Pomalidomid Zentiva® 2mg kapsula, tvrda
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Pomalidomid 2mg
Lek Pomalidomid Zentiva u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa multiplim mijelomom koji su pre toga primili bar jednu liniju lečenja uključujući lenalidomid.
Lek Pomalidomid Zentiva u kombinaciji sa deksametazonom je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa relapsnim i refraktornim multiplim mijelomom koji su pre toga primili bar dve linije lečenja uključujući i lenalidomid i bortezomib, i kod kojih je bolest napredovala tokom poslednje terapije.
Lečenje se mora započeti i sprovoditi pod nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju multiplog mijeloma. Doziranje se nastavlja ili prilagođava na osnovu kliničkih i laboratorijskih nalaza (videti odeljak 4.4). Doziranje
Pomalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom
Preporučena početna doza pomalidomida je 4 mg uzeta oralno, jednom dnevno od 1. do 14. dana u ponavljajućim 21-dnevnim ciklusima.
Pomalidomid se primenjuje u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom kako je prikazano u Tabeli 1. Preporučena početna doza bortezomiba je 1,3 mg/m2 intravenski ili supkutano, jednom dnevno, a primenjuje se na dane koji su naznačeni u Tabeli 1. Preporučena doza deksametazona je 20 mg oralno jednom dnevno, a uzima se na dane koji su naznačeni u Tabeli 1.
Terapiju pomalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom treba davati do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.
Tabela 1. Preporučena šema doziranja za pomalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom| Od 1. - 8. ciklusa | Dan (21-dnevnog ciklusa) | ||||||||||||||||||||
| 1. | 2. | 3. | 4. | 5. | 6. | 7. | 8. | 9. | 10. | 11. | 12. | 13. | 14. | 15. | 16 . | 17. | 18. | 19. | 20. | 21. | |
| Pomalidomid (4 mg) | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | |||||||
| Bortezomib(1,3 mg/m2) | • | • | • | • | |||||||||||||||||
| Deksametazon (20 mg)* | • | • | • | • | • | • | • | • | |||||||||||||
| Od 9. ciklusa nadalje | Dan (21-dnevnog ciklusa) | ||||||||||||||||||||
| 1. | 2. | 3. | 4. | 5. | 6. | 7. | 8. | 9. | 10. | 11. | 12. | 13. | 14. | 15. | 16. | 17. | 18. | 19. | 20. | 21. | |
| Pomalidomid (4 mg) | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | |||||||
| Bortezomib (1,3 mg/m2) | • | • | |||||||||||||||||||
| Deksametazon(20 mg)* | • | • | • | • | |||||||||||||||||
* Za pacijente starosti >75 godina, videti Posebne populacije.
Prilagođavanje doze pomalidomida ili prekid primene
Da bi se započeo novi ciklus terapije pomalidomidom, broj neutrofila mora biti ≥1 x 109/L, a broj trombocita
≥50 x 109/L.
Uputstvo za prekid primene ili smanjenje doze pomalidomida usled neželjenih dejstava dato je u Tabeli 2, a doze su definisane u Tabeli 3 u nastavku.
Tabela 2. Uputstvo za prilagođavanje doze pomalidomida∞| Toksičnost | Prilagođavanje doze |
| Neutropenija*ABN** < 0,5 x 109/L ili febrilna neutropenija (povišena telesna temperatura ≥ 38,5°C i ABN < 1 x 109/L) | Prekinuti lečenje pomalidomidom do kraja ciklusa. Nedeljno pratiti KKS***. |
| Povratak ABN na ≥ 1 x 109/L | Nastaviti lečenje pomalidomidom dozom koja je za jedan nivo manja od prethodne doze. |
| Kod svakog sledećeg smanjenja na < 0,5 x 109/L | Prekinuti lečenje pomalidomidom. |
| Povratak ABN na ≥ 1 x 109/L | Nastaviti lečenje pomalidomidom dozom koja jeza jedan nivo manja od prethodne doze. |
| TrombocitopenijaBroj trombocita < 25 x 109/L | Prekinuti lečenje pomalidomidom do krajaciklusa. Nedeljno pratiti KKS***. |
| Povratak broja trombocita na ≥ 50 x 109/L | Nastaviti lečenje pomalidomidom dozom koja jeza jedan nivo manja od prethodne doze. |
| Kod svakog sledećeg smanjenja na < 25 x 109/L | Prekinuti lečenje pomalidomidom. |
| Povratak broja trombocita na ≥ 50 x 109/L | Nastaviti lečenje pomalidomidom dozom koja je |
| za jedan nivo manja od prethodne doze. | |
| OsipOsip = 2. do 3. stepena | Razmotriti privremeni prekid primene iliprestanak lečenja pomalidomidom. |
| Osip = 4. stepena ili stvaranje plikova (uključujući angioedem, anafilaktičku reakciju, eksfolijativni ili bulozni osip ili ako se sumnja na Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) ili reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima(DRESS)) | Trajno prekinuti lečenje (videti odeljak 4.4). |
| OstaloDrugi neželjeni događaji ≥ 3. stepena povezani sa pomalidomidom | Prekinuti lečenje pomalidomidom do kraja ciklusa. U sledećem ciklusu nastaviti lečenje dozom koja je za jedan nivo manja od prethodne doze (pre ponovnog početka doziranja neželjeni događaj se mora povući ili smanjiti na ≤ 2.stepena). |
*U slučaju neutropenije, lekar treba da razmotri primenu faktora rasta.
**ABN – apsolutni broj neutrofila.
***KKS – kompletna krvna slika.
Tabela 3. Smanjenje doze pomalidomida∞| Doza | Oralna doza pomalidomida |
| Početna doza | 4 mg |
| Nivo doze -1 | 3 mg |
| Nivo doze -2 | 2 mg |
| Nivo doze -3 | 1 mg |
Ako se neželjene reakcije jave nakon smanjenja doze na 1 mg tada je potrebno prekinuti primenu leka.
Snažni inhibitori CYP1A2
Ako se snažni inhibitori CYP1A2 (npr. ciprofloksacin, enoksacin i fluvoksamin) primenjuju istovremeno sa pomalidomidom, dozu pomalidomida treba smanjiti za 50% (videti odeljke 4.5 i 5.2).
Prilagođavanje doze ili prekid primene bortezomiba
Uputstvo za prekid primene ili smanjenje doze zbog neželjenih reakcija povezanih sa bortezomibom lekar treba da pogleda u Sažetku karakteristika leka za bortezomib (SmPC).
