LIVTENCITY 200mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - LIVTENCITY 200mg
Lek LIVTENCITY je indikovan za lečenje citomegalovirusne (CMV) infekcije i/ili bolesti refraktorne (sa ili bez rezistencije) na jednu ili više prethodnih terapija, uključujući ganciklovir, valganciklovir, cidofovir ili foskarnet kod odraslih pacijenata koji su bili podvrgnuti transplantaciji hematopoetskih matičnih ćelija (engl. haematopoetic stem cell transplant, HSCT) ili transplantaciji solidnih organa (engl. solid organ transplant, SOT).
Treba uzeti u obzir zvanične smernice o odgovarajućoj upotrebi antivirusnih lekova.
Terapiju lekom LIVTENCITY treba da započne lekar koji ima iskustva u lečenju pacijenata koji su podvrgnuti transplantaciji solidnih organa ili transplantaciji hematopoetskih matičnih ćelija.
Doziranje
Preporučena doza leka LIVTENCITY iznosi 400 mg (dve tablete od 200 mg) dva puta dnevno, što predstavlja dnevnu dozu od 800 mg, tokom 8 nedelja. Trajanje terapije će možda morati da bude individualizovano u zavisnosti od kliničkih karakteristika svakog pacijenta.
Istovremena primena sa induktorima CYP3A
Ne preporučuje se istovremena primena leka LIVTENCITY i snažnih induktora citohroma P450 3A (CYP3A) rifampicina, rifabutina ili kantariona zbog mogućeg smanjenja efikasnosti maribavira.
Ako se istovremena primena leka LIVTENCITY sa drugim snažnim ili umerenim induktorima CYP3A (npr. karbamazepinom, efavirenvom, fenobarbitalom i fenitoinom) ne može izbeći, dozu leka LIVTENCITY treba povećati na 1200 mg dva puta dnevno (videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.2).
Propuštena doza
Pacijente treba uputiti da ukoliko propuste dozu leka LIVTENCITY, a vreme do naredne doze je kraće od 3 sata, preskoče propuštenu dozu i nastave lek da uzimaju prema uobičajenom rasporedu. Pacijenti ne treba da uzimaju dvostruku narednu dozu ili da uzimaju dozu veću od propisane.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 65 godina (videti odeljke 5.1 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Prilagođavanje doze leka LIVTENCITY nije potrebno kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Primena leka LIVTENCITY kod pacijenata u terminalnom stadijumu bubrežne bolesti (engl. end stage renal disease, ESRD), uključujući pacijente na dijalizi, nije ispitivana. Zbog visokog stepena vezivanja maribavira za proteine plazme, ne očekuje se da bude potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata na dijalizi (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Prilagođavanje doze leka LIVTENCITY nije potrebno kod pacijenata sa blagim (Child-Pugh klasa A) ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa B). Primena leka LIVTENCITY kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) nije ispitivana. Nije poznato da li će se izloženost maribaviru značajno povećati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Stoga se preporučuje oprez pri primeni leka LIVTENCITY kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (videti odeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka LIVTENCITY kod pacijenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primene
Za oralnu upotrebu.
Lek LIVTENCITY je namenjen isključivo za oralnu upotrebu i može se uzimati uz obrok ili nezavisno od njega. Film tableta se može uzeti kao cela tableta, usitnjena tableta, ili usitnjena tableta kroz nazogastričnu ili orogastričnu sondu.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci leka navedenih u odeljku 6.1. Istovremena primena sa ganciklovirom ili valganciklovirom (videti odeljak 4.5).
Virološki neuspeh tokom terapije i relaps nakon terapije
Tokom i nakon terapije lekom LIVTENCITY može doći do virološkog neuspeha. Virološki relaps u periodu nakon lečenja obično se javljao tokom 4 do 8 nedelja nakon prekida terapije. Neke supstitucije pUL97 povezane sa rezistencijom na maribavir uzrokuju unakrsnu rezistenciju na ganciklovir i valganciklovir. Kod pacijenata koji ne odgovore na terapiju treba pratiti nivoe citomegalovirusne DNK (CMV DNK) i ispitati
mutacije povezane sa rezistencijom. Ako se utvrde mutacije povezane sa rezistencijom na maribavir, terapiju treba prekinuti.
CMV bolest sa zahvaćenošću CNS
Lek LIVTENCITY nije ispitivan kod pacijenata sa CMV infekcijom CNS-a. Na osnovu pretkliničkih podataka očekuje se da prolazak maribavira u CNS bude nizak u poređenju sa nivoima u plazmi (odeljci 5.2 i 5.3). Stoga se ne očekuje da lek LIVTENCITY bude efikasan u lečenju CMV infekcija CNS-a (npr. meningoencefalitisa).
Primena sa imunosupresivima
Lek LIVTENCITY može povećati koncentracije imunosupresiva koji su supstrati citohroma P450 (CYP)3A/P-gp i imaju usku terapijsku širinu (uključujući takrolimus, ciklosporine, sirolimus i everolimus). Tokom terapije lekom LIVTENCITY treba često pratiti vrednosti tih imunosupresiva u plazmi, posebno nakon početka primene i nakon prekida primene leka LIVTENCITY, a po potrebi dozu treba prilagoditi (videti odeljke 4.5, 4.8 i 5.2).
Rizik od neželjenih reakcija ili smanjenog terapijskog dejstva zbog interakcije sa drugim lekovima
Istovremena primena leka LIVTENCITY i određenih drugih lekova može uzrokovati poznate ili potencijalno značajne interakcije među lekovima, a neke od njih mogu dovesti do:
-
moguće klinički značajne neželjene reakcije zbog povećane izloženosti lekovima koji se istovremeno primenjuju
-
smanjenog terapijskog dejstva leka LIVTENCITY.
Videti Tabelu 1 za korake za sprečavanje i zbrinjavanje poznatih ili potencijalno značajnih interakcija sa drugim lekovima, uključujući preporuke za doziranje (videti odeljke 4.3 i 4.5).
Sadržaj natrijuma
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je ,,bez natrijuma“.
Dejstvo drugih lekova na maribavir
Maribavir se primarno metaboliše putem CYP3A, pa se očekuje da će lekovi koji indukuju ili inhibiraju CYP3A uticati na klirens maribavira (videti odeljak 5.2).
Istovremena primena maribavira i lekova koji inhibiraju CYP3A može dovesti do povećanih koncentracija maribavira u plazmi (videti odeljak 5.2). Međutim, nije potrebno prilagođavati dozu kada se maribavir primenjuje istovremeno sa inhibitorima CYP3A.
