Alvokast® 4mg tableta za žvakanje
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
RFZO napomena
Interakcije sa
Ograničenje upotrebe
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Alvokast 4mg
-
Lek Alvokast, tableta za žvakanje, jačine 4 mg, indikovan je u terapiji astme, kao dodatna terapija kod pacijenata uzrasta od 2 do 5 godina (sve do punih 6 godina), sa blagom do umerenom perzistentnom astmom, koji nisu adekvatno kontrolisani inhalacionim kortikosteroidima i kod kojih primena kratkodelujućih ß-agonista ,,po potrebi’’ ne obezbeđuje odgovarajuću kliničku kontrolu astme.
-
Lek Alvokast, tableta za žvakanje, jačine 4 mg, takođe, može da predstavlja alternativnu opciju terapiji niskim dozama inhalacionih kortikosteroida kod pacijenata uzrasta od 2 do 5 godina (sve do punih 6 godina), sa blagom perzistentnom astmom, koji u anamnezi nisu imali nedavne teške napade astme koji su zahtevali oralnu upotrebu kortikosteroida, i kod pacijenata kod kojih se pokazalo da nisu u stanju da koriste inhalacione kortikosteroide (videti odeljak 4.2).
-
Lek Alvokast, tableta za žvakanje, jačine 4 mg, indikovan je i u profilaksi astme u kojoj je predominantna komponenta bronhokonstrikcija izazvana fizičkim naporom (vežbanjem) kod pacijenata uzrasta od 2. godine.
Doziranje
Ovaj lek se može davati deci samo uz nadzor odraslih. Deci koja imaju poteškoće prilikom primene tablete za žvakanje od 4 mg, namenjene su granule montelukasta od 4 mg. Preporučena doza kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do 5 godina (sve do punih 6 godina) je jedna tableta za žvakanje od 4 mg dnevno, koju treba uzeti uveče. Nije neophodno prilagođavanje doziranja u okviru ove uzrasne grupe pacijenata.
Opšte preporuke
Terapijski efekat leka Alvokast, tableta za žvakanje, jačine 4 mg, na parametre kontrole astme uočava se već u toku prvog dana primene. Roditelje ili staratelje treba savetovati da nastave sa davanjem leka detetu, čak i kada je njegova astma pod kontrolom, kao i u periodima kada se stanje pogoršava.
Lek Alvokast, tableta za žvakanje, jačine 4 mg, kao alternativna terapija niskim dozama inhalacionih kortikosteroida kod pacijenata sa blagom perzistentnom astmom:
Montelukast se ne preporučuje kao monoterapija kod pacijenata sa umerenom perzistentnom astmom. Primena montelukasta kao alternativne terapijske opcije niskim dozama inhalacionih kortikosteroida kod dece sa blagom perzistentnom astmom razmatra se samo kod pacijenata koji u anamnezi nisu imali nedavno teške napade astme koji su zahtevali primenu oralnih kortikosteroida i kod kojih se pokazalo da nisu sposobni da koriste inhalacione kortikosteroide (videti odeljak 4.1). Blaga perzistentna astma se definiše kao pojava simptoma astme češće od jednom nedeljno, ali ređe od jednom dnevno, noćnih simptoma češće od dva puta mesečno, ali ređe od jednom nedeljno, uz normalnu funkciju pluća između epizoda.
Ako se praćenjem ne postigne zadovoljavajuća kontrola astme (obično tokom mesec dana), razmatra se mogućnost dodatne ili druge antinflamatorne terapije zasnovane na stepenastom pristupu u terapiji astme. Potrebna je periodična evaluacija kontrole astme.
Lek Alvokast, tableta za žvakanje, jačine 4 mg, u profilaksi astme, kod dece uzrasta od 2 do 5 godina (sve do punih 6 godina), kod koje je predominantna komponenta bronhokonstrikcija izazvana fizičkim naporom (vežbanjem):
Kod pacijenata uzrasta od 2 do 5 godina (sve do punih 6 godina) bronhokonstrikcija izazvana naporom (vežbanjem) može biti predominantna manifestacija perzistentne astme koja zahteva terapiju inhalacionim kortikosteroidima. Potrebna je procena stanja pacijenta posle 2 do 4 nedelje terapije montelukastom. Ako zadovoljavajući odgovor nije postignut, razmatra se dodatna ili druga terapija.