Prilagođavanje doze ili prekid primene deksametazona
Uputstva za prekid primene ili smanjenje doze zbog neželjenih reakcija povezanih sa malom dozom deksametazona navedena su u Tabelama 4 i 5 u nastavku. Međutim, odluku o prekidu primene ili nastavku lečenja donosi lekar prema Sažetku karakteristika leka.
Tabela 4. Uputstvo za prilagođavanje doze deksametazona| Toksičnost | Prilagođavanje doze |
| Dispepsija = 1. do 2. stepena | Održavati dozu i lečiti blokatorima histaminskih (H2) receptora ili ekvivalentim lekom. Ako simptomi perzistiraju smanjiti dozu za jedan nivo. |
| Dispepsija ≥ 3. stepena | Prekinuti doziranje dok simptomi ne budu pod kontrolom. Dodati H2 blokator ili ekvivalentan lek i nastaviti lečenje dozom koja je za jedan nivomanja od prethodne doze. |
| Edem ≥ 3. stepena | Primeniti diuretike prema potrebi i smanjiti dozuza jedan nivo. |
| Konfuzija ili promena raspoloženja ≥ 2. stepena | Prekinuti doziranje dok se simptomi ne povuku.Nastaviti lečenje dozom koja je za jedan nivo manja od prethodne doze. |
| Mišićna slabost ≥ 2. stepena | Prekinuti doziranje dok se ne postigne mišićna slabost ≤1. stepena. Nastaviti lečenje dozom kojaje za jedan nivo manja od prethodne doze. |
| Hiperglikemija ≥ 3. stepena | Smanjiti dozu za jedan nivo. Lečiti insulinom ilioralnim hipoglikemicima prema potrebi. |
| Akutni pankreatitis | Ukinuti deksametazon iz terapijskog režima. |
| Drugi neželjeni događaji ≥ 3. stepena povezani sa deksametazonom | Prekinuti primenu deksametazona dok se neželjeni događaj ne povuče do ≤ 2. stepena. Nastaviti lečenje dozom koja je za jedan nivomanja od prethodne doze. |
Ako se oporavak od toksičnosti produži na više od 14 dana, tada primenu deksametazona treba nastaviti dozom koja je za jedan nivo manja od prethodne doze.
Tabela 5. Smanjenje doze deksametazona| Doza | Starost ≤ 75 godinaDoza (od 1. do 8. ciklusa: 1., 2., 4., 5., | Starost > 75 godinaDoza (od 1. do 8. ciklusa: 1., 2., 4., 5., |
| Početna doza | 20 mg | 10 mg |
| Nivo doze -1 | 12 mg | 6 mg |
| Nivo doze -2 | 8 mg | 4 mg |
-
, 9., 11., 12. dan 21-dnevnog ciklusa;
-
ciklus i nadalje: 1., 2., 8., 9. dan 21-dnevnog ciklusa)
-
, 9., 11., 12. dan 21-dnevnog ciklusa;
-
ciklus i nadalje: 1., 2., 8., 9. dan 21-dnevnog ciklusa)
Primenu deksametazona treba prekinuti u slučaju da pacijent ne podnosi dozu od 8 mg ako je starosti ≤75 godina ili dozu od 4 mg ako je starosti >75 godina.
U slučaju trajnog prekida primene bilo koje komponente terapijskog režima, o nastavku primene ostalih lekova odlučuje lekar.
Pomalidomid u kombinaciji sa deksametazonom
Preporučena početna doza pomalidomida je 4 mg, uzeta oralno, jednom dnevno od 1. do 21. dana svakog 28-dnevnog ciklusa.
Preporučena doza deksametazona je 40 mg, uzeta oralno, jednom dnevno 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa.
Terapiju pomalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom treba primenjivati do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.
Prilagođavanje doze ili prekid primene pomalidomida
Uputstva za prekid primene ili smanjenje doze zbog neželjenih reakcija povezanih sa pomalidomidom navedena su u Tabelama 2 i 3.
Prilagođavanje doze ili prekid primene deksametazona
Uputstvo za prilagođavanje doze zbog neželjenih reakcija povezanih sa deksametazonom navedeno je u Tabeli
4. Uputstvo za smanjenje doze zbog neželjenih reakcija povezanih sa deksametazonom navedeno je u Tabeli 6 u nastavku. Međutim, odluku o prekidu primene doze/nastavku lečenja donosi lekar prema važećem Sažetku karakteristika leka.
Tabela 6. Smanjenje doze deksametazona| Doza | Starost ≤ 75 godina1., 8., 15. i 22. dan svakog 28-dnevnog ciklusa | Starost > 75 godina 1., 8., 15. i 22. dan svakog28-dnevnog ciklusa |
| Početna doza | 40 mg | 20 mg |
| Nivo doze -1 | 20 mg | 12 mg |
| Nivo doze -2 | 10 mg | 8 mg |
Primenu deksametazona treba prekinuti u slučaju da pacijent ne podnosi dozu od 10 mg ako je starosti ≤75 godina ili dozu od 8 mg ako je starosti >75 godina.
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje doze pomalidomida.
Pomalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom
Za pacijente starosti >75 godina, početna doza deksametazona je:
-
Od 1. do 8. ciklusa: 10 mg jednom dnevno 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dana svakog 21-dnevnog ciklusa
-
Od 9. ciklusa nadalje: 10 mg jednom dnevno 1., 2., 8. i 9. dana svakog 21-dnevnog ciklusa.
Pomalidomid u kombinaciji sa deksametazonom
Za pacijente starosti > 75 godina, početna doza deksametazona je:
-
20 mg jednom dnevno 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa.
Oštećenje funkcije jetre
Pacijenti sa ukupnim bilirubinom u serumu >1,5 x GGN (gornja granica normalnih vrednosti) nisu bili uključeni u kliničke studije. Oštećenje funkcije jetre ima umeren uticaj na farmakokinetiku pomalidomida (videti odeljak 5.2). Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre definisanim na osnovu Child-Pugh kriterijuma nije potrebno prilagođavanje početne doze pomalidomida. Ipak, pacijente sa oštećenjem funkcije jetre treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija i smanjiti dozu ili prekinuti primenu pomalidomida ako je potrebno.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze pomalidomida. Na dan hemodijalize, pacijenti treba da uzmu svoju dozu pomalidomida nakon postupka hemodijalize.
