. |
° Nisu bili dostupni aktuelni podaci u vreme objavljivanja tabele. U primarnoj literaturij, standardnim radovima i terapijskim preporukama pretpostavlja se osetljivost.
+ Stopa rezistencije je preko 50% u najmanje jednom regionu.
% Sojevi koje produkuju beta-laktamaze proširenog spektra delovanja (ESBL) su uvek rezistentni. 3 U vanbolničkim uslovima, stopa rezistencije je <10%.
Farmakokinetika cefepima je linearna u opsegu od 250 mg do 2 g (primenjenih intravenski). Ne menja se u toku terapije.
Distribucija: Sledeća tabela prikazuje srednje vrednosti koncentracije cefepima u plazmi zapažene kod odraslih muškaraca nakon pojedinačne intravenske infuzije od 500 mg, 1 g i 2 g u trajanju od 30 minuta.
Tabela.1 Srednje koncentracije cefepima u plazmi (mikrograma/mL)
| Doza cefepima | 0,5 sati | 1,0 sat | 2,0 sata | 4,0 sata | 8,0 sati | 12,0 sati |
| 1 g i.v. | 78,7 | 44,5 | 24,3 | 10,5 | 2,4 | 0,6 |
| 2 g i.v. | 163,1 | 85,8 | 44,8 | 19,2 | 3,9 | 1,1 |
U poređenju sa uobičajenim mikrobima, pronađene su dovoljne terapijske koncentracije u sledećim tkivima i biološkim tečnostima: urin, žuč, intersticijalna tečnost, peritonealna tečnost, bronhijalna mukoza, slepo crevo i žučna kesa. Ove koncentracije opisane su u tabeli u nastavku teksta.
Srednja koncentracija cefepima u tkivima (mikrograma/g) i biološkim tečnostima (mikrograma/mL)
| Tkivo ili tečnost | Doza/put primene: | Uzorak: prosečni vremenski interval (sat) | Srednja vrednost koncentracije u tkivu (mikrograma/g)biološkoj tečnosti (mikrograma/mL) | Srednja vrednost plazma koncentracije (mikrograma/mL) |
| Urin | 500 mg i.v.1 g i.v.2 g i.v. | 0 - 4 *0 - 4 *0 - 4 * | 2929263120 | 4,9**10,5**20,1** |
| Žuč | 2 g i.v. | 9,4 | 17,8 | 9,2 |
| Peritonealna tečnost | 2 g i.v. | 4,4 | 18,3 | 24,8 |
| Intersticijalna tečnost | 2 g i.v. | 1,5 | 81,4 | 72,5 |
| Bronhijalna mukoza | 2 g i.v. | 4,8 | 24,1 | 40,4 |
| Slepo crevo | 2 g i.v. | 5,7 | 5,2 | 17,8 |
| Žučna kesa | 2 g i.v. | 8,9 | 11,9 | 8,5 |
| Cerebrospinalna tečnost | 50 mg/kg/i.v. | 4,0 | 4,2 | 16,7 |
| Sputum | 2 g i.v. | 4,0 | 7,4 | - |
| Prostata | 2 g i.v. | 1,0 | 31,5 | - |
* Uzorci urina uzeti sa intervalom od 0-4 sata nakon primene
** Uzorci plazme uzeti 4 sata nakon injekcije.
Srednja vrednost plazma koncentracije (PL), koncentracija u cerebrospinalnoj tečnosti (CSF) i CSF/PL odnos za cefepim*
| Uzorak nakonvremena (u satima) | Broj pacijenata | Plazma koncentracija (mikrograma/mL) | Koncentracija cerebrospinalne tečnosti(mikrograma/mL) | CSF/PLodnos |
| 0,5 | 7 | 67,1 (51,2) | 5,7 (7,3) | 0,12 (0,14) |
| 1 | 4 | 44,1 (7,8) | 4,3 (1,5) | 0,10 (0,04) |
| 2 | 5 | 23,9 (12,9) | 3,6 (2,0) | 0,17 (0,09) |
| 4 | 5 | 11,7 (15,7) | 4,2 (1,1) | 0,87 (0,56) |
| 8 | 5 | 4,9 (5,9) | 3,3 (2,8) | 1,02 (0,64) |
* pacijenti uzrasta 3,1 mesec do 12 godina (prosečno 2,6 godina)
Pacijenti sa sumnjom na infekciju centralnog nervnog sistema su primali 50 mg/kg cefepima putem intravenske infuzije u trajanju od 5 do 20 minuta svakih 8 sati. Kod određenih pacijenata, uzorci plazme
iuzorci cerebrospinalne tečnosti su uzeti nakon otprilike ½, 1, 2, 4 i 8 sati po završetku infuzije drugog ili trećeg dana terapije.
