Tingora® 60mg film tableta

Лек Tingora, примењен истовремено са ацетилсалицилном киселином (АSA), је индикован за превенцију атеротромботских догађаја код одраслих пацијената са:

• акутним коронарним синдромима (АКС) или

• инфарктом миокарда у анамнези (ИМ) и високим ризиком за развој атеротромботског догађаја (видети одељке 4.2 и 5.1)

Дозирање

Пацијенти који узимају лек Тingora треба такође свакодневно да узимају ацетилсалицилну киселину у ниској дози одржавања од 75 – 150 mg, осим уколико то није контраиндиковано.

Акутни коронарни синдроми

Терапију леком Тingora треба започети иницијалном ударном, појединачном дозом од 180 mg (две таблете од 90 mg), а затим наставити дозом од 90 mg два пута на дан. Препоручује се да терапија леком Tingora, 90 mg два пута дневно траје 12 месеци код пацијената са АКС, осим уколико је прекид примене лека Tingora клинички индикован (видети одељак 5.1).

Инфаркт миокарда у анамнези

Код пацијената са инфарктом миокарда у анамнези у периоду од најмање годину дана и високим ризиком од атеротромботских догађаја потребно је продужено лечење, препоручена доза је 60 mg лека Tingora два пута дневно (видети одељак 5.1). Код пацијената са акутним коронарним синдромом са високим ризиком од атеротромботског догађаја, лечење се може започети без прекида, као наставак терапије након првобитног једногодишњег лечења леком Tingora, 90 mg, или другим инхибиторима рецептора аденозин дифосфата (АDP). Лечење се такође може започети до 2 године

након инфаркта миокарда, или унутар једне године након прекида претходног лечења инхибитором АDP рецептора. Постоје ограничени подаци о ефикасности и безбедности тикагрелора након 3 године продуженог лечења.

Ако је потребно превођење, прва доза лека Tingora мора се применити 24 сата након последње дозе другог антитромбоцитног лека.

Пропуштена доза

Привремене прекиде терапије такође треба избегавати. Пацијент који пропусти неку дозу лека Tingora треба да узме само једну таблету (своју наредну дозу) у за то предвиђено време.

Посебне популације

Старији пацијенти

Прилагођавање дозе није потребно код старијих пацијената (видети одељак 5.2).

Оштећење функције бубрега

Прилагођавање дозе није потребно код пацијената са оштећењем функције бубрега (видети одељак 5.2).

Оштећење функције јетре

Лек Tingora није испитиван код пацијената са тешким оштећењем функције јетре, стога је његова употреба код ових пацијената контраиндикована (видети одељак 4.3). Код пацијената са умереним оштећењем функције јетре доступни су само ограничени подаци. Прилагођавање дозе није препоручено, али тикагрелор треба примењивати са опрезом (видети одељке 4.4 и 5.2). Није потребно прилагођавање дозе за пацијенте са благим оштећењем функције јетре (видети одељак 5.2).

Педијатријска популација

Безбедност и ефикасност тикагрелора код деце млађе од 18 година нису установљене. Не постоји одговарајућа примена тикагрелора код деце са анемијом српастих ћелија (видети одељке 5.1 и 5.2).

Начин примене

За оралну употребу.

Лек Tingora се може узимати са или без хране.

Пацијенти који не могу да прогутају целу таблету(е), таблете могу смрвити до финог праха и размутити у пола чаше воде и одмах попити. Чашу је потребно испрати са још пола чаше воде и попити садржај. Смеша се такође може применити преко назогастричне сонде (CH8 или веће). Важно је испрати назогастричну сонду водом након давања смеше.

Преосетљивост на активну супстанцу или на било коју од помоћних супстанци наведених у одељку

6.1 (видети одељак 4.8).

• Активно патолошко крварење.

• Претходно интракранијално крварење (видети одељак 4.8).

• Тешко оштећење функције јетре (видети одељке 4.2, 4.4 и 5.2)

• Истовремена примена тикагрелора са снажним инхибиторима CYP3А4 (нпр. кетоконазол, кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) јер истовремена примена може да доведе до значајног повећања изложености тикагрелору (видети одељак 4.5).

Ризик од крварења

Употребу тикагрелора код пацијената са познатим ризиком од крварења треба ускладити у односу на користи од превенције атеротромботских догађаја (видети одељке 4.8 и 5.1). Уколико је клинички индиковано, тикагрелор треба опрезно користити код следећих група пацијената:

• Пацијенти склони крварењу (нпр. због недавне трауме, недавне хируршке интервенције, поремећаја коагулације, активног или недавног гастроинтестиналног крварења) или код којих постоји повећан ризик од трауме. Употреба тикагрелора је контраиндикована код пацијената са активним патолошким крварењем, код пацијената са ранијом интракранијалном хеморагијом и код пацијената са тешким оштећењем функције јетре (видети одељак 4.3).

• Пацијенти код којих се истовремено примењују лекови који могу да повећају ризик од крварења (нпр. нестероидни антиинфламаторни лекови (НСАИЛ), орални антикоагуланси и/или фибринолитици) унутар 24 сата од примене тикагрелора.