Terapija lekom Alvokast, tableta za žvakanje, jačine 4 mg, u odnosu na druge lekove za terapiju astme:
Kad se lek Alvokast, tableta za žvakanje, jačine 4 mg primenjuje kao dodatna terapija sa inhalacionim kortikosteroidima, inhalacioni kortikosteroidi ne smeju biti naglo zamenjeni lekom Alvokast, tableta za žvakanje, jačine 4 mg (videti odeljak 4.4).
Napomena: Za primenu montelukasta kod odraslih (uključujući i starije pacijente) i adolescenata od 15 i više godina predviđene su film tablete jačine 10 mg.
Posebne populacije pacijenata
Oštećenje funkcije bubrega ili jetre
Nije neophodno prilagođavanje doziranja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Nema podataka koji se odnose na primenu leka kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).
Pol
Isto doziranje leka se primenjuje kod pacijenata muškog i ženskog pola.
Pedijatrijska populacija
Nemojte davati lek Alvokast, 4 mg, tablete za žvakanje, deci mlađoj od 2 godine. Bezbednost i efikasnost montelukast tableta za žvakanje od 4 mg, nisu utvrđene kod dece mlađe od 2 godine.
Deca i adolescenti uzrasta 6-14 godina (sve do punih 15 godina)
Za primenu montelukasta u ovoj populaciji pacijenata predviđene su tablete za žvakanje jačine 5 mg.
Deca uzrasta 6 meseci-1 godine (sve do pune 2 godine)
Za primenu montelukasta u ovoj populaciji pacijenata predviđene su granule od 4 mg. Način primene
Lek je namenjen za oralnu primenu.
Tablete treba sažvakati pre gutanja. Lek uzeti bar 1 sat pre ili 2 sata nakon konzumiranja hrane (videti odeljak 5.2).
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Pacijente treba savetovati da montelukast namenjen za oralnu upotrebu nikada ne koriste za lečenje akutnih napada astme i da za ovu svrhu imaju uvek spremnu odgovarajuću terapiju. Ukoliko se javi akutni napad, potrebno je koristiti inhalacione kratkodelujuće ß-agoniste. Pacijenti treba, što je pre moguće, da potraže savet lekara ukoliko im je potrebno da više puta inhaliraju kratkodelujuće β-agoniste nego što je to uobičajeno.
Inhalacioni ili oralni kortikosteroidi ne smeju naglo da budu zamenjeni montelukastom.
Nema podataka koji ukazuju da doza oralnih kortikosteroida može biti smanjena u slučaju istovremene primene montelukasta.
U retkim slučajevima, kod pacijenata na terapiji antiastmatičnim lekovima, uključujući i montelukast, može se javiti sistemska eozinofilija, koju ponekad prate klinički znaci vaskulitisa, što odgovara Churg-Strauss sindromu, stanju koje se često leči sistemskom primenom kortikosteroida. Ovi slučajevi su ponekad udruženi sa smanjenjem doze ili ukidanjem terapije oralnim kortikosteroidima. Iako uzročna povezanost sa antagonistima leukotrijenskih receptora nije potvrđena lekari treba da budu na oprezu ukoliko se kod pacijenta jave eozinofilija, ospa sa simptomima vaskulitisa, pogoršanje plućnih simptoma, srčane komplikacije i/ili neuropatija. Pacijente kod kojih se pojave ovi simptomi, treba ponovo pregledati i odrediti odgovarajuću terapiju.
Terapija montelukastom ne menja potrebu pacijenata sa astmom izazvanom aspirinom, da izbegavaju uzimanje aspirina i ostalih nesteroidnih antiinflamatornih lekova.
Neuropsihijatrijski događaji su prijavljeni kod odraslih, adolescenata i dece koji su uzimali Alvokast (videti odeljak 4.8.). Pacijenti i lekari treba da budu na oprezu zbog mogućnosti pojave neuropsihijatrijskih događaja. Pacijente i/ili negovatelje treba uputiti da obaveste svog lekara ukoliko se pojave takve promene. Lekari koji propisuju lek treba pažljivo da procene rizike i koristi od nastavka lečenja lekom Alvokast u slučaju pojave takvih događaja.