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primene pomalidomida kod dece uzrasta od 0 do 17 godina u indikaciji multiplog mijeloma. Van odobrenih indikacija, pomalidomid je ispitivan kod dece uzrasta od 4 do 18 godina sa rekurentnim ili progresivnim tumorima na mozgu, međutim na osnovu rezultata studija nije se moglo zaključiti da korist od takve primene prevazilazi rizike. Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2.
Način primene
Oralna upotreba.
Lek Pomalidomid Zentiva, kapsule, tvrde, treba uzimati oralno svakoga dana u isto vreme. Kapsule se ne smeju otvarati, lomiti ili žvakati (videti odeljak 6.6). Kapsule treba progutati cele, najbolje sa vodom, sa hranom ili bez nje. Ako pacijent jedan dan zaboravi da uzme dozu pomalidomida, sledeći dan treba da uzme uobičajenu propisanu dozu prema rasporedu za taj dan. Pacijent ne sme prilagođavati dozu kako bi nadoknadio dozu propuštenu prethodnog dana.
Pri vađenju kapsule iz blistera preporučuje se da se pritisne samo jedan kraj kapsule, čime se smanjuje rizik od deformacije ili lomljenja kapsule.
-
Trudnoća.
-
Žene u reproduktivnom periodu, osim ako su ispunjeni svi uslovi iz Programa prevencije trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6).
-
Pacijenti muškog pola koji ne mogu da prate ili da se pridržavaju zahtevanih mera kontracepcije (videti odeljak 4.4).
-
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci, navedenih u odeljku 6.1.
Teratogenost
Pomalidomid se ne sme uzimati tokom trudnoće, jer se očekuje teratogeni efekat. Pomalidomid je strukturno sličan talidomidu. Poznato je da je talidomid teratogen za ljude i da izaziva teške i po život opasne urođene anomalije. Utvrđeno je da je pomalidomid teratogen i kod pacova i kod kunića kada se primenjuje tokom perioda glavne organogeneze (videti odeljak 5.3).
Uslovi navedeni u Programu prevencije trudnoće moraju se ispuniti kod svih pacijenata, osim ako postoji pouzdan dokaz da pacijentkinja nije u reproduktivnom periodu.
Kriterijumi za žene koje nisu u reproduktivnom periodu
Smatra se da pacijentkinja ili partnerka pacijenta muškog pola nije u reproduktivnom periodu ako ispunjava najmanje jedan od navedenih kriterijuma:
-
Starost ≥ 50 godina i prirodna amenoreja tokom ≥ 1 godine (amenoreja nakon terapije kancera ili tokom dojenja ne isključuje reproduktivni potencijal).
-
Prevremena insuficijencija jajnika koju je potvrdio specijalista ginekologije.
-
Prethodna obostrana salpingo-ooforektomija ili histerektomija.
-
XY genotip, Turner-ov sindrom, ageneza uterusa.
Savetovanje
Pomalidomid je kontraindikovan kod žena u reproduktivnom periodu, osim ako se ispune sledeći uslovi:
-
pacijentkinja razume kakav je očekivani teratogeni rizik za nerođeno dete;
-
pacijentkinja razume potrebu za efikasnom kontracepcijom, bez prekida, najmanje 4 nedelje pre početka lečenja, tokom celokupnog trajanja lečenja i najmanje 4 nedelje nakon završetka lečenja;
-
čak i ako žena u reproduktivnom periodu ima amenoreju, ona mora da se pridržava svih saveta za efikasnu kontracepciju;
-
pacijentkinja mora biti u stanju da se pridržava mera efikasne kontracepcije;
-
pacijentkinja je informisana i razume moguće posledice trudnoće i potrebu za hitnim savetovanjem sa lekarom ako postoji rizik od trudnoće;
-
pacijentkinja razume potrebu da započne sa lečenjem odmah po izdavanju pomalidomida, a nakon negativnog testa na trudnoću;
-
pacijentkinja razume potrebu i prihvata da bude podvrgnuta testiranju na trudnoću najmanje svake 4 nedelje, osim u slučaju potvrđene sterilizacije podvezivanjem jajovoda;
-
pacijentkinja potvrđuje da razume rizike i potrebne mere opreza povezane sa upotrebom pomalidomida.
Kod žena u reproduktivnom periodu, lekar koji propisuje lek mora da osigura da:
-
pacijentkinja zadovoljava uslove navedene u Programu prevencije trudnoće, uključujući potvrdu da kod nje postoji odgovarajući nivo razumevanja;
-
pacijentkinja je prihvatila prethodno navedene uslove.
Kod pacijenata muškog pola koji uzimaju pomalidomid, farmakokinetički podaci su pokazali da je pomalidomid prisutan u semenoj tečnosti tokom lečenja. Kao meru opreza i imajući u vidu posebne populacije sa potencijalno produženim vremenom eliminacije kao u slučaju oštećenja funkcije jetre, svi pacijenti muškog pola koji uzimaju pomalidomid moraju ispuniti sledeće uslove:
-
pacijent razume očekivani teratogeni rizik ako stupa u seksualne odnose sa trudnicom ili ženom koja je u reproduktivnom periodu;
-
pacijent razume potrebu za korišćenjem kondoma u slučaju seksualnog odnosa sa trudnicom ili ženom u reproduktivnom periodu koja ne koristi efikasnu kontracepciju, tokom trajanja lečenja, tokom privremenih prekida primene leka i 7 dana nakon prekida primene leka i/ili obustave lečenja. Ovo uključuje i muškarce koji su imali vazektomiju koji moraju upotrebljavati kondom pri seksualnim odnosima sa trudnicom ili ženom u reproduktivnom periodu, jer semena tečnost može i dalje da sadrži pomalidomid čak i kada u njoj nema spermatozoida.
-
pacijent razume da ako njegova partnerka zatrudni dok on uzima pomalidomid ili 7 dana nakon što je prestao da uzima pomalidomid, treba odmah da obavesti svog ordinirajućeg lekara i da se preporučuje upućivanje partnerke lekaru specijalisti ili lekaru sa iskustvom u teratologiji radi procene i savetovanja.
Kontracepcija
Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti bar jednu efikasnu metodu kontracepcije najmanje 4 nedelje pre lečenja, tokom lečenja i najmanje 4 nedelje nakon završetka lečenja pomalidomidom čak i u slučaju obustave lečenja, osim ako se pacijentkinja obaveže na apsolutnu i neprekidnu apstinenciju koja će se potvrđivati mesečno. Ako nije utvrđeno da je na efikasnoj kontracepciji, pacijentkinja se u cilju započinjanja kontracepcije mora uputiti odgovarajuće obučenom zdravstvenom radniku za savet o kontracepciji.