Трансфузија тромбоцита није поништила антитромботско дејство тикагрелора код здравих добровољаца и мало је вероватно да би била од клиничке користи код пацијената са крварењем. С обзиром на то да истовремена примена тикагрелора и дезмопресина није смањила време крварења одређено стандардизованим методама, није вероватно да ће дезмопресин бити ефикасан у збрињавању клиничких догађаја крварења (видети одељак 4.5).

Антифибринолитичка терапија (аминокапроична киселина или транексамична киселина) и/или терапија рекомбинантним фактором VIIа могу да повећају хемостазу. Терапија тикагрелором може поново да се примењује пошто се узрок крварења идентификује и стави под контролу.

Хируршка интервенција

Пацијентима треба саветовати да обавесте своје лекаре и стоматологе уколико узимају тикагрелор пре него што се закаже било каква хируршка интервенција и пре него што узму било који нови лек.

Код пацијената у PLATO студији који су били подвргнути коронарном артеријском бајпасу графтом (CABG, енгл. coronary artery bypass graft), тикагрелор је чешће доводио до крварења него клопидогрел када је примена лека прекинута 1 дан пре хируршког захвата, али је стопа великих крварења била слична у поређењу са оном забележеном код клопидогрела пошто је терапија прекинута два или више дана пре хируршког захвата (видети одељак 4.8). Уколико пацијент треба да се подвргне елективном хируршком захвату, а антиагрегационо дејство није пожељно, примену тикагрелора треба прекинути 5 дана пре операције (видети одељак 5.1).

Пацијенти са претходним исхемијским можданим ударом

Пацијенти са акутним коронарним синдромом који су претходно имали исхемијски мождани удар могу бити лечени тикагрелором најдуже током 12 месеци (студија PLATO).

У студију PEGASUS нису били укључени пацијенти са инфарктом миокарда у анамнези и претходним исхемијским можданим ударом. Стога се код ових пацијената, због недостатка података, не препоручује терапија у трајању дужем од годину дана.

Оштећење функције јетре

Примена тикагрелора је контраиндикована код пацијената са тешким оштећењем функције јетре (видети одељке 4.2 и 4.3). Ограничено је искуство са применом тикагрелора код пацијената са умереним оштећењем функције јетре, стога се саветује опрез код ових пацијената (видети одељке 4.2 и 5.2).

Пацијенти код којих постоји ризик од догађаја праћених брадикардијом

Холтер ЕКГ мониторинг је показао повећану учесталост углавном асимптоматске вентрикуларне паузе током терапије тикагрелором у поређењу са клопидогрелом. Пацијенти са повећаним ризиком од догађаја праћених брадикардијом (нпр. пацијенти без пејсмејкера који имају синдром болесног синуса (енг. sick sinus syndrome), АV блок другог или трећег степена или синкопу која је у вези са брадикардијом) искључени су из главних студија у којима су процењиванe безбедност и ефикасност тикагрелора. Стога, због ограниченог клиничког искуства, тикагрелор треба користити опрезно код ових пацијената (видети одељак 5.1).

Осим тога, треба бити опрезан при истовременој примени тикагрелора са лековима за које се зна да изазивају брадикардију. Међутим, у PLATO студији нису забележени било какви докази о клинички значајним нежељеним реакцијама након истовремене примене са једним или више

лекова за које се зна да изазивају брадикардију (нпр. 96% бета блокатори, 33% блокатори калцијумових канала, дилтиазем и верапамил, и 4% дигоксин) (видети одељак 4.5).

Током Holter подстудије у оквиру PLATO студије, више пацијената је имало вентрикуларне паузе

≥3 секунде са тикагрелором него са клопидогрелом током акутне фазе АКС. Повећање вентрикуларне паузе утврђено Holter-ом при примени тикагрелора било је веће код пацијената са хроничном срчаном инсуфицијенцијом (CHF, енгл. chronic heart failure) него код опште испитиване популације током акутне фазе АКС, али не и после месец дана примене тикагрелора или у поређењу са клопидогрелом. Није било нежељених клиничких последица повезаних са овим дисбалансом (укључујући синкопу или уградњу пејсмејкера) код ове популације пацијената (видети одељак 5.1).

Догађаји брадиаритмије и АV блока пријављени су након стављања лека у промет код пацијената који су узимали тикагрелор (видети одељак 4.8), првенствено код пацијената са АКС-ом, при чему су исхемија срца и истовременo примењени лекови који смањују срчану фреквенцију или утичу на проводљивост срца потенцијално ометајући фактори.

Потребно је проценити клинично стање пацијента и истовремено узимање других лекова као могуће узроке пре прилагођавања лечења.

Диспнеа

Диспнеа је забележена код пацијената лечених тикагрелором. Диспнеа је обично благог до умереног интензитета и често се повлачи без потребе за прекидом терапије. Код пацијената са астмом/хроничном опструктивном болести плућа (ХОБП) може постојати повећани апсолутни ризик од појаве диспнее при примени тикагрелора. Тикагрелор треба користити опрезно код пацијената са астмом и/или ХОБП у анамнези. Овај механизам још увек није објашњен. Уколико пацијент пријави новонасталу, продужену или погоршану диспнеу то треба потпуно испитати и уколико је пацијент не подноси, терапију тикагрелором треба прекинути. За више детаља видети одељак 4.8.

