Lenalidomide Accord 25mg kapsula, tvrda

Multipli mijelom

Lek Lenalidomide Accord kao monoterapija je indikovan kao terapija održavanja kod odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom (MM) koji su bili podvrgnuti transplataciji autolognih matičnih ćelija (engl. autologous stem cell transplantation, ASCT).

Lek Lenalidomide Accord, u kombinovanoj terapiji sa deksametazonom ili bortezomibom i deksametazonom ili melfalanom i prednizonom (videti odeljak 4.2) indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji nisu prikladni za transplantaciju.

Lek Lenalidomide Accord u kombinaciji sa deksametazonom je indikovan za lečenje multiplog mijeloma kod odraslih pacijenata koji su već primili najmanje jednu prethodnu terapiju.

Mijelodisplastični sindromi

Lek Lenalidomide Accord kao monoterapija je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa anemijom zavisnom od transfuzije, zbog mijelodisplastičnih sindroma (MDS) niskog ili srednjeg-1 rizika, povezanih sa izolovanim citogenetskim poremećajem –delecijom 5q, kada su druge terapijske opcije nedovoljne ili neadekvatne.

Mantl ćelijski limfom

Lek Lenalidomide Accord kao monoterapija indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa relapsnim ili refraktornim mantl ćelijski limfom (engl. mantle cell lymphoma, MCL) (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Folikularni limfom

Lek Lenalidomide Accord u kombinaciji sa rituksimabom (anti- CD20 antitelo) indikovan je za lečenje odraslih pacijenata koji su prethodno lečenim od folikularnog limfoma (Stepen 1-3a).

Terapija lekom Lenalidomide Accord treba da bude pod nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju kancera.

Za sve indikacije koje su opisane u nastavku:

• Doza se prilagođava na osnovu kliničkih i laboratorijskih nalaza (videti odeljak 4.4);

• Prilagođavanje doze tokom lečenja ili pri ponovnom započinjanju lečenja se preporučuje za terapiju trombocitopenije i neutropenije 3. ili 4. stepena ili druge toksičnosti 3. ili 4. stepena za koje je procenjeno da su povezane sa lenalidomidom;

• U slučaju neutropenije, treba razomotriti primenu faktora rasta u terapiji pacijenata;

• Ukoliko je prošlo manje od 12 sati od propuštene doze, pacijent može da uzme dozu. Ukoliko je prošlo više od 12 sati od uobičajenog vremena propuštene doze, pacijent ne sme uzeti dozu, već treba da uzme narednu dozu u uobičajeno vreme narednog dana.

  Doziranje

  Novodijagnostikovani multipli mijelom (NDMM)

  Terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih ćelija (engl. autologous stem cell transplantation, ASCT)

  Terapiju održavanja lenalidomidom treba započeti nakon odgovarajućeg hematološkog oporavka posle ASCT kod pacijenata kod kojih ne postoje dokazi o progresiji bolesti. Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je apsolutni broj neutrofila (ABN) < 1,0 x 10⁹/L i/ili broj trombocita < 75 x 10⁹/L.

  Preporučena doza

  Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 10 mg oralno, jednom dnevno, bez prekida (od 1. do 28. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima), a daje sve do progresije bolesti ili intolerancije. Nakon 3 ciklusa terapije održavanja lenalidomidom, doza se može povećati do 15 mg oralno, jednom dnevno, ukoliko se lek dobro podnosi.

  Koraci u smanjivanju doze

  	Početna doza (10 mg)	Ako je doza povećana (15 mg)a
  Nivo doze -1	5 mg	10 mg
  Nivo doze -2	5 mg (od 1. do 21. dana svakih28 dana)	5 mg
  Nivo doze -3	Nije primenljivo	5 mg (od 1. do 21. dana svakih28 dana)
  	Doza ne sme biti manja od 5 mg (od 1. do 21. dana svakih 28 dana)

  aNakon 3 ciklusa terapije održavanja lenalidomidom, doza se može povećati do 15 mg oralno, jednom dnevno, ako je pacijent dobro podnosi.

  Thrombocitopenija

  Kada broj trombocita	Preporučeni tok lečenja
  padne na < 30 x 109/L vrati se na ≥ 30 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom Nastavititerapiju lenalidomidom pri nivou doze -1 jednom dnevno
  Za svaki sledeći pad ispod 30 x 109/L Povratak na ≥ 30 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom Nastaviti terapiju lenalidomidom pri sledećem nižem nivou doze jednom dnevno

  Apsolutni broj neutrofila (ABN)-neutropenija

  Kada ABN	Preporučeni tok lečenjaa
  padne na < 0,5 x 109/L vrati se na ≥ 0,5 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidomNastaviti terapiju lenalidomidom pri nivou doze- 1 jednom dnevno
  Za svaki sledeći pad ispod < 0,5 x 109/L Povratak na ≥ 0,5 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidomNastaviti terapiju lenalidomidom pri sledećem nižem nivou doze jednom dnevno

  aAko je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, prema odluci lekara dodajte faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavajte dozu lenalidomida.

  Primena lenalidomida u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

  Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je ABN < 1,0 x 10⁹/L i/ili broj trombocita < 50 x 10⁹/L.

  Preporučena doza

  Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima.

  Preporučena doza deksametazona je 40 mg oralno, jednom dnevno, i to 1, 8, 15. i 22. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima. Pacijenti mogu nastaviti terapiju lenalidomidom i deksametazonom do progresije bolesti ili nepodnošenja leka.

  Koraci u smanjivanju doze

  	Lenalidomida	Deksametazona
  Početna doza	25 mg	40 mg
  Nivo doze -1	20 mg	20 mg
  Nivo doze -2	15 mg	12 mg
  Nivo doze -3	10 mg	8 mg
  Nivo doze -4	5 mg	4 mg
  Nivo doze -5	2,5 mg	Nije primenljivo

  a Smanjivanje doze za oba leka može se sprovoditi odvojeno

  Trombocitopenija

  Kada broj trombocita	Preporučeni tok lečenja
  padne na < 25 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom do krajaciklusaa
  vrati se na ≥ 50 x 109/L	U sledećem ciklusu nastaviti terapiju sledećom manjom dozom

  ^a Ako se toksičnost koja ograničava dozu (engl. dose limiting toxicity – DLT) pojavi nakon 15. dana ciklusa, primenu lenalidomida treba prekinuti barem do kraja tog 28-dnevnog ciklusa.

  Apsolutni broj neutrofila (ABN) - neutropenija

  Kada ABN

  Preporučeni tok lečenjaa

  prvi put padne na < 0,5 x 109/Lvrati se na ≥ 1 x 109/L, a neutropenija je jedina primećena toksičnost	Prekinuti terapiju lenalidomidomNastaviti terapiju lenalidomidom početnom dozom jednom dnevno
  vrati se na ≥ 0,5 x 109/L kada su pored neutropenije vidljivi i drugi znaci dozno-zavisne hematološke toksičnosti	Nastaviti terapiju lenalidomidom nivoom doze -1, jednom dnevno
  svaki sledeći put padne na < 0,5 x 109/L vrati se na ≥ 0,5 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom Nastaviti terapiju lenalidomidomsledećom manjom dozom.

  aAko je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, prema odluci lekara dodajte faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavajte dozu lenalidomida.

  U slučaju hematološke toksičnosti, doza lenalidomida može se ponovo uvesti do sledećeg višeg nivoa doze (sve do početne doze) kada se poboljša funkcija koštane srži (bez hematološke toksičnosti u najmanje 2 uzastopna ciklusa: ABN ≥1,5 x 10⁹/L sa brojem trombocita ≥ 100 x 10⁹/L na početku novog ciklusa).

  Primena lenalidomida u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom nakon čega sledi primena lenalidomida u kombinaciji s deksametazonom do progresije bolesti kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

  Početno lečenje: lenalidomid u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom

  Lečenje lenalidomidom u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom ne se sme započeti ukoliko je ABN < 1,0 x 10⁹ /L i/ili broj trombocita < 50 x 10⁹ /L.

  Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg oralno jednom dnevno, od 1. do 14. dana u ponavljajućim 21-dnevnim ciklusima u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom. Bortezomib se primjenjuje supkutanom injekcijom (1,3 mg/m² telesne površine) dvaput nedeljno 1., 4., 8. i 11. dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Za dodatne informacije o dozi, rasporedu primene i prilagođavanju doze lekova koji se kombinuju sa lenalidomidom, videti odeljak 5.1 i odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

  Preporučuje se do osam 21-dnevnih ciklusa lečenja (24 nedelje inicijalne terapije).

  Nastavak terapije: lenalidomid u kombinaciji s deksametazonom do progresije bolesti

  Nastavite sa primenom lenalidomida u dozi od 25 mg oralno jednom dnevno od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima u kombinaciji sa deksametazonom. Terapiju treba nastaviti do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

  Koraci u smanjivanju doze

  	Lenalidomida
  Početna doza	25 mg
  Nivo doze -1	20 mg
  Nivo doze -2	15 mg
  Nivo doze -3	10 mg
  Nivo doze -4	5 mg
  Nivo doze -5	2,5 mg

  a Smanjivanje doze za oba leka može se sprovoditi odvojeno

  Trombocitopenija

  Kada broj trombocita	Preporučeni tok lečenja
  padne na < 30 x 109/L vrati se na ≥ 50 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom Nastaviti terapiju lenalidomidom nivoom doze -1, jednom dnevno
  Za svaki sledeći pad ispod 30 x 109/L vrati se na ≥ 50 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidomNastaviti terapiju lenalidomidom sledećom manjom dozom, jednom dnevno.

  Apsolutni broj neutrofila (ABN) - neutropenija

  Kada ABN	Preporučeni tok lečenjaa
  prvi put padne na < 0,5 x 109/Lvrati se na ≥ 1 x 109/L, a neutropenija je jedina primećena toksičnost	Prekinuti terapiju lenalidomidomNastaviti terapiju lenalidomidom početnom dozom jednom dnevno
  vrati se na ≥ 0,5 x 109/L kada su pored neutropenije vidljivi i drugi znaci dozno-zavisne hematološke toksičnosti	Nastaviti terapiju lenalidomidom nivoom doze -1, jednom dnevno
  svaki sledeći put padne na < 0,5 x 109/L vrati se na ≥ 0,5 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom Nastaviti terapiju lenalidomidom sledećom manjom dozom, jednomdnevno.

  aAko je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, prema odluci lekara dodajte faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavajte dozu lenalidomida.

  Lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom nakon čega sledi terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

  Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je ABN < 1,5 x 10⁹/L i/ili broj trombocita < 75 x 10⁹/L.

  Preporučena doza

  Preporučena početna doza lenalidomida je 10 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima do 9 ciklusa, melfalan 0,18 mg/kg oralno od 1. do 4. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima, prednizon 2 mg/kg oralno, od 1. do 4. dana u ponavljajućim 28- dnevnim ciklusima. Pacijenti koji završe 9 ciklusa ili koji ne mogu da završe kombinovanu terapiju zbog nepodnošenja, leče se samo lenalidomidom, oralno uzetom dozom od 10 mg na dan, od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28- dnevnim ciklusima do progresije bolesti.

  Koraci u smanjivanju doze

  	Lenalidomid	Melfalan	Prednizon
  Početna doza	10 mga	0,18 mg/kg	2 mg/kg
  Nivo doze -1	7,5 mg	0,14 mg/kg	1 mg/kg
  Nivo doze -2	5 mg	0,10 mg/kg	0,5 mg/kg
  Nivo doze -3	2,5 mg	Nije primenljivo	0,25 mg/kg

  a Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, dodajte faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavajte dozu lenalidomida

  Trombocitopenija

  Kada broj trombocita

  Preporučeni tok lečenja

  padne na < 25 x 109/L vrati se na ≥ 25 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidomNastaviti terapiju lenalidomidom i melfalanom nivoom doze -1
  svaki sledeći put padne ispod 30 x 109/L vrati se na ≥ 30 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidomNastaviti terapiju lenalidomidom sledećommanjom dozom (nivoom doza -2 ili -3) jednom dnevno.

  Apsolutni broj neutrofila (ABN) - neutropenija

  Kada ABN	Preporučeni tok lečenja
  prvi put padne na < 0,5 x 109/La vrati se na ≥ 0,5 x 109/L kada jeneutropenija jedini vidljivi znak toksičnosti	Prekinuti terapiju lenalidomidomNastaviti terapiju lenalidomidom početnom dozom jednom dnevno
  vrati se na ≥ 0,5 x 109/L kada su poredneutropenije vidljivi i drugi znaci dozno-zavisne hematološke toksičnosti	Nastaviti terapiju lenalidomidom nivoom doze - 1, jednom dnevno
  svaki sledeći put padne na < 0,5 x 109/L vrati se na ≥ 0,5 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidomNastaviti terapiju lenalidomidom sledećommanjom dozom jednom dnevno.

  aAko je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, prema odluci lekara dodajte faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavajte dozu lenalidomida.

  Multipli mijelom sa najmanje jednom prethodnom terapijom

  Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je ABN < 1,0 x 10⁹/L i/ili broj trombocita < 75 x 10⁹/L ili, zavisno od infiltracije plazma ćelija u koštanoj srži, broj trombocita < 30 x 10⁹/L.

  Preporučena doza

  Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 25 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima. Preporučena doza deksametazona je 40 mg primenjena oralno, jednom dnevno, od 1. do 4. dana, od 9. do 12. dana i od 17. do 20. dana tokom svakog ciklusa od 28 dana tokom prva 4 ciklusa terapije, a zatim 40 mg oralno jednom dnevno od 1. do 4. dana svakih 28 dana.

  Lekar koji propisuje terapiju treba pažljivo da proceni koju dozu deksametazona treba primeniti, imajući u vidu zdravstveno stanje pacijenta i stadijum bolesti.

  Koraci u smanjivanju doze

  Početna doza	25 mg
  Nivo doze - 1	15 mg
  Nivo doze -2	10 mg
  Nivo doze -3	5 mg

  Trombocitopenija

  Kada broj trombocita	Preporučeni tok lečenja
  prvi put padne na < 30 x 109/L vrati se na ≥ 30 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidomNastaviti terapiju lenalidomidom nivoom doze-1
  svaki sledeći put padne na 30 x 109/L vrati se na ≥ 30 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidomNastaviti terapiju lenalidomidom sledećom manjom dozom (nivoima doza -2 ili -3) jednom dnevno. Ne primenjivati doze manje od 5 mgjednom dnevno.

  Apsolutni broj neutrofila (ABN) - neutropenija

  Kada broj neutrofila	Preporučeni tok lečenjaa
  prvi put padne na < 0,5 x 109/Lvrati se na ≥ 0,5 x 109/L kada je neutropenija jedini vidljivi znak toksičnosti	Prekinuti terapiju lenalidomidomNastaviti terapiju lenalidomidom početnomdozom jednom dnevno
  vrati se na ≥ 0,5 x 109/L kada su pored neutropenije vidljivi i drugi znaci dozno-zavisnehematološke toksičnosti	Nastaviti terapiju lenalidomidom nivoom doze-1, jednom dnevno
  svaki sledeći put padne na < 0,5 x 109/L vrati se na ≥ 0,5 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom Nastaviti terapiju lenalidomidomsledećom manjom dozom (nivoi doza -1, -2 ili-3) jednom dnevno. Ne uzimati doze manje od 5 mg jednom dnevno.

  aAko je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, prema odluci lekara dodajte faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavajte dozu lenalidomida.

  Mijelodisplastični sindromi (MDS)

  Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je apsolutni broj neutrofila (ABN) < 0,5 x 10⁹/L i/ili broj trombocita < 25 x 10⁹/L.

  Preporučena doza

  Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 10 mg primenjena oralno, jednom dnevno od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima.

  Koraci u smanjivanju doze

  Početna doza	10 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
  Nivo doze -1	5,0 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana svakih 28 dana
  Nivo doze -2	2,5 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana svakih 28 dana
  Nivo doze -3	2,5 mg svaki drugi dan od 1. do 28. dana svakih 28 dana

  Thrombocitopenija

  Kada broj trombocita	Preporučeni tok lečenja
  padne na < 25 x 109/Lvrati se na ≥ 25 x 109/L do < 50 x 109 /L u najmanje 2 navrata tokom ≥ 7 dana ili kada se broj trombocita oporavi na ≥ 50 x 109 /L u bilokom trenutku	Prekinuti terapiju lenalidomidomNastaviti terapiju lenalidomidom sledećom manjom dozom (nivooi doza -1, -2 ili -3)

  Apsolutni broj neutrofila (ABN)-neutropenija

  Kada ABN	Preporučeni tok lečenja
  padne na < 0,5 x 109/L vrati se na ≥ 0,5 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidomNastaviti terapiju lenalidomidom sledećom manjom dozom (nivoi doza -1, -2 ili -3)

  Obustavljanje terapije lenalidomidom

  Terapiju lenalidomidom treba obustaviti kod pacijenata kod kojih nema bar minimalnog eritroidnog odgovora u toku 4 meseca od započinjanja terapije, dokazan kao najmanje 50 %-tno smanjenje potrebe za transfuzijom ili povećanjem vrednosti hemoglobina od 1 g/dL ukoliko pacijent ne prima transfuziju.

