ANALGIN® 2.5g/5mL rastvor za injekciju

Краткотрајна примена код јаких болова (посттрауматских и постоперативних), када се терапија другим неопиоидним аналгетицима покаже неуспешном.

Дозирање

Дозирање се одређује према интензитету болa или вредностима телесне температуре и индивидуалном одговору на лек ANALGIN. Неопходно је изабрати најнижу дозу којом се контролишу бол и повишена телесна температура.

Деци и адолесцентима узраста до 14 година, метамизол у дози 8 – 16 mg по kg телесне масе може се давати као једна доза. У случају повишене телесне температуре, за децу је по правилу довољна доза од 10 mg метамизола по килограму телесне масе. Одрасли и адолесценти од 15 година или старији (> 53 kg телесне масе) могу узимати до 1000 mg као једну дозу.

Зависно од максималне дневне дозе, појединачна доза се може узимати до 4 пута на дан у размацима од 6 до 8 сати.

Јасан ефекат може се очекивати 30 минута након парентералне примене.

Како би се минимизирао ризик од хипотензивне реакције, интравенску инјекцију треба давати веома споро.

Следећа табела приказује препоручене појединачне дозе и максималне дневне дозе према телесној маси или годинама:

* Ако је потребно, једнократна доза се може повећати на 5 mL (што одговара 2500 mg метамизола), а дневна доза на 10 mL (што одговара 5000 mg метамизола).

Посебне популације

Старији пацијенти, пацијенти лошег општег здравља и пацијенти са смањеним клиренсом креатинина

Дозу треба смањити код старијих особа, пацијенaтa лошег општег здравља и оних са смањеним клиренсом креатинина јер елиминација продуката метаболизма метамизола може бити продужена.

Пацијенти са оштећењем функције бубрега или јетре

Будући да се код оштећене функције бубрега или јетре брзина елиминације смањује, потребно је избегавати вишеструке високе дозе. Смањење дозе није потребно када се лек примењује само краћи период. До сада нема довољно искуства везано за дуготрајну примену метамизола код пацијената са тешким оштећењем функције јетре и бубрега.

• Преосетљивост на метамизол, друге пиразолоне или пиразолидине (укључујући пацијенте који су након примене неке од ових супстанци реаговали агранулоцитозом) или на било коју од помоћних супстанци наведених у одељку 6.1.

• Синдром астме узроковане аналгетицима или преосетљивост на аналгетике типа уртикарија/ангиоедем, тј. пацијенти који реагују бронхоспазмом или другим анафилактоидним реакцијама (нпр. уртикаријом, ринитисом или ангиоедемом) на салицилате, парацетамол или друге неопиоидне аналгетике (нпр. диклофенак, ибупрофен, индометацин, напроксен).

• Поремећај функције коштане сржи (нпр. након лечења цитостатицима) или обољења хематопоезног система.

• Генетски условљен дефицит глукоза-6-фосфат-дехидрогеназе (опасност од хемолизе).

• Акутна интермитентна хепатичка порфирија (опасност од провоцирања напада порфирије).

• Трећи триместар трудноће.

• Хипотензија и поремећај циркулације.

Лек ANALGIN садржи дериват пиразолона, метамизол и при његовој употреби могу се јавити ретки, али животно угрожавајући, ризици од појаве агранулоцитозе и шока (видети одељак 4.8).

Пацијенти код којих се јави анафилактоидна реакција на метамизол су у опасности од појаве истих реакција при употреби других неопиоидних аналгетика.

Пацијенти код којих се јави анафилактичка реакција на метамизол или друга имунски посредована реакција (нпр. агранулоцитоза) су такође у опасности од појаве истих реакција при употреби других пиразолона и пиразолидина.

Пацијенти код којих се јави анафилактичка реакција или друга имунски посредована реакција на друге пиразолоне, пиразолидине или друге неопиоидне аналгетике, такође су у опасности од појаве истих реакција и на метамизол.

Агранулоцитоза

Ако се јави неутропенија (<1 500 неутрофила/mm³), примену лека ANALGIN треба одмах прекинути и крвна слика (као и диференцијална крвна слика) се мора контролисати док се вредности не нормализују.