Централна апнеа у сну

Код пацијената лечених тикагрелором у периоду након стављања лека у промет заблежена је централна апнеа у сну, укључујући Cheyne-Stokes-ово дисање. Ако се посумња на централну апнеу у сну, неопходна су додатна клиничка испитивања.

Повећање концентрације креатинина

Концентрације креатинина могу да се повећају током терапије тикагрелором. Овај механизам још увек није објашњен. Функцију бубрега треба проверити у складу са уобичајеном медицинском праксом. Код пацијената са акутним коронарним синдромом (АКС) препоручује се контрола функције бубрега месец дана након почетка терапије тикагрелором, посвећујући посебну пажњу пацијентима ≥ 75 година, пацијентима са умереним/тешким оштећењем функције бубрега, као и онима који истовремено добијају терапију неким антагонистом ангиотензинских рецептора (АRB, енгл. angiotensin receptor blocker).

Повећање концентрације мокраћне киселине

Хиперурикемија се може јавити код пацијената на терапији тикагрелором (видети одељак 4.8). Треба бити опрезан када се тикагрелор даје пацијентима са хиперурикемијом или уричним артритисом (гихтом) у анамнези. Из предострожности, употреба тикагрелора код пацијената са нефропатијом изазваном мокраћном киселином се не препоручује.

Тромбоцитна тромбоцитопенијска пурпура (енг. Thrombotic Thrombocytopenic Purpura (TTP)) Тромбоцитна тромбоцитопенијска пурпура (ТТP) се ретко јавља код примене лека тикагрелор. Карактерише је тромбоцитопенија и микроангиопатска хемолитичка анемија повезане са неуролошким налазима, бубрежном дисфункцијом или повећаном телесном температуром. ТТP је потенцијално фатално стање које захтева брзо лечење, укључујући плазмаферезу.

Ометање тестова функције тромбоцита у дијагностиковању хепарином индуковане тромбоцитопеније (енг. Heparin-induced thrombocytopenia (HIT))

У тесту хепарином индуковане активације тромбоцита (енг. heparin induced platelet activation (HIPA)) који се користи за дијагнозу HIТ, анти-тромбоцитног фактора 4/ антитела хепарина у серуму пацијента активирају тромбоците здравих донора у присуству хепарина.

Лажно негативни резултати теста за одређивање функције тромбоцита (укључујући, али не ограничавајући се на HIPА тест) на HIТ тесту су забележени код пацијената који су примењивали тикагрелор. Ово је повезано са инхибицијом P2Y¹²-рецептора на тромбоцитима здравих донора у тесту тикагрелором у пацијентовом серуму / плазми. За тумачење HIТ тестова тромбоцита потребне су информације о истовременом лечењу тикагрелором.

Код пацијената који су развили HIТ, однос користи и ризика од наставка лечења тикагрелором требало би проценити, узимајући у обзир и протромботично стање у оквиру HIT и повећани ризик од крварења током истовремене примене антикоагуланса и тикагрелора.

Остало

На основу односа забележеног у студији PLATO између дозе одржавања АSА и релативне ефикасности тикагрелора у поређењу са клопидогрелом, истовремена примена тикагрелора и високе дозе одржавања АSА (>300 mg) се не препоручује (видети одељак 5.1).

Превремени прекид терапије

Превремени прекид антитромбоцитне терапије, укључујући и тикагрелор, може довести до повећаног ризика од настанка кардиоваскуларне смрти, инфаркта миокарда или можданог удара због постојеће болести. Стога превремени прекид терапије треба избегавати.

Тикагрелор је примарно супстрат CYP3А4 и благи инхибитор CYP3А4. Тикагрелор је такође супстрат П-гликопротеина (П-гп) и слаб инхибитор П-гп и он може да повећа изложеност супстратима П-гп.

Утицај других лекова на тикагрелор

Инхибитори CYP3А4

• Снажни инхибитори CYP3А4 – Истовремена примена кетоконазола и тикагрелора повећала је C^max и ПИК тикагрелора за 2,4 пута односно 7,3 пута. C^max и ПИК активног метаболита су били смањени за 89%, односно 56%. Може се очекивати да други снажни инхибитори CYP3А4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) имају слично дејство, па је њихова истовремена употреба са тикагрелором контраиндикована (видети одељак 4.3).

• Умерени инхибитори CYP3А4 – Истовремена примена дилтиазема са тикагрелором повећала је C^max тикагрелора за 69% и ПИК 2,7 пута, а смањила је C^max активног метаболита за 38%, док је ПИК била непромењена. Тикагрелор није имао никакав утицај на концентрације дилтиазема у плазми. Може се очекивати да други умерени инхибитори CYP3А4 (нпр. ампренавир, апрепитант, еритромицин и флуконазол) имају слично дејство и да се могу истовремено давати са тикагрелором.