  Mantl ćelijski limfom (MCL)

  Preporučena doza

  Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg primenjena oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima.

  Koraci u smanjivanju doze

  Početna doza	25 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
  Nivo doze -1	20 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
  Nivo doze -2	15 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
  Nivo doze -3	10 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
  Nivo doze -4	5 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
  Nivo doze -5	2,5 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana, svakih 28 dana15 mg svaki drugi dan od 1. do 21. dana, svakih 28 dana

  1 U državama u kojima su dostupne kapsule od 2,5 mg

  Thrombocitopenija

  Kada broj trombocita	Preporučeni tok lečenja
  padne na < 50 x 109/Lvrati se na ≥ 60 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom i proveravati kompletnu krvnu sliku barem svakih 7 dana Nastaviti terapiju lenalidomidom sledećommanjom dozom (nivo doze -1)
  Svaki sljedeći put padne na < 50 x 109 /L vrati se na ≥ 60 x 109 /L	Prekinuti terapiju lenalidomidom i proveravati kompletnu krvnu sliku barem svakih 7 dana Nastaviti terapiju lenalidomidom sledećom manjom dozom (nivooi doza -2, -3, -4 ili -5); neprimenjivati doze manje od nivoa -5

  Apsolutni broj neutrofila (ABN)-neutropenija

  Kada ABN	Preporučeni tok lečenja
  padne na < 1 x 109/L u trajanju od najmanje 7 danailipadne na < 1 x 109/L uz groznicu (telesna temperatura ≥ 38,5 °C) ilipadne na < 0,5 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom i proveravati kompletnu krvnu sliku barem svakih 7 dana
  vrati se na ≥ 1 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom sledećom manjom dozom (nivo doze -1)
  Svaki sledeći put padne na < 1 x 109/L u trajanju od najmanje 7 danaili padne na < 1 x 109/L uz groznicu (telesna temperatura ≥ 38,5 °C) ilipadne na < 0,5 x 109/L vrati se na ≥ 1 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidomNastaviti terapiju lenalidomidom sledećom manjom dozom (nivoi doza -2, -3, -4 ili -5); ne primenjivati doze manje od nivoa -5

  Folikularni limfom

  Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ukoliko je apsolutni broj neutrofila (ABN) < 1,0 x 10⁹/L i/ili broj trombocita < 50 x 10⁹/L osim ukoliko ova pojava nije sekundarna nakon infiltracije limfoma u koštanu srž.

  Preporučena doza

  Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 20 mg primenjena oralno, jednom dnevno od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima do najviše 12 ciklusa terapije. Preporučena početna doza rituksimaba je 375 mg/m² primenjena intravenskom injekcijom svake nedelje u prvom ciklusu (dani 1., 8., 15. i 22.) i prvi dan svakog 28-dnevnog ciklusa od 2. do 5. ciklusa.

  Koraci u smanjivanju doze

  Početna doza	20 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
  Nivo doze -1	15 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
  Nivo doze -2	10 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
  Nivo doze -3	5 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana

  Za prilagođavanje doze zbog toksičnosti rituksimaba, videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

  Thrombocitopenija

  Kada broj trombocita	Preporučeni tok lečenja
  padne na < 50 x 109/Lvrati se na ≥ 50 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom i proveravati kompletnu krvnu sliku barem svakih 7 danaNastaviti terapiju lenalidomidom sledećom manjom dozom (novo doze -1)
  svaki sledeći put padne ispod 50 x 109 /Lvrati se na ≥ 50 x 109 /L	Prekinuti terapiju lenalidomidom i proveravati kompletnu krvnu sliku barem svakih 7 danaNastaviti terapiju lenalidomidom sledećom manjom dozom (nivoi doza -2, -3); ne primenjivati doze manje od nivoa -3

  Apsolutni broj neutrofila (ABN)-neutropenija

  Kada ABN	Preporučeni tok lečenja
  padne na < 1,0 x 109/L u trajanju od najmanje 7 danailipadne na < 1,0 x 109/L uz groznicu (telesna temperatura ≥ 38,5 °C) ilipadne na < 0,5 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom i proveravati kompletnu krvnu sliku barem svakih 7 dana
  vrati se na ≥ 1,0 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom sledećom manjom dozom (nivo doze -1)
  Svaki sledeći put padne na < 1,0 x 109/L u trajanju od najmanje 7 dana ili padne na < 1,0 x 109/L uz groznicu (telesna temperatura ≥ 38,5°C) ili padne na < 0,5 x 109/Lvrati se na ≥ 1,0 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom i proveravati kompletnu krvnu sliku barem svakih 7 danaNastaviti terapiju lenalidomidom sledećom manjom dozom (nivoi doza -2, -3); ne primenjivati doze manje od nivoa -3

  aAko je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, prema odluci lekara dodajte faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF).

  Mantl ćelijski limfom ili folikularni limfom

  Sindrom lize tumora

  Tokom prve nedelje prvog ciklusa ili duže ako je klinički indikovano, svi pacijenti treba da prime profilaksu protiv sindroma lize tumora (alopurinol, razburikaza ili ekvivalentni lek prema nacionalnim smernicama) i da budu dobro hidrirani (oralno). Radi praćenja moguće pojave TLS pacijentima treba sprovesti panel biohemijskih laboratorijskih ispitivanja jednom nedeljno tokom prvog ciklusa i prema kliničkoj indikaciji. Kod pacijenata sa laboratorijski dokazanim ili klinički manifestnim sindromom lize tumora stepena 1, primena lenalidomida može se nastaviti (doza održavanja) ili se prema preporuci lekara doza može smanjiti za jedan nivo i nastaviti sa primenom lenalidomida. Potrebno je primeniti intenzivnu intravensku hidrataciju i odgovarajuće medicinsko zbrinjavanje prema lokalnim standardima nege, sve dok se ne koriguju odstupanja elektrolita. Terapija razburikazom može biti potrebna kako bi se smanjila hiperurikemija. Pacijent će biti hospitalizovan zavisno od odluke lekara.

  Kod pacijenata sa klinički manifestnim TLS 2. do 4. stepena, primenu lenalidomida treba privremeno prekinuti i jednom nedeljno treba sprovoditi panel laboratorijskih ispitivanja ili kako je klinički indikovano. Potrebno je obezbediti intenzivnu intravensku hidrataciju i odgovarajuće medicinsko zbrinjavanje prema

  lokalnim standardima nege, sve dok se ne koriguju odstupanja elektrolita. O terapiji razburikazom i hospitalizaciji odlučuje lekar. Kada se TLS smanji na 0 stepen, nastavite sa primenom lenalidomida u sledećoj manjoj dozi prema preporuci lekara (videti odeljak 4.4).

  Reakcija razbuktavanja tumora

  Može da se nastavi primena lenalidomida kod pacijenata sa reakcijom razbuktavanja tumora (engl. tumour flare reaction, TFR) stepena 1 ili 2 bez prekida ili promene doze, prema odluci lekara. Prema odluci lekara, može se primeniti terapija nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAIL), kortikosteroidima u ograničenom vremenskom periodu, i/ili opioidnim analgeticima. Kod pacijenata sa TFR stepena 3 ili 4 potrebno je privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom i uvesti terapiju NSAIL, kortikosteroidima i/ili opioidnim analgeticima. Kada se TFR vrati na nivo ≤ 1, ponovo započeti terapiju lenalidomidom pri istom nivou doze do kraja ciklusa. Zbrinjavanje simptoma kod pacijenata može se sprovoditi prema smernicama za lečenje reakcije razbuktavanja tumora stepena 1 ili 2 (videti odeljak 4.4).

  Sve indikacije

  Za druge toksičnosti stepena 3 ili 4 za koje se proceni da su povezane sa terapijom lenalidomidom, treba privremeno prekinuti terapiju i nastaviti je sledećom manjom dozom kada se toksičnost, prema mišljenju lekara, vrati na nivo ≤ 2.

  Kod kožnog osipa stepena 2 ili 3 treba razmotriti privremeni prekid ili obustavljanje terapije lenalidomidom. U slučaju angioedema, anafilaktičke reakcije, osipa stepena 4, eksfolijativnog ili buloznog osipa ili ako se sumnja na Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), ili reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), terapija lenalidomidom se mora obustaviti i ne sme se nastaviti nakon prestanka ovih reakcija.

  Posebne populacije

  Pedijatrijska populacija

  Lek Lenalidomide Accord se ne sme primenjivati kod dece i adolescenata, u periodu od rođenja pa do 18. godine, iz bezbednosnih razloga (videti odeljak 5.1.).

  Stariji pacijenti

  Trenutno dostupni farmakokinetički podaci su opisani u odeljku 5.2. Lenalidomid je u kliničkim studijama primenjivan kod pacijenata sa multiplim mijelomom starosti do 91 godina, kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima starosti do 95 godina i pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom starosti do 88 godina (videti odeljak 5.1).

  Budući da je kod starijih pacijenata veća verovatnoća da imaju smanjenu funkciju bubrega, trebalo bi pažljivo izabrati dozu i bilo bi poželjno pratiti bubrežnu funkciju.

  Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju Pacijente sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom od 75 godina i starije treba pažljivo proceniti pre nego što se razmotri lečenje (videti odeljak 4.4).

  Za pacijente starije od 75 godina lečene lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom, početna doza deksametazona iznosi 20 mg na dan, 1, 8, 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa.

  Ne predlaže se prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 75 godina koji su lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom.

  Kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom od 75 godina i starijih koji su primali lenalidomid, postojala je veća učestalost ozbiljnih neželjenih dejstava i neželjenih reakcija koja su vodila prekidu terapije.

  Kombinovana terapija lenalidomidom se slabije tolerisala kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom starijih od 75 godina u odnosu na mlađu populaciju. Ovi pacijenti su u većoj meri prekidali terapiju zbog netolerancije (stepen 3 i 4 neželjenih događaja i ozbiljnih neželjenih događaja) u poređenju sa pacijentima mlađim od 75 godina.

  Multipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom

  Nije bilo značajne razlike u procentu pacijenata sa multiplim mijelomom od 65 godina ili starijih u grupi lenalidomid/deksametazon i grupi placebo/deksametazon. Nije primećena razlika u ukupnoj bezbednosti i efikasnosti između ovih pacijenata i mlađih pacijenata, ali se ne može isključiti veća predispozicija kod starijih pacijenata.

  Mijelodisplastični sindromi

  Kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom lečenih lenalidomidom, nije primećena razlika u ukupnoj bezbednosti i efikasnosti između pacijenata starosti preko 65 godina i mlađih pacijenata.

  Mantl ćelijski limfom

  Kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom lečenih lenalidomidom, nije primećena razlika u ukupnoj bezbednosti i efikasnosti između pacijenata od 65 godina ili starijih u poređenju sa pacijentima mlađim od 65 godina.

  Folikularni limfom

  Ukupna stopa neželjenih događaja kod pacijenata sa folikularnim limfomom lečenih lenalidomidom u kombinaciji sa rituksimabom, slična je kod pacijenata starosti od 65 i više godina i kod mlađih od 65 godina. Nije uočena uopštena razlika u efikasnosti između te dve starosne grupe.

  Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

  Lenalidomid se primarno izlučuje putem bubrega; pacijenti sa većim stepenom oštećenja funkcije bubrega mogu slabije podnositi lečenje (videti odeljak 4.4). Trebalo bi pažljivo izabrati dozu i savetuje se praćenje bubrežne funkcije.

  Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega i multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromom, mantl ćelijskim limfomom ili folikularnim limfomom nije potrebno prilagođavanje doze.

  Sledeća prilagođavanja doze se preporučuju kod započinjanja terapije i tokom terapije kod pacijenata sa umerenom ili ozbiljno oštećenom funkcijom bubrega ili u poslednjem stadijumu bubrežne bolesti.

  Nema iskustava iz ispitivanja faze III sa pacijentima u poslednjem stadijumu bubrežne bolesti (ESRD) (CL^cr < 30 mL/min, potrebna dijaliza).

  Multipli mijelom

  Funkcija bubrega (CLcr)	Prilagođavanje doze
  Umereno oštećena funkcija bubrega (30 ≤ CLcr < 50 mL/min)	10 mg jednom dnevno1
  Teško oštećena funkcija bubrega(CLcr < 30 mL/min, bez potrebe za dijalizom)	7,5 mg jednom dnevno2 15 mg svaki drugi dan
  Terminalni stadijum bolesti bubrega (ESRD) (CLcr < 30 mL/min, potrebna dijaliza)	5 mg jednom dnevno. Na dan dijalize, dozu treba primeniti nakon dijalize.

  1 Doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ukoliko pacijent ne reaguje na terapiju i dobro podnosi terapiju.

  2 U državama gde je dostupna kapsula od 7,5 mg

  Prilagođavanje doze

Mijelodisplastični sindromi

* Preporučeno prilagođavanje doze tokom terapije i ponovno započinjanje terapije za zbrinjavanje neutropenije ili trombocitopenije 3. ili 4. stepena, ili druge toksičnosti 3. ili 4. stepena za koje se proceni da su povezane sa lenalidomidom, kao što je navedeno iznad

Mantl ćelijski limfom

1 Doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ukoliko pacijent ne reaguje na terapiju i dobro podnosi terapiju.

2 U državama gde je dostupna kapsula od 7,5 mg

Folikularni limfom

1 Doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ukoliko pacijent ne reaguje na terapiju i dobro podnosi terapiju.

2 Kod pacijenata sa početnom dozom od 10 mg, u slučaju smanjenja doze radi lečenja neutropenije ili trombocitopenije 3. ili 4. stepena ili druge toksičnosti 3. ili 4. stepena za koju se proceni da je povezana sa lenalidomidom, ne primenjivati dozu manju od 5 mg svaki drugi dan ili 2,5 mg jednom dnevno.

Nakon započinjanja terapije lenalidomidom, dalje prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega treba da bude zasnovano na individualnom podnošenju terapije, kako je opisano u tekstu iznad.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Lenalidomid nije formalno ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre i nema posebnih preporuka za doziranje.

Način primene

Oralna upotreba.

Lek Lenalidomide Accord tvrde kapsule treba uzimati u otprilike isto vreme svakog dana predviđenog za uzimanje leka. Kapsule se ne smeju otvarati, lomiti ili žvakati. Kapsule treba progutati cele, najbolje sa vodom, sa hranom ili bez nje.

Pri vađenju kapsule iz blistera preporučuje se da se pritisne samo jedan kraj kapsule, čime se smanjuje rizik od deformacije ili lomljenja kapsule.

*Lek Lenalidomide Accord, jačine 2,5 mg i 7,5 mg nije registrovan na tržištu Republike Srbije. Za primenu ovih doza lenalidomida koristiti lekove drugih proizvođača koji su dostupni na tržištu.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

• Trudnoća.

• Primena kod žena u reproduktivnom periodu, osim ako ispunjavaju sve uslove navedene u Programu prevencije trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6).

Kada se lenalidomid primenjuje u kombinaciji s drugim lekovima, pre započinjanja terapije potrebno je pročitati informacije navedene u Sažecima karakteristika leka tih lekova.

Upozorenje vezano za trudnoću

Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu. Talidomid je poznat kao teratogena supstanca za čoveka, koja izaziva ozbiljne, životno ugrožavajuće urođene anomalije kod deteta. Lenalidomid je kod majmuna doveo do malformacija sličnih onima opisanih kod talidomida (videti odeljke 4.6 i 5.3). Ukoliko se lenalidomid uzima tokom trudnoće, očekuje se teratogeni efekat lenalidomida kod ljudi.

Svi pacijenti moraju da ispunjavaju uslove navedene u Programu prevencije trudnoće, osim ako postoji pouzdan dokaz da pacijentkinja nije u reproduktivnom periodu.

Kriterijumi za žene koje nemaju reproduktivnu sposobnost

Smatra se da pacijentkinja ili partnerka muškog pacijenta može da rađa, osim ako ispunjava barem jedan od navedenih kriterijuma:

• Godine ≥ 50 i prirodna amenoreja ≥ 1 godine (amenoreja nakon terapije karcinoma ili tokom dojenja ne isključuje mogućnost rađanja).

• Prevremena insuficijencija jajnika koju je potvrdio specijalista ginekologije.

• Prethodna bilateralna salpingo-ooforektomija ili histerektomija.

• XY genotip, Tarnerov sindrom, ageneza uterusa.

  Savetovanje

  Lenalidomid je kontraindikovan kod žena u reproduktivnom periodu, osim ako se ispune svi sledeći zahtevi:

• Žena razume kakav je očekivani teratogeni rizik za nerođeno dete

• Žena razume potrebu za efikasnom kontracepcijom, bez prekida, 4 nedelje pre započinjanja terapije, tokom celokupnog trajanja terapije, kao i 4 nedelje nakon završetka terapije

• Čak i ako žena koja može da rađa ima amenoreju, mora se pridržavati svih saveta o efikasnoj kontracepciji

• Žena mora da bude sposobna da se pridržava mera za efikasnu kontracepciju

• Žena je informisana i razume potencijalne posledice za trudnoću i potrebu da se brzo obrati lekaru ako postoji rizik od trudnoće

• Žena razume potrebu započinjanja terapije čim joj se izda lenalidomid nakon negativnog testa na trudnoću

• Žena razume potrebu i prihvata da bude podvrgnuta testovima za utvrđivanje trudnoće na svake 4 nedelje, osim u slučaju potvrđenog podvezivanja jajovoda

• Žena potvrđuje da razume opasnosti i neophodne mere opreza povezane sa upotrebom lenalidomida.