Пацијенте треба посаветовати да одмах прекину примену лека и затраже медицинску помоћ уколико им се током терапије метамизолом појаве знаци или симптоми: неочекиваног погоршања општег здравственог стања (са високом телесном температуром, грозницом, боловима у грлу, тегобама при гутању), перзистентна или висока телесна температура која се понавља и болне промене мукозе, нарочито у усној дупљи, носној шупљини и грлу или у гениталном или аналном подручју. Примена лека Analgin мора се одмах прекинути и крвна слика (као и диференцијална крвна слика) проверити. Прекид терапије се не сме одлагати док се чекају лабораторијски резултати (видети одељак 4.8).

Тромбоцитопенија

Ако се појаве знаци тромбоцитопеније, као што су повећана склоност ка крварењу и појава петехија на кожи и слузокожи (видети одељак 4.8), примену овог лека треба одмах прекинути и контролисати крвну слику (укључујући и диференцијалну крвну слику). Прекид терапије се не сме одлагати док се чекају лабораторијски резултати.

Панцитопенија

Уколико се јави панцитопенија, терапија се мора одмах прекинути и мора се урадити и пратити комплетна крвна слика док се вредности не нормализују (видети одељак 4.8). Све пацијенте треба посаветовати да одмах затраже медицинску помоћ уколико им се током терапије метамизолом појаве знаци или симптоми који указују на болести крви: астенија, инфекција, упорна грозница, модрице, крварење, бледило.

Анафилактичке/анафилактоидне реакције

Када се бира начин примене, важно је узети у обзир чињеницу да је парентерална употреба метамизола удружена са већим ризиком од појаве анафилактичких или анафилактоидних реакција.

Ризик од појаве потенцијално тешких анафилактоидних реакција на метамизол је значајно повећан и код пацијената са:

• синдромом астме узроковане аналгетицима или преосетљивошћу на аналгетике типа уртикарија/ангиоедем (видети одељак 4.3);

• бронхијалном астмом, посебно са пратећим риносинузитисом и полипима у носу;

• хроничном уртикаријом;

• преосетљивошћу на одређене боје (нпр. тартразин) и конзервансе (нпр. бензоате);

• алкохолном интолеранцијом. Такви пацијенти реагују чак и на мале количине алкохолних пића симптомима као што су кијање, лакримација и јако црвенило лица. Таква интолеранција на алкохол може указивати на претходно недијагностикован синдром астме узроковане аналгетицима (видети одељак 4.3).

  Анафилактички шок се јавља углавном код осетљивих пацијената. Због тога се саветује посебан опрез код астматичара или атопичних пацијената.

  Пре примене метамизола неопходно је детаљно испитати медицинску историју пацијента. Код пацијената са повећаним ризиком од анафилактичких/анафилактоидних реакција, лек сме да се користи само након строге процене користи и ризика терапије (видети одељак 4.3). Ако је лек ANALGIN дат у таквим случајевима, стање пацијента треба пажљиво пратити да би се обезбедила медицинска и хитна приправност.

  Тешке кожне реакције

  Тешке нежељене реакције на кожи (SCAR), укључујући Stevens-Johnson-ов синдром (SJS), токсичну епидермалну некролизу (TEN) и реакцију на лекове са еозинофилијом и системским симптомима (DRESS) које могу бити опасне по живот или са смртним исходом пријављене су приликом примене метамизола. Пацијенте треба обавестити о знацима и симптомима ових кожних реакција и пажљиво их пратити. Уколико се јаве знаци и симптоми који указују на ове реакције, примену метамизола треба одмах прекинути и лечење метамизолом не треба ни у ком тренутку поново започети (видети одељак 4.3).

  Оштећење јетре узроковано леком

  Пријављени су случајеви акутног хепатитиса претежно хепатоцелуларног типа код пацијената лечених метамизолом, у временском периоду од неколико дана до неколико месеци након започињања лечења. Знаци и симптоми су укључивали повећане вредности ензима јетре у серуму са или без жутицe, често у контексту других реакција преосетљивости на лек (нпр. кожни осип, крвне дискразије, грозница и еозинофилија) или праћене карактеристикама аутоимунског хепатитиса. Већина пацијената се опоравила по прекиду лечења метамизолом; ипак, у појединачним случајевима пријављено је напредовање до акутне инсуфицијенције јетре због које је била потребна трансплатација јетре.

  Механизам оштећења јетре узрокованог метамизолом није у потпуности разјашњен, али доступни подаци указују на имуноалергијски механизам.

  Пацијенте треба саетовати да се обрате свом лекару у случају појаве симптома који упозоравају на оштећење јетре. Код таквих пацијената треба прекинути примену метамизола и проценити функцију јетре.

