Kolistimetat-natrijum je indikovan kod odraslih i dece, uključujući i novorođenčad, za terapiju teških infekcija uzrokovanih određenim aerobnim Gram-negativnim bakterijama, kod pacijenata sa ograničenim mogućnostima lečenja (videti odeljke 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1).

Treba razmotriti zvanične preporuke o odgovarajućoj upotrebi antibakterijskih lekova.

Prilikom određivanja doze koja će se primenjivati i trajanja lečenja trebalo bi uzeti u obzir težinu infekcije kao i klinički odgovor pacijenta. Potrebno je pridržavati se terapijskih smernica.

Doza se izražava u internacionalnim jedinicama (i.j.) kolistimetat-natrijuma (CMS). Na kraju ovog odeljka nalazi se tabela konverziju doze kolistimetat-natrijuma izražene u i.j. u mg CMS, kao i u mg aktivnosti kolistinske baze (engl. colistine base activity, CBA).

Doziranje

Sledeće preporuke za doziranje temelje se na ograničenim populacijskim farmakokinetičkim podacima, koji su prikupljeni od kritično obolelih pacijenata (videti deo 4.4):

Odrasli i adolescenti

Doza održavanja iznosi 9 miliona i.j./dan podeljena na 2-3 pojedinačne doze.

Kod kritično obolelih pacijenata, potrebno je primeniti udarnu dozu od 9 miliona i.j. Nije ustanovljen najprokladniji vremenski interval do prve doze održavanja.

Modeliranje pokazuje da bi u nekim slučajevima pacijentima sa očuvanom bubrežnom funkcijom mogle biti potrebne udarna doza i doza održavanja i do 12 miliona i.j. Međutim, kliničko iskustvo sa primenom takvih doza je vrlo ograničeno i bezbednost nije ustanovljena.

Udarna doza primenjuje se kako u slučaju pacijenata s normalnom, tako i onih sa oštećenjem funkcije bubrega, uključujući i pacijente koji primaju supstitucionu terapiju bubrežne insuficijencije.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, potrebno je prilagođavati dozu, ali su dostupni farmakokinetički podaci o primeni leka kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega veoma ograničeni.

Sledeće prilagođene doze su preporučene kao smernica.

Preporučuje se smanjenje doze kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 50 mL/min: Preporučuje se doziranje dva puta dnevno.

MIU = milion internacionalnih jedninica

Hemodijaliza i kontinuirana hemo(dija)filtracija

Izgleda da kolistin može da se dijalizira standardnom hemodijalizom i kontinuiranom veno-venskom hemo(dija)filtracijom (engl. continuous venovenous haemo(dia)filtration, skr. CVVHF, CVVHDF). Dostupni su vrlo ograničeni podaci iz populacijskih farmakokinetičkih ispitivanja prikupljeni od veoma malog broja pacijenata na supstitucionoj terapiji bubrežne insuficijencije. Zbog toga se ne mogu dati definitivne preporuke za doziranje. Mogu se razmotriti sledeći režimi doziranja.

Hemodijaliza

Dani bez hemodijalize: 2,25 miliona i.j./dan (2,2-2,3 miliona i.j./dan).

Dani hemodijalize: 3 miliona i.j./dan onim danima kada se sprovodi hemodijaliza, pri čemu se ta doza primenjuje nakon hemodijalize.

Preporučuju se doziranje dva puta dnevno.

CVVHF/CVVHDF

Kao kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Preporučuju se doziranje tri puta dnevno.

Oštećenje funkcije jetre

Nema podataka o primeni leka kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Savetuje se oprez kada se kolistimetat-natrijum primenjuje kod ovih pacijenata.

Starije osobe

Smatra se da nije potrebno prilagođavanje doze u slučaju starijih pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega.

Pedijatrijska populacija

Podaci koji podržavaju režim doziranja kod pedijatrijskih pacijenata, veoma su ograničeni. Prilikom odabira doze potrebno je uzeti u obzir zrelost bubrega. Doza se mora bazirati na telesnoj masi bez masnog tkiva.

Deca telesne težine ≤ 40kg

Doza od 75 000-150 000 i.j./kg/dan, podeljena u 3 pojedinačne doze.

Kod dece telesne mase veće od 40 kg, potrebno je uzeti u obzir preporuke za doziranje za odrasle. Kod dece sa cističnom fibrozom zabeležena je upotreba doza većih od 150 000 i.j./kg/dan.

Nema podataka o primeni ili visini udarne doze kod kritično obolele dece.

Nisu utvrđene preporuke za doziranje leka kod dece sa oštećenjem funkcije bubrega.