Sledeći primeri kontraceptivnih metoda se mogu smatrati pogodnim:
-
Implant;
-
Intrauterini dostavni sistem sa levonorgestrelom;
-
Depo preparat medroksiprogesteron-acetata;
-
Sterilizacija podvezivanjem jajovoda;
-
Seksualni odnos samo sa partnerom koji je podvrgnut vazektomiji; vazektomija se mora potvrditi sa dve negativne analize semene tečnosti;
-
Tablete za inhibiciju ovulacije koje sadrže samo progesteron (tj. dezogestrel).
Zbog povećanog rizika od venske tromboembolije, kombinovane tablete za oralnu kontracepciju se ne preporučuju kod pacijentkinja sa multiplim mijelomom koje uzimaju pomalidomid i deksametazon (takođe
videti odeljak 4.5). Ako pacijentkinja trenutno koristi kombinovane oralne kontraceptive, treba da pređe na jednu od prethodno navedenih efikasnih metoda kontracepcije. Rizik od venske tromboembolije postoji još 4-6 nedelja nakon prekida primene kombinovane oralne kontracepcije. Efikasnost steroidnih kontraceptiva može biti smanjena tokom istovremenog lečenja deksametazonom (videti odeljak 4.5).
Implanti i intrauterini dostavni sistemi sa levonorgestrelom su povezani sa povećanim rizikom od infekcije u vreme postavljanja i sa neuobičajenim vaginalnim krvarenjem. Potrebno je razmotriti profilaktičku primenu antibiotika, naročito kod pacijentkinja sa neutropenijom.
Intrauterini ulošci koji oslobađaju bakar se ne preporučuju zbog mogućeg rizika od infekcije u vreme postavljanja i menstrualnog krvarenja koji može ugroziti pacijentkinje sa teškom neutropenijom ili teškom trombocitopenijom.
Testiranje na trudnoću
U skladu sa lokalnom praksom, žene u reproduktivnom periodu se moraju testirati na trudnoću testovima čija je osetljivost najmanje 25 mIJ/mL pod medicinskim nadzorom, kako je navedeno u nastavku. Ovaj zahtev se odnosi i na žene u reproduktivnom periodu koje apsolutno i neprekidno apstiniraju. Idealno bi bilo da se test na trudnoću obavi istog dana kada i propisivanje lekarskog recepta i izdavanje leka. Ženama u reproduktivnom periodu pomalidomid bi trebalo da se izda u roku od 7 dana od propisivanja leka.
Pre početka lečenja
Test na trudnoću pod medicinskim nadzorom treba sprovesti tokom konsultacija, u vreme kada se pomalidomid propisuje, ili 3 dana pre posete lekaru koji propisuje lek ako je pacijentkinja koristila efikasnu kontracepciju najmanje 4 nedelje. Test treba da potvrdi da pacijentkinja nije trudna u vreme kada počinje lečenje pomalidomidom.
Praćenje i završetak lečenja
Test na trudnoću pod medicinskim nadzorom treba ponavljati najmanje svake 4 nedelje, uključujući i najmanje 4 nedelje nakon završetka lečenja, osim u slučaju potvrđene sterilizacije podvezivanjem jajovoda. Ove testove na trudnoću treba sprovesti na dan propisivanja leka ili 3 dana pre posete lekaru koji propisuje lek.
Dodatne mere opreza
Pacijente bi trebalo upozoriti da nikad ne daju ovaj lek drugoj osobi i da sve neiskorišćene kapsule vrate svom farmaceutu nakon završetka lečenja pomalidomidom.
Pacijenti ne smeju da doniraju krv, seme ili spermu tokom lečenja (uključujući i za vreme privremenih prekida uzimanja leka) i namanje 7 dana nakon prekida lečenja pomalidomidom.
Pri rukovanju blisterima ili kapsulama zdravstveni radnici i negovatelji moraju nositi rukavice za jednokratnu upotrebu. Trudnice ili žene koje misle da bi mogle biti trudne ne smeju rukovati blisterima ili kapsulama (videti odeljak 6.6).
Edukativni materijali, ograničenja za propisivanje i izdavanje leka
Kako bi se pomoglo pacijentima da izbegnu izlaganje fetusa pomalidomidu, nosilac dozvole za lek će zdravstvenim radnicima obezbediti edukativni materijal da naglasi upozorenje o očekivanoj teratogenosti pomalidomida, pružiti savet o kontracepciji pre početka lečenja, i dati smernice o potrebi za testovima na trudnoću. Lekar koji propisuje lek mora informisati pacijenta o očekivanom riziku od teratogenosti i strogim merama prevencije trudnoće, kako je to navedeno u Programu prevencije trudnoće i dati pacijentima odgovarajuću edukativnu brošuru, karticu za pacijenta i/ili drugo ekvivalentno sredstvo u skladu sa postojećim
nacionalnim sistemom kartica. Nacionalni sistem kontrolisane distribucije uspostavlja se u saradnji sa ALIMS, nacionalnim nadležnim organom u Srbiji. Nacionalni sistem kontrolisane distribucije uključuje upotrebu kartice za pacijenta i/ili ekvivalentnog načina za kontrolu propisivanja i/ili izdavanja leka i prikupljanje informacija koje se odnose na indikaciju, kako bi se na nacionalnoj teritoriji nadgledala moguća neodobrena upotreba leka (engl. off-label). Idealno bi bilo da se testiranje na trudnoću obavi istog dana kada i propisivanje i izdavanje leka. Ženama u reproduktivnom periodu pomalidomid treba izdati u roku od 7 dana od propisivanja i nakon negativnog testa na trudnoću sprovedenog pod medicinskim nadzorom. Ženama u reproduktivnom periodu lekarski recept se može dati za najviše 4 nedelje terapije prema režimima doziranja za odobrene indikacije (videti odeljak 4.2), a svim ostalim pacijentima se recepti mogu dati za najviše 12 nedelja.