  Не препоручује се поновна примена метамизола у случају претходне епизоде оштећења јетре која се догодила током лечења метамизолом, а за коју није утврђен ниједан други узрок оштећења јетре.

  Изоловане хипотензивне реакције

  Лек ANALGIN може узроковати хипотензивну реакцију (видети одељак 4.8), која може зависити од дозе. Треба имати у виду да је већа могућност настанка хипотензивне реакције код парентералне него код оралне примене метамизола.

  Ризик од таквих реакција је такође повећан код:

• сувише брзе интравенске инјекције (видети одељак 4.2);

• пацијената са, на пример, већ постојећом хипотензијом, хиповолемијом или дехидратацијом, нестабилном циркулацијом или почетним проблемима крвотока (као што је случај код пацијената са срчаним нападом или мултиплом траумом);

• пацијената са високом телесном температуром.

Код ових пацијената је неопходно пажљиво преиспитати индикацију (видети одељак 4.3), као и строго контролисати њихово стање. Превентивне мере могу бити потребне (нпр. стабилизација крвотока) како би се смањио ризик од хипотензивне реакције.

Лек ANALGIN се може користити само уз пажљиво праћење хемодинамских параметара код пацијената код којих по сваку цену треба избећи настанак хипотензије (нпр. код пацијената са тешким коронарним срчаним обољењима или релевантном стенозом церебралних крвних судова).

Пацијенти са оштећеном функцијом јетре или бубрега

Код пацијената са оштећеном функцијом јетре или бубрега, лек се може применити само након строге процене користи и ризика и применом одговарајућих мера опреза (видети одељак 4.2).

Старије особе, пацијенти са лошим општим здрављем и пацијенти са смањеним клиренсом кpeaтинина

Видети одељке 4.2 и 5.2. При дуготрајној примени треба контролисати крвну слику (укључујући и диференцијалну крвну слику).

Остала упозорења

Опрез је потребан и код пацијената са оштећеном срчаном функцијом, као и код пацијената који имају историју улцерацијa, крварења или перфорације у пробавном систему.

Овај лек садржи 7,14 mmol (164,237 mg) натријума у 5 mL.

Саветује се посебан опрез приликом употребе код пацијената који су на дијети у којој се контролише унос натријума.

Овај лек садржи натријум-метабисулфит који ретко може изазавати тешке реакције преосетљивости и бронхоспазам.

Фармакокинетичка индукција ензима-метаболизера:

Метамизол може индуковати ензиме који су метаболизери, укључујући CYP2B6 и CYP3A4. Истовремена примена метамизола са: бупропионом, ефавирензом, метадоном, валпроатом, циклоспорином, такролимусом или сертралином може проузроковати смањење концентрације тих лекова у плазми и потенцијално смањити њихову клиничку ефикасност. Због тога се препоручује опрез када се истовремено примењује метамизол; по потреби треба пратити клинички одговор и/или коцентрацију лекова.

Истовремена примена метамизола са хлорпромазином може довести до озбиљне хипотермије.

Примена метамизола са метотрексатом може потенцирати хематотоксичне ефекте метотрексата, посебно код старијих пацијената. Због тога треба избегавати истовремену примену ових лекова.

Истовремена употреба метамизола и ацетилсалицилне киселине може смањити ефикасност ацетилсалицилне киселине за инхибицију агрегације тромбоцита. Због тога се саветује опрез са овом комбинацијом код пацијената који узимају ниске дозе ацетилсалицилне киселине као кардиопротективну терапију.

Познато је да истовремена примена лекова из класе пиразолона са оралним антикоагулансима, каптоприлом, литијумом и триамтереном може да доведе до промена у ефикасности антихипертензива и диуретика. Није познато у којој мери томе доприноси метамизол.

Истовремена примена са оралним антикоагулансима и нискомолекуларним хепарином повећава ризик од гастроинтестиналног крварења. Истовремена примена са нестероидним антиинфламаторним лековима повећава ризик од гастроинтестиналног крварења, пептичког улкуса и перфорације црева.

Утицај на лабораторијске тестове

Код пaцијената који су примењивали метамизол пријављене су промене у вредностима лабораторијских параметара базираним на Триндеру или сличним реакцијама (нпр. одређивање нивоа креатинина, триглицерида, HDL-холестерола или концентрације мокраћне киселине у серуму).

Трудноћа

Доступни су само ограничени подаци о употреби метамизола код трудница.