Distribucija cefepima u tkivima se ne menja u opsegu doza od 250 mg do 2 g. Srednja vrednost volumena distribucije u stanju ravnoteže (engl. steady state) je 18 litara. Vezivanje cefepima za proteine u serumu je
< 16,4% i nezavisno je od koncentracije cefepima u serumu.
Biotransformacija:
Cefepim se metaboliše do derivata N-metilpirolidina koji se brzo konvertuje do N-metilpirolidin-N- oksida. Približno 85% primenjene doze u nepromenjenom obliku se izluči urinom. U urinu se beleže visoke koncentracije nepromenjenog cefepima. Manje od 1% primenjene doze izlučuje se u urinu u obliku derivata N-metilpirolidina, 6,8% kao N-oksid i 2,5% kao epimer cefepima.
Eliminacija:
Prosečno poluvreme eliminacije cefepima je oko 2 sata i ne varira u odnosu na primenjenu dozu u rasponu doza od 250 mg do 2 g. Nije zabeležena akumulacija kod zdravih ispitanika koji su primali dozu do 2 g intravenski svakih 8 sati u periodu od 9 dana.
Prosečna srednja vrednost ukupnog klirensa je 120 mL/min.
Prosečni renalni klirens je 110 mL/min, što ukazuje na to da se cefepim gotovo isključivo eliminiše putem bubrega, pre svega glomerularnom filtracijom.
Odrasli sa oštećenjem funkcije bubrega:
Kod pacijenata sa različitim stepenom oštećenja funkcije bubrega dolazi do značajnog produženja poluvremena eliminacije leka. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega postoji linearni odnos između individualne brzine ukupnog izlučivanja i klirensa kreatinina. Kod pacijenata na dijalizi sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, prosečno poluvreme eliminacije iznosi 13 sati, a kod pacijenata koji su na kontinuiranoj ambulantnoj peritonealnoj dijalizi i do 19 sati.
Oštećenje funkcije jetre:
Farmakokinetika cefepima je nepromenjena kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre prilikom primene pojedinačne doze od 1,0 g cefepima. Zbog toga, nije potrebno prilagođavati dozu cefepima, osim ako pacijent istovremeno ne boluje od oštećenja funkcije bubrega.
Farmakokinetika cefepima nije promenjena u klinički značajnom stepenu kod pacijenata sa mukoviscidozom.
Stariji pacijenti:
Kod više od 6400 odraslih osoba koje su lečene cefepimom u okviru kliničkih studija, 35% je imalo 65 godina i više, dok je 16% imalo 75 godina i više. U toku trajanja kliničkih studija u kojima su stariji pacijenti primali uobičajene preporučene doze za odrasle, klinička efikasnost i bezbednost primene bile su slične onima zapaženim kod mlađih odraslih pacijenata, osim u slučajevima oštećenja funkcije bubrega. Zdravi dobrovoljci starosti 65 godina i više, koji su primali pojedinačnu intravensku dozu od 1 g cefepima imali su veći PIK i manje vrednosti renalnog klirensa u poređenju sa zdravim mlađim dobrovoljcima. Prilagođavanje doze je preporučeno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2).
Pedijatrijska populacija:
Farmakokinetika u pogledu pojedinačne ili višestruke doze cefepima praćena je kod pacijenata uzrasta između 2 meseca i 16 godina koji su primali dozu od 50 mg/kg, primenjenu putem intravenske infuzije. Višestruke doze su primenjivane svakih 8 ili 12 sati u periodu od najmanje 48 sati.
Srednja vrednost plazma koncentracije cefepima nakon prve doze bila je slična onoj u stanju ravnoteže (engl. steady state), a zapažena je blaga akumulacija primenom dodatnih doza.
Nakon primene pojedinačne intravenske doze, prosečna vrednost ukupnog klirensa bila je 3,3 mL/min/kg
i prosečni volumen distribucije bio je 0,3 L/kg. Ukupno prosečno poluvreme eliminacije bilo je 1,7 sati. Udeo cefepima koji se pojavljuje nepromenjen u urinu je 60,4% primenjene doze, pri čemu je renalni klirens bio glavni put eliminacije sa prosečnom vrednošću od 2,0 mL/min/kg.
Prosečna koncentracija cefepima u plazmi nakon prve doze bila je slična koncentraciji u stanju dinamičke ravnoteže, sa samo malim stepenom akumulacije nakon primene više doza. Ostali farmakokinetički parametri za novorođenčad i decu su isti nakon prve doze i u stanju dinamičke ravnoteže, bez obzira na interval doziranja (svakih 12 ili 8 sati). Pored toga, nisu zabeležene razlike u farmakokinetici između različitih starosnih grupa ili između pacijenata ženskog i muškog pola.