Aspartam
Lek sadrži aspartam. Jedna tableta za žvakanje sadrži 0,24 mg aspartama. Aspartam je izvor fenilalanina. Moguće štetno delovanje kod pacijenata sa fenilketonurijom.
Montelukast se može koristiti sa drugim lekovima koji se rutinski koriste u profilaksi i dugotrajnoj terapiji astme. U studijama interakcija sa drugim lekovima, preporučene kliničke doze montelukasta nisu imale klinički značajan uticaj na farmakokinetiku sledećih lekova: teofilina, prednizona, prednizolona, oralnih kontraceptivnih lekova (etinilestradiol/noretindron 35/1), terfenadina, digoksina i varfarina.
Površina ispod krive (PIK) montelukasta je bila smanjena za približno 40% kod pacijenata koji su istovremeno koristili fenobarbital. S obzirom na to da se montelukast metaboliše preko enzima CYP 3A4, 2C8 i 2C9, potreban je oprez, posebno kod dece, kada se istovremeno primenjuje sa induktorima CYP 3A4, 2C8 i 2C9, kao što su fenitoin, fenobarbital i rifampicin.
In vitro studije su pokazale da je montelukast snažan inhibitor enzima CYP 2C8. Ipak, podaci iz kliničkih studija ispitivanja interakcija među lekovima, koje su uključivale montelukast i rosiglitazon (predstavnik lekova koji se prvenstveno metaboliše preko CYP 2C8), su pokazale da montelukast ne inhibira CYP 2C8 in vivo. Iz tog razloga, se ne očekuje da montelukast ima značajan uticaj na metabolizam lekova koji se metabolišu preko ovog enzima (npr. paklitaksel, rosiglitazon i repaglinid).
In vitro studije su pokazale da je montelukast supstrat enzima CYP 2C8, a u manjoj meri i enzima 2C9 i 3A4. U kliničkom ispitivanju interakcije lekova, u kojoj su ispitivani montelukast i gemfibrozil (inhibitor i CYP 2C8 i 2C9), gemfibrozil je povećao sistemsku izloženost montelukastu 4,4 puta. Pri istovremenoj primeni sa gemfibrozilom ili sa drugim snažnim inhibitorima CYP 2C8, nije potrebno prilagođavati uobičajenu dozu montelukasta, ali lekar treba da ima na umu mogućnost povećanja broja neželjenih reakcija.
Na osnovu in vitro podataka, ne očekuju se klinički značajne interakcije sa manje potentnim inhibitorima CYP 2C8 (npr. trimetoprim). Prilikom istovremene primene montelukasta sa itrakonazolom, jakim inhibitorom CYP 3A4, nije došlo do značajnog povećanja sistemske izloženosti montelukastu.
Trudnoća
Studije na životinjama nisu ukazale na štetan uticaj montelukasta na trudnoću ili embrio-fetalni razvoj. Ograničeni podaci iz dostupnih registara praćenja trudnoća ne ukazuju na uzročnu povezanost između primene montelukasta i malformacija (npr. defekti udova) koje su postmarketinški širom sveta retko prijavljivane.
Lek Alvokast se može koristiti u trudnoći samo ukoliko se proceni da je njegova upotreba apsolutno neophodna.
Dojenje
Studije na pacovima su pokazale da se montelukast izlučuje u mleko pacova (videti odeljak 5.3). Nije poznato da li se montelukast/metaboliti izlučuje u majčino mleko.
Lek Alvokast se može koristiti u periodu dojenja samo ukoliko se proceni da je to apsolutno neophodno.
Montelukast nema nikakav ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost pacijenata da upravljaju vozilima i rukuju mašinama. Ipak, kod nekih osoba je zabeležena pojava pospanosti ili vrtoglavice.
Montelukast je procenjivan u sledećim kliničkim studijama kod pacijenata sa perzistentnom astmom:
-
film tablete od 10 mg, kod približno 4000 odraslih i adolescenata uzrasta od 15 godina i starijih
-
tablete za žvakanje od 5 mg, kod približno 1750 pedijatrijskih pacijenata, uzrasta od 6 do 14 godina
-
tablete za žvakanje od 4 mg, kod 851 pedijatrijskog pacijenta, uzrasta od 2 do 5 godina.