  Kod pacijenata muškog pola koji su na terapiji lenalidomidom, farmakokinetički podaci su pokazali da je lenalidomid prisutan u semenoj tečnosti u ekstremno malim koncentracijama tokom terapije i ne može se detektovati u semenoj tečnosti 3 dana nakon prestanka uzimanja supstance kod zdravih dobrovoljaca (videti odeljak 5.2).

  Kao mera opreza i uzimajući u obzir posebne populacije kod kojih je vreme eliminacije produženo, kao što su pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega, svi pacijenti muškog pola koji uzimaju lenalidomid moraju da ispune sledeće uslove:

• Da razumeju očekivani teratogeni rizik ako stupaju u seksualne odnose sa trudnom ženom ili ženom u reproduktivnom periodu

• Da razumeju potrebu da koriste kondom ukoliko imaju seksualne odnose sa trudnom ženom ili ženom u reproduktivnom periodu, a koja ne koristi efikasnu kontracepciju (čak i ako je muškarac imao vazektomiju), tokom terapije i još najmanje 7 dana nakon prekida doziranja i/ili prestanka terapije

• Da razumeju da je potrebno odmah da obaveste svog lekara ako njihova partnerka zatrudni u toku njihovog lečenja ili kratko nakon prestanka uzimanja leka Lenalidomide Accord, kao i da se preporučuje da se partnerka uputi lekaru specijalisti za teratologiju ili lekaru sa iskustvom u teratologiji radi procene i savetovanja.

  Kod žena u reproduktivnom periodu, lekar koji propisuje lek mora da osigura da:

• se pacijentkinja pridržava uslova navedenih u Programu prevencije trudnoće, uključujući potvrdu o odgovarajućem nivou razumevanja

• je pacijentkinja razumela prethodno navedene uslove.

  Kontracepcija

  Žene koje su u reproduktivnom periodu i mogu da rađaju moraju koristiti jedan efikasan metod kontracepcije najmanje 4 nedelje pre započinjanja terapije, tokom terapije i tokom najmanje 4 nedelje nakon završetka lečenja lenalidomidom, čak i u slučajevima prekida lečenja, osim ako se pacijentkinja obaveže na apsolutnu i neprekidnu apstinenciju koja će se potvrđivati mesečno. Ako za pacijentkinju nije utvrđena efikasna kontracepcija, pacijentkinju je potrebno uputiti odgovarajuće obučenom zdravstvenom radniku za savet o kontracepciji kako bi mogla da počne da je primenjuje.

  Sledeće metode kontracepcije se mogu smatrati odgovarajućim:

• Implant

• Intrauterini dostavni sistem sa levonorgestrelom

• Depo preparati medroksiprogesteron-acetata

• Sterilizacija podvezivanjem jajovoda

• Seksualni odnos samo sa muškim partnerom koji je imao vazektomiju; vazektomija mora biti potvrđena dvema negativnim analizama sperme

• Pilule za inhibiciju ovulacije koje sadrže samo progesteron (npr. dezogestrel)

  Zbog povećanog rizika od venske tromboembolije kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji uzimaju lenalidomid u kombinovanoj terapiji i u manjoj meri kod pacijenata sa multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i mantl ćelijskim lifomom koji primaju monoterapiju lenalidomidom, ne preporučuju se kombinovane pilule za oralnu kontracepciju (takođe videti odeljak 4.5).

  Ukoliko pacijentkinja trenutno koristi kombinovane oralne kontraceptive, treba da pređe na jedan od gore navedenih efikasnih metoda kontracepcije. Rizik od venske tromboembolije postoji narednih 4-6 nedelja nakon prekida kombinovane oralne kontracepcije. Efikasnost kontraceptivnih steroida može biti smanjena tokom istovremene terapije deksametazonom (videti odeljak 4.5).

  Implanti i intrauterini dostavni sistemi sa levonorgestrelom su udruženi sa povećanim rizikom od infekcije u momentu postavljanja i sa iregularnim vaginalnim krvarenjem. Potrebno je razmotriti profilaksu antibioticima, naročito kod pacijenata sa neutropenijom.

  Intrauterini ulošci sa bakrom se generalno ne preporučuju usled povećanog rizika od infekcije u momentu postavljanja i zbog menstrualnog gubitka krvi, što može ugroziti pacijentkinju sa neutropenijom ili trombocitopenijom.

  Testovi za utvrđivanje trudnoće

  Prema lokalnoj praksi, kod žena u reproduktivnom periodu, testovi za utvrđivanje trudnoće osetljivosti od najmanje 25 mIJ/mL, moraju se sprovesti pod medicinskim nadzorom kako je opisano u nastavku. Ovaj zahtev se odnosi i na žene u reproduktivnom periodu, koje apsolutno i kontinuirano apstiniraju. Idealno bi bilo da test za utvrđivanje trudnoće, propisivanje recepta i izdavanje leka budu istog dana. Izdavanje lenalidomida ženama u reproduktivnom periodu trebalo bi da bude u roku od 7 dana od propisivanja leka od strane lekara specijaliste.

  Pre započinjanja terapije

  Test za utvrđivanje trudnoće pod medicinskim nadzorom treba sprovesti tokom konsultacija, u vreme kada se propisuje lenalidomid ili 3 dana pre posete lekaru ukoliko pacijentkinja koristi efikasnu kontracepciju barem 4 nedelje. Test treba da potvrdi da pacijentkinja nije trudna u trenutku započinjanja terapije lenalidomidom.

  Praćenje i završetak lečenja

  Test za utvrđivanje trudnoće pod medicinskim nadzorom treba ponavljati najmanje svake 4 nedelje, uključujući najmanje 4 nedelje nakon završetka terapije, osim u slučaju potvrđene sterilizacije podvezivanjem jajovoda. Ove testove za utvrđivanje trudnoće treba sprovesti na dan odlaska kod lekara po recept ili 3 dana pre posete lekaru.

  Dodatne mere opreza

  Pacijente bi trebalo uputiti da nikad ne daju ovaj lek drugoj osobi i da po završetku terapije sve neiskorišćene kapsule vrate svom farmaceutu radi bezbednog odlaganja.

  Pacijenti ne smeju da doniraju krv ili spermu tokom terapije (uključujući i vreme privremenog prekida doziranja) i najmanje 7 dana nakon prestanka terapije lenalidomidom.

  Pri rukovanju blisterima ili kapsulama zdravstveni radnici i negovatelji moraju nositi rukavice za jednokratnu upotrebu. Trudnice ili žene koje misle da bi mogle biti trudne ne smiju rukovati blisterima ili kapsulama (videti odeljak 6.6).

  Edukativni materijali, ograničenja za propisivanje i izdavanje leka

  Kako bi pomogli pacijentima da izbegnu izlaganje fetusa lenalidomidu, nosilac dozvole za lek će zdravstvenim radnicima obezbediti edukativni materijal koji će naglasiti upozorenja o očekivanoj teratogenosti lenalidomida, dati savet o kontracepciji pre započinjanja terapije i dati smernice o potrebi za testiranjem na trudnoću. Lekar koji propisuje lek mora informisati pacijente kako muškog tako i ženskog pola o očekivanom riziku od teratogenosti i strogim merama za prevenciju trudnoće, kako je to navedeno u Programu prevencije trudnoće, i dati im odgovarajući edukativni materijal za pacijente, brošuru, karticu za pacijenta i/ili neki drugi ekvivalentni materijal u skladu sa sadržajem kartica za pacijenta i /ili neki drugi ekvivalentni dokument po dogovoru sa nacionalnim regulatornim telom. U saradnji sa nacionalnim regulatornim telom uveden je nacionalno kontrolisan sistem distribucije. Sistem kontrolisane distribucije uključuje upotrebu kartica za pacijente i/ili drugog ekvivalentnog dokumenta za kontrolu propisivanja i/ili izdavanja leka, kao i prikupljanje detaljnih podataka koji se odnose na indikaciju, sa ciljem da se pažljivo nadzire neodobrena (engl. off-use) upotreba leka. Idealno bi bilo da test za utvrđivanje trudnoće, propisivanje recepta i izdavanje leka budu istog dana. Izdavanje lenalidomida ženama koje su u reproduktivnom period i mogu da rađaju treba da bude u roku od 7 dana od propisivanja recepta i negativnog testa za utvrđivanje trudnoće sprovedenog pod medicinskim nadzorom. Ženama u reproduktivnom period se propisuje lek za najviše 4 nedelje terapije u skladu sa režimom doziranja za odobnrene indikacije (videti odeljak 4.2), a svim drugim pacijentima za najviše 12 nedelja terapije.

  Druga posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

  Infarkt miokarda

  Kod pacijenata koji su primali lenalidomid prijavljen je infarkt miokarda, naročito kod onih sa prethodno poznatim faktorima rizika i u prvih 12 meseci kada se primenjivao u kombinaciji sa deksametazonom. Pacijente sa poznatim faktorima rizika, uključujući prethodnu trombozu, treba pažljivo pratiti i preduzeti mere kako bi se minimizirali svi promenljivi faktori rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

  Venski i arterijski tromboembolijski događaji

  Kod pacijenata sa multiplim mijelomom, kombinacija lenalidomida sa deksametazonom je udružena sa povećanim rizikom od venske tromboembolije (prvenstveno tromboze dubokih vena i plućne embolije). Rizik od venske tromboembolije primećen je u manjem obimu u kombinaciji lenalidomida sa melfalanom i prednizonom.

  Kod pacijenata sa multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i mantl ćelijskim lifomom, monoterapija lenalidomidom je bila udružena sa manjim rizikom od venske tromboembolije (prvenstveno tromboze dubokih vena i plućne embolije), nego kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su lečeni kombinovanom terapijom sa lenalidomidom (videti odeljke 4.5 i 4.8).

  Kod pacijentata koji imaju multipli mijelom, kombinovana terapija lenalidomida i deksametazona je povezana sa povećanim rizikom od arterijske tromboembolije (prvenstveno infarktom miokarda i cerebrovaskularnim događajem), a primećena je u manjem obimu u kombinaciji lenalidomida sa melfalanom i prednizonom. Rizik od arterijske tromboembolije (ATE) je manji kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su lečeni samo lenalidomidom, nego kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su lečeni lenalidomidom u kombinovanoj terapiji.

  Posledično, pacijente sa poznatim faktorima rizika za tromboemboliju, uključujući prethodnu trombozu, treba pažljivo pratiti. Treba pokušati da se minimiziraju svi promenljivi faktori rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija). Istovremena primena eritropoetskih lekova ili prethodna istorija tromboembolijskih događaja, takođe može povećati rizik od tromboze kod tih pacijenata. Zbog toga, eritropoetski lekovi ili drugi lekovi koji mogu povećati rizik od tromboze, kao što je hormonska supstituciona terapija, treba da se koriste uz oprez kod pacijenata sa

  multiplim mijelomom koji su na terapiji lenalidomidom i deksametazonom. Kod koncentracije hemoglobina iznad 12 g/dL, treba prekinuti primenu eritropoetskih lekova.

  Pacijentima i lekarima se savetuje da obrate pažnju na znakove i simptome tromboembolije. Pacijente treba uputiti da se jave lekaru ako se kod njih jave simptomi kao što su otežano disanje, bol u grudima, oticanje ruku ili nogu. Preporučuju se profilaktički antitrombotički lekovi, naročito kod pacijenata sa dodatnim faktorima rizika za trombozu. Odluku o primeni antitrombotičkih profilaktičkih mera treba doneti na osnovu pažljive procene postojećih faktora rizika za svakog pacijenta pojedinačno.

  Ukoliko se kod pacijenta javi bilo koji tromboembolijski događaj, lečenje se mora prekinuti i započeti sa standardnom antikoagulantnom terapijom. Kada se pacijent stabilizuje na antikoagulantnoj terapiji i zbrinu komplikacije tromboembolijskog događaja, terapija lenalidomidom se može nastaviti početnom dozom nakon procene odnosa koristi i rizika. Pacijent treba da nastavi sa antikoagulantnom terapijom tokom lečenja lenalidomidom.

  Plućna hipertenzija

  Kod pacijenata lečenih lenalidomidom prijavljeni su slučajevi plućne hipertenzije, neki od njih sa smrtnim ishodom. Pre početka i tokom terapije lenalidomidom potrebno je proceniti pacijente na moguće znakove i simptome postojeće kardiopulmonalne bolesti.

  Neutropenija i trombocitopenija

  Glavni toksični efekti koji limitiraju dozu lenalidomida su neutropenija i trombocitopenija. Kompletna krvna slika, uključujući leukocitarnu formulu, broj trombocita, vrednosti hemoglobina i hematokrita treba da se odrede na početku, svake nedelje prvih 8 nedelja terapije lenalidomidom i zatim mesečno zbog moguće pojave citopenija. Kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom kontrolu treba sprovoditi svake 2 nedelje u 3. i 4. ciklusu, a zatim na početku svakog ciklusa. Kod pacijenata sa folikularnim limfomom, kontrolu treba sprovoditi jednom nedeljno tokom prve 3 nedelje 1. ciklusa (28 dana), svake 2 nedelje od 2. do 4. ciklusa, a zatim na početku svakog ciklusa. Možda će biti potreban privremeni prekid terapije i/ili smanjenje doze lenalidomida (videti odeljak 4.2).

  U slučaju neutropenije, potrebno je razmotriti upotrebu faktora rasta u lečenju pacijenta. Pacijente treba posavetovati da odmah prijave febrilne epizode.

  Pacijentima i lekarima se savetuje da obrate pažnju na znakove i simptome krvarenja, uključujući petehije i epistakse, naročito kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji mogu povećati sklonost ka krvarenju (videti odeljak 4.8, Hemoragijski poremećaji).

  Potreban je oprez kod istovremene primene lenalidomida sa drugim mijelosupresivnim lekovima.

  • Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su bili podvrgnuti ASCT i lečeni terapijom održavanja lenalidomidom

    Neželjena dejstva iz CALGB 100104 uključuju događaje prijavljene nakon velikih doza melfalana i ASCT (HDM/ASCT), kao i događaje iz perioda terapije održavanja. Druga analiza je identifikovala događaje koji su se dogodili nakon početka terapije održavanja. U IFM 2005-002, neželjena dejstva su bila samo iz perioda terapije održavanja.

    Sveukupno neutropenija 4. stepena opažena je sa povećanom učestalošću kod terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na terapiju održavanja placebom u 2 studije procenjujući terapiju održavanja lenalidomidom kod NDMM pacijenata koji su bili podvrgnuti ASCT (32,1% prema 26,7% [16,1% prema 1,8% nakon početka terapije održavanja] u CALGB 100104 i 16,4% prema

    0,7% u IFM 2005-02).

    Neutropenija kao štetan neželjeni događaj nastao tokom terapije koji vodi do prekida terapije lenalidomidom prijavljena je kod 2,2% pacijenata u CALGB 100104 i kod 2,4% pacijenata u IFM 2005-02. Febrilna neutropenija 4stepena je prijavljena sa sličnom učestalošću kod terapije održavanja lenalidomidom u poređenju sa terapijom održavanja placebom u obe studije (0,4%

    prema 0,5% [0,4% prema 0,5% nakon početka terapije održavanja] u CALGB 100104 i 0,3% prema 0% u IFM 2005-02). Pacijente treba savetovati da što pre prijave febrilne epizode, možda će biti potreban prekid terapije i/ili smanjenje doze (videti odeljak 4.2).

    Trombocitopenija 3. i 4. stepena je primećena sa većom učestalošću kod terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na terapiju održavanja placebom u studijama koje procenjuju terapiju održavanja lenalidomidom kod NDMM pacijenata koji su bili podvrgnuti ASCT (37,5% prema 30,3% [17,9% prema 4,1% nakon početka terapije održavanja] u CALGB 100104 i 13,0% prema 2,9% u IFM 2005-02. Savetuje se da pacijenti i lekari prate pojavu znakova i simptoma krvarenja, uključujući petehije i epistakse, a naročito kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji mogu povećati sklonost ka krvarenju (videti odeljak 4.8, Hemoragijski poremećaji).

  • Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju lečeni lenalidomidom u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom

    Neutropenija 4. stepena zabeležena je sa manjom učestalošću u grupi koja je primala lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom (RVd) nego u grupi koja je primala Rd terapiju kao komparator (lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom) (2,7% prema 5,9%) u studiji SWOG S0777. Febrilna neutropenija 4. stepena zabeležena je sa sličnom učestalošću u grupi RVd i grupi Rd (0,0% prema 0,4%). Pacijentima treba savetovati da odmah prijave febrilne epizode; možda će biti potrebno prekinuti lečenje i/ili smanjiti dozu (videti odeljak 4.2).