Intratekalna i intraventrikularna primena

Na osnovu ograničenih podataka, kod odraslih pacijenata se preporučuju sledeće doze: Intraventrikularni put

125 000 i.j./dan

Intratekalno primenjene doze ne smeju da budu veće od onih preporučenih za intraventrikularnu primenu (ne veće od 125 000 i.j./dan).

Ne mogu se dati posebne preporuke za doziranje kod intratekalne i intraventrikularne primene kod dece. Način primene

Kolistimetat-natrijum se primenjuje intravenski u obliku spore infuzije u trajanju od 30 do 60 minuta.

Pacijenti sa ugrađenim venskim implatibilnim sistemom (engl. totally implantable venous access device, TIVAD), mogu podneti bolus injekciju do 2 miliona i.j. u 10mL, koja se primenjuje minimalno 5 minuta (videti odeljak 6.6).

Kolistimetat-natrijum podleže hidrolizi u vodenom rastvoru na aktivnu supstancu kolistin. Prilikom pripreme doze, naročito kada je potrebno kombinovati veći broj bočica, rekonstitucija potrebne doze mora se sprovesti strogom primenom aseptične tehnike (videti odeljak 6.6).

Tabela za konverziju doze

U Evropskoj uniji se doza kolistimetat-natrijuma (CMS) mora propisivati i primenjivati isključivo izražena u internacionalnim jedinicama (i.j.). Na pakovanju leka navodi se broj i.j. po bočici.

Zbog različitih načina izražavanja jačine doze, dešavale su se zabune i medicinske grešake. U SAD-u i drugim delovima sveta, doza se izražava u miligramima aktivnosti kolistinske baze (mg CBA).

Sledeća tabela za konverziju služi samo informativno, te se navedene vrednosti moraju posmatrati isključivo kao nominalne i približne.

Tabela konverzija kolistimetat-natrijuma

* Nominalna jačina aktivne supstance leka = 12 500 i.j./mg

Preosetljivost na kolistimetat-natrijum (kolistin), ili na polimiksin B, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci koje su navedene u odeljku 6.1.

Kad god je to moguće, trebalo bi razmotriti intravensku primenu kolistimetat-natrijuma istovremeno sa drugim antibakterijskim lekom, uzimajući u obzir osetljivost patogena na terapiju. S obzirom na to da je primećen razvoj rezistencije na intravenski primenjeni kolistin, naročito kada se primenjuje u monoterapiji, istovremenu primenu s drugim antibakterijskim lekom potrebno je razmotriti da bi se sprečio razvoj rezistencije.

Klinički podaci o delotvornosti i bezbednosti intravenske primene kolistimetat-natrijuma su ograničeni. Preporučene doze za sve populacione podgrupe takođe se temelje na ograničenim podacima (kliničkim i farmakokinetičkim/farmakodinamičkim podacima). Naročito su ograničeni podaci koji se odnose na bezbednost primene visokih doza (većih od 6 miliona i.j./dan) i primene udarnih doza, ali i podaci u vezi sa posebnim grupama (pacijentima sa oštećenom funkcijom bubrega i pedijatrijsku populaciju). Kolistimetat- natrijum bi trebalo primenjivati samo kada drugi, češće propisivani antibiotici nisu delotvorni ili podesni za primenu.

Hemoptizija

Hemoptizija je komplikacija kod cistične fibroze do koje češće dolazi kod odraslih pacijenata. Upotreba kolistimetat-natrijuma kod pacijenata sa klinički značajnom hemoptizijom trebalo bi da se preduzima ili nastavlja samo u slučaju da se smatra da će koristi od lečenja biti veće od rizika indukovanja daljeg krvarenja.

Oštečenje funkcije bubrega

Zabeleženo je oštećenje bubrežne funkcije, obično nakon upotrebe intravenskih ili intramuskularnih doza koje su veće od preporučenih, kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega ili u slučajevima neuspeha da se smanji intravenska ili intramuskularna doza kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega ili u slučajevima kada se lek koristio istovremeno sa drugim nefrotoksičnim lekovima (pogledati odeljak 4.5). Taj efekat je obično reverzibilan posle prekida terapije.

Bubrežnu funkciju potrebno je pratiti kod svih pacijenata na početku lečenja i redovno za vreme njegovog trajanja. Dozu kolistimetat-natrijuma potrebno je prilagođavati u skladu sa klirensom kreatinina (pogledati odeljak 4.2). Kod pacijenata s hipovolemijom ili pacijenata koji primaju druge potencijalno nefrotoksične lekove postoji povećan rizik od nefrotoksičnosti kolistina (pogledati odeljke 4.5 i 4.8).