Montelukast je procenjivan u sledećoj kliničkoj studiji kod pacijenata sa intermitentnom astmom:
-
tablete za žvakanje i granule od 4 mg, kod 1038 pedijatrijskih pacijenata, uzrasta 6 meseci do 5 godina.
Sledeća neželjena dejstva vezana za upotrebu leka u kliničkim studijama su prijavljivana kao česta (≥1/100 do < 1/10) kod pacijenata lečenih montelukastom i sa većom učestalosti nego kod pacijenata lečenih placebom:
Klasa sistema organa Odrasli pacijenti i adolescenti(15 godina i stariji) (dve 12-nedeljne Pedijatrijski pacijenti od 6 do 14 godina (jedna 8-nedeljna studija; n=201) Pedijatrijski pacijenti uzrasta od 2 do 5 godina (jedna 12-nedeljna studija; n=461) studije; n=795) (dve 56-nedeljne studije; n=615) (jedna 48-nedeljna studija; n=278) Poremećaji nervnog sistema glavobolja glavobolja Gastrointestinalni poremećaji abdominalni bol abdominalni bol Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene žeđ Uz produženo lečenje, u kliničkim studijama sa ograničenim brojem pacijenata, u trajanju do 2 godine kod odraslih, i do 12 meseci kod pedijatrijske populacije uzrasta od 6 do 14 godina, bezbednosni profil se nije menjao.
Ukupno, 502 pedijatrijska pacijenta uzrasta 2 do 5 godina su bili lečeni montelukastom najmanje 3 meseca, 338 pacijenata 6 meseci ili duže, a 534 pacijenta 12 meseci ili duže. Sa produženim lečenjem, ni kod ovih pacijenata bezbednosni profil se nije menjao.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjene reakcije prijavljene tokom post-marketinškog praćenja su razvrstane po sistemima organa u tabeli ispod. Učestalost neželjenih dejstava je bazirana na relevantnim kliničkim studijama.
Klasa sistema organa Neželjene reakcije Učestalost* Infekcije i infestacije Infekcije gornjih puteva† respiratornih Veoma česta Poremećaji krvi i limfnog sistema Povećana sklonost ka krvarenju Retka Trombocitopenija Veoma retka Poremećaji imunskog sistema Reakcije preosetljivosti uključujući anafilaksu Povremena Hepatička eozinofilna infiltracija Veoma retka Psihijatrijski poremećaji Poremećaji sna, uključujući noćne more, insomnija, somnabulizam, anksioznost, agitacija uključujući agresivno ili neprijateljsko ponašanje, depresija, psihomotorna hiperaktivnost (uključujući iritabilnost, nemir, tremor§) Povremena Poremećaj pažnje, oštećenje pamćenja, tikovi Retka Halucinacije, dezorijentacija, suicidalne misli i ponašanje (suicidalnost) Veoma retka Poremećaji nervnog sistema Vrtoglavica, pospanost, parestezija/hipoestezija,konvulzije Povremena Kardiološki poremećaji Palpitacije Retka Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Epistaksa Povremena Churg-Strauss sindrom(Videti odeljak 4.4) (CSS) Veoma retka Plućna eozinofilija Veoma retka Gastrointestinalni poremećaji Dijareja‡, mučnina‡, povraćanje‡ Česta Suva usta, dispepsija Povremena Hepatobilijarni poremećaji Povećane vrednosti transaminaza u serumu (ALT, AST) Česta Hepatitis (uključujući holestatski, hepatocelularni i mešoviti tip oštećenja jetre) Veoma retka Poremećaji kože i potkožnog tkiva Osip‡ Česta Modrice, urtikarija, svrab Povremena Angioedem Retka Erythema nodosum, erythema multiforme Veoma retka Poremećaj mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva Artralgija, mijalgija uključujući i grčeve mišića Povremena Poremećaji bubrega i urinarnog sistema Enureza kod dece Povremena Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Pireksija‡ Česta Astenija/ umor, malaksalost, edem Povremena * Učestalost u koju su svrstane neželjene reakcije je definisana na osnovu prijavljene učestalosti u kliničkim ispitivanjima:Veoma česta (≥1/10); Česta (≥1/100 do <1/10); Povremena (≥1/1000 do <1/100); Retka (≥1/10000 do <1/1000); Veoma retka (<1/10000).†Ovo neželjeno dejstvo, prijavljeno kao veoma često u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata koji su uzimali montelukast je sa istom učestalošću prijavljeno i kod pacijenata na placebu.‡ Ovo neželjeno dejstvo, prijavljeno kao često u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata koji su uzimali montelukast je sa istom učestalošću prijavljeno i kod pacijenata na placebu.§ Učestalost: retko Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
U studijama sa pacijentima sa hroničnom astmom, montelukast se primenjivao u dozama do 200 mg/dan kod odraslih pacijenata u trajanju od 22 nedelje i u kratkotrajnim studijama, u dozama do 900 mg/dan, u proseku oko nedelju dana, bez klinički značajnih neželjenih reakcija.