• Примећено је двоструко повећање изложености тикагрелору након свакодневне велике конзумације сока од грејпфрута (3 x 200 mL). Не очекује се да ће ова повећана изложеност бити клинички значајна за већину пацијената.

  Индуктори CYP3А

  Истовремена примена рифампицина са тикагрелором смањила је C^max и ПИК тикагрелора за 73% односно 86%. Вредност C^max активног метаболита је била непромењена, а вредност ПИК је била смањена за 46%. Може се очекивати да остали индуктори CYP3А (нпр. фенитоин, карбамазепин и фенобарбитон) такође смање изложеност тикагрелору. Истовремена примена тикагрелора са снажним индукторима CYP3А може да смањи изложеност и ефикасност тикагрелора, па се не препоручује њихова истовремена примена.

  Циклоспорин (П-гп и CYP3А инхибитор)

  Истовремена примена циклоспорина (600 mg) са тикагрелором повећала је C^max тикагрелора 2,3 пута, а његов ПИК 2,8 пута. Вредност ПИК активног метаболита је била повећана за 32% и вредност C^max је била смањена за 15% у присуству циклоспорина.

  Нема доступних података о истовременој примени тикагрелора сa осталим лековима који су такође снажни инхибитори П-гликопротеина и умерени инхибитори CYP3А4 (нпр. верапамил и хинидин) који такође могу да повећају изложеност тикагрелору. Ако се комбинација ових лекова не може избећи, потребан је опрез приликом њихове истовремене примене.

  Други лекови

  Клиничке студије фармаколошких интеракција су показале да истовремена примена тикагрелора са хепарином, еноксапарином и АSА или дезмопресином нема никакав утицај на фармакокинетику тикагрелора или његовог активног метаболита, као ни на агрегацију тромбоцита изазвану са АDP у поређењу са самим тикагрелором. Уколико је клинички индиковано, лекове који мењају хемостазу треба опрезно користити у комбинацији са тикагрелором.

  Одложено и смањено излагање оралним инхибиторима P2Y¹², укључујући тикагрелор и његов активни метаболит, примећенo је код пацијената са АКС, леченим морфином (35% смањење у изложености тикагрелору). Ова интеракција може бити повезана са смањеном гастроинтестиналном покретљивошћу и може се применити на друге опиоиде. Клиничка важност није позната, али подаци указују на потенцијално смањење ефикасности тикагрелора код пацијената који су истовремено примали тикагрелор и морфин. Код пацијената са АКС, код којих се морфин не може искључити, и брза инхибиција P2Y¹² се сматра кључном, треба размотрити употребу парентералног P2Y¹² инхибитора.

  Утицај тикагрелора на друге лекове

  Лекови које метаболише CYP3А4

• Симвастатин - Истовремена примена тикагрелора и симвастатина повећала је C^max симвастатина за 81%, а ПИК за 56% и повећала је C^max симвастатинске киселине за 64%, а ПИК за 52%, а у неким индивидуалним случајевима дошло је до повећања за 2 до 3 пута. Истовремена примена тикагрелора са дозама симвастатина већим од 40 mg на дан може да изазове нежељена дејства симвастатина и њих треба одмерити у односу на потенцијалне користи. Симвастатин није имао никакав утицај на концентрацију тикагрелора у плазми. Тикагрелор би могао да има сличан утицај на ловастатин. Истовремена употреба тикагрелора са симвастатином или ловастатином у дозама већим од 40 mg се не препоручује.

• Аторвастатин - Истовремена примена аторвастатина и тикагрелора повећала је C^max аторвастатинске киселине за 23% и ПИК за 36%. Слична повећања ПИК и C^max су забележена код свих метаболита аторвастатинске киселине. Ова повећања се не сматрају клинички значајним.

• Сличан утицај на друге статине који се метаболишу путем CYP3А4 се не може искључити. Пацијенти из PLATO студије који су добијали тикагрелор узимали су различите статине, без забринутости да је то могло да утиче на безбедност статина у 93% кохорте PLATO студије која је узимала ове лекове.

Тикагрелор је благи инхибитор CYP3А4. Истовремена примена тикагрелора и супстрата CYP3А4 са уским терапијским индексима (тј. цисаприда или ергот алкалоида) се не препоручује, с обзиром на то да тикагрелор може да повећа изложеност овим лековима.

Супстрати П-гликопротеина (П-гп) (укључујући дигоксин, циклоспорин)

Истовремена примена тикагрелора повећала је C^max дигоксина за 75%, а ПИК за 28%. Средње вредности концентрација дигоксина непосредно пред примену следеће дозе (енгл. trough levels) су се повећале за око 30% при истовременој примени тикагрелора, са индивидуалним максималним повећањима до 2 пута. У присуству дигоксина није било утицаја на C^max и ПИК тикагрелора и његовог активног метаболита. Стога се препоручује одговарајуће клиничко и/или лабораторијско праћење када се дају П-гп зависни лекови са малим терапијским индексом, као што су дигоксин или циклоспорин, истовремено са тикагрелором.