U nekim istraživanjima prijavljeno je da je nefrotoksičnost povezana sa kumulativnom dozom i trajanjem lečenja. Koristi od produženog trajanja lečenja trebalo bi da se uravnoteže sa potencijalno povećanim rizikom od bubrežne toksičnosti.

Preporučuje se oprez kada se kolistimetat-natrijum primenjuje kod odojčadi mlađe od 1 godine jer u toj starosnoj grupi bubrežna funkcija još nije potpuno zrela. Osim toga, nije poznat učinak nezrele bubrežne i metaboličke funkcije na pretvaranje kolistimetat-natrijuma u kolistin.

Preosetljivost

U slučaju alergijske reakcije, lečenje kolistimetat-natrijumom mora da se prekine i moraju se primeniti odgovarajuće mere.

Oštećenje funkcije nervnog sistema

Prijavljeno je da visoke koncentracije kolistimetat-natrijuma u serumu, koje mogu da budu povezane sa predoziranjem ili sa nemogućnošću da se smanji doza kod pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega, dovode do neurotoksičnih dejstava kao što su parestezija lica, mišićna slabost, vrtoglavica, nerazgovetan govor, vazomotorička nestabilnost, smetnje vida, konfuzija, psihoza i apneja. Potrebno je pratiti moguću pojavu perioralne parestezije i parestezije ekstremiteta, što su znakovi predoziranja (pogledati odeljak 4.9).

Istovremena upotreba sa nedepolarizirajućim mišićnim relaksansima ili antibakterijskim sredstvima sa sličnim neurotoksičnim dejstvima takođe može da proizvede neurotoksičnost.

Smanjivanje doze kolistimetat-natrijuma može da ublaži simptome.

Mijastenija gravis

Poznato je da kolistimetat-natrijum smanjuje presinaptičko oslobađanje acetil-holina na neuromuskularnim čvorištima i treba ga koristiti sa najvećom pažnjom i samo ako je to nužno potrebno.

Intramuskularna primena

Prijavljeno je da dolazi do respiratornog zastoja (aresta) nakon intramuskularne primene kolistimetat- natrijuma. Poremećena bubrežna funkcija povećava mogućnost pojave apneje i neuromuskularne blokade nakon primene kolistimetat-natrijuma.

Intratekalna ili intraventrikularna primena

Intravenozno primenjen, kolistimetat-natrijum ne prolazi kroz krvno-moždanu barijeru u meri koja bi bila klinički značajna. Intratekalna ili intraventrikularna primjena kolistimetat-natrijuma u lečenju meningitisa nije sistemski istražena kliničkim ispitivanjima, te je podupiru samo prikazi slučajeva. Podaci koji se odnose na doziranje vrlo su ograničeni. Najčešće primećeno neželjeno dejstvo primene KMN-a bio je aseptični meningitis (pogledati odeljak 4.8).

Porfirija

Kod pacijenata sa porfirijom kolistimetat-natrijum bi trebalo primenjivati sa velikim oprezom.

Oboljenje povezano sa Clostridium difficile

Prilikom primene gotovo svih antibakterijskih lekova prijavljena je pojava kolitisa povezanog sa primenom antibiotika i pseudomembranoznog kolitisa, što znači da se te komplikacije mogu javiti i prilikom primene kolistimetat-natrijuma. Težina tih komplikacija može da se kreće u rasponu od blagih do opasnih po život. Važno je da se ta dijagnoza razmotri u slučaju pacijenata kod kojih se tokom ili nakon primene kolistimetat- natrijuma pojavi dijareja (pogledati odeljak 4.8).

Trebalo bi razmotriti prekid lečenja i primenu specifične terapije za bakteriju Clostridium difficile. Ne smeju se primenjivati lekovi koji inhibiraju peristaltiku.

Otpornost na mikrobe

Prijavljeno je da su tokom kliničke upotrebe mukoidni sojevi Pseudomonas aeruginosa stekli rezistenciju na kolistimetat-natrijum. Na pacijentima koji su podvrgnuti dugotrajnim terapijama, uz redovne posete klinici, trebalo bi obaviti i ispitivanje osetljivosti na kolistimetat-natrijum i ponavljati ga kad god pacijent doživi pogoršanje (pogledati odeljak 5.1).

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po bočici i zbog toga se smatra da u suštini nema natrijuma.

Istovremenu primenu intravenskog kolistimetat-natrijuma sa drugim lekovima koji imaju potencijalno nefrotoksično ili neurotoksično dejstvo trebalo bi preduzimati uz veliki oprez.