    Trombocitopenija 3. ili 4. stepena zapažena je sa većom učestalošću u grupi RVd nego u grupi koja je primala Rd terapiju kao komparator (17,2% prema 9,4%).

  • Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa malom dozom deksametazona

    Neutropenija 4. stepena opažena je u grupi koja je primala lenalidomid u kombinaciji sa malom dozom deksametazona u manjem obimu nego u poredbenoj grupi (8,5% za Rd [kontinuirano lečenje] i Rd18 [lečenje tokom 18 ciklusa od četiri nedelje] u poređenju sa 15% u grupi koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, videti odeljak 4.8). Epizode febrilne neutropenije stepena 4 podudarale su se sa poredbenom grupom (0,6 % u grupi koja je primala Rd i Rd18 lenalidomid/deksametazon, u poređenju sa 0,7% u grupi koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, videti odeljak 4.8).

    Trombocitopenija 3 i 4 stepena zabeležena je u manjem obimu u Rd i Rd18 grupama nego u poredbenoj grupi (8,1% prema 11,1%).

  • Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom povezana je sa većom incidencom neutropenije

4. stepena (34,1% u grupi pacijenata lečenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom, nakon čega je sledio lenalidomid [MPR+R] i pacijenata lečenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom nakon čega je sledio placebo [MPR+p] u poređenju sa 7,8% pacijenata lečenih sa MPp+p; videti odeljak 4.8). Epizode febrilne neutropenije 4. stepena retko su opažene (1,7% kod pacijenata lečenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u poređenju sa 0,0 % kod pacijenata lečenih sa MPp+p; videti odeljak 4.8).

Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom povezana je sa većom incidencom trombocitopenije 3. stepena i 4.stepena (40,4% kod pacijenata lečenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u poređenju sa 13,7% kod pacijenata lečenih sa MPp+p; videti odeljak 4.8).

• Mutipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom

  Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom i najmanje jednom predhodnom terapijom je povezana sa višom incidencom neutropenije stepena 4 (5,1 % kod pacijenata koji su bili na terapiji lenalidomid/deksametazonom u poređenju sa 0,6 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8). Retko su primećene epizode febrilne neutropenije 4.stepena (0,6 % kod pacijenata koji su bili na terapiji lenalidomid/deksametazonom u poređenju sa 0,0 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8).

  Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom je povezana sa većom incidencom trombocitopenije 3. i 4. stepena (9,9 % odnosno 1,4 % kod pacijenata koji su bili na terapiji lenalidomid/deksametazonom u poređenju sa 2,3 % odnosno 0,0

  % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8).

• Mijelodisplastični sindromi

  Terapija lenalidomidom kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom je povezana sa većom incidencom neutropenije 3. i 4. stepena i trombocitopenije u poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo (videti odeljak 4.8).

• Mantl ćelijski limfom

  Terapija lenalidomidom kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom je povezana sa većom incidencom neutropenije 3. i 4. stepena u poređenju sa pacijentima u kontrolnoj grupi (videti odeljak 4.8).

• Folikularni limfom

  Primena kombinacije lenalidomida sa rituksimabom kod pacijenata sa folikularnim limfomom je povezana sa većom incidencom neutropenije 3. ili 4. stepena u poređenju sa pacijentima iz grupe placebo/rituksimab. Febrilna neutropenija i trombocitopenija 3. ili 4. stepena bila je češće zabeležena u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab (videti odeljak 4.8).

  Poremećaji funkcije štitaste žlezde

  Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma i slučajevi hipertireoidizma. Pre započinjanja terapije preporučuje se optimalna kontrola pridruženih bolesti koje utiču na funkciju štitaste žlezde. Preporučuje se da se funkcija štitaste žlezde proveri na početku i prati tokom primene terapije.

  Periferna neuropatija

  Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu, za kojeg se zna da izaziva tešku perifernu neuropatiju. Nije bilo primećeno povećanje periferne neuropatije sa lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom ili melfalanom i prednizonom ili lenalidomidom kao monoterapijom ili tokom dugotrajne primene lenalidomida za lečenje novodijagnostifikovanog multiplog mijeloma.

  Primena kombinacija lenalidomida sa intravenski primjenjivanim bortezomibom i deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom povezana je sa većom učestalošću periferne neuropatije. Učestalost je bila manja kada se bortezomib primenjivao supkutano. Za dodatne informacije videti odeljak 4.8 i Sažetak karakteristika leka za bortezomib.

  Reakcija razbuktavanja tumora i sindrom lize tumora

  Pošto lenalidomid ima antineoplastično dejstvo, mogu se pojaviti komplikacije sindroma lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS). Prijavljeni su slučajevi TLS i reakcija razbuktavanja tumora (engl. tumour flare reaction, TFR), uključujući i smrtne slučajeve (videti odeljak 4.8). Rizik od TLS i TFR postoji kod onih pacijenata koji imaju veliko opterećenje tumorskom masom pre lečenja. Kada se tim pacijentima uvodi lečenje lenalidomidom, potrebno je postupati oprezno. Ove pacijente treba pažljivo pratiti, naročito tokom prvog ciklusa lečenja ili povećanja doze i preduzeti odgovarajuće mere opreza.

• Mantl ćelijski limfom

  Preporučuje se pažljivi nadzor i procena TFR. Rizik od TFR može postojati kod pacijenata sa visokim međunarodnim prognostičkim indeksom za mantl ćelijski limfom (engl. Mantle Cell

  Lymphoma International Prognostic Index, MIPI) u trenutku postavljanja dijagnoze ili sa velikom tumorskom masom (najmanje jedna lezija ≥ 7 cm najdužeg dijametra) na početku. Reakcija razbuktavanja tumora može oponašati napredovanje bolesti (PD). U ispitivanjima MCL-002 i MCL-001, kod pacijenata sa TFR 1. i 2. stepena, simptomi te reakcije lečeni su kortikosteroidima, NSAIL-ovima i/ili opioidnim analgeticima. Odluku o sprovođenju terapijskih mera za TFR treba doneti nakon pažljive kliničke procene svakog pojedinačnog pacijenta (videti odeljke 4.2 i 4.8).

• Folikularni limfom

Preporučuje se pažljivo praćenje i procena reakcije razbuktavanja tumora TFR. Razbuktavanje tumora može oponašati progresiju bolesti. Kod pacijenata sa reakcijom razbuktavanja tumora 1. i

2. stepena, simptomi reakcije TFR lečeni su kortikosteroidima, NSAIL-ovima i/ili opioidnim analgeticima. Odluku o preduzimanju terapijskih mera za lečenje reakcije TFR treba doneti nakon pažljive kliničke procene svakog pacijenta pojedinačno (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Preporučuje se pažljivo praćenje i evaluacija lize tumora TLS. Pacijenti moraju da budu dobro hidrirani i da primaju profilaksu protiv TLS, uz sprovođenje panela laboratorijskih ispitivanja jednom nedeljno tokom prvog ciklusa ili duže, kako je klinički indikovano (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Opterećenje tumorskom masom

• Mantl ćelijski limfom

Lenalidomid se ne preporučuje za lečenje pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom ako postoje druge mogućnosti lečenja.

Preuranjena smrt

U ispitivanju MCL-002 zabeleženo je ukupno vidljivo povećanje broja preuranjenih smrtnih ishoda (unutar 20 nedelja). Pacijenti sa velikim opterećenjem tumorskom masom na početku, pod povećanim su rizikom od preuranjene smrti; 16/81 (20%) preuranjenih smrtnih slučajeva bilo je u grupi koja je primala lenalidomid, a 2/28 (7%) preuranjenih smrtnih slučajeva u kontrolnoj grupi. Unutar 52 nedelje te brojke iznosile su 32/81 (40%) odnosno 6/28 (21%) (videti odeljak 5.1).

Neželjene reakcije

U ispitivanju MCL-002, tokom 1. ciklusa lečenja obustavljena je terapija za 11/81 (14%) pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom u grupi koja je primala lenalidomid u poređenju sa 1/28 (4%) u kontrolnoj grupi. Glavni razlog za obustavu lečenja kod pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom tokom 1. ciklusa u grupi lečenoj lenalidomidom bili su neželjeni događaji; 7/11 (64%).

Zbog toga pacijente sa velikim opterećenjem tumorskom masom treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija (videti odeljak 4.8) uključujući znake reakcije razbuktavanja tumora (TFR). Za prilagođavanje doze kod TFR videti odeljak 4.2.

Veliko opterećenje tumorskom masom definisano je kao najmanje jedna lezija sa ≥ 5 cm u prečniku ili 3 lezije ≥ 3 cm.

Alergijske reakcije i teške reakcije na koži

Prijavljeni su slučajevi alergijskih reakcija uključujući angioedem, anafilaktičku reakciju i teške reakcije na koži kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom-SJS, toksičnu epidermalnu nekrolizu-TEN i reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima-DRESS kod pacijenata lečenih lenalidomidom (videti odeljak 4.8). Lekari koji propisuju lek treba da upozore pacijente na znake i simptome ovih reakcija i upute ih da odmah potraže medicinsku pomoć ako se navedeni simptomi pojave. Primena lenalidomida se mora prekinuti ako se pojavi angioedem, anafilaktička reakcija, eksfolijativni ili bulozni osip ili ako se sumnja na SJS, TEN ili DRESS i ne sme da se nastavlja nakon prestanka koji je usledio nakon ovakvih reakcija. Prekid ili obustavu primene lenalidomida treba razmotriti u slučaju drugih oblika reakcija na koži, zavisno od njihove težine. Pacijente koji su prethodno imali alergijske reakcije tokom terapije talidomidom treba pažljivo pratiti, pošto je u literaturi prijavljena mogućnost pojave ukrštene reakcije između lenalidomida i talidomida.

Pacijenti koji su prethodno imali težak osip povezan sa terapijom talidomidom ne smeju da primaju

lenalidomid.

Druge primarne maligne bolesti

U kliničkim ispitivanjima je primećeno povećanje pojave drugih primarnih malignih bolesti (engl. second primary malignancies - SPM) kod prethodno lečenih pacijenata od mijeloma koji su dobijali lenalidomid/deksametazon (3,98 na 100 osoba-godina) u poređenju sa kontrolnim grupama (1,38 na 100 osoba-godina). Neinvazivni SPM obuhvata karcinom bazalnih ćelija i karcinom skvamoznih ćelija kože. Većina invazivnih SPM su solidni tumori.

U kliničkim ispitivanjima novodijagnostifikovanog multiplog mijeloma kod pacijenata koji nisu prikladni za transplantaciju, primećena stopa incidence hematoloških SPM (slučajevi akutne mijeloidne leukemije [AML], mijelodisplastičnog sindroma [MDS]) bila je 4,9 puta veća kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom do progresije (1,75 na 100 osoba-godina) u poređenju sa onima koji su primali melfalan u kombinaciji sa prednizonom (0,36 na 100 osoba-godina).

Povećanje stope incidence od 2,12 puta za solidne tumore kao SPM, primećen je kod pacijenata koji su primali lenalidomid (9 ciklusa) u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (1,57 na 100 osoba-godina) u poređenju sa onima koji su primali melfalan u kombinaciji sa prednizonom (0,74 na 100 osoba-godina).

Kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije ili tokom 18 meseci, stopa incidence hematoloških SPM (0,16 na 100 osoba-godina) nije bila povećana u poređenju sa talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (0,79 na 100 osoba-godina).

Kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije ili tokom 18 meseci (1,58 na 100 osoba-godina), primećeno je povećanje stope incidence solidnih tumora kao SPM od 1,3 puta u poređenju sa talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (1,19 na 100 osoba-godina).

Kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom, stopa incidence drugih primarnih hematoloških malignih bolesti je bila 0,00 do 0,16 na 100 osoba-godina, a stopa incidence solidnih tumora kao drugih primarnih maligniteta je bila 0,21 do 1,04 na 100 osoba-godina.

Povećan rizik od pojave drugih primarnih maligniteta povezanih sa upotrebom lenalidomida je takođe bitan u kontekstu NDMM nakon transplantacije matičnih ćelija. Iako ovaj rizik još uvek nije u potpunosti definisan, trebalo bi ga imati na umu prilikom razmatranja i upotrebe lenalidomida u takvim slučajevima.

Stopa incidence hematoloških maligniteta, pre svega AML, MDS i malignih bolesti B-ćelija (uključujući Hodgkin-ov limfom) je bila 1,31 na 100 osoba – godina za grupu koja je primala lenalidomid i 0,58 na 100 osoba–godina za grupu koja je primala placebo (1,02 na 100 osoba- godina za pacijente koji su izloženi lenalidomidu nakon ASCT i 0,60 na 100 osoba-godina, kod pacijenata koji nisu bili izloženi lenalidomidu nakon ASCT). Stopa incidence SPM solidnih tumora je bila 1,36 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala lenalidomid i 1,05 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala placebo (1,26 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji su bili izloženi lenalidomidu nakon ASCT i 0,60 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji nisu bili izloženi lenalidomidu nakon ASCT).

Rizik od pojave hematoloških SPM mora se uzeti u obzir pre započinjanja terapije lenalidomidom, bilo u kombinaciji sa melfalanom ili neposredno nakon velike doze melfalana i ASCT. Lekar treba pažljivo da proceni pacijente pre i tokom terapije, koristeći standardni skrining za karcinom radi utvrđivanja pojave SPM i započne terapiju ako je indikovano.

Progresija u akutnu mijeloidnu leukemiju kod MDS malog ili srednjeg-1 rizika

• Kariotip

  Polazne promenljive, uključujući kompleksnu citogenetiku, su povezane sa progresijom bolesti u AML kod pacijenata zavisnih od transfuzija i koji imaju deleciju 5q abnormalnost. U kombinovanoj analizi 2 klinička ispitivanja lenalidomida kod pacijenata koji su imali mijelodisplastični sindrom malog ili srednjeg-1 rizika, ispitanici sa kompleksnom citogenetikom su imali najveći procenjeni dvogodišnji kumulativni rizik od progresije bolesti u AML (38,6%). Procenjena dvogodišnja stopa progresije bolesti u AML kod pacijenata sa izolovanom delecijom 5q abnormalnošću bila je 13,8% u poređenju sa 17,3% kod pacijenata sa delecijom 5q i jednim dodatnim citogenetskim poremećajem.

  Usled toga, odnos koristi i rizika primene lenalidomida kada je mijelodisplastični sindrom povezan sa delecijom (5q) i kompleksnom citogenetikom nije poznat.

• TP53 status

TP53 mutacija je prisutna kod 20 do 25% pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom malog rizika i delecijom 5q i povezana je sa većim rizikom od progresije bolesti u akutnu mijeloidnu leukemiju (AML). U post-hoc naknadnoj analizi kliničkog ispitivanja lenalidomida kod pacijenata koji su imali mijelodisplastični sindrom malog ili srednjeg-1 rizika (MDS-004), procenjena dvogodišnja stopa progresije u AML je bila 27,5% kod pacijenata sa pozitivnim IHC-p53 (1% granične vrednosti intenzivnog bojenja jedra upotrebom imunohistohemijske procene p53 proteina kao supstrata za status mutacije TP53), a 3,6% kod pacijenata sa negativnim IHC-p53 (p=0,0038) (videti odeljak 4.8).

Progresija u druge maligne bolesti kod mantl ćelijskog limfoma

Kod mantl ćelijskog limfoma, kao identifikovani rizici ustanovljeni su AML, maligne bolesti B- ćelija i nemelanomski oblici raka kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC).

Drugi primarni maligniteti kod folikularnog limfoma

U ispitivanju relapsnog/refraktornog indolentnog non- Hodgkin-ovog limfoma (iNHL), u koje su bili uključeni pacijenti sa relapsnim/refraktornim folikularnim limfomom, nije primećen povećan rizik od SPM u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab u poređenju sa grupom koja je primala placebo/rituksimab. Incidenca AML kao druge primarne hematološke maligne bolesti bila je 0,29 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab u poređenju sa 0,29 na 100 osoba- godina kod pacijenata koji su primali placebo/rituksimab. Stopa incidence hematoloških plus solidnih tumora kao SPM (osim nemelanomskih oblika karcinoma kože) bila je 0,87 na 100 osoba- godina u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab u poređenju sa 1,17 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala placebo/rituksimab sa medijanom vremena praćenja od 30,59 meseci (raspon 0,6 do 50,9 meseci).

Nemelanomski oblici raka kože su identifikovani rizici, a obuhvataju karcinome skvamoznih ćelija ili karcinome bazalnih ćelija kože.

Lekari treba da prate pacijente zbog moguće pojave SPM. Pri razmatranju lečenja lenalidomidom treba uzeti u obzir i potencijalnu korist lenalidomida i rizik od druge primarne maligne bolesti.

Poremećaji funkcije jetre

Insuficijencija jetre, uključujući smrtne slučajeve, prijavljena je kod pacijenata lečenih lenalidomidom u kombinovanoj terapiji: prijavljeni su akutna insuficijencija jetre, toksični hepatitis, citolitički hepatitis, holestatski hepatitis i mešoviti citolitički/holestatski hepatitis. Mehanizam teške lekom izazvane hepatotoksičnosti ostaje nepoznat, iako u nekim slučajevima prethodno postojeća virusna bolest jetre, povećane početne vrednosti enzima jetre i moguće lečenje antibioticima, mogu biti faktori rizika.