Očekuje se da će istovremena primena snažnih ili umerenih induktora enzima CYP3A (kao što su rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, efavirenc i kantarion) značajno smanjiti koncentracije maribavira u plazmi, što može smanjiti efikasnost. Zato treba razmotriti primenu drugih lekova koji nemaju potencijal za indukciju CYP3A. Ne preporučuje se istovremena primena maribavira sa snažnim induktorima citohroma P450 3A (CYP3A) rifampicinom, rifabutinom ili kantarionom.
Ako se ne može izbeći istovremena primena sa drugim snažnim ili umerenim induktorima CYP3A (npr. karbamazepinom, efavirenzom, fenobarbitalom i fenitoinom), dozu maribavira treba povećati na 1200 mg dva puta dnevno (videti odeljke 4.2 i 5.2).
Dejstvo maribavira na druge lekove
Istovremena primena maribavira sa valganciklovirom i ganciklovirom je kontraindikovana (videti odeljak 4.3). Maribavir može antagonizovati antivirusno dejstvo ganciklovira i valganciklovira inhibiranjem humane CMV UL97 serin/treonin kinaze, koja je potrebna za aktivaciju/fosforilaciju ganciklovira i valganciklovira (videti odeljke 4.3 i 5.1).
Pri terapijskim koncentracijama se ne očekuju klinički značajne interakcije kad se maribavir primenjuje istovremeno sa supstratima enzima CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1, 2D6 i 3A4; UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7; pumpama za eksport žučnih soli (engl. bile salt export pump, BSEP); proteinima za izlučivanje više lekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion, MATE)/2K; transporterima organskih anjona (engl. organic anion transporter, OAT)1; transporterima organskih katjona (engl. organic cation transporters, OCT)1 i OCT2; polipeptidima za transport organskih anjona (engl. organic anion transporting polypeptide, OATP)1B1 i OATP1B3 na osnovu rezultata in vitro i kliničkih interakcija (Tabela 1 i odeljak 5.2).
Maribavir je in vitro delovao kao induktor enzima CYP1A2. Nema dostupnih kliničkih podataka na osnovu kojih bi se mogao isključiti rizik od interakcije putem indukcije enzima CYP1A2 in vivo. Stoga se istovremena primena maribavira i lekova koji su osetljivi supstrati enzima CYP1A2 i imaju usku terapijsku širinu (npr. tizanidin i teofilin) mora izbegavati zbog rizika od izostanka efikasnosti supstrata CYP1A2.
Istovremena primena maribavira povećala je koncentracije takrolimusa u plazmi (videti Tabelu 1). Pri istovremenoj primeni imunosupresiva takrolimusa, ciklosporina, everolimusa ili sirolimusa sa maribavirom treba često pratiti nivoe imunosupresiva, a posebno nakon početka i nakon prekida primene maribavira, i po potrebi prilagoditi dozu (videti odeljak 4.4 i Tabelu 1).
Maribavir je pri klinički relevantnim koncentracijama in virto inhibirao P-gp transporter. U jednoj kliničkoj studiji, istovremena primena sa maribavirom povećala je koncentracije digoksina u plazmi (videti Tabelu 1). Pri istovremenoj primeni maribavira i osetljivih supstrata proteina P-gp (npr. digoksina, dabigatrana) treba biti oprezan. Koncentracije digoksina u serumu treba pratiti i po potrebi smanjiti dozu digoksina (videti Tabelu 1).
Maribavir je pri klinički značajnim koncentracijama in vitro inhibirao transporter BCRP. Očekuje se da će istovremena primena maribavira sa osetljivim supstratima BCRP, poput rosuvastatina, povećati njihovu izloženost i dovesti do neželjenih reakcija.
Maribavir in vitro inhibira OAT3, pa se u plazmi mogu povećati koncentracije lekova koje transportuje OAT3 (npr. ciprofloksacina, imipenema i cilastina).
Maribavir in vitro inhibira protein MATE1. Nisu dostupni klinički podaci da li istovremena primena maribavira sa osetljivim supstratima proteina MATE1 (npr. metforminom) može dovesti do klinički značajnih interakcija.
Opšte informacije
Ako se zbog terapije maribavirom prilagodi doza istovremeno primenjivanih lekova, dozu je potrebno ponovo prilagoditi nakon završetka terapije maribavirom. U Tabeli 1 navedene su dokazane ili potencijalne klinički značajne interakcije sa drugim lekovima. Opisane interakcije sa drugim lekovima zasnovane su na studijama sprovedenim sa maribavirom ili su predviđene interakcije sa lekovima koje se mogu javiti sa maribavirom (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Tabela 1: Interakcije i preporuke za doziranje sa drugim lekovima.
