Farmakoterapijska grupa: lekovi koji deluju na renin-angiotenzin sistem; antagonisti receptora angiotenzina II, monokomponentni

ATC šifra: C09CA01

Losartan je sintetski antagonist receptora angiotenzina II (tip AT¹), namenjen za oralnu upotrebu. Angiotenzin II, snažan vazokonstriktor, je primarni aktivni hormon renin-angiotenzin sistema i važan činilac u patofiziologiji hipertenzije. Angiotenzin II se vezuje za AT¹ receptore koji se nalaze u mnogim tkivima (npr. vaskularni glatki mišići, nadbubrežna žlezda, bubrezi i srce) i izaziva nekoliko važnih bioloških dejstava, uključujući vazokonstrikciju i oslobađanje aldosterona. Angiotenzin II takođe stimuliše proliferaciju glatkih mišićnih ćelija.

Losartan selektivno blokira AT¹ receptore. In vitro i in vivo losartan i njegov farmakološki aktivan karboksilni metabolit E-3174 blokira sva fiziološki relevantna dejstva angiotenzina II, nezavisno od porekla ili puta njegove sinteze.

Losartan nema agonističko dejstvo niti blokira druge hormonske receptore ili jonske kanale važne u regulaciji kardiovaskularne funkcije. Nadalje, losartan ne inhibira ACE (kininaza II), enzim koji razgrađuje bradikinin. Posledično, nema potenciranja neželjenih dejstava posredovanih bradikininom.

U toku primene losartana, otklanjanje mehanizma negativne povratne sprege angiotenzina II na sekreciju renina dovodi do povećanja aktivnosti renina u plazmi (PRA). Povećanje PRA dovodi do povećanja angiotenzina II u plazmi. Uprkos ovim povećanjima, antihipertenzivna aktivnost i supresija koncentracije aldosterona u plazmi se održava, pokazujući efikasnu blokadu receptora za angiotenzin II. Po prekidu primene losartana, vrednosti PRA i angiotenzina II se snižavaju u toku tri dana do početnih vrednosti.

I losartan i njegov glavni aktivni metabolit imaju mnogo veći afinitet za AT¹ receptore nego za AT² receptore. Aktivni metabolit je 10 do 40 puta aktivniji od losartana u istom masenom odnosu.

Studije kod pacijenata sa hipertenzijom

U kontrolisanim kliničkim studijama, primena losartana jednom dnevno kod pacijenata sa blagom do umerenom esencijalnom hipertenzijom je dovela do statistički značajnog smanjenja vrednosti sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska. Merenja vrednosti krvnog pritiska 24 sata posle uzimanja leka u odnosu na vrednosti 5-6 sati posle uzimanja, pokazala su smanjenje krvnog pritiska tokom 24 sata; prirodni dnevni ritam je pri tom zadržan. Sniženje krvnog pritiska na kraju doznog intervala je iznosilo 70-80% u odnosu na vrednosti 5-6 sati po uzimanju leka.

Prekid terapije losartanom kod hipertenzivnih pacijenata nije imao kao rezultat nagli skok krvnog pritiska (rebound efekat). Uprkos značajnom smanjenju krvnog pritiska, losartan nije imao klinički značajno dejstvo na srčanu frekvenciju.

Losartan je podjednako efektivan kod osoba muškog i ženskog pola kao i kod osoba mlađih od 65 godina i starijih pacijenata sa hipertenzijom.

LIFE studija

LIFE studija (engl. Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension, LIFE) je bila randomizovana, trostruko-slepa studija sa aktivnom kontrolom, u kojoj je učestvovalo 9193 pacijenata sa hipertenzijom starosti od 55 do 80 godina sa hipertrofijom leve komore potvrđenom na EKG-u. Pacijenti su bili randomizovani na grupu koja je dobijala 50 mg losartana jednom dnevno ili 50 mg atenolola jednom dnevno. Ukoliko ciljne vrednosti krvnog pritiska (< 140/90 mmHg) nisu postignute, prvo je dodavan hidrohlortiazid (12,5 mg) i ukoliko je bilo potrebno, doza losartana i atenolola je zatim povećavana do 100 mg na dan. Drugi antihipertenzivi, sa izuzetkom ACE inhibitora, antagonista angiotenzina II ili beta blokatora su dodavani ukoliko je to bilo neophodno kako bi se postigle ciljne vrednosti krvnog pritiska.