Hematološki događaji
Neutropenija je bila najčešće prijavljena hematološka neželjena reakcija 3. ili 4. stepena kod pacijenata sa relapsnim/refraktornim multiplim mijelomom, a zatim sledi anemija i trombocitopenija. Pacijente treba pratiti zbog hematoloških neželjenih reakcija, naročito zbog neutropenije. Pacijente treba posavetovati da odmah prijave febrilne epizode. Lekari treba da prate pacijente zbog mogućih znakova krvarenja, uključujući epistakse, naročito u slučaju istovremene upotrebe lekova za koje se zna da povećavaju rizik od krvarenja (videti odeljak 4.8). Laboratorijsku analizu kompletne krvne slike treba uraditi na početku, svake nedelje tokom prvih 8 nedelja lečenja i nakon toga mesečno. Može biti potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 4.2). Pacijentima može biti potrebna suportivna terapija primenom krvnih derivata i/ili faktora rasta.
Tromboembolijski događaji
Kod pacijenata koji primaju pomalidomid bilo u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom ili u kombinaciji sa deksametazonom, nastali su venski tromboembolijski događaji (prvenstveno tromboza dubokih vena i plućna embolija) i arterijski tromboembolijski događaji (infarkt miokarda i cerebrovaskularni događaj) (videti odeljak 4.8). Pacijente sa poznatim faktorima rizika za tromboemboliju – uključujući prethodnu trombozu – treba pažljivo pratiti. Treba preduzeti mere u cilju minimizacije svih faktora rizika koji se mogu promeniti (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija). Pacijentima i lekarima se savetuje da prate moguću pojavu znakova i simptoma tromboembolije. Pacijente treba uputiti da potraže medicinsku pomoć ako se kod njih jave simptomi kao što su nedostatak vazduha, bol u grudima, oticanje ruku ili nogu. Preporučuje se antikoagulantna terapija (osim ako je kontraindikovana), (kao što je acetilsalicilna kiselina, varfarin, heparin ili klopidogrel), naročito kod pacijenata sa dodatnim faktorima rizika za trombozu. Odluka o primeni profilaktičkih mera treba da se donese posle pažljive procene postojećih faktora rizika kod svakog pacijenta pojedinačno. U kliničkim studijama, pacijenti su primali profilaktičku terapiju acetilsalicilnom kiselinom ili neku drugu antitrombocitnu terapiju. Primena eritropoetskih lekova podrazumeva rizik od trombotskih događaja, uključujuću tromboemboliju. Zbog toga eritropoetski lekovi kao i drugi lekovi koji mogu povećati rizik od tromboembolijskih događaja, treba da se koriste uz oprez.
Poremećaji funkcije štitaste žlezde
Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma. Pre početka lečenja preporučuje se optimalna kontrola pridruženih bolesti koje utiču na funkciju štitaste žlezde. Preporučuje se da se funkcija štitaste žlezde proveri na početku i prati tokom terapije.
Periferna neuropatija
Pacijenti sa prisutnom perifernom neuropatijom ≥ 2. stepena nisu bili uključeni u kliničke studije sa pomalidomidom. Kada se za takve pacijente razmatra mogućnost lečenja pomalidomidom potreban je odgovarajući oprez.
Značajni poremećaj funkcije srca
Pacijenti sa značajnim poremećajem funkcije srca (kongestivna srčana insuficijencija [stepen III ili IV prema NYHA klasifikaciji]; infarkt miokarda unutar 12 meseci od početka studije; nestabilna ili slabo kontrolisana angina pektoris) nisu bili uključeni u kliničke studije sa pomalidomidom. Srčani događaji, uključujući kongestivnu srčanu insuficijenciju, edem pluća i atrijalnu fibrilaciju (videti odeljak 4.8), prijavljeni su uglavnom kod pacijenata sa već postojećom bolešću srca ili sa faktorima rizika za bolest srca. Kada se za takve pacijente razmatra mogućnost lečenja pomalidomidom, potreban je odgovarajući oprez, uključujući povremeno praćenje znakova ili simptoma srčanih događaja.
Sindrom lize tumora
Najveći rizik od sindroma lize tumora imaju pacijenti sa velikim tumorskim opterećenjem pre lečenja. Ove pacijente treba pažljivo pratiti i preduzeti odgovarajuće mere opreza.
Druge primarne maligne bolesti
Druge primarne maligne bolesti, kao što je nemelanomski kancer kože, prijavljene su kod pacijenata koji primaju pomalidomid (videti odeljak 4.8). Zbog moguće pojave drugih primarnih malignih bolesti potrebno je da lekar pažljivo proceni pacijente pre i tokom lečenja, koristeći standardne skrining testove za kancer i da započne terapiju ako je indikovano.
Alergijske reakcije i teške reakcije na koži
Pri primeni pomalidomida prijavljeni su angioedem, anafilaktička reakcija i teške reakcije na koži uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS sindrom) (videti odeljak 4.8). Lekari koji propisuju lek treba da upozore pacijente na znake i simptome tih reakcija i upute ih da odmah potraže medicinsku pomoć ako se navedeni simptomi pojave. Primena pomalidomida se mora prekinuti ako se pojave eksfolijativni ili bulozni osip, ili ako se sumnja na SJS, TEN ili DRESS i zbog ovih reakcija se ne sme ponovo započinjati terapija nakon prekida. Pacijenti koji su prethodno imali ozbiljne alergijske reakcije povezane sa talidomidom ili lenalidomidom nisu bili uključeni u kliničke studije. Takvi pacijenti mogu biti pod većim rizikom od reakcija preosetljivosti i ne smeju da primaju pomalidomid. Kod osipa na koži 2. ili 3. stepena treba razmotriti privremeni prekid ili obustavljanje terapije pomalidomidom. U slučaju angioedema i anafilaktičke reakcije terapija pomalidomidom se mora trajno obustaviti.
Vrtoglavica i konfuzija
Vrtoglavica i konfuzno stanje prijavljeni su pri primeni pomalidomida. Pacijenti moraju izbegavati situacije u kojima bi vrtoglavica ili konfuzija mogle predstavljati problem i ne smeju uzimati druge lekove koji mogu da izazovu vrtoglavicu ili konfuziju ako pre toga nisu zatražili savet lekara.
Intersticijalna bolest pluća (IBP)
Pri primeni pomalidomida primećena je intersticijalna bolest pluća (IBP) i povezani događaji, uključujući slučajeve pneumonitisa. Kako bi se isključila IBP potrebno je pažljivo proceniti pacijente sa akutnom pojavom plućnih simptoma ili neobjašnjivim pogoršanjem plućnih simptoma. Primenu pomalidomida treba prekinuti sve dok se ne ispitaju ovi simptomi i ako se potvrdi IBP potrebno je započeti odgovarajuće lečenje. Primena pomalidomida se može nastaviti samo nakon temeljne procene koristi i rizika.