Bilo je slučajeva akutne predoziranosti, koji su dobijeni na osnovu postmarketinškog iskustva i kliničkih studija sa montelukastom. Ovi slučajevi su uključili odrasle i decu i primenu doze do 1000 mg (oko 61 mg/kg kod deteta uzrasta 42 meseca). Klinički i laboratorijski nalazi su bili konzistentni sa bezbednosnim profilom kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata. Nije bilo neželjenih reakcija u većini prijavljenih slučajeva predoziranja.
Simptomi predoziranja
Neželjene reakcije koje su se najčešće javljale su bile konzistentne sa bezbednosnim profilom montelukasta i uključivale su bol u abdomenu, somnolenciju, žeđ, glavobolju, povraćanje i psihomotornu hiperaktivnost.
Terapija predoziranja
Nema dostupnih specifičnih podataka o lečenju predoziranja montelukastom. Nije poznato da li se montelukast može ukloniti peritonealnom dijalizom ili hemodijalizom.
Farmakološki podaci - Alvokast 4mg
Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se primenjuju u opstruktivnim bolestima disajnih puteva; antagonisti leukotrijenskih receptora
ATC šifra: R03DC03
Mehanizam dejstva
Cisteinil leukotrijeni (LTC4, LTD4, LTE4) su snažni inflamatorni eikosanoidi koji se oslobađaju iz različitih ćelija, uključujući mastocite i eozinofile. Ovi snažni proastmatični medijatori vezuju se za cisteinil leukotrijenske (CysLT) receptore, koji se nalaze u disajnim putevima ljudi uzrokujući bronhokonstrikciju, mukoznu sekreciju, vaskularnu permeabilnost i mobilizaciju eozinofila.
Farmakodinamsko dejstvo
Montelukast je supstanca aktivna nakon oralne primene koja se sa visokim afinitetom i selektivnošću vezuje za CysLT1 receptor. U kliničkim studijama je pokazano da montelukast inhibira bronhokonstrikciju nastalu usled inhalacije LTD4 , i to u malim dozama, kao što je doza od 5 mg. Bronhodilatacija nastaje u roku od 2 sata od oralno primenjenog leka. Bronhodilatatorni efekat prouzrokovan ß-agonistom je aditivan na efekat montelukasta. Lečenje montelukastom inhibira i ranu i kasnu fazu bronhokonstrikcije izazvanu antigenima. Montelukast je, u poređenju sa placebom, smanjio broj eozinofila u perifernoj krvi i kod odraslih i kod pedijatrijskih pacijenata. U posebnoj studiji, montelukast je doveo do značajnog smanjenja eozinofila u disajnim putevima (mereno u sputumu). Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do 14 godina, montelukast je, u poređenju sa placebom, smanjio broj eozinofila u perifernoj krvi i poboljšao kliničku kontrolu astme.
Klinička efikasnost i bezbednost
U studijama koje su sprovedene na odraslim pacijentima montelukast, u dozi od 10 mg jednom dnevno, u poređenju sa placebom, je pokazao značajno poboljšanje u jutarnjem forsiranom ekspiratornom volumenu u prvoj sekundi - FEV1 (10,4% vs 2,7% promene u odnosu na početne vrednosti), jutarnji vršni ekspiratorni protok (AM PEFR) (24,5 L/min vs 3,3 L/min promene u odnosu na početne vrednosti) i značajno smanjenje ukupne primene ß-agonista (-26,1% vs -4,6%, promene u odnosu na početne vrednosti). Poboljšanje skora simptoma astme u toku noći i dana, prijavljeno od strane pacijenata, bilo je značajno veće u poređenju sa placebom.