| Lek prema terapijskom području | Uticaj na odnos geometrijskih srednih vrednosti(90% CI) | Preporuka za istovremenu primenu sa maribavirom |
| (verovatni mehanizam delovanja) | ||
| Lekovi za smanjenje kiseline | ||
| Antacid (oralna suspenzija aluminijum i magnezijum hidroksida)(jedna doza od 20 mL, jedna doza maribavira od 100 mg) | ↔ maribavirPIK 0,89 (0,83; 0,96)Cmax 0,84 (0,75; 0,94) | Nije potrebno prilagođavanje doze. |
| Famotidin | Interakcija nije ispitivana.Očekivano:↔ maribavir | Nije potrebno prilagođavanjedoze. |
| Pantoprazol | Interakcija nije ispitivana. Očekivano:↔ maribavir | Nije potrebno prilagođavanje doze. |
| Omeprazol | ↔ maribavir↑odnos koncentracija omeprazola/5- hidroksiomeprazola u plazmi 1,71 (1,51; 1,92) 2 sata nakondoze (inhibicija enzima CYP2C19) | Nije potrebno prilagođavanje doze. |
| Antiaritmici | ||
| Digoksin(jedna doza od 0,5 mg, maribavir 400 mg dva puta dnevno) | ↔ digoksinPIK 1,21 (1,10; 1,32)Cmax 1,25 (1,13; 1,38)(inhibicija proteina P-gp) | Treba biti oprezan pri istovremenoj primeni maribavira i digoksina. Pratite koncentracije digoksina u serumu. Pri istovremenoj primeni sa maribavirom možda će biti potrebno smanjiti dozu osetljivih supstrata proteina P-gp, poputdigoksina. |
| Antibiotici | ||
| Klaritromicin | Interakcija nije ispitivana. Očekivano:↑ maribavir (inhibicija CYP3A) | Nije potrebno prilagođavanje doze. |
| Antikonvulzivi | ||
| Karbamazepin Fenobarbital Fenitoin | Interakcija nije ispitivana. Očekivano:↓ maribavir (indukcija CYP3A) | Pri istovremenoj primeni sa navedenim antikonvulzivima preporučuje se prilagođavanjedoze maribavira na 1200 mg dva puta dnevno. |
| Antimikotici | ||
| Ketokonazol(jedna doza od 400 mg, jedna doza maribavira od 400 mg) | ↑maribavirPIK 1,53 (1,44; 1,63)Cmax 1,10 (1,01; 1,19)(inhibicija CYP3A i P-gp) | Nije potrebno prilagođavanje doze. |
| Vorikonazol(200 mg dva puta dnevno, maribavir 400 mg dva puta dnevno) | Očekivano:↑maribavir (inhibicija CYP3A)↔ vorikonazolPIK 0,93 (0,83; 1,05)Cmax 1,00 (0,87, 1,15)(inhibicija CYP2C19) | Nije potrebno prilagođavanje doze. |
| Antihipertenzivi | ||
| Diltiazem | Interakcija nije ispitivana. Očekivano:↑maribavir(inhibicija CYP3A) | Nije potrebno prilagođavanje doze. |
| Antimikobakterici | ||
| Rifabutin | Interakcija nije ispitivana. Očekivano:↓ maribavir (indukcija CYP3A) | Ne preporučuje se istovremena primena maribavira i rifabutinazbog potencijalnog smanjenja efikasnosti maribavira. |
| Rifampicin(600 mg jednom dnevno, maribavir 400 mg dva puta dnevno) | ↓ maribavirPIK 0,40 (0,36; 0,44)Cmax 0,61 (0,52; 0,72)Ctrough 0,18 (0,14; 0,25)(indukcija CYP3A i CYP1A2) | Ne preporučuje se istovremena primena maribavira i rifampicina zbog potencijalnog smanjenja efikasnosti maribavira. |
| Antitusici | ||
| Dekstrometorfan(jedna doza od 30 mg, maribavir 400 mg dva puta dnevno) | ↔ dekstrorfanPIK 0,97 (0,94; 1,00)Cmax 0,94 (0,88; 1,01)(inhibicija CYP2D6) | Nije potrebno prilagođavanje doze. |
| Stimulansi CNS | ||
| Biljni proizvodi | ||
| Kantarion (Hypericum perforatum) | Interakcija nije ispitivana. Očekivano:↓ maribavir(indukcija CYP3A) | Ne preporučuje se istovremena primena maribavira i kantariona zbog potencijalnog smanjenjaefikasnosti maribavira. |
| Antivirusni lekovi protiv HlV | ||
| Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze | ||
| Efavirenz Etravirin Nevirapin | Interakcija nije ispitivana. Očekivano:↓ maribavir (indukcija CYP3A) | Pri istovremenoj primeni sa nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze preporučuje se prilagođavanjedoze maribavira na 1200 mg dva puta dnevno. |
| Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze | ||
| Tenofovir dizoproksil Tenofovir alafenamid AbakavirLamivudin Emtricitabin | Interakcija nije ispitivana. Očekivano:↔ maribavir↔ nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze | Nije potrebno prilagođavanje doze. |
| Inhibitori proteaze | ||
| Inhibitori proteaze pojačani ritonavirom (atazanavir, darunavir, lopinavir) | Interakcija nije ispitivana. Očekivano:↑maribavir(inhibicija CYP3A) | Nije potrebno prilagođavanje doze. |
| Inhibitori transfera lanca integraze | ||
| Dolutegravir | Interakcija nije ispitivana. Očekivano:↔ maribavir↔ dolutegravir | Nije potrebno prilagođavanje doze. |
| Inhibitori HMG-CoA reduktaze | ||
| Atorvastatin Fluvastatin Simvastatin | Interakcija nije ispitivana. Očekivano:↑inhibitori HMG-CoA reduktaze (inhibicija BCRP) | Nije potrebno prilagođavanje doze. |
| Rosuvastatina | Interakcija nije ispitivana. Očekivano:↑rosuvastatin (inhibicija BCRP) | Pacijenta treba pažljivo pratiti radi moguće pojave događaja povezanih sa rosuvastatinom, posebno pojave miopatije irabdomiolize. |
| Imunosupresivi | ||
| Ciklosporina Everolimusa Sirolimusa | Interakcija nije ispitivana. Očekivano:↑ciklosporin, everolimus, sirolimus(inhibicija CYP3A / P-gp) | Treba često pratiti koncentracije ciklosporina, everolimusa i sirolimusa, posebno nakon početka i nakon prekida primenemaribavira, i po potrebi prilagoditi dozu. |
| Takrolimusa | ↑takrolimusPIK 1,51 (1,39; 1,65)Cmax 1,38 (1,20; 1,57)Ctrough 1,57 (1,41; 1,74)(inhibicija CYP3A / P-gp) | Treba često pratiti nivoe koncentracije takrolimusa, posebno nakon početka i nakon prekida primene maribavira, i popotrebi prilagoditi dozu. |
| Oralni antikoagulansi | ||
| Varfarin(jedna doza od 10 mg, maribavir 400 mg dva puta dnevno) | ↔ S-varfarinPIK 1,01 (0,95; 1,07)(inhibicija CYP2C9) | Nije potrebno prilagođavanje doze. |
| Oralni kontraceptivi | ||
| Oralni steroidni kontraceptivi sa sistemskim delovanjem | Interakcija nije ispitivana. Očekivano:↔ oralni steroidni kontraceptivi (inhibicija CYP3A) | Nije potrebno prilagođavanje doze. |
| Sedativi | ||
| Midazolam(jedna doza od 0,075 mg/kg,maribavir 400 mg dva puta dnevno tokom 7 dana) | ↔ midazolamPIK 0,89 (0,79; 1,00)Cmax 0,82 (0,70; 0,96) | Nije potrebno prilagođavanje doze. |
↑ povećanje, ↓ smanjenje, ↔ nema promene
CI = interval pouzdanosti (engl. Confidence Interval);
*PIKo-∞ za jednu dozu, PIK0-12 za dve dnevne doze na dan.