Prosečno trajanje praćenja pacijenata je bilo 4,8 godina.

Primarni parametar praćenja ishoda (engl. primary endpoint) je bio kombinacija kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta mereno kroz smanjenje kombinovane incidence kardiovaskularne smrti, moždanog udara i infarkta miokarda. Krvni pritisak je bio značajno smanjen na slične vrednosti u obe grupe. Terapija losartanom dovela je do smanjenja rizika od 13,0% (p=0,021, 95% interval pouzdanosti 0,77-0,98) u odnosu na terapiju atenololom za pacijente kod kojih je uočen primarni kombinovani parametar praćenja. Ovo se uglavnom može pripisati smanjenju incidence moždanog udara. Terapija losartanom je smanjila rizik od moždanog udara za 25% u odnosu na atenolol (p=0,001, 95% interval pouzdanosti 0,63-0,89). Stope kardiovaskularne smrti i infarkta miokarda nisu se značajno razlikovale između terapijskih grupa.

Uticaj rasne pripadnosti

U LIFE studiji, pacijenti crne rase koji su primali losartan, imali su veći rizik od primarnog kombinovanog parametra praćenja ishoda, tj. kardiovaskularnog događaja (npr. infarkt miokarda, kardiovaskularna smrt) i posebno moždanog udara, u odnosu na pacijente crne rase koji su primali atenolol. Zbog toga se rezultati dobijeni u grupi na losartanu u poređenju sa atenololom u studiji LIFE u pogledu kardiovaskularnog morbiditeta/mortaliteta ne odnose na pacijente crne rase sa hipertenzijom i hipertrofijom leve komore.

RENAAL studija

Studija RENAAL (engl. The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan, RENAAL) bila je kontrolisana klinička studija sprovedena u više centara širom sveta sa 1513

pacijenata sa dijabetesom tip 2 i proteinurijom, sa ili bez hipertenzije. Ukupno 751 pacijent je bio na terapiji losartanom.

Cilj studije je bio da se, pored koristi od sniženja krvnog pritiska, pokaže postojanje nefroprotektivnog dejstva losartan-kalijuma.

Pacijenti sa proteinurijom i vrednostima kreatinina u serumu od 1,3 – 3,0 mg/dL su bili randomizovani da dobijaju losartan 50 mg jednom dnevno, po potrebi sa titriranjem doze kako bi se postigao adekvatan odgovor krvnog pritiska, ili placeba, pored konvencionalne antihipertenzivne terapije koja je isključivala ACE inhibitore i antagoniste angiotenzina II.

Istraživači su dobili instrukcije da titriraju ispitivani lek do 100 mg na dan po potrebi; 72% pacijenata je uzimalo dozu od 100 mg dnevno veći deo vremena trajanja studije. Drugi antihipertenzivni lekovi (diuretici, antagonisti kalcijuma, alfa i beta blokatori i antihipertenzivi sa centralnim dejstvom) bili su dozvoljeni kao dodatna terapija, po potrebi, u obe grupe. Pacijenti su bili praćeni i do 4,6 godina (3,4 godine u proseku). Primarni parametar praćenja ishrana u studiji je bio kombinovan i sastojao se od dvostrukog povećanja koncentracije kreatinina u serumu, renalne insuficijencije u terminalnom stadijumu (potreba za dijalizom ili tranplantacijom) ili smrti.

Rezultati studije su pokazali da je terapija losartanom (327 događaja) u poređenju sa placebom (359 događaja) dovela do smanjenja rizika od 16,1% (p=0,022) u broju pacijenata kod kojih je došlo do primarnog kombinovanog parametra praćenja ishoda. Za sledeće individualne i kombinovane komponente primarnog parametra praćenja ishoda, rezultati su pokazali značajno smanjenje rizika u grupi koja je primala losartan: 25,3% smanjenje rizika za dvostruko povećanje kreatinina u serumu (p=0,006); 28,6% smanjenje rizika za renalnu insuficijenciju u terminalnom stadijumu (p=0,002); 19,9% smanjenje rizika za bubrežnu insuficijenciju u terminalnom stadijumu ili smrt (p=0,009); 21,0% smanjenje rizika za dvostruko povećanje kreatinina u serumu ili renalnu insuficijenciju u terminalnom stadijumu (p=0,01). Ukupan mortalitet od svih uzroka se nije značajno razlikovao među ispitivanim terapijskim grupama. U ovoj studiji losartan se generalno dobro podnosio, što je pokazano brojem ispitanika koji su morali da prekinu terapiju zbog neželjenih reakcija u odnosu na placebo grupu.