Studije na odraslim pacijentima pokazale su da montelukast može da poveća klinički efekat na efekat inhalacionih kortikosteroida (% promene, u odnosu na početne vrednosti, za kombinaciju inhalacionog beklometazona i montelukasta vs sam beklometazon , za FEV1: 5,43% vs 1,04%; upotreba ß-agonista: - 8,70% vs 2,64%). U poređenju sa inhalacionim beklometazonom (200 mikrograma dva puta dnevno raspršivačem) montelukast je pokazao brži inicijalni odgovor, iako je u studiji koja je trajala 12 nedelja, beklometazon obezbedio bolji ukupni efekat lečenja (% promene u odnosu na početne vrednosti za montelukast vs beklometazon za FEV1: 7,49% vs 13,3%; upotreba ß-agonista: -28,28% vs -43,89%). Ipak, u poređenju sa beklometazonom, kod velikog procenta pacijenata koji su lečeni montelukastom postignut je sličan klinički odgovor (npr. kod 50% pacijenata koji su lečeni beklometazonom postignuto je poboljšanje FEV1 za oko 11% ili više, u poređenju sa početnim vrednostima, dok je isti efekat postignut kod 42% pacijenata lečenih montelukastom).
U placebo kontrolisanoj 12-nedeljnoj studiji sprovedenoj na pedijatrijskim pacijentima uzrasta od 2 do 5 godina, montelukast primenjivan jednom dnevno u dozi od 4 mg je poboljšao parametre kontrole astme u poređenju sa placebom, nezavisno od istovremeno primenjene druge lekove za kontrolu astme (kortikosteroidi za primenu inhalatorom/nebulizatorom ili natrijum hromoglikat za primenu inhalatorom/nebulizatorom). Šezdeset posto nije uzimalo druge lekove za kontrolu astme. Montelukast je, u poređenju sa placebom, poboljšao dnevne simptome (uključujući kašalj, zviždanje u grudima, probleme sa disanjem i ograničenja u dnevnim aktivnostima) i noćne simptome. Montelukast je, takođe, u poređenju sa placebom, smanjio primenu ß-agonista ''po potrebi'' i primenu kortikosteroida, koji su davani kod pogoršanja astme. Pacijenti koji su uzimali montelukast su imali veći broj dana bez astme u poređenju sa pacijentima na placebu. Efekat lečenja je postignut nakon primene prve doze.
U 12-mesečnoj, placebo kontrolisanoj studiji sa pedijatrijskim pacijentima uzrasta od 2-5 godina, koji su imali blagu astmu sa epizodama egzacerbacije astme, montelukast u dozi od 4 mg, primenjen jednom dnevno, značajno (p≤0,001) je smanjio godišnji broj epizoda egzacerbacije astme u poređenju sa placebom (1,60 epizoda egzacerbacije astme vs 2,34 epizode egzacerbacije astme), [Epizoda egzacerbacije astme se
definiše kao ≥3 uzastopna dana sa dnevnim simptomima koji zahtevaju upotrebu ß-agonista, ili kortikosteroida (oralnih ili inhalacionih) ili hospitalizaciju zbog astme]. Procenat smanjenja broja epizoda egzacerbacije astme u toku godine je bio 31,9% , sa 95% CI od 16,9; 44,1.
U placebo kontrolisanoj studiji pedijatrijski pacijenti uzrasta od 6 meseci do 5 godina, koji su imali intermitentnu, a ne perzistentnu astmu su primenjivali montelukast u dozi od 4 mg, tokom 12 meseci, bilo po režimu doziranja jednom dnevno ili u serijama od 12 dana koje su se uvodile nakon pojave simptoma intermitentne astme. Nisu uočene značajne razlike u broju astmatičnih epizoda koje su prerasle u astmatične napade između pacijenata koji su uzimali montelukast u dozi od 4 mg i placeba, pri čemu je astmatična epizoda definisana kao potreba za korišćenjem zdravstvenih resursa kao što su: neplanirane posete lekaru, hitnoj službi ili hospitalizacija, kao i upotreba oralnih, intravenskih ili intramuskularnih kortikosteroida.