Poremećaji funkcije jetre
Kod pacijenata koji su lečeni pomalidomidom primećene su izrazito povećane vrednosti alanin aminotransferaze i koncentracije bilirubina (videti odeljak 4.8). Bilo je i slučajeva hepatitisa koji su doveli do prekida primene pomalidomida. Preporučuje se redovno praćenje funkcije jetre u prvih 6 meseci lečenja pomalidomidom, a nakon toga kako je klinički indikovano.
Infekcije
Reaktivacija hepatitisa B je retko bila prijavljena kod pacijenata koji primaju pomalidomid u kombinaciji sa deksametazonom, a koji su ranije bili inficirani virusom hepatitisa B (HBV). Neki od tih slučajeva napredovali su do akutne insuficijencije jetre, što je dovelo do prekida primene pomalidomida. Status infekcije virusom hepatitisa B treba ustanoviti pre početka lečenja pomalidomidom. Pacijentima sa pozitivnim testom na HBV infekciju preporučuje se da zatraže savet lekara sa iskustvom u lečenju hepatitisa B. Potreban je oprez kada se pomalidomid daje u kombinaciji sa deksametazonom pacijentima koji su prethodno bili inficirani virusom hepatitisa B, uključujući pacijente koji su anti-HBc pozitivni, ali HBsAg negativni. Te pacijente treba pažljivo pratiti tokom terapije radi mogućih znakova i simptoma aktivne HBV infekcije.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)
Pri primeni pomalidomida prijavljeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. PML je prijavljivana u periodu od nekoliko meseci do nekoliko godina nakon početka terapije pomalidomidom. Ti slučajevi su obično bili prijavljeni kod pacijenata koji su istovremeno uzimali deksametazon ili koji su prethodno lečeni drugom imunosupresivnom hemioterapijom. Lekari treba da prate pacijente u redovnim intervalima i da imaju u vidu PML pri postavljanju diferencijalne dijagnoze kod pacijenata sa novim ili pogoršanim neurološkim simptomima, kognitivnim ili bihejvioralnim znacima ili simptomima. Pacijentima takođe treba savetovati da obaveste svog partnera ili negovatelja o terapiji koju primaju, zato što oni mogu da primete simptome kojih pacijent nije svestan.
Procena PML treba da se zasniva na neurološkom pregledu, snimku mozga magnetnom rezonancom i analizi cerebrospinalne tečnosti na prisustvo DNK virusa JC (JCV) metodom lančane reakcije polimeraze (PCR), ili na biopsiji mozga sa testiranjem na JCV. Negativan rezultat kod PCR metode na JCV ne isključuje PML. Ako se ne može postaviti druga dijagnoza može biti potrebno dodatno praćenje i procena.
Ako se sumnja na PML, dalja primena leka mora biti obustavljena dok se ne isključi PML. Ako se potvrdi PML, primena pomalidomida mora se trajno prekinuti.
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po kapsuli, tj. suštinski je „bez natrijuma“.
Uticaj pomalidomida na druge lekove
Ne očekuje se da će pomalidomid uzrokovati klinički važne farmakokinetičke interakcije usled inhibicije ili indukcije izoenzima P450 ili inhibicije transportera kad se primenjuje istovremeno sa supstratima tih enzima ili transportera. Potencijal za takve interakcije, uključujući mogući uticaj pomalidomida na farmakokinetiku kombinovanih oralnih kontraceptiva, nije klinički procenjen (videti odeljak 4.4 „Teratogenost“).
Uticaj drugih lekova na pomalidomid
Pomalidomid se delimično metaboliše preko CYP1A2 i CYP3A4/5. On je takođe substrat P-glikoproteina. Istovremena primena pomalidomida sa snažnim inhibitorom CYP3A4/5 i P-gp inhibitorom ketokonazolom, ili snažnim induktorom CYP3A4/5 karbamazepinom, nije imala klinički značajan uticaj na izloženost pomalidomidu. Istovremena primena snažnog inhibitora CYP1A2 fluvoksamina sa pomalidomidom u prisustvu ketokonazola, povećala je srednju vrednost izloženosti pomalidomidu za 107% sa intervalom pouzdanosti od 90% [91% do 124%] u poređenju sa pomalidomidom i ketokonazolom. U drugoj studiji, u kojoj je procenjen doprinos samo
inhibitora CYP1A2 na promene metabolizma, istovremena primena samog fluvoksamina sa pomalidomidom povećala je srednju vrednost izloženosti pomalidomidu za 125% sa intervalom pouzdanosti od 90% [98% do 157%] u poređenju sa pomalidomidom primenjenim samostalno. Ako se snažni inhibitori CYP1A2 (npr. ciprofloksacin, enoksacin i fluvoksamin) primenjuju istovremeno sa pomalidomidom, dozu pomalidomida treba smanjiti za 50%.
Deksametazon
Istovremena primena višestrukih doza do 4 mg pomalidomida sa 20 mg do 40 mg deksametazona (slabog do umerenog induktora nekoliko CYP enzima uključujući CYP3A) kod pacijenata sa multiplim mijelomom nije uticala na farmakokinetiku pomalidomida u poređenju sa samostalno primenjenim pomalidomidom.
Uticaj deksametazona na varfarin nije poznat. Savetuje se pažljivo praćenje koncentracije varfarina tokom lečenja.
Žene u reproduktivnom periodu / kontracepcija kod muškaraca i žena
Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efikasnu metodu kontracepcije. Ako dođe do trudnoće kod žena koje se leče pomalidomidom, terapija se mora obustaviti i pacijentkinja uputiti lekaru specijalisti ili lekaru sa iskustvom u teratologiji radi procene i savetovanja. Ako dođe do trudnoće kod partnerke muškarca koji uzima pomalidomid, preporučuje se da se partnerka uputi lekaru specijalisti ili lekaru sa iskustvom u teratologiji radi procene i savetovanja. Pomalidomid je prisutan u ljudskoj semenoj tečnosti. Kao mera opreza, svi pacijenti muškog pola koji uzimaju pomalidomid, treba da koriste kondom tokom trajanja lečenja, za vreme prekida doziranja i 7 dana nakon prestanka lečenja ako je njihova partnerka trudna ili je u reproduktivnom periodu, a ne koristi kontracepciju (videti odeljke 4.3 i 4.4).