Napomena: Tabela nije sveobuhvatna već navodi primere klinički značajnih interakcija.
a Pogledajte odgovarajuće informacije o propisivanju.
Pedijatrijska populacija
Studije interakcija su sprovedene samo kod odraslih.
Trudnoća
Nema podataka o primeni maribavira kod trudnica. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Lek LIVTENCITY se ne preporučuje tokom trudnoće kao ni kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.
Ne očekuje se da će maribavir uticati na koncentracije oralnih steroidnih kontraceptiva sa sistemskim delovanjem u plazmi (videti odeljak 4.5).
Dojenje
Nije poznato da li se maribavir ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Ne može se isključiti rizik za odojče. Tokom terapije lekom LIVTENCITY treba prekinuti dojenje.
Plodnost
Studije plodnosti nisu sprovedene sa lekom LIVTENCITY kod ljudi. U jednoj kombinovanoj studiji plodnosti i embriofetalnog razvoja kod pacova nisu zabeležena dejstva na plodnost ni reproduktivne rezultate, međutim zabeleženo je smanjenje brzine spermatozoida na pravolinijskoj putanji pri dozama ≥ 100 mg/kg/dan (što se procenjuje da je < 1 puta izloženost kod ljudi pri preporučenoj humanoj dozi [engl. recommended human dose, RHD]). U pretkliničkim studijama na pacovima i majmunima nije bilo uticaja na reproduktivne organe ni kod mužjaka ni kod ženki (videti odeljak 5.3).
Sažetak bezbednosnog profila
Neželjeni događaji su prikupljani tokom faze lečenja i faze praćenja do 20. nedelje studije faze 3 (videti odeljak 5.1.). Srednja vrednost izloženosti (SD) za LIVTENCITY iznosila je 48,6 (13,82) dana dok je maksimum bio 60 dana. Najčešće prijavljivane neželjene reakcije koje su se javile kod najmanje 10% ispitanika u grupi pacijenata koji su dobijali lek LIVTENCITY bile su: poremećaj ukusa (46%), mučnina (21%), proliv (19%), povraćanje (14%) i umor (12%). Najčešće prijavljivane ozbiljne neželjene reakcije bile su proliv (2%) i mučnina, smanjenje telesne mase, umor, povećanje koncentracije imunosupresivnog leka i povraćanje (sve sa učestalošću > 1%).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjene reakcije su navedene u nastavku prema klasama sistema organa i učestalosti. Učestalost je definisana na sledeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) ili veoma retko (< 1/10 000).
Tabela 2: Neželjene reakcije utvrđene pri primeni leka LIVTENCITY
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjene reakcije |
| Poremećaji nervnog sistema | Veoma često | Poremećaj ukusa* |
| Često | Glavobolja | |
| Gastrointestinalniporemećaji | Veoma često | Proliv, mučnina, povraćanje |
| Često | Bol u gornjem delu abdomena | |
| Opšti poremećaji i stanjana mestu primene | Veoma često | Umor |
| Često | Smanjen apetit | |
| Analize | Često | Povećana koncentracijaimunosupresiva*, Smanjena telesna masa |
Opis odabranih neželjenih reakcija*
Poremećaj ukusa
Poremećaj ukusa (obuhvata prijavljene standardne termine ageuzija, disgeuzija, hipogeuzija i poremećaj ukusa) javio se kod 46% pacijenata lečenih lekom LIVTENCITY. Ti događaji su retko dovodili do prestanka primene leka LIVTENCITY (0,9%) i kod većine pacijenata su se povukli dok su primali terapiju (37%) ili u roku od medijane perioda od 7 dana (Kaplan-Majerova procena, 95% CI: 4- 8 dana) nakon prekida terapije.
Povećane koncentracije imunosupresiva u plazmi
Povećane koncentracije imunosupresiva (obuhvata standardne termine povećana koncentracija imunosupresiva i povećana koncentracija leka) javio se kod 9% pacijenata lečenih lekom LIVTENCITY. Lek LIVTENCITY može da poveća koncentracije imunosupresiva koji su supstrati CYP3A i/ili P-gp i imaju usku terapijsku širinu (uključujući takrolimus, ciklosporin, sirolimus i everolimus). (Videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.2).
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
U studiji 303, kod jednog ispitanika lečenog lekom LIVTENCITY došlo je u 13. danu terapije do slučajnog predoziranja jednom dodatnom dozom (ukupna dnevna doza 1200 mg). Nisu prijavljene bilo kakve neželjene reakcije.
U studiji 202, 40 ispitanika izloženo je dozama od 800 mg dva puta dnevno, a 40 ispitanika izloženo je dozama od 1200 mg dva puta dnevno sa srednjom vrednošću trajanja izloženosti od približno 90 dana. U studiji 203 40 ispitanika izloženo je dozama od 800 mg dva puta dnevno, a 39 ispitanika izloženo je dozama od 1200 mg dva puta dnevno u maksimalnom trajanju od 177 dana. Ni u jednoj studiji nije bilo značajnih razlika u bezbednosnom profilu u poređenju sa grupom koja je u studiji 303 primala 400 mg maribavira dva puta dnevno u trajanju do maksimalno 60 dana.
Nema poznatog specifičnog antidota za maribavir. U slučaju predoziranja preporučuje se praćenje pacijenata radi mogućih neželjenih reakcija i uvođenje odgovarajuće simptomatske terapije. Zbog velikog vezivanja maribavira za proteine plazme, nije verovatno da bi dijaliza značajno smanjila koncentracije maribavira u plazmi.
Farmakološki podaci - LIVTENCITY 200mg
Farmakoterapijska grupa: antivirotici za sistemsku upotrebu, antivirotici sa direktnim dejstvom.
ATC šifra: J05AX10 Mehanizam dejstva
Maribavir je kompetitivni inhibitor UL97 protein kinaze. Inhibicija UL97 se javlja u fazi replikacije virusne DNK, inhibiranjem UL97 serin/treonin kinaze kompetitivnom inhibicijom vezivanja ATP na mesto vezivanja ATP na kinazi, bez uticaja na proces sazrevanja konkatemera. Time se onemogućava fosfotransferaza što onda inhibira replikaciju i sazrevanje CMV DNK, stvaranje kapside CMV DNK i izlazak iz nukleusa CMV DNK.
Antivirusna aktivnost
Maribavir je inhibirao replikaciju humanog CMV u testovima redukcije prinosa, hibridizacije DNK i redukcije plakova na ćelijskoj liniji humanih plućnih fibroblasta (MRC-5), ćelijama bubrega humanog embriona (engl. human embryonic kidney, HEK) i fibroblastima humanog prepucijuma (MRHF).