HEAAL studija

HEAAL studija (engl. The Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan, HEAAL) je bila kontrolisana klinička studija sprovedena u svetu u kojoj je učestvovalo 3834 pacijenta starosti 18 – 98 godina sa srčanom insuficijencijom (NYHA klasa II-IV), koji nisu podnosili terapiju ACE inhibitorima. Pacijenti su bili randomizovani da primaju losartan 50 mg jednom dnevno ili losartan 150 mg, pored konvencionalne terapije, isključujući ACE inhibitore.

Pacijenti su bili praćeni duže od 4 godine (medijana 4,7 godina). Primarni parametar praćenja studije je bio kombinovan od svih uzroka smrti ili hospitalizacije zbog srčane insuficijencije.

Rezultati su pokazali da je terapija sa 150 mg losartana (828 događaja) u poređenju sa 50 mg losartana (889 događaja) dovela do smanjenja rizika od 10,1% (p=0,027 95% interval pouzdanosti 0,82-0,99) u broju pacijenata koji su dostigli kombinovani primarni parametar praćenja ishoda. Ovo je uglavnom zahvaljujući smanjenju incidence hospitalizacije zbog srčane insuficijencije. Terapija sa 150 mg losartana je dovela do smanjenja rizika od hospitalizacije zbog srčane insuficijencije za 13,5% u odnosu na terapiju sa 50 mg losartana (p=0,025 95% interval pouzdanosti 0,76-0,98). Broj ukupnih smrti od svih uzroka nije bio značajno različit između dve terapijske grupe. Oštećenje funkcije bubrega, hipotenzija i hiperkalemija su bile češće u grupi koja je uzimala 150 mg u odnosu na grupu koja je dobijala 50 mg, ali ovi neželjeni događaji nisu doveli do značajnog povećanja broja prekida terapije u grupi koja je dobijala 150 mg losartana.

ELITE I i ELITE II studije

U ELITE studiji koja je trajala preko 48 nedelja i u kojoj je učestvovalo 722 pacijenta sa srčanom insuficijencijom (NYHA klase II-IV), nije zapažena razlika između pacijenata koji su primali losartan u odnosu na one koji su primali kaptopril, u pogledu primarnog parametra praćenja ishoda koji je podrazumevao hronične promene bubrežne funkcije. Zapažanja iz studije ELITE I, da je losartan u odnosu na kaptopril redukovao rizik od smrtnog ishoda, nisu se potvrdila u narednoj ELITE II studiji.

U ELITE II studiji losartan u dozi od 50 mg jednom dnevno (početna doza 12,5 mg, zatim 25 mg i najzad 50 mg jednom dnevno) je upoređivan sa kaptoprilom 50 mg tri puta na dan (početna doza 12,5 mg, zatim 25 mg i najzad 50 mg tri puta na dan). Primarni parametar praćenja ishoda ove prospektivne studije je bio ukupni smrtni ishod zbog bilo kog uzroka.

U ovoj studiji, 3152 pacijenta sa srčanom insuficijencijom (NYHA klasa II-IV) su praćeni skoro dve godine (medijana 1,5 godina) kako bi se utvrdilo da li je losartan efikasniji od kaptoprila u smanjenju ukupnog smrtnog ishoda zbog bilo kog uzroka. Primarni parametar praćenja ishoda nije pokazao bilo kakvu statistički značajnu razliku između losartana i kaptoprila u smanjenju ukupnog smrtnog ishoda zbog bilo kog uzroka.

U obe komparativne (ne placebo kontrolisane) kliničke studije kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, podnošljivost losartana je bila bolja u odnosu na podnošljivost kaptoprila, procenjivano na osnovu značajno manjeg broja prekida terapije zbog neželjenih reakcija i značajno manje frekvencije kašlja.