Trudnoća
Teratogeno dejstvo pomalidomida kod ljudi je očekivano. Pomalidomid je kontraindikovan u periodu trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu, osim kada su ispunjeni svi uslovi za prevenciju trudnoće (videti odeljke 4.3 i 4.4).
Dojenje
Nije poznato da li se pomalidomid izlučuje u majčino mleko. Pomalidomid je otkriven u mleku ženki pacova tokom laktacije nakon primene kod ženke. Zbog mogućih neželjenih dejstava pomalidomida kod dojene odojčadi, mora se doneti odluka da li prekinuti dojenje ili prekinuti primenu leka, uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije za ženu.
Plodnost
Utvrđeno je da pomalidomid negativno utiče na plodnost i da je teratogen kod životinja. Pomalidomid je prolazio kroz placentu i bio je otkriven u fetalnoj krvi nakon primene kod gravidnih ženki kunića (videti odeljak 5.3).
Pomalidomid ima mali ili umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Umor, snižen nivo svesti, konfuzija i vrtoglavica su prijavljeni kod upotrebe pomalidomida. Ako se kod pacijenta pojavi takvo dejstvo, treba ga upozoriti da ne upravlja vozilima, ne rukuje mašinama ili ne obavlja opasne zadatke za vreme lečenja pomalidomidom.
Sažetak bezbednosnog profila
Pomalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom
Najčešće prijavljeni poremećaji krvi i limfnog sistema bili su neutropenija (54%), trombocitopenija (39,9%) i anemija (32%). Ostale najčešće prijavljivane neželjene reakcije uključivale su perifernu senzornu neuropatiju (48,2%), umor (38,8%), dijareju (38,1%), konstipaciju (38,1%) i periferni edem (36,3%). Najčešće prijavljene neželjene reakcije 3. ili 4. stepena bile su poremećaji krvi i limfnog sistema koji su uključivali neutropeniju (47,1%), trombocitopeniju (28,1%) i anemiju (15,1%). Najčešće prijavljena ozbiljna neželjena reakcija bila je pneumonija (12,2%). Ostale prijavljene ozbiljne neželjene reakcije uključivale su pireksiju (4,3%), infekciju donjeg respiratornog trakta (3,6%), grip (3,6%), plućnu emboliju (3,2%), atrijalnu fibrilaciju (3,2%) i akutno oštećenje bubrega (2,9%).
Pomalidomid u kombinaciji sa deksametazonom
Najčešće prijavljene neželjene reakcije u kliničkim studijama su bile poremećaji krvi i limfnog sistema uključujući anemiju (45,7%), neutropeniju (45,3%) i trombocitopeniju (27%); opšti poremećaji i reakcije na mestu primene koji su uključivali umor (28,3%), pireksiju (21%) i periferne edeme (13%); i infekcije i infestacije koje su uključivale pneumoniju (10,7%). Neželjene reakcije periferne neuropatije bile su prijavljene kod 12,3% pacijenata, a venske embolijske ili trombotske (VTE) neželjene reakcije kod 3,3% pacijenata. Najčešće prijavljene neželjene reakcije 3. ili 4. stepena su bile poremećaji krvi i limfnog sistema koji su uključivali neutropeniju (41,7%), anemiju (27%) i trombocitopeniju (20,7%); infekcije i infestacije koje su uključivale pneumoniju (9%); i opšti poremećaji i reakcije na mestu primene koji su uključivali umor (4,7%), pireksiju (3%) i periferne edeme (1,3%). Najčešće prijavljena ozbiljna neželjena reakcija bila je pneumonija (9,3%). Ostale prijavljene ozbiljne neželjene reakcije uključivale su febrilnu neutropeniju (4,0%), neutropeniju (2,0%), trombocitopeniju (1,7%) i VTE neželjene reakcije (1,7%).
Neželjene reakcije su imale sklonost da se javljaju češće tokom prva 2 ciklusa lečenja pomalidomidom. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije primećene kod pacijenata lečenih pomalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom, pomalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom i iz praćenja nakon stavljanja leka u promet, navedene su u Tabeli 7 prema klasifikaciji sistema organa i prema učestalosti svih neželjenih reakcija i neželjenih reakcija 3. ili 4. stepena.
Učestalosti neželjenih reakcija su definisane u skladu sa važećom smernicom kao: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10) i povremeno (≥1/1000 do <1/100) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 7. Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja leka u promet| Kombinacija terapije | Pomalidomid/bortezomib/deksametazon | Pomalidomid/deksametazon | ||
| Klasa sistema organa / preporučeni termini | Sve neželjene reakcije | Neželjene reakcije3. − 4. stepena | Sve neželjene reakcije | Neželjene reakcije3. − 4. stepena |
| Infekcije i infestacije | ||||
| pneumonija | veoma često | veoma često | ||
| pneumonija (bakterijske, virusne i gljivične infekcije, uključujući oportunističke infekcije) | veoma često | često | ||
| bronhitis | veoma često | često | često | povremeno |
| infekcija gornjih disajnih puteva | veoma često | često | često | često |
| virusna infekcija gornjih disajnih puteva | veoma često | |||
| sepsa | često | često | ||
| septički šok | često | često | ||
| neutropenijska sepsa | često | često | ||
| kolitis uzrokovan bakterijomClostridium difficile | često | često | ||
| bronhopneumonija | često | često | ||
| infekcija disajnih puteva | često | često | često | često |
| infekcija donjih disajnih puteva | često | često | ||
| infekcija pluća | često | povremeno | ||
| grip | veoma često | često | ||
| bronhiolitis | često | često | ||
| infekcija urinarnog sistema | veoma često | često | ||
| nazofaringitis | često | |||
| herpes zoster | često | povremeno | ||
| reaktivacija hepatitisa B | nepoznato* | nepoznato* | ||
| Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe) | ||||
| karcinom bazalnih ćelija | često | povremeno | ||
| karcinom bazalnih ćelija kože | povremeno | povremeno | ||
| karcinom skvamoznih ćelija | povremeno | povremeno | ||
| kože | ||||
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | ||||
| neutropenija | veoma često | veoma često | veoma često | veoma često |
| trombocitopenija | veoma često | veoma često | veoma često | veoma često |
| leukopenija | veoma često | često | veoma često | često |
| anemija | veoma često | veoma često | veoma često | veoma često |
| febrilna neutropenija | često | često | često | često |
| limfopenija | često | često | ||
| pancitopenija | često* | često* | ||
| Poremećaji imunskog sistema | ||||