Vrednosti EC50 kretale su se u rasponu od 0,03 do 2,2 mikroM, u zavisnosti od ćelijske linije i merenog parametra praćenja. Antivirusno delovanje maribavira u ćelijskoj kulturi procenjivano je i sa kliničkim izolatima CMV. Medijana vrednosti EC50 bila je 0,1 mikroM (n = 10, raspon 0,03 - 0,13 mikroM) za test hibridizacije DNK i 0,28 mikroM (n = 10, raspon 0,12 - 0,56 mukroM) za test redukcije plakova. Nije zabeležena značajna razlika u vrednosti EC50 za četiri genotipa glikoproteina B humanog CMV (N = 2, 1, 4 i 1 za gB1, gB2, gB3 i gB4).
Kombinovana antivirusna aktivnost
Kada je maribavir ispitivan u in vitro kombinaciji sa drugim antivirusnim lekovima, zabeležen je snažan antagonizam sa ganciklovirom.
Nije zabeležen antagonizam u kombinaciji sa cidofovirom, foskarnetom i letermovirom. Virusna rezistencija
U ćelijskoj kulturi
Maribavir ne utiče na DNK polimerazu koju kodira UL54, koja pri pojavi određenih mutacija omogućava rezistenciju na ganciklovir/valganciklovir, foskarnet i/ili cidofovir. Mutacije koje omogućavaju rezistenciju na maribavir identifikovane su na genu UL97: L337M, F342Y, V353A, V356G, L397R, T409M, H411L/N/Y, D456N, V466G C480F, P521L i Y617del. Te mutacije omogućavaju rezistenciju u rasponu povećanja vrednosti EC50 od 3,5 puta do > 200 puta. Varijante gena UL27 (R233S, W362R, W153R, L193F, A269T, V353E, L426F, E22stop, W362stop, 218delC i 301311del) omogućile su samo blagu rezistenciju na maribavir (povećanje vrednosti EC50 < 5 puta), a L335P je omogućio visoku rezistenciju na maribavir.
U kliničkim studijama
U studiji 202 faze 2 i studiji 203 u kojima je maribavir procenjivan kod 279 primaoca HSCT ili SOT, podaci genotipizacije pUL97 sprovedene nakon terapije kod 23 od 29 pacijenata koji su inicijalno postigli klirens virusa i imali rekurentnu CMV infekciju dok su primali maribavir, pokazali su da je 17 pacijenata imalo mutacije T409M ili H411Y, a 6 pacijenata mutaciju C480F. Od 25 pacijenata kod kojih nije bilo odgovora na
>14 dana terapije maribavirom, njih 9 je imalo mutaciju T409M ili H411Y, a 5 pacijenata je imalo mutaciju C480F. Dodatna genotipizacija pUL27 sprovedena je kod 39 pacijenata u studiji 202 i 43 pacijenata u studiji
203. Jedina supstitucija aminokiseline u proteinu pUL27 povezana sa rezistencijom koja nije otkrivena na početku bila je G344D. Fenotipska analiza rekombinanata za pUL27 i pUL97 pokazala je da su mutacije T409M, H411Y i C480F proteina pUL97 omogućile povećanje vrednosti EC50 za maribavir od 78 puta, 15 puta odnosno 224 puta u poređenju sa divljim sojem, a u slučaju mutacije G344D proteina pUL27 nije se pokazala razlika vrednosti EC50 za maribavir u poređenju sa divljim sojem.
U studiji 303 faze 3 za procenu maribavira kod pacijenata sa fenotipskom rezistencijom na valganciklovir/ganciklovir, sekvenciranje DNK za celokupne kodirajuće regione za protein pUL97 i pUL27 sprovedeno je na 134 sparene sekvence pacijenata lečenih maribavirom. Supstitucije F342Y (4,5 puta), T409M (78 puta), H411L/N/Y (69, 9 odnosno 12 puta), i/ili C480F (224 puta) unutar proteina pUL97 koje su nastale tokom terapije otkrivene su kod 60 ispitanika i bile povezane sa izostankom odgovora (za 47 ispitanika neuspeh je utvrđen tokom terapije, a kod 13 ispitanika bolest se vratila). Jedan ispitanik, koji je na početku imao supstituciju L193F unutar proteina pUL27 (osetljivost na maribavir smanjena 2,6 puta), nije postigao primarni parametar praćenja. Osim toga, sledeće višestruke mutacije povezane su sa izostankom odgovora; F342Y+T409M+H411N (78 puta), C480F+H411L+H411Y (224 puta), F342Y+H411Y (56 puta), T409M+C480F (224 puta) i H411Y+C480F (224 puta).
Unakrsna rezistencija
Unakrsna rezistencija uočena je između maribavira i ganciklovira/valganciklovira (vGCV/GCV) u ćelijskoj kulturi i u kliničkim studijama. U studiji 303 faze 3, kod ukupno 44 pacijenata u grupi koja je primala maribavir tokom terapije su nastale supstitucije povezane sa rezistencijom (engl. resistance associated substitutions, RAS) na terapiju koju je propisao ispitivač (engl. Investigator assigned treatment, IAT). Kod njih 24 su se tokom terapije pojavile RAS C480F ili F342Y, obe unakrsno rezistentne na ganciclovir/valganciclovir i maribavir. Od tih 24 pacijenta, 1 (4 %) je postiglo primarni parametar praćenja. Ukupno je samo osam od navedenih 44 pacijenta postiglo primarni parametar praćenja. Supstitucije F342S/Y, K355del, V356G, D456N, V466G, C480R, P521L i Y617del u genu za pUL97 povezane sa rezistencijom na vGCV/GCV smanjuju osetljivost na maribavir > 4,5 puta. Ostali putevi rezistencije na vGCV/GCV nisu procenjivani za unakrsnu rezistenciju na maribavir. Supstitucije DNK polimeraze proteina pUL54 koje uzrokuju rezistenciju na vGCV/GCV, cidofovir ili foskarnet i dalje su osetljive na maribavir.