Није било утицаја тикагрелора на концентрације циклоспорина у крви. Ефекат тикагрелора на остале супстрате П-гп није испитиван.

Лекови који се метаболишу путем CYP2C9

Истовремена примена тикагрелора са толбутамидом није довела до промене концентрације било ког од ових лекова у плазми, што указује да тикагрелор није инхибитор CYP2C9 и да није вероватно да може да промени метаболизам лекова као што су варфарин и толбутамид који је посредован са CYP2C9.

Росувастатин

Тикагрелор може утицати на излучивање росувастатина путем бубрега, повећавајући ризик од акумулације росувастатина. Иако тачан механизам није познат, у неким случајевима је истовремена примена тикагрелора и росувастатина довела до смањења функције бубрега, повећања концентрације креатин фосфокиназе и рабдомиолизе.

Орални контрацептиви

Истовремена примена тикагрелора и левоноргестрела и етинилестрадиола повећала је изложеност етинилестрадиолу за приближно 20%, али није довела до промене фармакокинетике левоноргестрела. Не очекује се било какав клинички релевантан утицај на ефикасност оралних контрацептива када се левоноргестрел и етинилестрадиол дају истовремено са тикагрелором.

Лекови за које се зна да изазивају брадикардију

Због примећених углавном асимптоматских вентрикуларних пауза и брадикардије, треба бити опрезан када се тикагрелор даје истовремено са лековима за које се зна да изазивају брадикардију (видети одељак 4.4). Међутим, у PLATO студији нису забележени било какви докази о клинички значајним нежељеним реакцијама након истовремене примене једног или више лекова за које се зна да изазивају брадикардију (нпр. 96% бета блокатори, 33% блокатори калцијумових канала, дилтиазем и верапамил и 4% дигоксин).

Друге истовремене терапије

У клиничким студијама, тикагрелор је истовремено даван са АSА, инхибиторима протонске пумпе, статинима, бета-блокаторима, инхибиторима ангиотензин-конвертујућег ензима (АCЕ) и блокаторима рецептора ангиотензина по потреби, у зависности од истовремено присутних стања, дуготрајно као и хепарин, нискомолекуларни хепарин и интравенски инхибитори GpIIb/IIIа током краћих периода (видети одељак 5.1). Нису забележени било какви докази о клинички значајним нежељеним интеракцијама са овим лековима.

Истовремена примена тикагрелора са хепарином, еноксапарином или дезмопресином није имала никакав утицај на активирано парцијално тромбопластинско време (аPTT), активирано време коагулације (АCТ) или одређивање фактора Xа. Међутим, због потенцијалних фармакодинамских интеракција, треба бити опрезан при истовременој примени тикагрелора и лекова за које се зна да мењају хемостазу.

Због пријављених абнормалних кожних крварења при примени лекова из групе селективни инхибитори преузимања серотонина, SSRI (нпр. пароксетин, сертралин и циталопрам), саветује се опрез када се SSRI примењују са тикагрелором, с обзиром да то може повећати ризик од крварења.

Жене у репродуктивном периоду

Жене у репродуктивном периоду треба да користе одговарајуће методе контрацепције како би избегле трудноћу током терапије леком Tingora.

Трудноћа

Нема података о употреби тикагрелора код трудница или су они ограничени. Студије на животињама су показале репродуктивну токсичност (видети одељак 5.3). Примена тикагрелора се не препоручује током трудноће.

Дојење

Расположиви фармакодинамски/токсиколошки подаци добијени испитивањима на животињама показују да се тикагрелор и његови активни метаболити излучују у млеко (видети одељак 5.3). Ризик по новорођенче/дете се не може искључити. Неопходно је донети одлуку да ли ће се прекинути дојење или прекинути/одложити терапија тикагрелором, узимајући у обзир корист од дојења за дете и корист од терапије за жену.

Плодност

Тикагрелор није имао никакав утицај на мушку или женску плодност код животиња (видети одељак 5.3).

Тикагрелор нема утицаја или има занемарљив утицај на способност управљања возилима и руковања машинама. Током лечења тикагрелором пријављена је вртоглавица и конфузија. Стога, пацијенти који осете ове симптоме треба да буду опрезни приликом управљања возилима или руковања машинама.

Сажетак безбедносног профила

Безбедносни профил тикагрелора процењиван је у две студије фазе 3 (PLATO и PEGASUS) на више од 39000 пацијената (видети одељак 5.1).

У студији PLATO, инциденца прекида лечења због нежељених догађаја била је већа код пацијената који су примали тикагрелор него у оних који су примали клопидогрел (7,4% у односу на 5,4%). У студији PEGASUS, инциденца прекида лечења због нежељених догађаја била је већа код пацијената који су примали тикагрелор него код оних који су примали само ацетилсалицилну киселину (16,1% за тикагрелор од 60 mg у комбинацији сa ацетилсалицилном киселином према 8,5% за терапију само ацетилсалицилном киселином). Најчешће пријављене нежељене реакције код пацијената, који су лечени тикагрелором биле су крварење и диспнеа (видети одељак 4.4).