На основу објављених података добијених код трудница изложених метамизолу током првог триместра (n=568), нису установљени докази за тератогене или ембриотоксичне ефекте. У појединим случајевима, појединачна доза метамизола може бити прихватљива током првог и другог триместра када нема других опција лечења. Међутим, по правилу се не препоручује употреба метамизола у првом и другом триместру трудноће. Примена у трећем триместру је повезана са фетотоксичним ефектом (оштећење функција бубрега и констрикција duktus arteriosusa), па је примена метамизола контраиндикована током трећег триместра трудноће (видети одељак 4.3). У случају ненамерне употребе метамизола у трећем триместру неопходно је контролисати амнионску течност и duktus arteriosus ултразвуком и ехокардиографијом. Иако метамизол представља слаб инхибитор синтезе простагландина, не може се искључити могућност перинаталних компликација услед редукције агрегабилности тромбоцита детета и мајке.

Метамизол пролази кроз плаценталну баријеру.

У студијама на животињама, метамизол је индуковао репродуктивну токсичност, али не и тератогеност (видети одељак 5.3).

Дојење

Продукти разградње метамизола прелазе у мајчино млеко у значајним количинама, тако да се ризик за одојче не може искључити. Због тога, треба посебно избегавати поновну употребу метамизола током дојења. У случају примене једне дозе метамизола, мајкама се саветује измлазање и бацање тог млека у току 48 сати након примене дозе.

Метамизол у препорученим дозама нема утицаја на способност управљања возилима и руковања машинама. Међутим, као мера предострожности, при већим дозама, треба узети у обзир могућност утицаја и избегавати рад са машинама, управљање возилима или друге опасне активности. Ово посебно важи када се комбинује са алкохолом.

Учесталост нежељених дејстава је дефинисана према следећим конвенцијама: веома често (≥1/10); често (≥1/100, <1/10); повремено (≥1/1000, <1/100); ретко (≥1/10000, <1/1000); веома ретко (<1/10000); непозната учесталост (не може се проценити на основу доступних података).

Поремећаји крви и лимфног система

Ретко: леукопенија.

Веома ретко: агранулоцитоза, укључујући и случајеве са смртним исходом; тромбоцитопенија. Непозната учесталост: апластична анемија; панцитопенија, укључујући и случајеве са смртним исходом.

Ове реакције се могу јавити чак и ако је метамизол раније примењиван без компликација.

Постоје индиције, по којима ризик од настајања агранулоцитозе може бити повећан уколико се лек примењује дуже од недељу дана.

Ова реакција није дозно зависна и може се јавити у било које време током терапије. Манифестује се високом телесном температуром, грозницом, боловима у грлу, отежаним гутањем као и запаљењем у

пределу усне шупљине, носа, ждрела и гениталног или аналног предела. Код пацијената који примају антибиотике, ови знаци могу бити минимално изражени. Оток лимфних жлезда или слезине је незнатан или сасвим изостаје. Седиментација крви је јако убрзана, број гранулоцита је знатно смањен или они у потпуности недостају. Налази за хемоглобин, еритроците и тромбоците, углавном (али не увек) показују нормалне вредности (видети одељак 4.4).

Од одлучујућег је значаја тренутно обустављање примене лека. Одмах, још пре добијања резултата лабораторијских анализа, обуставити примену лека ако дође до неочекиваног погоршања општег стања, уколико телесна температура не опада или се враћа, или се јављају болне промене на слузокожи уста, носа и ждрела.

Типични знаци тромбоцитопеније су повећана склоност ка крварењу и појава петехија на кожи или мукозним мембранама.

У случају панцитопеније, терапију метамизолом треба одмах прекинути и треба урадити комплетну крвну слику и пратити вредности док се не нормализују (видети одељак 4.4).

Поремећаји имунског система

Ретко: анафилактоидне или анафилактичне реакције*.

Веома ретко: синдром астме узроковане аналгетицима. Код пацијената са синдромом астме узроковане аналгетицима реакције преосетљивости се испољавају типично у виду астматичних напада.

Непозната учесталост: анафилактички шок*.

*Ове реакције се могу јавити посебно после парентералне примене; могу бити озбиљне, животно угрожавајуће и у неким случајевима са смртним исходом. Могу се јавити иако се метамизол раније користио без компликација.

Реакције преосетљивости се могу јавити током примене односно непосредно после примене лека, али и неколико сати касније. Оне се најчешће јављају током првог сата након примене лека. Лакше реакције се манифестују кожним и мукозним реакцијама (свраб, жарење, црвенило, уртикарија, едем), диспнејом, и ређе као гастроинтестиналне тегобе. Наведене реакције могу прећи у теже облике са генерализованом уртикаријом, тешким ангиоедемом (и у пределу ларинкса), тешким бронхоспазмом, поремећајима срчаног ритма, падом крвног притиска (понекад и са претходним растом крвног притиска) и циркулаторним шоком.