Povećana smrtnost je primećena u ELITE II studiji, u maloj podgrupi ispitanika (22% svih pacijenata sa srčanom insuficijencijom), koji su uzimali beta blokatore na početku ispitivanja.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)

U dve velike randomizovane, kontrolisane studije ONTARGET (engl. Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) ispitivana je primena kombinacije ACE inhibitora i antagoniste receptora angiotenzina II.

ONTARGET je bila studija sprovedena kod pacijenata sa kardiovaskularnim ili cerebrovaskularnim oboljenjem u anamnezi ili dijabetes melitusom tip 2 i dokazom o oštećenju ciljnih organa. VA NEPHRON-D je bila studija kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i dijabetesnom nefropatijom.

Ove studije su pokazale da nema značajno korisnog dejstva na bubrežni i/ili kardiovaskularni ishod i mortalitet, dok je uočen povećan rizik od nastanka hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u odnosu na monoterapiju. Imajući u vidu slične farmakodinamske osobine, ovi rezultati su takođe relevantni i za druge ACE inhibitore i antagoniste receptora angiotenzina II.

Zbog toga ACE inhibitore i antagoniste receptora angiotenzin II, ne treba primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

ALTITUDE (engl. ALiskiren Trial In Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bila studija dizajnirana da testira korist od dodavanja aliskirena standardnoj terapiji koja se sastoji u primeni ACE inhibitora ili antagoniste receptora angiotenzina II kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i hroničnim oboljenjem bubrega, kardiovaskularnim oboljenjem ili oba. Studija je prekinuta ranije zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. Smrt od kardiovaskularnih uzroka i moždani udar su bili numerički frekventniji u grupi na aliskirenu nego u placebo grupi a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i renalna disfunkcija) su bili češće prijavljeni u grupi na aliskirenu u odnosu na placebo grupu.

Pedijatrijska populacija

Hipertenzija u pedijatrijskoj populaciji

Antihipertenzivno dejstvo losartana je utvrđeno u kliničkoj studiji koja je uključila 177 pedijatrijskih pacijenata sa hipertenzijom uzrasta 6 do 16 godina sa telesnom masom > 20 kg i brzinom glomerularne filtracije > 30 mL/min/1,73 m² . Pacijenti čija je telesna masa bila između 20 kg i 50 kg su primali 2,5 mg, 25 mg ili 50 mg losartana dnevno a pacijenti koji sa telesnom masom > 50 kg su primali 5 mg, 50 mg ili 100 mg losartana dnevno. Na kraju perioda od tri nedelje, losartan primenjen jednom dnevno je snizio krvni pritisak na dozno-zavisan način.

U celini, postojao je dozno-zavisni terapijski odgovor. Odnos doze i terapijskog odgovora je postao vrlo očigledan u grupi koja je primala malu dozu u odnosu na grupu na srednjim dozama (period I: -6,2 mmHg u poređenju sa -11,65 mmHg), ali ne i kada su poređene grupa sa srednjim dozama u odnosu na grupu sa velikim dozama (period I: -11,65 mmHg u poređenju sa -12,21 mmHg). Najmanje ispitivane doze od 2,5 mg i 5 mg, koje su odgovarale prosečnoj dnevnoj dozi od 0,07 mg/kg, izgleda nisu pokazale konzistentnu antihipertenzivnu efikasnost.

Ovi rezultati su potvrđeni tokom perioda II studije kada su pacijenti randomizovani da nastave losartan ili placebo, posle tri nedelje terapije. Razlika u povećanju krvnog pritiska u odnosu na placebo je bila najveća u grupi na srednjoj dozi (6,70 mmHg srednja doza u poređenju sa 5,38 mmHg visoka doza). Povećanje najniže vrednosti (″trough″) dijastolnog pritiska je bilo isto kod pacijenata koji su bili na placebu i kod onih koji su i dalje bili na losartanu u najmanjoj dozi u svakoj grupi, ponovo sugerišući da najmanja doza u svakoj grupi nije imala značajan antihipertenzivni efekat.

Dugotrajni uticaj losartana na rast, pubertet i opšti razvoj nisu ispitivani. Dugotrajna efikasnost antihipertenzivne terapije losartanom u detinjstvu koja bi smanjila kardiovaskularni morbiditet i mortalitet takođe nije utvrđena.