Табеларни приказ нежељених реакција

Следеће нежељене реакције су идентификоване након спроведених студија или током праћења тикагрелора након његовог стављања у промет (Табела 1).

Нежељене реакције су класификоване према учесталости и МеdDRA класи система органа (SOC, енгл. System organ class). Категорије учесталости су дефинисане на следећи начин: веома често (≥1/10), често (≥1/100 до <1/10), повремено (≥1/1000 до<1/100), ретко (≥1/10000 до <1/1000), веома ретко (<1/10000), непознатa учесталост (не може се проценити на основу расположивих података).

Табела 1. Нежељене реакције на лек према учесталости и класама система органа (SOC)

а нпр. крварење рака мокраћне бешике, рака желуца или рака дебелог црева

б нпр. повећана склоност стварању модрица, спонтаном хематому, хеморагијској дијатези

ц Идентификовано након стављања лека у промет

д Учесталости добијене из лабораторијских анализа (концентрација мокраћне киселине се повећава до >горње границе нормале у односу на почетну вредност која је испод или унутар референтног распона. Концентрација креатинина се повећава до >50% од почетне вредности), а не учесталост пријава нежељених догађаја.

е нпр. коњунктивално, ретинално, интраокуларно крварење

ф нпр. епистакса, хемоптиза

г нпр. гингивално крварење, ректално крварење, крварење улкуса на желуцу

х нпр. екхимоза, кожно крварење, петехија

и нпр. хемартроза, крварење мишића

ј нпр. хематурија, хеморагијски циститис

к нпр. вагинално крварење, хематоспермија, постменопаузално крварење

л нпр. контузија, трауматски хематом, трауматско крварење

мнпр. спонтана, повезана са процедуром или трауматска интракранијална хеморагија Опис одабраних нежељених реакција

Крварење

Закључци о крварењу из студије PLATO

Укупни исходи учесталости крварења у PLATO студији приказани су у Табели 2.

Табела 2 – Анализа свеукупних догађаја крварења, Kaplan-Meier-oва процена након 12 месеци (PLATO)

Дефиниција категорије крварења:

Велика фатална/опасна по живот крварења: Клинички видљива са смањењем хемоглобина >50 g/L или трансфузијом ≥4 јединице еритроцита; или фатална; или интракранијална; или интраперикардијална са срчаном тампонадом; или са хиповолемијским шоком или тешком хипотензијом која изискује пресоре или хируршку интервенцију.

Велика друга крварења: Клинички очигледна са смањењем хемоглобина од 30-50 g/L или трансфузијом 2-3 јединице еритроцита; или значајно онеспособљујућа.

Мала крварења: Изискују медицинску интервенцију за прекид или терапију крварења. TIMI Велико крварење: Клинички видљива са смањењем хемоглобина >50 g/L или интракранијалном хеморагијом.

ТIMI Мало крварење: Клинички очигледно са смањењем хемоглобина од 30-50 g/L.

*p-вредност израчуната из Cox-овог модела пропорционалних хазарда сa терапијском групом као једином експланаторном варијаблом.

Тикагрелор и клопидогрел се нису разликовали по стопи PLATO великих фаталних/опасних по живот крварења, PLATO укупних великих крварења, ТIMI великих крварења или ТIMI малих

крварења (Табела 2). Међутим, већи број PLATO комбинованих великих + малих крварења се јавио са тикагрелором у поређењу са клопидогрелом.

Неколико пацијената из PLATO студије је ималo фатална крварења: 20 (0,2%) који су добијали тикагрелор и 23 (0,3%) који су добијали клопидогрел (видети одељак 4.4).

На основу старости, пола, телесне масе, расе, географске области, истовремених стања, истовремене терапије и медицинске историје, укључујући и претходни мождани удар или транзиторни исхемијски атак, нису могла да се предвиде укупна или непроцедурална велика крварења у PLATO студији. Тако ниједна група није идентификована као посебно ризична за било коју подгрупу крварења.

Крварење везано за CABG:

У PLATO студији, 42% од 1584 пацијента (12% кохорте) који су подвргнути операцији коронарног артеријског бајпаса са графтом (CABG) имало је PLATO велико фатално/опасно по живот крварење без било какве разлике између терапијских група. Фатално CABG крварење се јавило код 6 пацијената из сваке терапијске групе (видети одељак 4.4).

Крварење које није у вези са CABG и крварење које није у вези са процедуром:

Тикагрелор и клопидогрел се нису разликовали по PLATO-дефинисаним великим фаталним/по живот опасним крварењима која нису била у вези са CABG, али PLATO-дефинисана укупна велика, ТIMI велика и ТIMI велика + мала крварења су била чешћа са тикагрелором. Слично томе, пошто су елиминисана сва крварења која су била у вези са процедуром, већи број крварења се јавио код групе која је добијала тикагрелор него код групе која је добијала клопидогрел (Табела 2). Прекид терапије због крварења које није било у вези са процедуром био је

чешћи код групе која је добијала тикагрелор (2,9%) него код групе која је добијала клопидогрел (1,2%; p<0,001).