Из наведених разлога у случају појаве реакција на кожи треба одмах обуставити примену лека.

Кардиолошки поремећаји

Непозната учесталост: Kounis-ов синдром.

Васкуларни поремећаји

Повремено: хипотензивна реакција у току и након примене лека, која није удружена са другим знацима анафилактичке или анафилактоидне реакције. Такве реакције могу довести до драстичног пада крвног притиска. Брза интравенска примена метамизола повећава ризик од појаве хипотензивне реакције.

Код хиперпирексије, у зависности од примењене дозе лека, може доћи до критичног пада крвног притиска без других знакова реакције преосетљивости.

Гастроинтестинални поремећаји

Непозната учесталост: пријављени су случајеви гастроинтестиналног крварења.

Хепатобилијарни поремећаји

Непозната учесталост: оштећење јетре узроковано леком, укључујући акутни хепатитис, жутицу, повећане вредности ензима јетре (видети одељак 4.4).

Поремећаји коже и поткожног ткива Повремено: фиксни леком-узрокован егзантем. Ретко: осип (нпр. макулопапуларни егзантем).

Веома ретко: Stevens-Johnson-ов синдром или токсична епидермална некролиза (TEN). Непозната учесталост: Реакција на лек са еозинофилијом и системским симптомима (DRESS).

Тешке нежељене реакције на кожи укључујући Stevens-Johnson-ов синдром, токсичну епидермалну некролизу (TEN) и реакцију на лекове са еозинофилијом и системским симптомима (DRESS) пријављене су у вези са лечењем метамизолом (видети одељак 4.4).

Поремећаји бубрега и уринарног система

Веома ретко: акутно погоршање функције бубрега, при чему се веома ретко може развити протеинурија, олиго- или анурија, односно акутна бубрежна инсуфицијенција; акутни интерстицијални нефритис.

Општи поремећаји и реакције на месту примене

Услед примене инјекције могу се јавити болови на месту убода и локалне реакције, веома ретко флебитис.

Могућa je појава црвене пребојености урина због присуства рубазонске киселине (нешкодљиви продукт метаболизма метамизола, који се излучује у малим количинама).

Пријављивање нежељених реакција

Пријављивање сумњи на нежељене реакције после добијања дозволе за лек је важно. Тиме се омогућава континуирано праћење односа користи и ризика лека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на нежељене реакције на овај лек Агенцији за лекове и медицинска средства Србије (АЛИМС):

Агенција за лекове и медицинска средства Србије Национални центар за фармаковигиланцу Војводе Степе 458, 11221 Београд

Република Србија

факс: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Симптоми

Код акутног предозирања може доћи до појаве мучнине, повраћања, болова у пределу абдомена, оштећења функције бубрега/акутна бубрежна инсуфицијенција (нпр. у облику интерстицијалног нефритиса), а ретко и појаве симптома од стране ЦНС-а (вртоглавица, сомноленција, кома, грчеви), пада крвног притиска (који може довести до шока) и тахикардије.

После примене високих доза, излучивање рубазонске киселине (нешкодљиви продукт метаболизма) може проузроковати црвену пребојеност урина.

Терапија

Није познат специфичан антидот за метамизол. Уколико је од примене метамизола прошло мало времена, може се покушати ограничити даља системска ресорпција активне супстанце мерама примарне детоксикације (нпр. гастрична лаважа) или смањивањем ресорпције (нпр. применом активног угља). Главни метаболит (4-N-метиламиноантипирин) се може елиминисати хемодијализом, хемофилтрацијом, хемоперфузијом или филтрацијом плазме.

Терапија интоксикације, као и превенција тешких компликација, може изискивати општу и специјалну интензивну контролу и лечење.

Хитне мере код тешких реакција преосетљивости (шок)

Код првих знакова (нпр. кожне реакције у виду уртикарије и налета црвенила, узнемиреност, главобоља, знојење, мучнине) треба прекинути примену инјекције. Канилу оставити у вени или направити приступ вени. Поред уобичајених ургентних мера као што су спуштање главе и горњег дела тела, ослобађање дисајних путева и примена кисеоника, може се јавити потреба за надокнадом волумена као и за применом симпатомиметика или глукокортикоида.