Supstitucije pUL97 F342Y i C480F su supstitucije povezane sa rezistencijom koje se javljaju tokom terapije maribavirom i smanjuju osetljivost na vGCV/GCV > 1,5 puta, što je smanjenje koje se povezuje sa fenotipskom rezistencijom na vGCV/GCV. Klinički značaj unakrsne rezistencije na vGCV/GCV za te supstitucije nije utvrđen. Virus rezistentan na maribavir i dalje je bio osetljiv na cidofovir i foskarnet. Osim toga, nisu prijavljene supstitucije unutar proteina pUL27 povezane sa rezistencijom na maribavir za koje je procenjivana unakrsna rezistencija na vGCV/GCV, cidofovir ili foskarnet. S obzirom da nema supstitucija povezanih sa rezistencijom na te lekove koje su mapirane na pUL27, ne očekuje se unakrsna rezistencija za supstitucije pUL27 povezane sa maribavirom.
Klinička efikasnost
U jednoj multicentričnoj, randomizovanoj, otvorenoj studiji superiornosti faze 3 sa aktivnom kontrolom (studija SHP620-303) procenjivane su efikasnost i bezbednost terapije lekom LIVTENCITY u poređenju sa terapijom koju je propisao ispitivač (IAT) kod 352 primaoca HSCT i SOT sa CMV infekcijama koji su bili refraktorni na terapiju ganciklovirom, valganciklovirom, foskarnetom ili cidofovirom, uključujući CMV infekcije sa potvrđenom ili nepotvrđenom rezistencijom na 1 ili vise lekova protiv CMV. Refraktorna CMV infekcija definisana je kao dokumentovani neuspeh da se postigne smanjenje nivoa CMV DNK u punoj krvi ili plazmi > 1 log10 nakon 14-dnevnog ili dužeg perioda lečenja intravenskim ganciklovirom / oralnim valganciklovirom, intravenskim foskarnetom ili intravenskim cidofovirom. Ta definicija je primenjena na aktuelnu CMV infekciju i poslednji primenjeni lek protiv CMV.
Pacijenti su stratifikovani prema vrsti transplantacije (HSCT ili SOT) i nivoima CMV DNK pri skriningu, a zatim randomizovani u odnosu 2:1 u grupu koja je primala lek LIVTENCITY 400 mg dva puta dnevno ili IAT (ganciklovira, valganciklovira, foskarneta ili cidofovira) tokom 8-nedeljnog terapijskog perioda i 12- nedeljne faze praćenja.
Srednja starost ispitanika uključenih u studiju bila je 53 godine, a većina ispitanika su bili muškarci (61%), pripadnici bele rase (76%), nehispanskog ili nelatinoameričkog porekla (83%), sa sličnom distribucijom u dve terapijske grupe. Početne karakteristike bolesti sažete su u Tabeli 3 u nastavku.
Tabela 3: Sažetak početnih karakteristika bolesti za populaciju u studiji 303.
| Karakteristikaa | IAT | LIVTENCITY400 mg dva puta dnevno |
| (N = 117) | (N = 235) | |
| IAT pre randomizacije, n (%)b | ||
| ganciklovir / valganciklovir | 98(84) | 204 (87) |
| foskarnet | 18 (15) | 27 (12) |
| cidofovir | 1 (1) | 4 (2) |
| IAT nakon randomizacije, n (%) | ||
| foskarnet | 47 (41) | nije primenljivo |
| ganciklovir / valganciklovir | 56 (48) | nije primenljivo |
| cidofovir | 6 (5) | nije primenljivo |
| foskarnet + ganciklovir / valganciklovir | 7 (6) | nije primenljivo |
| Vrsta transplantacije, n (%) | ||
| HSCT | 48 (41) | 93 (40) |
| SOTc | 69 (59) | 142 (60) |
| Bubregd | 32 (46) | 74 (52) |
| Plućad | 22 (32) | 40 (28) |
| Srced | 9 (13) | 14 (10) |
| Više organad | 5 (7) | 5 (4) |
| Jetrad | 1 (1) | 6 (4) |
| Pankreasd | 0 | 2 (1) |
| Crevad | 0 | 1 (1) |
| Kategorija nivoa CMV DNK koju je prijavila centralna laboratorija, n (%)e | ||
| Visok | 7 (6) | 14 (6) |
| Srednji | 25 (21) | 68 (29) |
| Nizak | 85 (73) | 153 (65) |
| Početna simptomatska CMV infekcijaf | ||
| Ne | 109 (93) | 214 (91) |
| Daf | 8 (7) | 21 (9) |
| CMV sindrom (samo SOT), n (%)d,f,g | 7 (88) | 10 (48) |
| Invazivna bolest tkiva, n (%)f,d,g | 1 (13) | 12 (57) |
CMV = citomegalovirus, DNK = dezoksiribonukleinska kiselina, HSCT = transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija, IAT = terapija protiv CMV koju je odredio ispitivač, max = maksimum, min = minimum, N = broj pacijenata, SOT = transplantacija solidnog organa.
a Početna vrednost definisana je kao poslednja vrednost izmerena na dan primene leka određenog za ispitivanje prve doze ili dan ranije, odnosno na dan randomizacije za pacijente koji nisu primali terapiju određenu za studiju.
b Procenti se zasnivaju na broju ispitanika u randomizovanoj grupi u okviru svake kolone. Poslednji lek protiv CMV, koji je upotrebljen da bi se potvrdili kriterijumi ispunjavanja uslova za refraktornost.
c Poslednja transplantacija.
d Procenti se zasnivaju na broju pacijenata u okviru svake kategorije.
e Virusno opterećenje definisano je za analizu prema početnim vrednostima rezultata qPCR testa kojim je centralna specijalizovana laboratorija izmerila CMV DNK u plazmi, i to kao veliki (≥ 91 000 IU/ml), srednji (≥ 9100 i < 91 000 IU/ml) i mali (< 9100 IU/ml).
f Potvrdio je Odbor za odlučivanje o krajnjim tačkama (engl. Endpoint Adjudication Committee, EAC).
g Pacijenti mogu imati CMV sindrom i invazivnu bolest tkiva.
Primarni parametar praćenja efikasnosti bila je potvrđeni klirens CMV virusa (koncentracije CMV DNK u plazmi ispod donje granice kvantifikacije (< LLOQ; tj. < 137 i.j./mL)) nakon 8 nedelja bez obzira na to da li je bilo koja terapija primenjivana u studiji prekinuta pre završetka propisanih 8 nedelja terapije. Glavni sekundarni parametar praćenja bili su klirens CMV virusa i kontrola simptoma CMV infekcije nakon 8 nedelja, uz zadržavanje tog terapijskog dejstva do kraja 16. nedelje studije. Kontrola simptoma CMV infekcije definisana je kao prestanak ili poboljšanje invazivne bolesti tkiva ili CMV sindroma kod inicijalno simptomatskih pacijenata odnosno nepojavljivanje novih simptoma kod inicijalno asimptomatskih pacijenata.