Интракранијално крварење:

Број интракранијалних крварења која нису била у вези са процедуром био је већи код групе која је добијала тикагрелор (n=27 крварења код 26 пацијената, 0,3%) него код групе која је добијала клопидогрел (n=14 крварења, 0,2%), од чега је 11 крварења у групи која је добијала тикагрелор и 1 у групи која је добијала клопидогрел било фатално. Није било разлике у укупним фаталним крварењима.

Закључци о крварењу из студије PEGASUS

Укупни исходи учесталости крварења у PEGASUS студији приказани су на Табели 3

Табела 3 – Анализа свеукупних догађаја крварења, Kaplan-Meier-ова процена након 36 месеци (PEGASUS)

Дефиниције категорија крварења:

ТIMI велика: Фатално крварење, ИЛИ било које интракранијално крварење, ИЛИ клинички јасни знаци крварења повезаног са смањењем хемоглобина (Hgb) од ≥50 g/L, или, када Hgb није доступан, смањењем хематокрита (Hct) од 15%.

Фатална: Догађај крварења који је директно довео до смрти унутар 7 дана.

ICH: Интракранијално крварење

Остала ТIMI велика: Не-фатална, не-ICH ТIMI велика крварења

ТIMI мала: Клинички видљива, са смањењем хемоглобина од 30-50 g/L.

ТIMI која захтевају медицинску пажњу: Која захтевају интервенцију, ИЛИ која су довела до хоспитализације, ИЛИ која захтевају хитну медицинску процену.

PLATO Велика Фатална/опасна по живот: Фатална крварења, ИЛИ било које интракранијално крварење, ИЛИ интраперикардијално крварење са срчаном тампонадом, ИЛИ сa хиповолемијским шоком или тешком хипотензијом која захтева лекове за повећање крвног притиска или операцију, ИЛИ клинички видљиво са смањењем хемоглобина од >50 g/L или трансфузијом ≥4 јединице еритроцита.

Остала PLATO велика: Значајно онеспособљавање особе, ИЛИ клинички видљива са смањењем хемоглобина од 30-50 g/L, ИЛИ трансфузијом 2-3 јединице еритроцита.

PLATO мала: Захтева медицинску интервенцију за заустављање или лечење крварења.

У студији PEGASUS, ТIMI велика крварења су била чешћа за тикагрелор од 60 mg два путa дневно, него код примене само ацетилсалицилне киселине. Није примећен повећан ризик од фаталних крварења, док је код интракранијалних крварења примећено само мало повећање, у поређењу са терапијом само ацетилсалицилном киселином. Било је неколико фаталних догађаја крварења током студије, 11 (0,3%) код терапије тикагрелором од 60 mg и 12 (0,3%) код терапије само ацетилсалицилном киселином.

Примећени повећани ризик од ТIMI великих крварења код пацијената који су били на терапији тикагрелором од 60 mg, био је примарно последица веће учесталости других ТIMI великих крварења, насталих као последица догађаја у гастроинтестиналном систему.

Узорци повећаних крварења сличних категорији ТIMI велика крварења, примећени су и за категорије ТIMI велика или мала крварења и PLATO велика и PLATO велика или мања крварења (видети табелу 3). Прекид лечења због крварења био је чешћи код терапије тикагрелором од 60 mg, у поређењу са терапијом само ацетилсалицилном киселином (6,2% односно 1,5%). Већина ових крварења била је блажа (класификована као ТIMI крварења која захтевају медицински надзор), нпр. епистакса, стварање модрица и хематома.

Профил крварења код терапије тикагрелором од 60 mg био је исти у вишеструким претходно дефинисаним подгрупама (нпр. по старости, полу, телесној маси, раси, географској регији, по

присутним стањима и примењиваним лековима и по анамнези) за крварења у категоријама TIMI велика, ТIMI велика или мала и PLATO велика крварења.

Интракранијално крварење:

Сличне стопе спонтаних интракранијалних крварења пријављене су код терапије тикагрелором од 60 mg и код терапије само ацетилсалицилном киселином (n = 13, 0,2% у обе терапијске групе).

Учесталост појаве трауматских и процедуралних интракранијалних крварења била је нешто већа код терапије тикагрелором од 60 mg (n= 15, 0,2%), у поређењу са терапијом само

ацетилсалицилном киселином (n = 10, 0,1%). Забележено је 6 фаталних интракранијалних крварења код терапије тикагрелором од 60 mg и 5 фаталних интракранијалних крварења код терапије само ацетилсалицилном киселином. Учесталост интракранијалних крварења била је ниска у обе терапијске групе, узевши у обзир значајне факторе коморбидитета и кардиоваскуларне факторе ризика испитиване популације.