Često su prijavljeni izmenjeni rezultati testova funkcije jetre, a uglavnom su bili asimptomatski i

reverzibilni nakon prekida lečenja. Nakon povratka parametara na početne vrednosti može se razmotriti primena manje doze.

Lenalidomid se izlučuje putem bubrega. Važno je prilagoditi dozu pacijentima sa oštećenom funkcijom bubrega kako bi se izbegle koncentracije u plazmi koje mogu povećati rizik od pojačanih hematoloških neželjenih dejstava ili hepatotoksičnosti. Preporučuje se praćenje funkcije jetre, naročito u slučaju prethodne ili istovremene virusne infekcije jetre ili kada se lenalidomid kombinuje sa lekovima za koje je utvrđeno da su povezani sa poremećajem funkcije jetre.

Infekcija sa ili bez neutropenije

Pacijenti sa multiplim mijelomom skloni su razvoju infekcija, uključujući pneumoniju. Veća stopa infekcija je zabeležena pri primeni lenalidomida u kombinaciji sa deksametazonom nego pri primeni MPT (melfalan, prednizon i talidomid) kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom koji nisu prikladni za transplantaciju i sa terapijom održavanja sa lenalidomidom u poređenju sa placebom kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih ćelija. Infekcije ≥ 3.stepena javile su se u prisustvu neutropenije kod manje od jedne trećine pacijenata. Pacijente sa poznatim faktorima rizika za infekcije treba pažljivo pratiti. Svim pacijentima treba savetovati da na prvi znak infekcije (npr. kašalj, povišena telesna temperatura-groznica, itd.) što pre potraže medicinsku pomoć čime će omogućiti da se ranim zbrinjavanjem umanji ozbiljnost.

Reaktivacija virusa

Prijavljeni su slučajevi reaktivacije virusa kod pacijenata koji uzimaju lenalidomid, uključujući ozbiljne slučajeve herpes zostera ili reaktivaciju virusa hepatitisa B (HBV).

Neki slučajevi reaktivacije virusa su imali smrtni ishod.

Neki slučajevi reaktivacije virusa herpes zostera rezultirali su diseminacijom herpes zostera, meningitisom izazvanim herpes zosterom ili oftalmološkim herpes zosterom uzrokujući privremen ili permanentni prekid terapije lenalidomidom i adekvatnom antivirusnom terapijom.

Reaktivacija virusa hepatitisa B je prijavljena retko kod pacijenata koji uzimaju lenalidomid koji su prethodno bili inficirani virusom hepatitisa B (HBV). Neki slučajevi su napredovali do akutne insufucijencije jetre rezultujući prekidom terapije lenalidomidom i adekvatnom antivirusnom terapijom. Status infekcije virusom hepatitisa B treba da se utvrdi pre započinjanja terapije lenalidomidom. Kod pacijenata koji imaju pozitivan rezultat testa na HBV infekciju, preporučuje se konsultacija sa lekarom sa iskustvom u lečenju infekcije hepatitisom B. Potreban je oprez pri uzimanju lenalidomida kod pacijenata koji su prethodno inficirani HBV-om, uključujući pacijente koji su anti-Hbc pozitivni ali HbsAg negativni. Ove pacijente je neophodno pažljivo pratiti na znake i simptome aktivne HBV infekcije tokom terapije.

Pacijenti sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom

Stopa nepodnošenja (neželjena dejstva 3. ili 4. stepena, ozbiljna neželjena dejstva, obustava lečenja) je bila veća kod pacijenata starosti > 75 godina, ISS stadijum III, ECOG PS ≤ 2 ili CL^cr < 60 mL/min kada je lenalidomid primenjivan u kombinaciji. Mora se pažljivo proceniti sposobnost pacijenata za podnošljivost lenalidomida primenjenog u kombinaciji, vodeći računa o starosti i o vrednostima ISS stadijum III, ECOG PS ≤ 2 ili CL^cr < 60 mL/min (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Katarakta

Veća učestalost katarakte zabeležena je kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom, naročito ako se koristi u dužem vremenskom periodu. Preporučuje se redovno praćenje vida.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Prijavljeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, kod upotrebe lenalidomida. PML je prijavljena u rasponu od nekoliko meseci do

nekoliko godina nakon početka terapije lenalidomidom. Većina slučajeva je prijavljena kod pacijenata koji su istovremeno uzimali deksametazon ili koji su prethodno bili na terapiji drugom imunosupresivnom hemioterapijom. Lekari treba da prate pacijente u redovnim intervalima i treba da razmotre PML u diferencijalnoj dijagnozi kod pacijenata sa pojavom novih ili pogoršanih neuroloških simptoma, kognitivnim ili bihejvioralnim znacima ili simptomima. Pacijentima takođe treba savetovati da obaveste svog partnera ili osobu koja ih neguje o terapiji koju primaju, zato što oni mogu da primete simptome kojih pacijent nije svestan.

Procena PML treba da bude zasnovana na neurološkom pregledu, snimku mozga magnetnom rezonancom i analizi cerebrospinalne tečnosti na humani polioma virus (engl. human polyomavirus- John Cunningham virus JCV) DNK lančanom reakcijom polimeraze (engl. polimerase chain reaction, PCR) ili biopsijom mozga sa testiranjem na JCV. Negativani rezultati metode JCV PCR ne isključuje PML. Dodatno praćenje i procena pacijenta mogu biti neophodni ukoliko se ne može postaviti alternativna dijagnoza.

Ukoliko se sumnja na PML, dalja primena lenalidomida se mora prekinuti dok se PML ne isključi. Ukoliko se PML potvrdi, primena lenalidomida mora se trajno prekinuti.

Intolerancija na laktozu

Leka Lenalidomide Accord tvrde kapsule sadrže laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozo-galaktoznom malapsorpcijom, ne smenju koristiti ovaj lek.

Eritropoetske lekove ili druge lekove koji mogu povećati rizik od tromboze, kao što je hormonska supstituciona terapija, treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su na terapiji lenalidomidom i deksametazonom (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Oralni kontraceptivi

Nisu sprovođene studije interakcija sa oralnim kontraceptivima. Lenalidomid ne indukuje enzime. U in vitro studiji na humanim hepatocitima, lenalidomid testiran u različitim koncentracijama nije indukovao CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5. Zbog toga se ne očekuje redukovana efikasnost lekova, uključujući oralne kontraceptive, ukoliko se lenalidomid primenjuje sam. Međutim, poznato je da je deksametazon slab do umeren induktor enzima CYP3A4 i verovatno može uticati i na druge enzime i transportere. Ne može se isključiti mogućnost da efikasnost oralnih kontraceptiva bude smanjena tokom lečenja. Moraju se preduzeti efikasne mere za sprečavanje trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6).

Varfarin

Istovremena primena ponovljenih doza od 10 mg lenalidomida nije imala uticaj na farmakokinetiku pojedinačne doze R- i S-varfarina. Istovremena primena pojedinačne doze od 25 mg varfarina nije imala efekta na farmakokinetiku lenalidomida. Međutim, nije poznato da li postoji interakcija tokom kliničke primene (istovremena terapija deksametazonom). Deksametazon je slab do umeren induktor enzima i njegov uticaj na varfarin nije poznat. Savetuje se pažljivo praćenje koncentracije varfarina tokom terapije.

Digoksin

Istovremena primena lenalidomida u dozi od 10 mg jednom dnevno i digoksina (0,5 mg, pojedinačna doza) je povećala izloženost digoksinu u plazmi za 14% uz interval pouzdanosti CI (engl. confidence interval) od 90% , [0,52%- 28,2%]. Nije poznato da li će efekat biti drugačiji u kliničkoj primeni (veće doze lenalidomida i istovremena primena deksametazona). Zbog toga se savetuje praćenje koncentracije digoksina tokom terapije lenalidomidom.

Statini

Postoji povećan rizik od rabdomiolize kada se statini primenjuju s lenalidomidom, koji može da

bude jednostavno aditivan. Neophodno je intenzivno kliničko i laboratorijsko praćenje pacijenata, naročito tokom prvih nedelja lečenja.

Deksametazon

Istovremena primena pojedinačne doze ili ponovljenih doza deksametazona (40 mg jednom dnevno) nije imala klinički značajan efekat na farmakokinetiku ponovljenih doza lenalidomida (25 mg jednom dnevno).

Interakcije sa inhibitorima P-glikoproteina (P-gp)

In vitro, lenalidomid je supstrat P-gp-a, ali nije inhibitor P-gp-a. Istovremena primena ponovljenih doza snažnog inhibitora P-gp-a hinidina (600 mg, dva puta dnevno) ili umerenog inhibitora/supstrata P-gp-a temsirolimusa (25 mg), nema klinički značajan efekat na farmakokinetiku lenalidomida (25 mg). Istovremena primena lenalidomida (25 mg) ne menja farmakokinetiku temsirolimusa.

Zbog teratogenog potencijala, lenalidomid mora biti propisan u sklopu Programa prevencije trudnoće (videti odeljak 4.4), osim u slučaju kada postoji pouzdan dokaz da pacijentkinja nema reproduktivni potencijal.

Žene koje mogu da rađaju / Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktivnom periodu i koje mogu da rađaju moraju koristiti efektivan metod kontracepcije. Ako dođe do trudnoće kod žena na terapiji lenalidomidom, terapija se mora obustaviti i pacijentkinja uputiti lekaru specijalisti ili lekaru sa iskustvom u teratologiji radi procene i savetovanja. Ako dođe do trudnoće kod partnerke muškarca koji uzima lenalidomid, preporučuje se da se partnerka uputi lekaru specijalisti ili lekaru sa iskustvom u teratologiji radi procene i savetovanja.

Lenalidomid je tokom terapije prisutan u semenoj tečnosti u ekstremno malim koncentracijama, a nije ga moguće detektovati u semenoj tečnosti 3 dana nakon prestanka uzimanja leka kod zdravih ispitanika (videti odeljak 5.2). Kao mera opreza i imajući u vidu posebne populacije sa produženim vremenom eliminacije kao što je kod oštećene funkcije bubrega, svi muški pacijenti koji uzimaju lenalidomid treba da koriste kondom tokom trajanja terapije, prekida doziranja i 1 nedelju nakon prestanka terapije ukoliko je njihova partnerka trudna ili je reproduktivno sposobna i može da rađa a ne koristi kontracepciju.

Trudnoća

Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu. Talidomid je poznat kao teratogena aktivna supstanca za čoveka, koja izaziva po život teške opasne urođene defekte.

Lenalidomid je kod majmuna doveo do malformacija sličnih kao što su one opisane kod talidomida (videti odeljak 5.3). Zbog toga, teratogeni efekat lenalidomida je očekivan i lenalidomid je kontraindikovan u periodu trudnoće (videti odeljak 4.3).

Dojenje

Nije poznato da li se lenalidomid izlučuje u majčinom mleku. Zbog toga dojenje treba prekinuti tokom terapije lenalidomidom.

Plodnost

Studije ispitivanja uticaja lenalidomida na plodnost pacova u dozama do 500 mg/kg (približno 200 puta većim od humanih doza od 25 mg, odnosno do 500 puta većim od humanih doza od 10

mg, na osnovu površine tela) nisu pokazale neželjene efekte na plodnost i parentalnu toksičnost.

Lenalidomid ima mali ili umeren uticaj na sposobnosti upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Umor, vrtoglavica, pospanost, vertigo i zamućen vid su prijavljeni kod upotrebe lenalidomida. Zbog toga je potrebna pažnja kod upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Pacijenti sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom: pacijenti koji su bili podvrgnuti ASCT i lečeni terapijom održavanja lenalidomidom

Primenjen je konzervativni pristup u određivanju neželjenih dejstava iz CALGB 100104. Neželjena dejstva opisana u Tabeli 1 uključuju događaje prijavljene nakon HDM/ASCT, kao i događaje iz perioda terapije održavanja. Druga analiza koja je identifikovala događaje koji su se dogodili nakon početka terapije održavanja ukazuje na to da učestalosti opisane u Tabeli 1 mogu biti veće od stvarno uočenih tokom perioda terapije održavanja. U IFM 2005-02, neželjena dejstva su bila samo iz perioda terapije održavanja.

Ozbiljna neželjena dejstva primećena češće (≥ 5%) sa terapijom održavanja lenalidomidom u odnosu na placebo su bila:

• pneumonija (10,6%, kombinovani termin) iz IFM 2005-02

• infekcija pluća (9,4% [9,4% nakon početka terapije održavanja]) iz CALGB 100104

  U studiji IFM 2002-02, češće primećena neželjena dejstva kod terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na placebo su bila neutropenija (60,8%), bronhitis (47,4%), dijareja (38,9%), nazofaringitis (34,8%), mišićni spazmi (33,4%), leukopenija (31,7%), astenija (29,7%), kašalj

  (27,3%), trombocitopenija (23,5%), gastroenteritis (22,5%) i pireksija (20,5%).

  U studiji CALGB 100104, češće primećena neželjena dejstva kod terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na placebo bila su neutropenija (79,0% [71,9% nakon započinjanja terapije održavanja]), trombocitopenija (72,3% [61,6%]), dijareja (54,5% [46,4%]), osip (31,7%

  [25,0%]), infekcije gornjih disajnih puteva (26,8% [26,8%]), umor (22,8% [17,9%]), leukopenija

  (22,8% [18,8%]) i anemija (21,0% [13,8%]).

  Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

  U ispitivanju SWOG S0777 ozbiljna neželjena dejstva su zabeležena češće (≥5%) uz terapiju lenalidomidom u kombinaciji sa intravenski primenjivanim bortezomibom i deksametazonom u odnosu na lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom bile su:

• hipotenzija (6,5%), infekcija pluća (5,7%), dehidratacija (5,0%).

  Neželjena dejstva zabeležena češće uz terapiju lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom u odnosu na lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom bila su: umor (73,7%), periferna neuropatija (71,8%), trombocitopenija (57,6%), konstipacija (56,1%),

  hipokalcemija (50,0%).

  Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa malom dozom deksametazona

  Ozbiljna neželjena dejstva primećena češće (≥ 5%) za lenalidomid u kombinaciji sa malom dozom deksametazona (Rd i Rd18) nego za melfalan, prednizon i talidomid (MPT) bila su:

• pneumonija (9,8%)

• renalna insuficijencija (uključujući akutnu insuficijenciju) (6,3%)

  Neželjena dejstva primećena češće sa Rd ili Rd18 nego sa MPT bila su: dijareja (45,5%), umor (32,8%), bol u leđima (32,0%), astenija (28,2%), insomnija (27,6%), osip (24,3%), smanjen apetit

  (23,1%), kašalj (22,7%), pireksija (21,4%) i mišićni spazmi (20,5%).

  Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

  Ozbiljna neželjena dejstva primećena češće (≥ 5%) uz melfalan, prednizon i lenalidomid nakon čega je sledila terapija održavanja lenalidomidom (MPR+R) ili uz melfalan, prednizon i lenalidomid nakon čega je sledio placebo (MPR+p), nego uz melfalan, prednizon i placebo nakon čega je sledio placebo (MPp+p), bila su:

• febrilna neutropenija (6,0%)

• anemija (5,3%)

  Neželjena dejstva primećena češće sa MPR+R ili MPR+p nego sa MPp+p bila su: neutropenija (83,3%), anemija (70,7%), trombocitopenija (70,0%), leukopenija (38,8%), konstipacija (34,0%),

  dijareja (33,3%), osip (28,9%), pireksija (27,0%), periferni edem (25,0%), kašalj (24,0%),

  smanjen apetit (23,7%) i astenija (22,0%).

  Multipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom

  U dve placebo-kontrolisane studije faze III, 353 pacijenta sa multiplim mijelomom je dobijalo kombinaciju lenalidomid/deksametazon, a 351 pacijent je dobijao kombinaciju placebo/deksametazon.

  Najozbiljnija neželjena dejstva primećena češće u kombinaciji lenalidomid/deksametazon nego placebo/deksametazon kombinaciji su bila:

• venska tromboembolija (tromboza dubokih vena i plućna embolija) (videti odeljak 4.4)

• neutropenija 4. stepena (videti odeljak 4.4).

  Primećena neželjena dejstva koja su se pojavila češće prilikom primene lenalidomida i deksametazona nego kod primene placeba i deksametazona u udruženim kliničkim ispitivanjima multiplog mijeloma (MM-009 i MM-010) bila su umor (43,9%), neutropenija (42,2%), konstipacija (40,5%), dijareja (38,5%), grčevi u mišićima (33,4%), anemija (31,4%),

  trombocitopenija (21,5%) i osip (21,2%).

  Mijelodisplastični sindromi

  Ukupan bezbednosni profil lenalidomida kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima je zasnovan na podacima od ukupno 286 pacijenata iz jedne studije faze II i jedne studije faze III (videti odeljak 5.1). U fazi II, svih 148 pacijenata bili su na terapiji lenalidomidom. U studiji faze III, učestvovalo je 69 pacijenata i bilo na terapiji lenalidomidom od 5 mg, 69 pacijenata je bilo na terapiji lenalidomidom od 10 mg i 67 pacijenata je primalo placebo tokom dvostruko slepe faze studije.