Za primarni parametar praćenja lek LIVTENCITY je bio superioran u odnosu na IAT (56% prema 24%, p < 0,001). Za glavni sekundarni parametar praćenja, 19% u grupi koja je primala LIVTENCITY prema 10% u grupi koja je primala IAT postiglo je i klirens CMV virusa i kontrolu simptoma CMV infekcije (p = 0,013) (videti Tabelu 4).
Tabela 4: Analiza primarnog i glavnog sekundarnog parametra praćenja efikasnosti (randomizovana grupa) u studiji 303
| IAT(N=117) n (%) | LIVTENCITY400 mg dva puta dnevno(N=235) n (%) | |
| Primarni parametar praćenja: klirens CMV virusa kao odgovor nakon 8 nedelja | ||
| Ukupno | ||
| Pacijenti koji su odgovorili | 28 (24) | 131 (56) |
| Prilagođena razlika u srazmeri pacijenata s odgovorom (95% CI)a | 32.8 (22.8, 42.7) | |
| p-vrednost: prilagođenaa | < 0.001 | |
| Glavni sekundarni parametar praćenja: postizanje klirensa CMV virusa i kontrole simptoma CMVinfekcijeb nakon 8 nedelja uz održavanje do kraja 16. nedeljeb | ||
| Ukupno | ||
| Pacijenti koji su odgovorili | 12 (10) | 44 (19) |
| Prilagođena razlika u srazmeri pacijenata s odgovorom (95% CI)a | 9.45 (2.0, 16.9) | |
| p-vrednost: prilagođenaa | 0.013 | |
CI = interval pouzdanosti; CMV = citomegalovirus, HSCT = transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija, IAT = terapija protiv CMV koju je odredio ispitivač, N = broj pacijenata, SOT = transplantacija solidnog organa.
a Za prilagođenu razliku proporcije (za maribavir i IAT) primenjeni su pristup ponderisanog proseka po Cochran-Mantel-Haenszel-
ovoj metodi, odgovarajući 95% CI i p-vrednost nakon prilagođavanja za vrstu transplantacije i početnu koncentraciju CMV DNK u plazmi.
b Kontrola simptoma CMV infekcije definisana je kao prestanak ili poboljšanje invazivne bolesti tkiva ili CMV sindroma kod inicijalno simptomatskih pacijenata odnosno nepojavljivanje novih simptoma kod inicijalno asimptomatskih pacijenata.
Efekat terapije bio je konzistentan kod svih tipova transplantacija, starosnih grupa i prisustva CMV sindroma ili bolesti na početku studije. Lek LIVTENCITY je, međutim, bio manje efikasan kod ispitanika sa povećanim koncentracijama CMV DNK (≥ 50000 i.j./mL) i kod pacijenata kod kojih nije prisutna genotipska rezistencija.(videti Tabelu 5)
Tabela 5: Procenat pacijenata sa odgovorom po podgrupama u okviru studije 303
| IAT (N=117) | LIVTENCITY 400 mgdva puta dnevno (N=235) | |||
| n/N | % | n/N | % | |
| Vrsta transplantacije | ||||
| SOT | 18/69 | 26 | 79/142 | 56 |
| HSCT | 10/48 | 21 | 52/93 | 56 |
| CMV DNK virusno opterećenje na početku | ||||
| Malo | 21/85 | 25 | 95/153 | 62 |
| Srednje/veliko | 7/32 | 22 | 36/82 | 44 |
| Genotipska rezistencija na druge lekove protiv CMV | ||||
| Da | 14/69 | 20 | 76/121 | 63 |
| Ne | 11/34 | 32 | 42/96 | 44 |
| CMV sindrom/bolest na početku | ||||
| Da | 1/8 | 13 | 10/21 | 48 |
| Ne | 27/109 | 25 | 121/214 | 57 |
| Starosna grupa | ||||
| 18 to 44 godine | 8/32 | 25 | 28/55 | 51 |
| 45 to 64 godine | 19/69 | 28 | 71/126 | 56 |
| ≥ 65 godina | 1/16 | 6 | 32/54 | 59 |
CMV = citomegalovirus, DNK = dezoksiribonukleinska kiselina, HSCT = transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija, SOT = transplantacija solidnih organa
Recidiv bolesti
Sekundarna krajnja tačka u vidu recidiva CMV viremije prijavljena je kod 57 % pacijenata koji su primali maribavir i 34 % pacijenata koji su primali IAT. Od toga je kod 18 % pacijenata koji su primali maribavir zabeležen recidiv CMV virusa tokom terapije u poređenju sa 12 % pacijenata koji su primali IAT. Recidiv CMV viremije tokom praćenja zabeležen je kod 39 % pacijenata koji su primali maribavir i 22% pacijenata koji su primali IAT.
Ukupan mortalitet: mortalitet iz svih uzroka procenjivan je za ukupan studijski period. U svakoj terapijskoj grupi je tokom studije došlo do smrti sličnog procenta ispitanika (LIVTENCITY 11% [27/235]; IAT 11% [13/117]).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata studija leka LIVTENCITY u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije za lečenje infekcije citomegalovirusom (videti odeljak 4.2).
Za farmakološko dejstvo maribavira zaslužan je osnovni lek. Farmakokinetika maribavira okarakterisana je nakon oralne primene kod zdravih ispitanika i pacijenata podvrgnutih transplantaciji. Izloženost maribaviru povećavala se približno proporcionalno dozi. Kod zdravih ispitanika geometrijska sredina vrednosti PIK0-t, Cmax i Ctrough u stanju ravnoteže bila je 101 mikrograma*h/mL, 16,4 mikrograma/mL odnosno 2,89 mikrograma/mL nakon oralnih doza maribavira od 400 mg dva puta dnevno.
Kod pacijenata podvrgnutih transplantaciji izloženost maribaviru u stanju ravnoteže nakon oralne primene doza od 400 mg dva puta dnevno navedena je u nastavku i zasniva se na analizi populacione farmakokinetike. Ravnoteža je postignuta posle 2 dana uz odnos akumulacije od 1,47 za PIK i 1,37 za Cmax. Intraindividualna varijabilnost (< 22%) i interindividualna varijabilnost (< 37%) farmakokinetičkih parametara za maribavir je mala do umerena.