Koncentracije cefepima u cerebrospinalnoj tečnosti u poređenju sa onom u plazmi su označene u tabeli iznad
„Srednja vrednost plazma koncentracije (PL), koncentracija u cerebrospinalnoj tečnosti (CSF) i CSF/PL odnos za cefepim”.
Farmaceutski podaci - Deltacef 1g
Postoji fizička i hemijska inkompatibilnost cefepima sa metronidazolom, vankomicinom, gentamicinom, tobramicin-sulfatom. Ukoliko je indikovana istovremena intravenska primena, ovi lekovi se ne smeju mešati sa cefepimom i ne smeju se davati putem istih intravenskih linija ili u istom injekcionom špricu (moraju se posebno davati).
Intravenska infuzija:
Deltacef (cefepim-hidrohlorid za injekciju) je kompatibilan u koncentracijama između 1-40 mg/ml sa sledećim intravenskim infuzionim rastvorima: 5% w/v i 10% w/v Glukoza za infuziju, 0,9% w/v Natrijum-hlorid za infuziju, intravenska infuzija 0,9% Natrijum-hlorida i 5% glukoze i Ringer laktat rastvorom.
Intravenska injekcija:
Deltacef se može rekonstituisati sa sledećim rastvaračima: Sterilna voda za injekcije, 0,9% Natrijum-hlorid infuzioni rastvor, 5% Glukoza infuzioni rastvor.
Napomena:
Pre primene parenteralne rastvore treba vizuelno pregledati na prisustvo čestica. U slučaju prisustva čestica ne treba koristiti rastvor leka.
Kao i kod svih cefalosporina, boja cefepim praška i njegovih rastvora može potamneti u zavisnosti od uslova skladištenja; međutim, kada se čuva u skladu sa preporukama, kvalitet proizvoda se ne menja.
Oprez:
Ovi rastvori su inkompatibilni sa aminofilinom.
2 godine.
Rok upotrebe nakon rekonstitucije:
Rastrvor za intravensku infuziju: fizička i hemijska stabilnost rastvora leka je pokazana do 6 sati ako se čuva na temperaturi do 25□, ili do 2 dana u frižideru (od 2□ do 8□) sa sledećim infuzionim rastvorima: 5% i 10% Glukoza za infuziju, 0,9% Natrijum-hlorid za infuziju, intravenska infuzija Natrijum-hlorida, 0,9% i 5% glukoze i sa Ringer laktat rastvorom.
Rastvor za intravensku injekciju: fizička i hemijska stabilnost rastvora leka je pokazana do 6 sati ako se čuva na temperaturi do 25□, ili do 2 dana u frižideru (od 2□ do 8□) sa sledećim rastvaračima: Sterilna voda za injekcije, 0,9% Natrijum-hlorid infuzioni rastvor, 5% Glukoza infuzioni rastvor.
S mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu.
Čuvati na temperaturi do 30°C.
Čuvati u originalnom pakovanju (kartonska kutija) radi zaštite od svetlosti. Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije leka, videti odeljak 6.3
Unutrašnje pakovanje praška za rastvor za injekciju/infuziju je staklena bočica (staklo tip I), sa gumenim zatvaračem i aluminijumskom kapicom, u kojoj se nalazi 1 g praška.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 ili 10 bočica sa po 1 g praška i Uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Priprema i primena rekonstituisanog rastvora:
Lek Deltacef, prašak za rastvor za injekciju/infuziju je potrebno rastvoriti u:
-
vodi za injekcije ili u jednom od navedenih rastvora pod b) za intravensku primenu.
-
0,9% rastvor natrijum-hlorida
0,9% rastvor natrijum-hlorid sa 5% glukozom
5% ili 10% rastvor glukoze Hartmanov rastvor
Zapremina rastvarača za infuziju koji će se koristiti za svaku bočicu i rezultirajuća koncentracija cefepima predstavljeni su u sledećoj tabeli:
Način pripreme rastvora Deltacef 1 g:
| Doziranje i način primene | Zapremina rastvarača koju treba dodati ( mL) | Približno dostupna zapremina bočice (mL) | Približna koncentracijaDeltacef (mg/ mL) |
| i.v. 1 g | 10 | 11,4 | 90 |
Sadržaj bočice predviđen je za jednokratnu upotrebu. Preostali rekonstituisani rastvor treba baciti. Pre upotrebe pregledajte bočicu. Rastvor se može se koristiti samo ukoliko ne sadrži čestice.
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.