Trebalo bi biti oprezan i prilikom istovremene upotrebe sa drugim formulacijama kolistimetat-natrijuma, zato što ima malo iskustva sa takvim situacijama i postoji mogućnost aditivne toksičnosti.

Nisu sprovedena istraživanja interakcija in vivo. Mehanizam konverzije kolistimetat-natrijuma u aktivnu supstancu kolistin nije okarakterisan. Mehanizam klirensa kolistina, uključujući i njegov prolaz kroz bubrege, takođe je nepoznat. Ni kolistimetat-natrijum ni kolistin u in vitro istraživanjima na ljudskim hepatocitima nije indukovao aktivnost nijednog ispitanog enzima P450 (CYP) (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 3A4/5).

Kada se kolistimetat-natrijum primenjuje istovremeno s drugim lekovima za koje se zna da inhibiraju ili indukuju enzime koji metabolišu lekove, ili s lekovima koji su poznati supstrati za mehanizme bubrežnih transportera, potrebno je uzeti u obzir mogućnost interakcije među tim lekovima.

Zbog učinka koji kolistin ima na otpuštanje acetilholina, nedepolarizirajući mišićni relaksansi se u slučaju pacijenata koji primaju kolistimetat-natrijum moraju primenjivati uz oprez zato što bi njihov učinak mogao da bude produžen (pogledati odeljak 4.4).

Istovremeno lečenje kolistimetat-natrijumom i makrolidima kao što su azitromicin i klaritromicin ili fluorohinolonima kao što su norfloksacin i ciprofloksacin mora da se sprovodi uz oprez kod pacijenata sa mijastenijom gravis (pogledati odeljak 4.4).

Plodnost

Istraživanja sprovedena na životinjama nisu dovoljna u pogledu reproduktivnih dejstava. Ovaj lek bi kod trudnica trebalo primenjivati samo ako koristi od njega nadmašuju sve potencijalne rizike.

Trudnoća

Bezbednost primene kolistimetat-natrijuma u trudnoći nije utvrđena. Postoje dokazi da kolistimetat-natrijum prolazi kroz barijeru koju čini placenta, te zbog toga postoji rizik od toksičnosti za fetus ako se primenjuje u slučaju trudnih pacijentkinja (pogledati odeljak 5.3).

Dojenje

Kolistimetat-natrijum se izlučuje u majčino mleko, te bi trebalo izbegavati dojenje tokom lečenja.

Prijavljeno je da je nakon parenteralnog lečenja kolistimetat-natrijumom došlo do pojave neurotoksičnost koju su karakterisale vrtoglavica, zbunjenost ili smetnje sa vidom.

Pacijenti moraju da budu upozoreni da ne smeju da upravljaju vozilima ili da koriste mašine ako se pojavi bilo koje od takvih dejstava.

Neželjena dejstva su navedena u tabeli u nastavku prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i kategoriji učestalosti:

Veoma često (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retka (≥ 1/10,000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10,000), nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Neželjene reakcije koje su najčešće prijavljivane nakon intravenske primene su oštećenje funkcije bubrega, a ređe i insuficijencija bubrega, i to obično posle primene doza koje su više od preporučenih kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, ili posle neuspeha da se smanji doza u slučaju pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, ili kada se lek koristio istovremeno sa drugim nefrotoksičnim antibakterijskim sredstvima. Dejstvo je obično reverzibilno kada se lečenje prekine, a retko je potrebna intervencija (dijaliza).

Visoke koncentracije kolistimetat-natrijuma u serumu koje mogu da budu povezane sa predoziranjem ili sa nemogućnošću da se smanji doza kod pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega, mogu da dovedu do neurotoksičnih dejstava kao što su parestezija lica, mišićna slabost, vrtoglavica, nerazgovetan govor, vazomotorička nestabilnost, smetnje vida, konfuzija, psihoza i apneja. Istovremena primena sa nedepolarizirajućim mišićnim relaksansima ili antibakterijskim sredstvima sa sličnim neurotoksičnim dejstvima takođe može da proizvede neurotoksičnost. Smanjivanje doze kolistimetat-natrijuma može da ublaži simptome.

Poznato je da se pojavljuju i reakcije preosetljivosti kao što su osip i angioedem. U slučaju pojave tih reakcija, lečenje kolistimetat-natrijumom trebalo bi prekinuti.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje može da dovede do apneje, mišićne slabosti i oštećenja bubrega. Antidot nije dostupan.

Mere prilikom predoziranja podrazumevaju terapije za olakšavanje simptoma i mere namenjene povećanju klirensa kolistimetat-natrijuma, kao što su podsticanje diureze osmotskim diureticima kakav je manitol, peritonealna dijaliza ili produžena hemodijaliza.