Kod hipertenzivne (N=60) i normotenzivne (N=246) dece sa proteinurijom, dejstvo losartana na proteinuriju je procenjivano u 12-nedeljnoj kontrolisanoj studiji, sa placebo grupom i aktivnom kontrolom (amlodipin). Proteinurija je definisana kao odnos urinarni protein/kreatinin ≥ 0,3. Hipertenzivni pacijenti (uzrasta 6 do 18 godina) su bili randomizovani da dobijaju ili losartan (n=30) ili amlodipin (n=30). Normotenzivni pacijenti (uzrasta od 1 do 18 godina) su bili randomizovani da dobiju ili losartan (n=122) ili placebo (n=124). Losartan je primenjen u dozi od 0,7 mg/kg do 1,4 mg/kg (do maksimalne doze od 100 mg na dan). Amlodipin je davan u dozi od 0,05 mg/kg do 0,2 mg/kg (do maksimalne doze od 5 mg na dan).

U celini, posle 12 nedelja terapije, pacijenti koji su dobijali losartan su imali statistički značajno smanjenje proteinurije u odnosu na početne vrednosti za 36% odnosno povećanje od 1% u placebo/amlodipin grupi (p ≤ 0,001). Pacijenti sa hipertenzijom koji su primali losartan, imali su smanjenje proteinurije u odnosu na početne vrednosti od -41,5% (95% CI -29,9;-51,1), u odnosu na +2,4% (95% CI -22,2; 14,1) u grupi koja je primala amlodipin. Sniženje vrednosti i sistolnog i dijastolnog pritiska je bilo veće u grupi koja je primala losartan (-5,5/-3,8 mmHg) u odnosu na grupu koja je primala amlodipin (-0,1/+0,8 mmHg). Kod normotenzivne dece malo sniženje krvnog pritiska je zabeleženo u grupi koja je primala losartan (-3,7/-3,4 mmHg) u odnosu na placebo. Nije zabeležena značajna korelacija između smanjenja proteinurije i vrednosti krvnog pritiska, međutim moguće je da je smanjenje krvnog pritiska bilo odgovorno, bar delimično, za smanjenje proteinurije u grupi na terapiji losartanom.

Dugotrajna dejstva losartana kod dece sa proteinurijom ispitivana su u periodu do 3 godine u otvorenoj fazi produžetka iste ove studije u kojoj je ispitivana bezbednost leka, a u koju su pozvani da učestvuju svi pacijenti koji su završili 12 nedelja osnovne studije. U ovu otvorenu fazu produžetka studije uključeno je ukupno 268 pacijenata i oni su ponovo randomizovani da primaju losartan (N=134) ili enalapril (N=134), a 109 pacijenata su imali ≥ 3 godine perioda praćenja (prethodno utvrđena tačka prekida od ≥100 pacijenata koji su završili 3 godine perioda praćenja u periodu produžetka). Rasponi doza losartana i enalaprila su utvrđeni na osnovu procene istraživača, a kretali su se od 0,30 do 4,42 mg/kg/dan za losartan, odnosno od 0,02 do 1,13 mg/kg/dan za enalapril. Maksimalne dnevne doze od 50 mg za pacijente sa telesnom masom

< 50 kg, i od 100 mg za pacijente sa telesnom masom > 50 kg, nisu prekoračene kod većine pacijenata tokom faze produžetka ove studije.

U zaključku, rezultati ovog produžetka studije za utvrđivanje bezbednosti leka pokazuju da se, tokom tri godine terapije, losartan dobro podnosio i da je doveo do održivog smanjenja proteinurije, bez promene u brzini glomerularne filtracije. Kod pacijenata sa normalnim krvnim pritiskom (n=205), u poređenju sa losartanom, enalapril je ispoljio, numerički gledano, veće desjtvo na proteinuriju: (-33,0% (95% CI -47,2;- 15,0) u odnosu na -16,6% (95% CI -34,9; 6,8)) i na brzinu glomerularne filtracije (9,4 (95% CI 0,4; 18,4) u odnosu na -4,0 (95% CI -13,1; 5,0) mL/min/1,73 m²). Kod pacijenata sa hipertenzijom (n=49), losartan je ispoljio, numerički gledano, veće dejstvo na proteinuriju: (-44,5% (95% CI -64,8;-12,4) u odnosu na-39,5%

(95% CI -62,5; -2,2)) i na brzinu glomerularne filtracije (18,9 (95% CI 5,2; 32,5) u odnosu na -13,4 (95% CI

-27,3; 0,6) mL/min/1,73 m²).