  Većina neželjenih dejstava se javila tokom prvih 16 nedelja terapije lenalidomidom. Ozbiljna neželjena dejstva uključuju:

• vensku tromboemboliju (tromboza dubokih vena i plućna embolija) (videti odeljak 4.4)

• neutropeniju 3. i 4. stepena, febrilnu neutropeniju i trombocitopeniju 3. i 4. stepena (videti odeljak 4.4)

  Najčešće primećena neželjena dejstva, koja su se u studiji faze III češće pojavljivala kod grupa koje su primale lenalidomid nego u kontrolnoj grupi, bila su neutropenija (76,8%), trombocitopenija (46,4%), dijareja (34,8%), konstipacija (19,6%), mučnina (19,6%), svrab

  (25,4%), osip (18,1%), umor (18,1%) i grčevi mišića (16,7%).

  Limfom mantl ćelija

  Ukupan bezbednosni profil lenalidomida kod pacijenata sa imfomom mantl ćelija je zasnovan na

  podacima od ukupno 254 pacijenta uključenih u randomizovanoj, kontrolisanoj studiji faze II MCL-002 (videti odeljak 5.1).

  Osim toga, u tabeli 3 prikazana su i neželjena dejstva iz dodatnog ispitivanja MCL-001.

  Ozbiljna neželjena dejstva koja su u ispitivanju MCL-002 češće primećena (sa razlikom od najmanje 2 procenta) u grupi lečenoj lenalidomidom u poređenju sa kontrolnom grupom bila su:

• neutropenija (3,6%)

• plućna embolija (3,6%)

• dijareja (3,6%).

  Najčešće primećena neželjena dejstva koja su se u ispitivanju MCL-002 pojavila češće kod pacijenata u grupi koja je primala lenalidomid nego u kontrolnoj grupi bila su: neutropenija (50,9%), anemija (28,7%), dijareja (22,8%), umor (21,0%), konstipacija (17,4%), pireksija (16,8%) i osip (uključujući alergijski dermatitis) (16,2%).

  U ispitivanju MCL-002 zabeleženo je ukupno vidljivo povećanje broja preuranjenih smrti (unutar 20 nedelja). Pacijenti sa velikim opterećenjem tumorskom masom na početku, pod povećanim su rizikom od preuranjene smrti; 16/81 (20%) preuranjenih smrtnih slučajeva bilo je u grupi koja je primala lenalidomid, a 2/28 (7%) preuranjenih smrtnih slučajeva u kontrolnoj grupi. Tokom 52 nedelje te brojke iznosile su 32/81 (39,5%) odnosno 6/28 (21%) (videti odeljak 5.1).

  Tokom 1. ciklusa lečenja obustavljena je terapija za 11/81 (14%) pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom u grupi koja je primala lenalidomid u poređenju sa 1/28 (4%) u kontrolnoj grupi. Glavni razlog za obustavu lečenja kod pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom tokom 1. ciklusa u grupi lečenoj lenalidomidom bili su neželjeni događaji 7/11 (64%).

  Veliko opterećenje tumorskom masom definisano je kao najmanje jedna lezija sa ≥ 5 cm u prečniku ili 3 lezije ≥ 3 cm.

  Folikularni limfom

  Ukupni bezbednosni profil lenalidomida u kombinaciji sa rituksimabom kod pacijenata sa prethodno lečenim folikularnim limfomom je zasnovan na podacima za 294 pacijenta iz randomizovanog, kontrolisanog ispitivanja faze III NHL-007. Osim toga, u tabeli 5 prikazana su i neželjena dejstva iz dodatnog ispitivanja NHL-008.

  Ozbiljna neželjena dejstva koja su u ispitivanju NHL-007 najčešće primećena (sa razlikom od najmanje jednog procenta) u grupi lečenoj kombinacijom lenalidomid/rituksimab u poređenju sa grupom koja je primala placebo/rituksimab bila su:

• febrilna neutropenija (2,7%)

• plućna embolija (2,7%)

• pneumonija (2,7%).

  Neželjena dejstva koja su u ispitivanju NHL-007 primećena češće (učestalost veća za najmanje 2% između grupa) u grupi lenalidomid/rituksimab u poređenju sa grupom koja je primala placebo/rituksimab bila su: neutropenija (58,2%), dijareja (30,8%), leukopenija (28,8%),

  konstipacija (21,9%), kašalj (21,9%) i umor (21,9%).

  Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

  Neželjena dejstva koja su primećena kod pacijenata lečenih lenalidomidom su data prema klasama sistema organa i učestalosti. Unutar svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti. Učestalost je definisana kao: veoma često (≥ 1/10); često (≥1/100 do

  < 1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

  U tabelama koje slede neželjena dejstva su uključena u odgovarajuću kategoriju na osnovu najveće učestalosti koja je primećena u bilo kom od glavnih kliničkih ispitivanja.

  Sažeti tabelarni prikaz za monoterapiju kod MM

  Sledeća tabela je dobijena na osnovu podataka sakupljenih tokom NDMM studija sprovedenih kod pacijenata koji su podvrgnuti ASCT lečenih terapijom održavanja lenalidomidom. Podaci nisu prilagođeni za duže trajanje lečenja u grupama koje su dobijale lenalidomid do progresije bolesti u poređenju sa grupama koje su dobijale placebo u pivotalnim studijama za multipli mijelom (videti odeljak 5.1).

  Tabela 1. Neželjena dejstva leka prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih terapijom održavanja lenalidomidom

  Klase sistema organa/Preporučeni termin	Sva neželjena dejstvalekova/Učestalost	Neželjena dejstva leka 3. do 4.stepena/Učestalost
  Infekcije i infestacije	Veoma čestoPneumonije◊,a, Infekcija gornjih disajnih puteva, Neutropenijska infekcija, Bronhitis◊ Influenca◊ Gastroenteritis◊, Sinuzitis, Nazofaringitis, RinitisČestoInfekcija◊, Infekcija urinarnog trakta◊,*, Infekcija donjih disajnih puteva, Plućna infekcija◊	Veoma često Pneumonije◊,a, Neutropenijska infekcijaČestoSepsa◊,b, Bakterijemija, Infekcija pluća◊, Bakterijska infekcija donjih disajnih puteva, Bronhitis◊,Influenca◊, Gastroenteritis◊, Herpes zoster◊, Infekcija◊
  Neoplazme - benigne, malignei neodređene (uključujući ciste i polipe)	ČestoMijelodisplastični sindrom◊,*
  Poremećaji krvi i limfnog sistema	Veoma često Neutropenija^,◊, Febrilna neutropenija^,◊,Trombocitopenija^,◊, Anemija Leukopenija◊, Limfopenija	Veoma često Neutropenija^,◊, Febrilnaneutropenija^,◊, Trombocitopenija^,◊, Anemija, Leukopenija◊, LimfopenijaČesto Pancitopenija◊
  Poremećaji metabolizma i ishrane	Veoma često Hipokalemija	ČestoHipokalemija, Dehidratacija
  Poremećaji nervnog sistema	Veoma često ParestezijaČestoPeriferna neuropatijac	Često Glavobolja
  Vaskularni poremećaji	ČestoPlućna embolija◊,*	ČestoTromboza dubokih vena^,◊,d
  Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Veoma često KašaljČestoDispneja◊, Rinoreja	Često Dispneja◊
  Gastrointestinalni poremećaji	Veoma čestoDijareja, Konstipacija, Bol u abdomenu, MučninaČestoPovraćanje, Bol u gornjem abdomenu	ČestoDijareja, Povraćanje, Mučnina
  Hepatobilijarni poremećaji	Veoma čestoIzmenjeni rezultati ispitivanja funkcije jetre	ČestoIzmenjeni rezultati ispitivanja funkcije jetre

  Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Veoma često Osip, Suva koža	ČestoOsip, Pruritus
  Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva	Veoma često Mišični spazmi
  	ČestoMialgija, Bol u mišićno-koštanom tkivu
  Opšti poremećaji i reakcije namestu primene	Veoma čestoUmor, Astenija, Pireksija	ČestoUmor, Astenija

  • Neželjena dejstva prijavljena kao ozbiljna u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa NDMM koji su bili podvrgnuti ASCT

  * Odnosi se samo na ozbiljna neželjena dejstva lekova

  ^Videti odeljak 4.8 opis odabranih neželjenih dejstava

  a „Pneumonije” kombinovani ND termin uključuje sledeće PT: bronhopneumonija, lobarna pneumonija, pneumonija koju uzrokuje

  Pneumocystis jiroveci, pneumonija, pneumonija izazvana klebsielom, legionelom, mikoplazmom, pneumokokna pneumonija, streptokokna pneumonija, virusna pneumonija, poremećaj pluća, pneumonitis

  b „Sepsa” kombinovani ND termin uključuje sledeće PT: bakterijska sepsa, pneumokokna sepsa, septični šok, stafilokokna sepsa

  c „Periferna neuropatija” kombinovani ND termin uključuje sledeće preporučene termine (PT): periferna neuropatija, periferna senzorna

  neuropatija, polineuropatija

  d „Duboka venska tromboza” kombinovani ND termin uključuje sledeće PT: duboka venska tromboza, tromboza, venska tromboza

  Sažeti tabelarni prikaz za kombinovanu terapiju MM

  Sledeća tabela je izvedena na osnovu podataka sakupljenih tokom studija u kojima je multipli mijelom lečen kombinovanom terapijom. Podaci nisu prilagođeni prema većoj dužini trajanja tretmana u grupi koja je dobijala lenalidomid do progresije bolesti u poređenju sa grupama za poređenje u pivotalnim studijama za multipli mijelom (videti odeljak 5.1).

  Tabela 2. Neželjena dejstva leka prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom ili sa melfalanom i prednizonom

  Klase sistema organa /Preporučeni termin	Sva neželjena dejstva lekova/učestalost	Neželjena dejstva leka 3. i 4. stepena/učestalost
  Infekcije i infestacije	Veoma čestoPneumonija◊,◊◊, Infekcije gornjih disajnih puteva◊, Bakterijske, virusne i gljivične infekcije (uključujući oportunističke infekcije) ◊, Nazofaringitis, Faringitis, Bronhitis◊, RinitisČestoSepsa◊,◊◊, Infekcija pluća◊◊, Infekcija urinarnog trkta^,◊,*Sinuzitis◊	ČestoPneumonija◊,◊◊, Bakterijske, virusne i gljivične infekcije (uključujući oportunističke infekcije)◊, Celulitis◊, Sepsa◊,◊◊, Bronhitis◊, Infekcija respiratornog trakta◊◊, Infekcija urinarnog trakta◊◊, Infektivni enterokolitis
  Neoplazme - benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)	PovremenoKarcinom bazalnih ćelija^,◊, Kancer skvamoznih ćelija kože^,◊,*	ČestoAkutna mijeloidna leukemija◊, Mijelodisplastični sindrom◊, Karcinom skvamoznih ćelija kože^,◊,**PovremenoAkutna leukemija T-ćelija◊, Karcinom bazalnih ćelija^,◊, Sindrom lize tumora
  Poremećaji krvi i limfnog sistema	Veoma često Neutropenija^,◊,◊◊Trombocitopenija^,◊,◊◊, Anemija◊, Hemoragijski poremećaj^, Leukopenije, LimfopenijaČestoFebrilna neutropenija^,◊, Pancitopenija◊	Veoma često Neutropenija^,◊,◊◊, Trombocitopenija^,◊,◊◊, Anemija◊,, Leukopenije, LimfopenijaČestoFebrilna neutropenija^,◊, Pancitopenija◊, Hemolitička

  	PovremenoHemoliza, Autoimunska hemolitička anemija, Hemolitička anemija	anemijaPovremenoHiperkoagulacija, Koagulopatija
  Poremećaji imunskog sistema	Povremeno Hipersenzitivnost^
  Endokrini poremećaji	Često Hipotireoidizam
  Poremećaji metabolizma i ishrane	Veoma čestoHipokalemija◊,◊◊, Hiperglikemija, Hipoglikemija, Hipokalcemija◊, Hiponatremija◊, Dehidratacija◊◊, Smanjeni apetit◊◊, Smanjena telesna masaČestoHipomagnezemija, Hiperurikemija, Hiperkalcemija+	ČestoHipokalemija◊,◊◊, Hiperglikemija, Hipokalcemija◊, Dijabetes melitus◊, Hipofosfatemija, Hiponatremija◊, Hiperurikemija, Giht, Dehidratacija◊◊, Smanjen apetit◊◊, Smanjena telesna masa
  Psihijatrijski poremećaji	Veoma često Depresija, InsomnijaPovremeno Gubitak libida	ČestoDepresija, Insomnija
  Poremećaji nervnog sistema	Veoma čestoPeriferne neuropatije◊◊, Parestezija, Vrtoglavica◊◊, Tremor, Poremećaj osećaja čula ukusa, GlavoboljaČestoAtaksija, Poremećaj ravnoteže, Sinkopa◊◊, Neuralgija, Dizestezija	Veoma često Periferne neuropatije◊◊ČestoCerebrovaskularni događaj◊, Vrtoglavica◊◊, Sinkopa◊◊, NeuralgijaPovremeno Intrakranijalno krvarenje^,Tranzitorni ishemijski napad, Cerebralna ishemija
  Poremećaji oka	Veoma čestoKatarakte, Zamućen vidČestoSmanjena oštrina vida	Često KataraktaPovremeno Slepilo
  Poremećaji uha i labirinta	ČestoGluvoća (uključujući oslabljen sluh), Tinitus
  Kardiološki poremećaji	ČestoAtrijalna fibrilacija◊,◊◊, BradikardijaPovremenoAritmija, Produženje QT intervala, Atrijalno treperenje, Ventrikularne ekstrasistole	ČestoInfarkt miokarda (uključujući akutni)^,◊, Atrijalna fibrilacija◊,◊◊, Kongestivna srčana insuficijencija◊, Tahikardija, Insuficijencija srca◊,◊◊, Ishemija miokarda◊

  Vaskularni poremećaji	Veoma čestoVenski tromboembolijski događaji^, prvenstveno tromboza dubokih vena i plućna embolija^,◊,◊◊, Hipotenzija◊◊ČestoHipertenzija, Ekhimoza ^	Veoma čestoVenski tromboembolijski događaji^, prvenstveno tromboza dubokih vena i plućna embolija^,◊,◊◊ČestoVaskulitis, Hipotenzija◊◊, HipertenzijaPovremenoIshemija, Periferna ishemija, Tromboza intrakranijalnih venskih sinusa
  Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Veoma čestoDispneja◊,◊◊, Epistaksa^, KašaljČesto Disfonija	ČestoRespiratorni distres◊, Dispneja◊,◊◊, Bol u pleuri◊◊, Hipoksija◊◊
  Gastrointestinalni poremećaji	Veoma čestoDijareja◊,◊◊, Konstipacija◊, Abdominalni bol◊◊, Mučnina, Povraćanje◊◊, Dispepsija, Suva usta, StomatitisČestoGastrointestinalno krvarenje (uključujući rektalno krvarenje, krvarenje hemoroida, krvarenje iz peptičkog ulkusa i krvarenje desni)^,◊◊, DisfagijaPovremenoKolitis, Zapaljenje slepog creva	Često Gastrointestinalno krvarenje^,◊◊, Opstukcijatankog creva◊◊ Dijareja◊◊, Konstipacija◊, Abdominalni bol◊◊, Mučnina, Povraćanje◊◊
  Hepatobilijarni poremećaji	Veoma čestoPovećanje vrednosti enzima alanin aminotransferaze, Povećanje vrednosti enzima aspartat-aminotransferazeČestoHepatocelularno oštećenje◊◊, Poremećeni testovi funkcije jetre◊, HiperbilirubinemijaPovremeno Insuficijencija jetre^	ČestoHolestaza◊, Hepatotoksičnost, hepatocelularna povreda◊◊, Povećanje vrednosti alanin aminotransferase, Poremećeni testovi funkcije jetre◊Povremeno Insuficijencija jetre^
  Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Veoma često Osipi◊◊, PruritusČestoUrtikarija, Hiperhidroza, Suva koža, Hiperpigmentacija kože, Ekcem, EritemPovremenoReakcija na lek praćena eozinofilijom i sistemskim simptomima◊◊, Promena bojekože, Reakcija fotosenzitivnosti	Često OsipiPovremenoReakcija na lek praćena eozinofilijom i sistemskim simptomima◊◊

  Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva	Veoma čestoMišićna slabost◊◊, Mišićni spazmi, Bol u kostima◊, Bol i nelagodnost u mišićno-koštanom i vezivnom tkivu (uključujući bol u leđima◊,◊◊), Bol u ekstremitetima, Mijalgija, Atralgija◊ČestoOticanje zglobova	ČestoMišićna slabost◊◊, Bol u kostima◊, Bol i nelagodnost u mišićnokoštanom i vezivnom tkivu (uključujući bol u leđima◊,◊◊)Povremeno Oticanje zglobova
  Poremećaji bubrega i urinarnog sistema	Veoma čestoRenalna insuficijencija (uključujući akutnu insuficijenciju)◊,◊◊ČestoHematurija^, Retencija urina, Urinarna inkontinencijaPovremenoStečeni Fankonijev sindrom	PovremenoRenalna tubularna nekroza
  Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki	ČestoErektilna disfunkcija
  Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene	Veoma čestoUmor◊,◊◊, Edem (uključujući periferni edem), Pireksija◊, Astenija, Sindrom oboljenja nalik gripu (uključujući pireksiju, kašalj, mijalgiju, mišićno-koštani bol, glavobolju i drhtavicu)ČestoBol u grudima◊,◊◊, Letargija	Veoma često Umor◊,◊◊ČestoPeriferni edem,Pireksija◊,◊◊, Astenija
  Ispitivanja	Veoma čestoPovećanje vrednosti alkalne fosfataze u krviČestoPovećane vrednosti C-reaktivnog proteina
  Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije	ČestoPad, Kontuzija^

  ◊◊ Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim ispitivanjima kao ozbiljne neželjene reakcije kod pacijenata sa NDMM, koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom.