Tabela 6: Farmakokinetička svojstva maribavira kod pacijenata sa transplantiranim organima na osnovu analize populacione farmakokinetike
| Parametar GS (% KV) | PIK0- taumikrogram*h/mL | Cmax mikrogram/mL | Ctrough mikrogram/mL |
| Maribavir 400 mg dva putadnevno | 142 (48,5%) | 20,1 (35,5%) | 5,43 (85,9%) |
| GS: Geometrijska srednja vrednost, % CV: geometrijski koeficijent varijacije | |||
Resorpcija
Maribavir se brzo resorbovao sa maksimalnim koncentracijama u plazmi od 1,0 do 3,0 sata nakon primene doze. Na izloženost maribaviru ne utiče usitnjavanje tablete, primena usitnjene tablete putem nazogastrične (NG) / orogastrične sonde ili istovremena primena sa inhibitorima protonske pumpe (IPP), antagonistima histaminskih receptora H2 (blokatorima receptora H2) ili antacidima.
Uticaj hrane
Kod zdravih ispitanika oralna primena jedne doze od 400 mg maribavira sa obrokom sa velikim sadržajem masti dovela je do nepromenjene ukupne izloženosti (PIK) i 28-procentnog smanjenja Cmax maribavira, što se ne smatra klinički značajnim.
Distribucija
Na osnovu analiza populacione farmakokinetike, prividni volumen distribucije u stanju ravnoteže procenjen je na 24,9 l.
In vitro vezivanje maribavira za proteine humane plazme iznosilo je 98,0% u rasponu koncentracija od 0,05 - 200 mikrograma/mL. Ex vivo vezivanje maribavira za proteine (98,5% - 99,0%) bilo je konzistentno sa in vitro podacima, pri čemu naizgled nema razlike među zdravim ispitanicima, ispitanicima sa oštećenjem funkcije jetre (umerenim) ili bubrega (blagim, umerenim ili teškim), pacijentima sa virusom humane imunodeficijencije (HlV) ili pacijentima podvrgnutih transplantaciji.
Maribavir može da prođe kroz krvno-moždanu barijeru kod ljudi, ali očekuje se da prolazak u CNS bude nizak u poređenju sa nivoima u plazmi (videti odeljke 4.4 i 5.3).
In vitro podaci ukazuju da je maribavir supstrat transportera P-glikoproteina (P-gp), proteina rezistentnosti na karcinom dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) i transportera organskih katjona 1 (engl. organic cation transporter 1, OCT1). Promene u koncentraciji maribavira u plazmi zbog inhibicije proteina P-gp/BCRP/OCT1 nisu bile klinički značajne.
Biotransformacija
Maribavir se primarno eliminiše putem hepatičkog metabolizma pomoću enzima CYP3A4 (frakcija metabolisana primarnim metaboličkim putem se procenjuje na najmanje 35%), uz sekundarni doprinos CYP1A2 (metabolisana frakcija se procenjuje na najviše 25%)). Glavni metabolit maribavira nastaje N- dealkilacijom izopropilne grupe i smatra se farmakološki neaktivnim. Metabolički odnos za taj glavni metabolit u plazmi bio je 0,15 - 0,20. Više UGT enzima, i to UGT1A1, UGT1A3, UGT2B7, a možda i UGT1A9, učestvuje u glukuronidaciji maribavira kod ljudi, međutim udeo glukuronidacije u ukupnom klirensu maribavira je mali na osnovu in vitro podataka.
Na osnovu in vitro studija metabolizam maribavira nije posredovan sa CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A5, 1A4, UGT1A6, UGT1A10 ili UGT2B15.
Eliminacija
Poluvreme eliminacije maribavira procenjeno je na 4,3 sata, a oralni klirens na 2,67 L/h kod pacijenata podvrgnutih transplantaciji. Nakon oralne primene jedne doze [14C]-maribavira, približno 61% radioaktivnosti nađeno je u urinu, a 14% u fecesu, primarno u obliku glavnog i neaktivnog metabolita. Urinarna ekskrecija nepromenjenog maribavira je minimalna.
Posebne populacije
Oštećenje bubrega
Nije zabeležen klinički značajan uticaj blagog, umerenog ni teškog oštećenja funkcije bubrega (izmereni klirens kreatinina se kretao od 12 do 70 mL/min) na ukupne farmakokinetičke parametre za maribavir posle pojedinačne doze maribavira od 400 mg. Razlika farmakokinetičkih parametara maribavira između ispitanika sa blagim/umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega i ispitanika sa očuvanom funkcijom bubrega iznosila je < 9%. S obzirom na veliko vezivanje maribavira za proteine plazme, nije verovatno da bi se maribavir eliminisao hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom.
Oštećenje funkcije jetre
Nije zabeležen klinički značajan uticaj umerenog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh klasa B, skor 7 do 9) na ukupne ili nevezane farmakokinetičke parametre maribavira nakon pojedinačne doze maribavira od 200 mg. U poređenju sa zdravim kontrolnim ispitanicima, PIK i Cmax bili su 26% odnosno 35% veći kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre. Nije poznato da li će se izloženost maribaviru povećati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.
Starost, pol, rasa, etnička pripadnost i telesna masa
Starost (18-79 godina), pol, rasa (bela, crna, azijska i druge), etnička pripadnost (hispanska/latinoamerička ili nehispanska/latinoamerička) i telesna masa (od 36 do 141 kg) nisu imali klinički značajan uticaj na farmakokinetiku maribavira na osnovu analize populacione farmakokinetike.
Vrste transplantacija
Vrste transplantacija (HSCT i SOT) ili vrste SOT (jetra, pluća, bubreg ili srce) odnosno prisustvo gastrointestinalne bolesti graft protiv domaćina (engl. graft-versus host disease, GvHD) nemaju klinički značajan uticaj na farmakokinetiku maribavira.
Farmaceutski podaci - LIVTENCITY 200mg
Jezgro tablete
Celuloza, mikrokristalna Natrijum-skrobglikolat (tip A) Magnezijum stearat (E470b)
Film obloga
Opadry® II Blue 85F105081, sastava:
Polivinil alkohol (E1203) Makrogol 3350 (E1521) Titan dioksid (E171) Talk (E553b)
Brilliant blue FCF aluminum lake (E133)
Unutrašnje pakovanje je bočica od polietilena visoke gustine (HDPE) sa sigurnosnim zatvaračem za decu. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi bočica sa 28 film tableta i Uputstvo za lek.