U 8-nedeljnoj studiji kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do 14 godina, montelukast u dozi od 5 mg jednom dnevno, u poređenju sa placebom je značajno popravio respiratornu funkciju (FEV1 8,71% vs 4,16% promene u odnosu na početne vrednosti; AM PEFR 27,9 L/min vs 17,8 L/min promene u poređenju sa početnim vrednostima) i smanjio primenu ß-agonista ''po potrebi'' (-11,7% vs +8,2% promene u poređenju sa početnim vrednostima).
U 12-mesečnoj studiji u kojoj je poređena efikasnost montelukasta i inhalacionog flutikazona u kontroli astme kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do 14 godina sa blagom perzistentnom astmom, montelukast nije bio inferioran u poređenju sa flutikazonom u povećanju procenta broja dana bez astme, što je bio primarni parametar praćenja u studiji. U proseku, u toku perioda praćenja od 12 meseci procenat dana bez astme je povećan sa 61,6 na 84,0 u grupi koja je uzimala montelukast i sa 60,9 na 86,7 u grupi na flutikazonu. Razlika među grupama, u povećanju srednjih vrednosti najmanjeg kvadrata procenta broja dana bez astme je bila statistički značajna (-2,8% sa 95% CI od -4,7 , -0,9), ali u okviru unapred definisanih granica kliničke neinferiornosti. I montelukast i flutikazon su poboljšali kontrolu astme prema sekundarnim parametrima praćenja u toku 12-mesečne studije:
FEV1 je povećan sa 1,83 L na 2,09 L u grupi sa montelukastom i sa 1,85 L na 2,14 L u grupi sa flutikazonom. Razlika između grupa u povećanju srednjih vrednosti najmanjih kvadrata FEV1 bila je -0,02 L sa 95% CI od -0,06 , 0,02. Srednja vrednost povećanja, od početnih vrednosti u procentima predviđenog FEV1 bila je 0,6% u grupi sa montelukastom i 2,7% u grupi koja je lečena flutikazonom. Razlika između srednjih vrednosti najmanjih kvadrata, u odnosu na početnu vrednost i procenata predviđenog FEV1 je bila značajna: -2,2% sa 95% CI od -3,6 , -0,7.
Procenat dana u kojima je korišćen ß-agonista smanjen je sa 38,0 na 15,4 u grupi sa montelukastom, i sa 38,5 na 12,8 dana u grupi koja je lečena flutikazonom. Razlika između grupa u srednjim vrednostima najmanjih kvadrata procenata dana u kojima je korišćen ß-agonista je bila značajna: 2,7 sa 95% CI od 0,9 , 4,5.
Procenat pacijenata koji su imali napad astme (napad astme je definisan kao period pogoršanja astme koji je zahtevao lečenje oralnim kortikosteroidima, neplaniranu posetu lekaru, posetu službi hitne pomoći ili hospitalizaciju) je bio 32,2 u grupi koja je lečena montelukastom i 25,6 u grupi pacijenata na flutikazonu. Odnos između grupa (95%) je bio značajan: jednak sa 1,38 (1,04 , 1,84).
Procenat pacijenata koji su koristili sistemske (uglavnom oralne) kortikosteroide u toku studije bio je 17,8% u grupi sa montelukastom i 10,5% u grupi lečenoj flutikazonom. Razlika između grupa u srednjim vrednostima najmanjih kvadrata je bila značajna: 7,3% sa 95% CI od 2,9 , 11,7.
Značajna redukcija bronhokonstrikcije izazvane naporom je pokazana u 12-nedeljnoj studiji sprovedenoj na odraslim pacijentima (maksimalni pad u FEV1 za montelukast je bio 22,33% vs 32,40% kod placeba; vreme oporavka do 5% od početnih vrednosti FEV1 bilo je 44,22 minuta u montelukast grupi, u poređenju sa 60,64 minuta u placebo grupi). Ovaj efekat je bio konzistentan u periodu tokom 12 nedelja studije. Redukcija bronhokonstrikcije izazvane naporom je, takođe, dokazana i u kratkotrajnoj studiji sa pedijatrijskim pacijentima (maksimalni pad u FEV1 18,27% vs 26,11%; vreme oporavka do 5% početnih vrednosti FEV1 bilo je 17,76 min vs 27,98 min). U obe studije efikasnost je bila potvrđena na kraju ispitivanog intervala sa doziranjem jednom dnevno.