  ^Videti odeljak 4.8 opis odabranih neželjenih dejstava

  • Neželjena dejstva prijavljena kao ozbiljna u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom, ili sa melfalanom i prednizonom

    + Odnosi se samo na ozbiljna neželjena dejstva na lek

    * Kancer skvamoznih ćelija kože zabeležen je u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa prethodno lečenim multiplim mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa kontrolnom grupom.

    ** Karcinom skvamoznih ćelija kože zabeležen je u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa kontrolnom grupom.

    Sažet tabelarni prikaz neželjenih dejstava za monoterapiju

    Sledeće tabele su dobijene na osnovu podataka prikupljenih tokom glavnih studija u kojima su mijelodisplastični sindromi i mantl ćelijski limfom lečeni monoterapijom.

    Tabela 3: Neželjena dejstva leka prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima lečenih lenalidomidom#

    Klase sistema organa / Preporučeni termin

    Sva neželjena dejstvalekova/učestalost

    Neželjena dejstva leka 3. i 4.stepena/učestalost

    Infekcije i infestacije	Veoma čestoBakterijske, virusne i gljivične infekcije (uključujući oportunističke infekcije)◊	Veoma često Pneumonija◊ČestoBakterijske, virusne i gljivične infekcije (uključujući oportunističkeinfekcije)◊, Bronhitis
    Poremećaji krvi i limfnog sistema	Veoma često Trombocitopenija^,◊, Anemija Neutropenija^, Leukopenije	Veoma često Trombocitopenija^◊, Anemija, Neutropenija^◊, LeukopenijeČestoFebrilna neutropenija^◊
    Endokrini poremećaji	Veoma često Hipotireoidizam
    Poremećaji metabolizma i ishrane	Veoma često Smanjeni apetitČestoPreopterećenje gvožđem, Smanjena telesna masa	ČestoHiperglikemija◊, Smanjen apetit
    Psihijatrijski poremećaji		ČestoPromena raspoloženja◊,~
    Poremećaji nervnog sistema	Veoma često Vrtoglavica, GlavoboljaČesto Parestezija
    Kardiološki poremećaji		ČestoAkutni infarkt miokarda^◊, Atrijalna fibrilacija◊, Insuficijencija srca◊
    Vaskularni poremećaji	ČestoHipertenzija, Hematom	ČestoVenski tromboembolijski događaji, Prvenstveno tromboza dubokih vena i plućna embolija^◊
    Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Veoma često Epistaksa^
    Gastrointestinalni poremećaji	Veoma čestoDijareja, Abdominalni bol (uključujući gornji deo abdomena), Mučnina, Povraćanje, KonstipacijaČestoSuva usta, Dispepsija	ČestoDijareja◊, Mučnina, Zubobolja
    Hepatobilijarni poremećaji	ČestoIzmenjeni rezultati testova funkcije jetre	ČestoIzmenjeni rezultati testova funkcijejetre
    Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Veoma čestoOsipi, Suva koža, Pruritus	ČestoOsipi, Pruritus
    Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva	Veoma čestoMišićni spazmi, Bol u mišićno- koštanom tkivu (uključujući bol u leđima i bol u ekstremitetima),Atralgija, Mijalgija	ČestoBol u leđima◊
    Poremećaji bubrega i urinarnogsistema		ČestoRenalna insuficijencija◊
    Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene	Veoma čestoZamor, Periferni edem, Sindrom oboljenja nalik gripu (uključujući pireksiju, kašalj, faringitis, mijalgiju,mišićno-koštani bol, glavobolju)	Često Pireksija

    Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije

    ČestoPad

    ^Videti odeljak 4.8 opis odabranih neželjenih dejstava

  • Neželjena dejstva prijavljena u kliničkim ispitivanjima kao ozbiljna neželjena dejstva mijelodisplastičnih sindroma

    ~ Promene raspoloženja su prijavljene kao često ozbiljno neželjeno dejstvo u studiji faze III mijelodisplastičnih sindroma; nisu prijavljene kao neželjeni događaj 3. ili 4. stepena

    Algoritam primenjen na uključivanje u Sažetak karakteristika leka: sva neželjena dejstva obuhvaćena algoritmom za studiju faze III su uključena u EU Sažetak karakteristika leka. Za ova neželjena dejstva, dodatno je sprovedena provera njihove učestalost prijavljena prema algoritmu za studiju faze II i ako je učestalost neželjenog dejstva u studiji faze II bila veća nego u studiji faze III, to neželjeno dejstvo je uključeno u EU Sažetak karakteristika leka, a navedena učestalost odgovarala je onoj prijavljenoj u studiji faze II.

    # Algoritam primenjen kod mijelodisplastičnih sindroma:

    • Studija faze III za mijelodisplastični sindrom (duplo slepa bezbednosna populacija, razlika između lenalidomida u dozi 5/10 mg i placeba u početnom režimu doziranja koja se javila kod bar 2 ispitanika)

      • Sva neželjena dejstva koja su se pojavila zbog lečenja, s tim da je kod ≥ 5% ispitanika bilo u grupi lečenoj lenalidomidom i da je razlika u srazmernom delu ispitanika između grupe koja je primala lenalidomid i one koja je primala placebo iznosila najmanje 2%

      • Sva neželjena dejstva 3. i 4. stepena koja su se pojavila zbog lečenja kod 1% ispitanika u grupi lečenoj lenalidomidom s tim da je razlika u srazmernom delu ispitanika između grupe koja je primala lenalidomid i one koja je primala placebo iznosila najmanje 1%

      • Sva ozbiljna neželjena dejstva koja su se pojavila zbog lečenja kod 1% ispitanika u grupi lečenoj lenalidomidom s tim da je razlika u srazmernom delu ispitanika između grupe koja je primala lenalidomid i one koja je primala placebo iznosila najmanje 1%

    • Studija faze II mijelodisplastičnih sindroma

      • Sva neželjena dejstva koja proizilaze iz lečenja, kod ≥ 5% ispitanika koji su lečeni lenalidomidom

      • Sva neželjena dejstva 3. ili 4.stepena koja proizilaze iz lečenja kod 1% ispitanika koji su lečeni lenalidomidom

      • Sva ozbiljna neželjena dejstva koja proizilaze iz lečenja kod 1% ispitanika koji su lečeni lenalidomidom.

        Tabela 4. Neželjena dejstva leka prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa mantl ćelijski limfom lečenih lenalidomidom

        Klase sistema organa / Preporučeni termin	Sva neželjena dejstva lekova/učestalost	Neželjena dejstva leka 3. i 4. stepena/učestalost
        Infekcije i infestacije	Veoma čestoBakterijske, virusne i gljivične infekcije (uključujući oportunističke infekcije)◊Nazofaringitis, pneumonijaČesto Sinuzitis	ČestoBakterijske, virusne i gljivične infekcije (uključujući oportunističke infekcije)◊, Pneumonija
        Neoplazme - benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)	Često----Reakcija razbuktvanja tumora	ČestoReakcija razbuktavanja tumora, Kancer skvamoznih ćelija kože^,◊, Karcinom bazalnih ćelija^,◊,
        Poremećaji krvi i limfnog sistema	Veoma čestoTrombocitopenija^, Neutropenija^,◊, Leukopenije◊, Anemija◊ČestoFebrilna neutropenija^,◊	Veoma čestoTrombocitopenija^, Neutropenija^◊, Anemija◊ČestoFebrilna neutropenija^◊, leukopenija◊
        Poremećaji metabolizma i ishrane	Veoma čestoSmanjeni apetit, Smanjena telesna masa, HipokalijemijaČesto Dehidratacija	ČestoDehidracija◊, Hiponatremija, Hipokalcemija
        Psihijatrijski poremećaji	Često Insomnija
        Poremećaji nervnog sistema	ČestoPoremećaj osećaja čula ukusa, Glavobolja, Periferna neuropatija	ČestoPeriferna senzorna neuropatija, Letargija
        Poremećaji uha i labirinta	ČestoVertigo

        Kardiološki poremećaji		ČestoInfarkt miokarda (uključujući akutni)^◊, Insuficijencija srca◊
        Vaskularni poremećaji	Često Hipotenzija	ČestoTromboza dubokih vena ◊, plućna embolija^◊, hipotenzija◊
        Respiratorni, torakalni imedijastinalni poremećaji	Veoma čestoDispneja◊	ČestoDispneja◊
        Gastrointestinalni poremećaji	Veoma čestoDijareja◊, Mučnina◊ Povraćanje◊, KonstipacijaČestoBol u abdomenu◊	ČestoDijareja◊, Bol u abdomenu◊, Konstipacija
        Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Veoma čestoOsipi (uključujući alergijski dermatitis), PruritusČestoNoćno znojenje, Suva koža	Često Osipi
        Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva	Veoma čestoMišićni spazmi, Bol u leđimaČestoAtralgija, Bol u ekstremitetima, Mišićna slabost◊	ČestoBol u leđima, Mišićna slabost◊, Atralgija, Bol u ekstrimitetima
        Poremećaji bubrega i urinarnog sistema		ČestoRenalna insuficijencija◊
        Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene	Veoma čestoUmor, Astenija◊, Periferni edem, Sindrom oboljenja nalik gripu (uključujući pireksiju-povišenu telesnu temperaturu, kašalj)Često Jeza	ČestoPireksija-povišena telesna temperatura◊, Astenija◊, Umor

        ^Videti odeljak 4.8 opis odabranih neželjenih dejstava

  • Neželjena dejstva prijavljena kao ozbiljna neželjena dejstva u kliničkim ispitivanjima limfoma mantl ćelija. Algoritam primenjen kod limfoma mantl ćelija:

    • Kontrolisana studija faze II za limfome mantl ćelija

      • Sva neželjena dejstva koja su se pojavila zbog lečenja, s tim da je kod ≥ 5% ispitanika bilo u grupi u lečenoj lenalidomidom i da je razlika u srazmernom delu ispitanika između grupe koja je primala lenalidomid i one koja je primala placebo iznosila najmanje 2%

      • Sva neželjena dejstva stepena 3 i 4 koja su se pojavila zbog lečenja kod 1% ispitanika u grupi lečenoj lenalidomidom s tim da je razlika u srazmernom delu ispitanika između grupe koja je primala lenalidomid i one koja je primala placebo iznosila najmanje 1,0%

      • Sva ozbiljna neželjena dejstva koja su se pojavila zbog lečenja kod 1% ispitanika u grupi lečenoj lenalidomidom s tim da je razlika u srazmernom delu ispitanika između grupe koja je primala lenalidomid i one koja je primala placebo iznosila najmanje 1,0%

    • Studija faze II za limfome mantl ćelija u jednoj grupi

      • Sva neželjena dejstva koja su se pojavili zbog lečenja, kod ≥ 5% ispitanika

      • Sva neželjena dejstva 3 ili 4 stepena koja su se pojavila zbog lečenja, a zabeležena su kod 2 ili više ispitanika

      • Sva ozbiljna neželjena dejstva koja su se pojavila zbog lečenja, a zabeležena su kod 2 ili više ispitanika.

        Sažet tabelarni prikaz neželjenih dejstava za kombinovanu terapiju Folikularnog limfoma (FL)

        Sledeća tabela je dobijena iz podataka prikupljenih tokom glavnih studija (NHL-007 i NHL-008) u kojima su pacijenti sa folikularnim limfomom primali lenalidomid u kombinaciji sa rituksimabom.

        Tabela 5. Neželjena dejstva leka prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa folikularnim limfomom lečenih lenalidomidom u kombinaciji sa rituksimabom

        Klase sistema organa / Preporučeni termin

        Sva neželjena dejstvalekova/učestalost

        Neželjena dejstva leka 3. i 4.stepena/učestalost

        Infekcije i infestacije	Veoma čestoInfekcije gornjih respiratornih putevaČestoPneumonija◊ , Influenca, Bronhitis, Sinuzitis, Infekcija urinarnog trakta	ČestoPneumonija◊ , Sepsa◊ , Infekcija pluća, Bronhitis, Gastroenteritis, Sinuzitis, Infekcija urinarnog trakta, Celulitis◊
        Neoplazme - benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)	Veoma čestoReakcija razbuktvanja tumora^ČestoKarcinom skvamoznih ćelija kože^◊+	ČestoKarcinom bazalnih ćelija^,◊,
        Poremećaji krvi i limfnog sistema	Veoma često Neutropenija^,◊, Anemija◊Trombocitopenija^ Leukopenije**, Limfopenija***,	Veoma često Neutropenija^◊,ČestoAnemija◊ Trombocitopenija^, Febrilna neutropenija◊, Pancitopenija, Leukopenija**, Limfopenija***
        Poremećaji metabolizma i ishrane	Veoma čestoSmanjeni apetit, HipokalemijaČestoHipofosfatemija, Dehidracija	ČestoDehidratacija, Hiperkalcemija◊, Hipokalemija, Hipofosfatemija, Hiperurikemija
        Psihijatrijski poremećaji	ČestoDepresija, Insomnija
        Poremećaji nervnog sistema	Veoma često Glavobolja, VrtoglavicaČestoPeriferna enzorna neuropatija Poremećaj čula ukusa	Često Sinkopa
        Kardiološki poremećaji	PovremenoAritmija ◊
        Vaskularni poremećaji	ČestoHipotenzija	ČestoPlućna embolija^◊, Hipotenzija
        Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Veoma često Dispneja◊, KašaljČestoOrofaringealni bol, Disfonija	Često Dispneja◊
        Gastrointestinalni poremećaji	Veoma čestoBol u abdomenu◊, Dijareja, Konstipacija, Mučnina Povraćanje, Otežano varenjeČestoBol u gornjem delu abdomena, Stomatitis, Suva usta	ČestoBol u abdomenu◊, Dijareja, Konstipacija, Stomatitis
        Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Veoma često Osip*, PruritusČestoSuva koža, Noćno znojenje, eritem,	ČestoOsip*, Pruritus
        Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva	Veoma čestoMišićni spazmi, Bol u leđima, AtralgijaČestoBol u ekstremitetima, Mišićna	ČestoMišićna slabost, Bol u vratu

        	slabost, Mišićno-koštani bol, Mijalgija, Bol u vratu
        Poremećaji bubrega i urinarnog sistema		ČestoAkutno oštećenje funkcije bubrega◊
        Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene	Veoma čestoPireksija, Umor, Astenija, Periferni edemČesto Malaksalost, Jeza	ČestoUmor, Astenija
        Ispitivanja	Veoma čestoPovećanje vrednosti enzima alanin aminotransferazeČestoSmanjene telesne mase, Povećanje koncentracije bilirubina u krvi

        ^ videti odeljak 4.8 Opis odabranih neželjenih dejstava Algoritam primenjen kod folikularnog limfoma:

        Kontrolisano ispitivanje faze III:

      • Neželjena dejstva u ispitivanju NHL-007 - sva neželjena dejstva koji su se pojavila zbog lečenja, s tim da je ≥ 5,0% ispitanika bilo u grupi lenalidomid/rituksimab, a učestalost neželjenih dejstava bila je najmanje 2,0% veća (%) u grupi koja je primala lenalidomid u poređenju sa kontrolnim grupama (sigurnosna populacija)

      • Neželjena dejstva 3/4 stepena u ispitavanju NHL-007 - sva neželjena dejstva 3 ili 4 stepena koja su se pojavili zbog lečenja, s timda je najmanje 1,0% ispitanika bilo u grupi lenalidomid/rituksimab, a učestalost je u grupi koja je primala lenalidomid bila najmanje 1,0% veća u poređenju sa kontrolnom grupom (sigurnosna populacija)

      • Ozbiljna neželjena dejstva u ispitivanju NHL-007 - sva ozbiljna neželjena dejstva koja su se pojavila zbog lečenja, s tim da je najmanje 1,0% ispitanika bilo u grupi lenalidomid/rituksimab, a učestalost je u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab bila najmanje 1,0% veća u poređenju sa kontrolnom grupom (sigurnosna populacija)

        Ispitivanje folikularnog limfoma sa jednom grupom, faze III:

      • Neželjena dejstva u ispitivanju NHL-008 - sva neželjena dejstva koja su se pojavila tokom lečenja kod ≥ 5,0% ispitanika

      • Neželjena dejstva stepena 3/4 u ispitivanju NHL-008 – sva neželjena dejstva stepena 3/4 koja su se pojavila zbog lečenja prijavljena su kod ≥ 1,0% ispitanika

      • Ozbiljna neželjena dejstva u ispitivanju NHL-008 - sva ozbiljna neželjena dejstva koja su se pojavila zbog lečenja prijavljena su kod ≥ 1,0% ispitanika

  • neželjena doejstva prijavljena kao ozbiljna u kliničkim ispitivanjima folikularnog limfoma

  + Primjenjuje se samo na ozbiljna neželjena dejstva leka

  * Osip uključuje preporučene termine: osip i makulopapularni osip

  ** Leukopenija uključuje preporučene termine: leukopenija i smanjen broj belih krvnih ćelija

  *** Limfopenija uključuje preporučene termine: limfopenija i smanjen broj limfocita.

  Sažeti tabelarni prikaz neželjenih dejstava zabeleženih nakon stavljanja leka u promet

  Pored prethodno navedenih neželjenih dejstava primećenih u pivotalnim kliničkim ispitivanjima, sledeća tabela je izvedena iz podataka prikupljenih nakon stavljanja leka u promet.