Otvorena klinička studija sa titracijom doze je sprovedena kod dece uzrasta 6 meseci do 6 godina sa hipertenzijom u cilju ispitivanja bezbednosti i efikasnosti primene losartana. Ukupno 101 pacijent je randomizovan u jednu od tri grupe sa različitim početnim dozama losartana: mala doza 0,1 mg/kg/dan (N=33), srednja doza 0,3 mg/kg/dan (N=34) ili velika doza 0,7 mg/kg/dan (N=34). Od ukupnog broja pacijenata, bilo je 27 odojčadi, što je definisano kao uzrast od 6 meseci do 23 meseca. Ispitivani lek je titriran na sledeći dozni nivo u nedeljama 3, 6 i 9 za pacijente kod kojih nisu postignute ciljne vrednosti krvnog pritiska i koji nisu dobijali maksimalnu dozu losartana (1,4 mg/kg/dan, bez prekoračenja doze 100 mg/dan).

Od 99 pacijenata na terapiji ispitivanim lekom, njih 90 (90,9%) je nastavilo studiju praćenja sa posetama lekaru na svaka 3 meseca. Prosečno trajanje terapije je bilo 264 dana.

U zaključku, prosečno sniženje vrednosti krvnog pritiska u odnosu na početne vrednosti je bilo slično u svim terapijskim grupama (promena vrednosti sistolnog pritiska posle 3 nedelje u odnosu na početne vrednosti je bila -7,3; -7,6 i -6,7 mmHg u grupama sa malom, srednjom i velikom dozom, tim redosledom; promena vrednosti dijastolnog krvnog pritiska posle 3 nedelje u odnosu na početne vrednosti je bila -8,2; -5,1 i -6,7 mmHg u grupama sa malom, srednjom i velikom dozom, tim redosledom); međutim, nije bilo statistički značajnog dozno zavisnog terapijskog odgovora u pogledu vrednosti sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska.

Losartan primenjen u dozi od 1,4 mg/kg je generalno dobro podnošen, kod dece sa hipertenzijom uzrasta 6 meseci do 6 godina posle 12 nedelja terapije. Ukupan bezbednosni profil leka je bio sličan u svim terapijskim grupama.

Resorpcija

Nakon oralne primene, losartan se dobro resorbuje i podleže metabolizmu prvog prolaza, pri čemu nastaje aktivni metabolit karboksilne kiseline kao i drugi neaktivni metaboliti. Sistemska bioraspoloživost tableta losartana je približno 33%. Srednje maksimalne koncentracije losartana i njegovog aktivnog metabolita se postižu za 1 sat odnosno 3-4 sata, tim redosledom.

Distribucija

I losartan i njegov aktivni metabolit se u visokom procentu vezuju za proteine plazme (≥ 99%) i to prevashodno za albumin. Volumen distribucije losartana je 34 litra.

Biotransformacija

Oko 14% intravenski ili oralno primenjene doze losartana se konvertuje u njegov aktivni metabolit. Nakon oralne i intravenske primene radioaktivno obeleženog (¹⁴C) losartan-kalijuma, radioaktivnost zabeležena u cirkulišućoj plazmi je primarno pripisana losartanu i njegovom aktivnom metabolitu. Minimalna konverzija losartana u njegov aktivni metabolit je zabeležena kod oko 1% ispitanika.

Pored aktivnog, dolazi i do formiranja neaktivnih metabolita.

Eliminacija

Klirens losartana u plazmi i njegovog aktivnog metabolita je oko 600 mL/min odnosno 50 mL/min, tim redosledom. Renalni klirens losartana i njegovog aktivnog metabolita je oko 74 mL/min i 26 mL/min, tim redosledom. Kada se losartan primenjuje oralno, oko 4% unete doze se izlučuje nepromenjeno urinom a oko 6% kao aktivni metabolit, takođe urinom. Farmakokinetika losartana i njegovog aktivnog metabolita su linearne kada se primenjuju doze losartan-kalijuma do 200 mg.