Диспнеа

Диспнеа, осећај недостатка даха, је забележена код пацијената лечених тикагрелором. У PLATO студији, нежељени догађаји у виду диспнее (диспнеа, диспнеа при мировању, диспнеа при физичком напору, пароксизмална ноћна диспнеа и ноћна диспнеа) комбиновано, су забележени код 13,8% пацијената лечених тикагрелором и код 7,8% пацијената лечених клопидогрелом. Код 2,2% пацијената који су узимали тикагрелор и код 0,6% који си узимали клопидогрел истраживачи су сматрали да је диспнеа узрочно повезана са третманом у PLATO студији, а код малог броја пацијената она је била озбиљна (0,14% тикагрелор; 0,02% клопидогрел) (видети одељак 4.4). Већина забележених симптома диспнее је била благог до

умереног интензитета и у већини случајева је забележена као појединачна епизода убрзо након започињања терапије.

У поређењу са пацијентима леченим клопидогрелом, пацијенти са астмом/ХОБП лечени тикагрелором могу да имају повећан ризик од јављања диспнее која није озбиљна (3,29% тикагрелор према 0,53% клопидогрел) и озбиљне диспнее (0,38% тикагрелор према 0,00% клопидогрел). У апсолутним вредностима, овај ризик је био већи него код укупне PLATO популације. Тикагрелор треба опрезно прописивати код пацијената са претходном историјом астме и/или ХОБП (видети одељак 4.4).

Око 30% епизода је решено у року од 7 дана. PLATO студија је укључивала пацијенте са конгестивном срчаном инсуфицијенцијом, хроничном опструктивном болешћу плућа или астмом на почетку студије; код ових пацијената, као и код старијих пацијената постојала је већа вероватноћа за јављање диспнее. Што се тиче групе која је добијала тикагрелор, код 0,9% пацијената је прекинута примена овог лека због диспнее у односу на 0,1% пацијената који су добијали клопидогрел. Виша инциденца диспнее при примени тикагрелора није била удружена са новим или погоршаним болестима срца или плућа (видети одељак 4.4). Тикагрелор не утиче на резултате теста функције плућа.

У студији PEGASUS, диспнеа је пријављена код 14,2% пацијената који су узимали тикагрелор од 60 mg два путa дневно и код 5,5% пацијената који су узимали само ацетилсалицилну киселину. Као и у студији PLATO, највише пријављених догађаја диспнее било је благе до умерене јачине (видети одељак 4.4). Пацијенти који су пријављивали диспнеу чешће су били старије доби и чешће су на почетку испитивања имали диспнеу, ХОБП или астму.

Испитивања

Повећање концентрације мокраћне киселине: У PLATO студији се концентрација мокраћне киселине у серуму повећала преко горње границе нормалне вредности код 22% пацијената који су добијали тикагрелор у односу на 13% пацијената који су добијали клопидогрел. Одговарајуће вредности у студији PEGASUS биле су 9,1%, 8,8% односно 5,5% за тикагрелор у дози од 90 mg или 60 mg, односно за плацебо. Средња концентрација мокраћне киселине у серуму се повећала за приближно 15% после примене тикагрелора у односу на приближно 7,5% после примене клопидогрела, а после прекида терапије се смањила на приближно 7% код групе која је добијала

тикагрелор, док није забележено смањење код групе која је добијала клопидогрел. У студији PEGASUS, запажено је реверзибилно повећање средње серумске концентрације мокраћне киселине од 6,3% односно 5,6% за тикагрелор од 90 mg односно 60 mg, у поређењу са смањењем од 1,5% у групи која је примала плацебо. У студији PLATO, учесталост уричног артритиса била је 0,2% за тикагрелор у односу на 0,1% за клопидогрел. Одговарајуће вредности за гихт/урични артритис у студији PEGASUS биле су 1,6%, 1,5% и 1,1% за тикагрелор од 90 mg или 60 mg, односно за плацебо.

Пријављивање нежељених реакција

Пријављивање сумњи на нежељене реакције после добијања дозволе за лек је важно. Тиме се омогућава континуирано праћење односа користи и ризика лека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на нежељене реакције на овај лек Агенцији за лекове и медицинска средства Србије (АЛИМС):

Агенција за лекове и медицинска средства Србије Национални центар за фармаковигиланцу Војводе Степе 458, 11221 Београд

Република Србија

факс: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Тикагрелор се добро подноси у појединачним дозама до 900 mg. Гастроинтестинална токсичност је била дозно ограничавајућа у студији са појединачним дозама које су повећаване. Друге клинички релевантне нежељене реакције које могу да се јаве при предозирању укључују диспнеу и вентрикуларне паузе (видети одељак 4.8).

У случају предозирања, треба водити рачуна о овим потенцијалним нежељеним реакцијама и размотрити примену ЕКГ праћења.

Тренутно није познат антидот који би поништио дејства тикагрелора, а не очекује се да тикагрелор може да се елиминише дијализом (видети одељак 5.2). При лечењу предозирања се треба придржавати локалне стандардне медицинске праксе. Очекивано дејство прекомерне дозе тикагрелора је ризик од продуженог крварења повезан са инхибицијом тромбоцита. Трансфузија тромбоцита вероватно неће бити од клиничке користи код пацијената са крварењем (видети одељак 4.4). Уколико дође до крварења треба применити друге одговарајуће супортивне мере.