Kod pacijenata sa astmom koji su preosetljivi na aspirin, i koji su se istovremeno primali inhalacione kortikosteroide i/ili oralne kortikosteroide, lečenje montelukastom, u poređenju sa placebom, dovelo je do
značajnog poboljšanja u kontroli astme (FEV1 8,55% vs -1,74%, u poređenju sa početnim vrednostima i smanjenje ukupne upotrebe ß-agonista -27,78% vs 2,09%, u poređenju sa početnim vrednostima).
Resorpcija
Montelukast se brzo resorbuje nakon oralne primene. Za 10 mg film tablete srednja maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) se postiže za 3 sata (Tmax) kod odraslih nakon primene leka natašte. Prosečna bioraspoloživost nakon oralne primene je 64%. Pri oralnoj primeni leka standardan obrok ne utiče na njegovu bioraspoloživost i Cmax. Bezbednost i efikasnost su pokazane u kliničkim studijama u kojima su film tablete od 10 mg primenjivane, bez obzira na vreme obroka.
Za tablete za žvakanje od 5 mg Cmax je dostignuta za 2 sata kod odraslih nakon primene leka natašte. Prosečna bioraspoloživost je 73% i standardnim obrokom se smanjuje na 63%.
Nakon primene tablete za žvakanje u dozi od 4 mg kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do 5 godina u stanju gladovanja, Cmax se postiže 2 sata nakon primene. Srednja vrednost Cmax je bila 66% viša, dok je srednja vrednost Cmin bila niža nego kod odraslih koji su primenjivali tablete od 10 mg.
Distribucija
Montelukast se u procentu većem od 99% vezuje za proteine plazme. Volumen distribucije u stanju ravnoteže je prosečno 8-11 litara. Studije na pacovima sa radioobeleženim montelukastom ukazuju da on minimalno prolazi kroz krvno-moždanu barijeru. Pored toga, koncentracije radioobeleženog materijala 24 sata posle primene doze su bile minimalne u svim ostalim tkivima.
Biotransformacija
Montelukast se intenzivno metaboliše. U studijama sa terapijskim dozama montelukasta, koncentracije metabolita u plazmi se nisu mogle detektovati u stanju ravnoteže ni kod odraslih ni kod dece.
Citohrom P450 2C8 je glavni enzim u metabolizmu montelukasta. Pored njega CYP 3A4 i 2C9 mogu biti u manjoj meri uključeni u metabolizam montelukasta, iako je pokazano da itrakonazol, inhibitor CYP 3A4, nije uticao na promenu farmakokinetičkih parametara montelukasta kod zdravih ispitanika koji su uzimali 10 mg montelukasta dnevno. Na osnovu in vitro studija na mikrozomima humane jetre utvrđeno je da terapijske koncentracije montelukasta ne inhibiraju citohrome P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ili 2D6. Doprinos metabolita terapijskom dejstvu montelukasta je minimalan.
Eliminacija
Plazma klirens montelukasta kod zdravih odraslih osoba je u proseku 45 mL/min. Posle oralne primene radioobeleženog montelukasta 86% radioaktivnosti se može detektovati u fecesu prikupljenom tokom 5 dana, i manje od 0,2% u urinu. Ako se uzme u obzir i procenjena bioraspoloživost montelukasta nakon oralne primene, može se zaključiti da se montelukast i njegovi metaboliti skoro isključivo eliminišu putem žuči.
Karakteristike pacijenata
Nije neophodno podešavanje doza kod starijih ili osoba sa blagom do umerenom insuficijencijom jetre. Nisu rađene studije kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. S obzirom na to da se montelukast i njegovi metaboliti eliminišu preko žuči, smatra se da nije potrebno podešavanje doza kod oštećenja funkcije bubrega. Nema podataka o farmakokinetici montelukasta kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh skor >9).
Nakon primene visokih doza montelukasta (20 i 60 puta veće od preporučenih doza kod odraslih), primećeno je snižavanje koncentracije teofilina u plazmi. Ovaj efekat nije primećen pri preporučenim dozama od 10 mg jednom dnevno.