Posle oralne primene, koncentracije losartana i njegovog aktivnog metabolita u plazmi opadaju polieksponencijalno, sa terminalnim poluvremenom eliminacije od oko 2 sata, odnosno 6-9 sati. Tokom

primene doze od 100 mg, jednom dnevno, losartan i njegov aktivni metabolit se ne akumuliraju značajno u plazmi.

I bilijarna i urinarna ekskrecija doprinose eliminaciji losartana i njegovih metabolita. Posle oralne/intravenske primene ¹⁴C obeleženog losartana kod osobe muškog pola, oko 35%/43% radioaktivnosti se detektuje u urinu i 58%/50% u fecesu.

Karakteristike kod posebnih populacija pacijenata

Kod starijih pacijenata sa hipertenzijom koncentracije losartana i njegovog aktivnog metabolita se ne razlikuju suštinski od onih zabeleženih kod mlađih pacijenata sa hipertenzijom.

Kod žena sa hipertenzijom koncentracije losartana u plazmi su bile i do dva puta veće nego kod muškaraca sa hipertenzijom, dok se koncentracije u plazmi aktivnog metabolita nisu razlikovale između ispitanika muškog i ženskog pola.

Kod pacijenata sa blagom do umerenom, alkoholom izazvanom cirozom jetre, koncentracije u plazmi losartana i njegovog aktivnog metabolita, posle oralne primene bile su 5 i 1,7 puta veći nego kod mladih doborovoljaca muškog pola (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Koncentracije losartana u plazmi nisu bile promenjene kod pacijenata sa klirensom kreatinina preko 10 mL/min. U odnosu na pacijente sa normalnom bubrežnom funkcijom, vrednost PIK za losartan je oko 2 puta veća kod pacijenata na hemodijalizi.

Koncentracije aktivnog metabolita u plazmi nisu promenjene kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili kod pacijenata na hemodijalizi.

Losartan i njegov aktivni metabolit se ne mogu ukloniti hemodijalizom. Farmakokinetika kod pedijatrijskih pacijenata

Farmakokinetika losartana je ispitivana kod 50 pedijatrijskih pacijenata sa hipertenzijom uzrasta od > 1

mesec do < 16 godina posle oralne primene, jednom na dan, doze od približno 0,54 do 0,77 mg/kg losartana (prosečne doze).

Rezultati su pokazali da se aktivni metabolit formira iz losartana u svim starosnim grupama. Rezultati su pokazali približno slične farmakokinetičke parametre losartana posle oralne primene kod odojčadi, male dece, dece predškolskog uzrasta, školskog uzrasta i adolescenata. Farmakokinetički parametri metabolita su se razlikovali u većoj meri između starosnih grupa. Kada se uporede rezultati dece predškolskog uzrasta sa rezultatima adolescenata, ove razlike postaju statistički značajne. Izloženost kod odojčadi/male dece je bila srazmerno visoka.

Erynorm, 50 mg, film tablete: Jezgro tablete:

• celuloza, mikrokristalna;

• laktoza, monohidrat;

• skrob, preželatinizovan;

• kroskarmeloza-natrijum;

• silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni;

• magnezijum-stearat

  Film (obloga) tablete:

  Opadry OY-S-7331 beli

  Sastav boje Opadry OY-S-7331 beli:

• hipromeloza 3cp;

• hidroksipropilceluloza;

• titan-dioksid;

• makrogol 400;

• hipromeloza 50cp.

  Erynorm, 100 mg, film tablete:

  Jezgro tablete:

• celuloza, mikrokristalna;

• laktoza, monohidrat;

• skrob, preželatinizovan;

• kroskarmeloza-natrijum;

• silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni,

• magnezijum-stearat.

  Film (obloga) tablete:

  Opadry OY-S-7331 beli

  Sastav boje Opadry OY-S-7331 beli:

• hipromeloza 3cp;

• hidroksipropilceluloza;

• titan-dioksid;

• makrogol 400;

• hipromeloza 50cp.

Nije primenljivo.

3 godine.

Čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti i vlage.

Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/PVdC folija/Al folija) koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

(i druga uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.