  Tabela 6. Neželjena dejstva leka nakon stavljanja leka u promet prijavljena kod pacijenata lečenih lenalidomidom

  Klase sistema organa / Preporučeni termin	Sva neželjena dejstvalekova/učestalost	Neželjena dejstva leka 3. i 4.stepena/učestalost
  Infekcije i infestacije	NepoznatoVirusne infekcije, uključujući reaktivacije herpes zoster i hepatitisB virusa	NepoznatoVirusne infekcije, uključujući reaktivacije herpes zoster i hepatitisB virusa
  Neoplazme - benigne, maligne i neodređene (uključujući cistei polipe)		RetkoSindrom lize tumora
  Poremećaji krvi i limfnog sistema	Nepoznato Stečena hemofilija
  Poremećaji imunskog sistema	RetkoAnafilaktička reakcija^NepoznatoOdbacivanje transplantiranih organa	RetkoAnafilaktička reakcija^
  Endokrini poremećaji	Često Hipertireoidizam

  Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	PovremenoPlućna hipertenzija	RetkoPlućna hipertenzijaNepoznatoIntersticijalni pneumonitis
  Gastrointestinalni poremećaji		NepoznatoPankreatitis, Gastrointestinalna perforacija (uključujući perforacije divertikula, tankog i debelog creva)^
  Hepatobilijarni poremećaji	NepoznatoAkutna insuficijencija jetre^, Toksični hepatitis^, Citolitički hepatitis^, Holestatski hepatitis^, Mešoviti citolitički/holestatskihepatitis^	NepoznatoAkutna insuficijencija jetre^, Toksični hepatitis^
  Poremećaji kože i potkožnog tkiva		Povremeno AngioedemRetkoStevens-Johnson-ov sindrom^, Toksična epidermalna nekroliza^Nepoznato Leukocitoklastični vaskulitis,Reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima^

  ^ videti odeljak 4.8 opis odabranih neželjenih dejstava

  Opis odabranih neželjenih dejstava

  Teratogenost

  Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu. Talidomid je poznat kao teratogena supstanca za čoveka koja izaziva teške, po život opasne urođene defekte. Lenalidomid je kod majmuna doveo do malformacija sličnih kao što su one opisane kod talidomida (videti odeljke 4.6 i 5.3). Ukoliko se lenalidomid uzima tokom trudnoće, teratogeni efekat kod ljudi je očekivan.

  Neutropenija i trombocitopenija

  • Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su bili podvrgnuti ASCT lečeni terapijom održavanja lenalidomidom

    Terapija održavanja lenalidomidom nakon ASCT je povezana sa većom učestalošću neutropenije

    4.stepena u poređenju sa terapijom održavanja placebom (32,1% prema 26,7% [16,1% prema 1,8% nakon početka terapije održavanja] u CALGB 100104 i 16,4% prema 0,7% u IFM 2005-02). Neutropenija kao štetan neželjeni događaj nastao tokom terapije koji vodi do prekida terapije lenalidomidom je prijavljena kod 2,2% pacijenata u CALGB 100104 i 2,4% pacijenata u IFM 2005-

    02. Febrilna neutropenija 4. stepena je prijavljena sa sličnom učestalošću u grupi koja je primala terapiju održavanja lenalidomidom u poređenju sa grupom koja je bila na terapiji održavanja placebom u obe studije (0,4% prema 0,5% [0,4% prema 0,5% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 i 0,3% prema 0% u studiji IFM 2005-02.

    Terapija održavanja lenalidomidom nakon ASCT je udružena sa većom učestalošću trombocitopenije 3 i 4. stepena u poređenju sa terapijom održavanja placebom (37,5% prema 30,3% [17,9% prema 4,1% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 i 13,0%

    prema 2,9% u studiji IFM 2005-02.

  • Novodijagnostikovani multipli mijelomom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

    Primećena je neutropenija 4 stepena sa manjom učestalošću u RVd grupi u poređenju sa grupom koja je primala Rd terapiju kao komparator (2,7% prema 5,9%) u SWOG S0777 studiji. Febrilna neutropenija 4 stepena je primećena sa sličnom učestalostću u RVd grupi u poređenju sa Rd grupom (0,0% prema 0,4%).

    Trombocitopenije 3 i 4 stepena primećene su u velikoj meri u RVd grupi, nego u Rd grupi (17,2% prema 9,4%).

  • Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom

    Primena lenalidomida u kombinaciji sa deksametazonom kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom povezana je sa smanjenom učestalošću neutropenije 4 stepena (8,5% za Rd i Rd18, u poređenju sa MPT(15%)). Febrilna neutropenija 4 stepena opažena je retko (0,6% u za Rd i Rd18 poređenju sa 0,7% za MPT).

    Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom povezana je sa manjom učestalošću trombocitopenije 3 i 4 stepena (8,1% za Rd i Rd18) u poređenju za MPT(11%).

  • Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

    Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom povezana je sa većom učestalošću neutropenije 4 stepena (34,1% za MPR+R/MPR+p) u poređenju za MPp+p (7,8%). Opažena je veća učestalost febrilne neutropenije 4 stepena (1,7% za MPR+R/MPR+p u poređenju sa 0,0% za MPp+p).

    Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom povezana je sa većom učestalošću trombocitopenije 3 stepena i 4 stepena (40,4% kod pacijenata lečenih kombinacijom MPR+R/MPR+p) u poređenju sa MPp+p (13,7%).

  • Multipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom

    Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom je povezana sa većom incidencom neutropenije 4 stepena (5,1% kod pacijenata koji su primali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 0,6% kod pacijenata koji su primali placebo/deksametazon). Retko su primećene epizode febrilne neutropenije 4 stepena (0,6% kod pacijenata koji su primali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 0,0% kod pacijenata koji su primali placebo/deksametazon).

    Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom je povezana sa većom incidencom trombocitopenije 3 stepena i 4 stepena (9,9% odnosno 1,4% kod pacijenata koji su primali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 2,3% odnosno 0,0% kod pacijenata koji su primali placebo/deksametazon).

  • Pacijenti sa mijelodisplastičnim sindromima

    Kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima, lenalidomid je udružen sa većom incidencom neutropenije stepena 3 i 4 (74,6% kod pacijenata koji su primali lenalidomid u poređenju sa 14,9% pacijenata koji su primali placebo u studiji faze III). Epizode febrilne neutropenije stepena 3 i 4 su primećene kod 2,2% pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa 0,0% pacijenata koji su primali placebo. Lenalidomid je udružen sa većom incidencom trombocitopenije stepena 3 ili 4 (37% kod pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa 1,5% kod pacijenata koji su primali placebo u studiji faze III).

  • Pacijenti sa limfomom Mantl ćelija

    Lečenje lenalidomidom kod pacijenata sa limfomom mantl ćelija povezano je sa većom incidencom neutropenije 3 i 4 stepena (43,7 % kod pacijenata koji su primali lenalidomid u poređenju sa 33,7 % pacijenata u kontrolnoj grupi u studiji faze II). Epizode febrilne neutropenije 3 ili 4 stepena

    primećene su kod 6,0 % pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa 2,4 % pacijenata u kontrolnoj grupi.

  • Pacijenti sa folikularnim limfomom

  Kombinovana terapija lenalidomidom sa rituksimabom kod folikularnog limfoma povezana je sa većom stopom neutropenije stepena 3 ili 4 (50,7% kod pacijenata lečenih lenalidomidom/rituksimabom u poređenju sa 12,2% kod pacijenata lečenih placebom/rituksimabom). Svi slučajevi neutropenije 3 ili 4 stepena bili su reverzibilni nakon prekida terapije, smanjenja doze i/ili potpornih mera faktorima rasta. Osim toga retko je prijavljena febrilna neutropenija (2,7% kod pacijenata lečenih lenalidomidom/rituksimabom u poređenju sa 0,7% kod pacijenata koji su primali placebom/rituksimabom).

  Kombinovana terapija lenalidomidom u kombinaciji sa rituksimabom takođe je povezan sa većom incidencom trombocitopenije 3 ili 4 stepena (1,4% u grupi pacijenata lečenih lenalidomidom/rituximabom u poređenju sa 0% pacijenata koji su primali placebo/rituksimab).

  Venska tromboembolija

  Povećan rizik od tromboze dubokih vena i plućne embolije je povezan sa upotrebom lenalidomida u kombinaciji sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom i u manjem obimu kod pacijenata lečenih lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom ili monoterapijom lenalidomidom kod pacijenata sa multiplim mijelomom (videti odeljak 4.5).

  Istovremena primena eritropoetskih lekova ili prethodna istorija tromboze dubokih vena takođe mogu povećati rizik od tromboze kod tih pacijenata

  Infarkt miokarda

  Kod pacijenata koji su primali lenalidomid je prijavljen infarkt miokarda, naročito kod onih sa poznatim faktorima rizika.

  Hemoragijski poremećaji

  Hemoragijski poremećaji su navedeni u okviru nekoliko klasa sistema organa: poremećaji krvi i limfnog sistema; poremećaji nervnog sistema (intrakranijalno krvarenje); respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji (epistaksa); gastrointestinalni poremećaji (krvarenje desni, krvarenje hemoroida, rektalno krvarenje); poremećaji bubrega i urinarnog sistema (hematurija); povrede, trovanja i proceduralne komplikacije (kontuzija) i vaskularni poremećaji (ekhimoza).

  Alergijske reakcije i teške reakcije na koži

  Prijavljeni su slučajevi alergijskih reakcija/reakcija preosetljivosti uključujući angioedem, anafilaktičku reakciju i teške reakcije na koži, uključujući SJS, TEN i DRESS. U literaturi je prijavljena mogućnost pojave ukrštene reakcije između lenalidomida i talidomida. Pacijenti sa istorijom teškog osipa udruženog sa primenom talidomida ne smeju primati lenalidomid (videti odeljak 4.4).

  Drugi primarni maligniteti

  U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata prethodno lečenih kombinacijom lenalidomid/deksametazon u poređenju sa kontrolnim grupama, uglavnom obuhvataju karcinom bazalnih ćelija i karcinom skvamoznih ćelija kože.

  Akutna mijeloidna leukemija

  • Multipli mijelom

    Primećeni su slučajevi AML u kliničkim ispitivanjima novodijagnostifikovanog multiplog mijeloma kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom ili odmah nakon velike doze melfalana (HDM, engl. high dose melphalan) i ASCT (videti odeljak 4.4). Ovo pogoršanje nije primećeno u kliničkim ispitivanjima novodijagnostifikovanog multiplog mijeloma kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa malom dozom deksametazona, u poređenju sa talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom.

    • Mijelodisplastični sindrom

  Početne varijable koje uključuju kompleksnu citogenetiku i TP53 mutacije su povezane sa progresijom bolesti kod pacijenata sa AML koji su zavisni od transfuzija i koji imaju prisutnu deleciju 5q (videti odeljak 4.4). Procenjeni dvogodišnji kumulativni rizik od progresije bolesti u AML iznosio je 13,8% kod pacijenata sa izolovanom delecijom 5q u poređenju sa 17,3% kod pacijenata sa delecijom 5q i jednom dodatnom citogenetskom anomalijom, i 38,6% kod pacijenata sa kompleksnim kariotipom.

  U naknadnoj analizi kliničkog ispitivanja lenalomida kod pacijenata koji su imali mijelodisplastični sindrom procenjena dvogodišnja stopa progresije u AML je bila 27,5% kod pacijenata sa pozitivnim IHC-p53 i 3,6% kod pacijenata sa negativnim IHC-p53 (p=0,0038). Kod pacijenata sa pozitivnim nalazom IHC-p53, manja stopa progresije bolesti u AML je primećena kod pacijenata kod kojih je postignut odgovor nezavisno od transfuzije (11,1%) u poređenju sa pacijentima kod kojih odgovora nije bilo (34,8%).

  Poremećaji funkcije jetre

  Prijavljena su sledeća neželjena dejstva nakon stavljanja leka u promet (učestalost nepoznata): akutna insuficijencija jetre i holestaza (oba sa mogućim smrtnim ishodom), toksični hepatitis, citolitički hepatitis, mešoviti citolitički/holestatski hepatitis.

  Rabdomioliza

  Primećeni su retki slučajevi rabdomiolize, neki od njih kod primene lenalidomida sa statinima.

  Poremećaji funkcije štitaste žlezde

  Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma i slučajevi hipertireoidizma (videti odeljak 4.4 Poremećaji funkcije štitaste žlezde).

  Reakcija razbuktavanja tumora i sindrom lize tumora

  U studiji MCL-002, reakcija razbuktavanja tumora nastala je kod približno 10 % pacijenata koji su primali lenalidomide u poređenju sa 0 % pacijenata u kontrolnoj grupi. Većina događaja nastala je u

  1. ciklusu, svi su procenjeni kao događaji povezani s lečenjem, a većina ih je bila stepena 1 ili 2. Rizik od reakcije razbuktavanja tumora može postojati kod pacijenata sa visokim međunarodnim prognostičkim indeksom za mantl ćeliski limfom u trenutku postavljanja dijagnoze ili s velikom tumorskom masom (najmanje jedna lezija sa ≥ 7 cm u najdužem prečniku) na početku. U studiji MCL-002, sindrom lize tumora zabeležen je kod po jednog pacijemta u ove grupe. U dodatnoj studiji MCL-001, reakciju razbuktavanja tumora imalo je približno 10 % ispitanika; svi zabeleženi slučajevi bili su stepena težine 1 ili 2 i za sve je procenjeno da su povezani sa lečenjem. Većina događaja dogodila se u 1. ciklusu lečenja. U studiji MCL-001 nisu zabeleženi slučajevi sindroma lize tumora (videti odeljak 4.4).

  U studiji NHL-007, TFR je prijavljena kod 19/146 (13,0%) pacijenata u grupi lenalidomid/rituksimab u poređenju sa 1/148 (0,7%) pacijenata u grupi koja je primala placebo/rituksimab. Većina TFR-a (18 od 19) primećenih u grupi s lenalidomidom/rituksimabom dogodila se tokom prva dva ciklusa lečenja. Kod jednog pacijent sa FL u grupi sa lenalidomido/rituksimabom javila se TFR 3. stepena u odnosu na grupu koja je primala placebo/rituksimab u kojoj nije prijavljen ni jedan slučaj. U studiji NHL-008, 7/177 (4,0%) pacijenata sa FL razvilo je TFR; (u 3 izveštaja bile su stepena 1, a u 4 izveštaja stepena ozbiljnosti 2); dok se 1 izveštaj smatrao ozbiljnim. U studiji NHL-007, TLS se pojavio kod 2 pacijenta sa FL (1,4%) u grupi lenalidomid/rituksimab, nije se pojavio ni kod jednog pacijenta u grupi koja je primala placebo/rituksimab; ni jedan pacijent nije imao neželjeno dejstvo 3 ili 4 stepena. TLS se pojavio kod 1 pacijenta sa FL (0,6%) u studiji NHL-008. Ovaj pojedinačni događaj identifikovan je kao ozbiljno neželjeno dejstvo 3. stepena. U ispitivanju NHL-007 nijedan pacijent nije morao prekinuti terapiju lenalidomidom/rituksimabom zbog pojave TFR ili TLS.

  Gastrointestinalni poremećaji

  Tokom terapije lenalidomidom prijavljene su gastrointestinalne perforacije. Gastrointestinalne perforacije mogu dovesti to septičnih komplikacija i mogu biti povezane sa smrtnim ishodom.

  Prijavljivanje neželjenih reakcija

  Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

  Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

  Republika Srbija

  fax: +381 (0)11 39 51 131

  website: www.alims.gov.rs

  e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nema posebnih iskustava u zbrinjavanju pacijenata kod kojih je došlo do predoziranja lenalidomidom, mada su u studijama doznog raspona neki pacijenti bili izloženi dozama do 150 mg, a u studijama pojedinačne doze, neki pacijenti su bili izloženi dozama do 400 mg. Glavni toksični efekti koji limitiraju dozu lenalidomida su uglavnom hematološki. U slučaju predoziranja, savetuju se suportivne mere.