| angioedem | često* | povremeno* | ||
| urtikarija | često* | povremeno* | ||
| anafilaktička reakcija | nepoznato* | nepoznato* | ||
| odbacivanje transplantiranog solidnog organa | nepoznato* | |||
| Endokrini poremećaji | ||||
| hipotireoidizam | povremeno* | |||
| Poremećaji metabolizma i ishrane | ||||
| hipokalemija | veoma često | često | ||
| hiperglikemija | veoma često | često | ||
| hipomagnezemija | često | često | ||
| hipokalcemija | često | često | ||
| hipofosfatemija | često | često | ||
| hiperkalemija | često | često | često | često |
| hiperkalcemija | često | često | ||
| hiponatremija | često | često | ||
| smanjen apetit | veoma često | povremeno | ||
| hiperurikemija | često* | često* | ||
| sindrom lize tumora | povremeno* | povremeno* | ||
| Psihijatrijski poremećaji | ||||
| nesanica | veoma često | često | ||
| depresija | često | često | ||
| konfuzno stanje | često | često | ||
| Poremećaji nervnog sistema | ||||
| periferna senzorna neuropatija | veoma često | često | često | povremeno |
| vrtoglavica | veoma često | povremeno | često | povremeno |
| tremor | veoma često | povremeno | često | povremeno |
| sinkopa | često | često | ||
| periferna senzorimotorna neuropatija | često | često | ||
| parestezija | često | |||
| disgeuzija | često | |||
| smanjen nivo svesti | često | često | ||
| intrakranijalno krvarenje | često* | povremeno* | ||
| cerebrovaskularni incident | povremeno* | povremeno* | ||
| Poremećaji oka | ||||
| katarakta | često | često | ||
| Poremećaji uha i labirinta | ||||
| vrtoglavica | često | često | ||
| Kardiološki poremećaji | ||||
| atrijalna fibrilacija | veoma često | često | često* | često* |
| srčana insuficijencija | često* | često* | ||
| infarkt miokarda | često* | povremeno* | ||
| Vaskularni poremećaji | ||||
| tromboza dubokih vena | često | povremeno | često | povremeno |
| hipotenzija | često | često | ||
| hipertenzija | često | često | ||
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | ||||
| dispneja | veoma često | često | veoma često | često |
| kašalj | veoma često | veoma često | povremeno | |
| plućna embolija | često | često | često | povremeno |
| epistaksa | često* | povremeno* | ||
| intersticijalna bolest pluća | često* | povremeno* | ||
| Gastrointestinalni poremećaji | ||||
| dijareja | veoma često | često | veoma često | često |
| povraćanje | veoma često | često | često | često |
| mučnina | veoma često | povremeno | veoma često | povremeno |
| konstipacija | veoma često | često | veoma često | često |
| bol u abdomenu | veoma često | često | ||
| bol u gornjem delu abdomena | često | povremeno | ||
| stomatitis | često | povremeno | ||
| suva usta | često | |||
| distenzija abdomena | često | povremeno | ||
| gastrointestinalno krvarenje | često | povremeno | ||
| Hepatobilijarni poremećaji | ||||
| hiperbilirubinemija | povremeno | povremeno | ||
| hepatitis | povremeno* | |||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | ||||
| osip | veoma često | često | često | često |
| pruritus | često | |||
| reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) | nepoznato* | nepoznato* | ||
| toksična epidermalna nekroliza | nepoznato* | nepoznato* | ||
| Stevens-Johnson-ov sindrom | nepoznato* | nepoznato* | ||
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | ||||
| mišićna slabost | veoma često | često | ||
| bol u leđima | veoma često | često | ||
| bol u kostima | često | povremeno | veoma često | često |
| grčevi u mišićima | veoma često | veoma često | povremeno | |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | ||||
| akutno oštećenje bubrega | često | često | ||
| hronično oštećenje bubrega | često | često | ||
| urinarna retencija | često | često | često | povremeno |
| insuficijencija bubrega | često | često | ||
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki | ||||
| bol u karlici | često | često | ||
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | ||||
| umor | veoma često | često | veoma često | često |
| pireksija | veoma često | često | veoma često | često |
| periferni edem | veoma često | često | veoma često | često |
| nekardijalna bol u grudima | često | često | ||
| edem | često | često | ||
| Ispitivanja | ||||
| povećana vrednost alaninaminotransferaze | često | često | često | često |
| smanjena telesna masa | često | često | ||
| smanjen broj neutrofila | često | često | ||
| smanjen broj belih krvnih ćelija | često | često | ||
| smanjen broj trombocita | često | često | ||
| povećana koncentracija | često* | povremeno* | ||
| mokraćne kiseline u krvi | ||||
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije | ||||
| pad | često | često | ||
*Prijavljeno u toku primene leka nakon stavljanja leka u promet. Opis odabranih neželjenih reakcija
Učestalosti u ovom odeljku su iz kliničkih studija kod pacijenata koji su primali terapiju pomalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom (Pom+Btz+Dex) ili sa deksametazonom (Pom+Dex).
Teratogenost
Pomalidomid je strukturno sličan talidomidu. Talidomid je poznat kao teratogeno aktivna supstanca za ljude koja izaziva teške i po život opasne urođene anomalije. Utvrđeno je da je pomalidomid teratogen i kod pacova i kod kunića kada se primenjuje tokom perioda glavne organogeneze (videti odeljke 4.6 i 5.3). Ukoliko se pomalidomid uzima tokom trudnoće, kod ljudi se očekuje teratogeni efekat pomalidomida (videti odeljak 4.4).
Neutropenija i trombocitopenija
Neutropenija se javila kod do 54,0% (Pom+Btz+Dex) pacijenata [47,1% (Pom+Btz+Dex) 3. ili 4. stepena]. Neutropenija je dovela do prestanka primene pomalidomida kod 0,7% svih pacijenata i retko je bila ozbiljna.
Febrilna neutropenija je prijavljena kod 3,2% (Pom+Btz+Dex) i kod 6,7% (Pom+Dex) pacijenata, a bila je ozbiljna kod 1,8% (Pom+Btz+Dex) pacijenata i kod 4,0% (Pom+ Dex) pacijenata (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Trombocitopenija se javila kod 39,9% (Pom+Btz+Dex) pacijenata i kod 27,0% (Pom+Dex) pacijenata. Trombocitopenija je bila 3. ili 4. stepena kod 28,1% (Pom+Btz+Dex) pacijenata i kod 20,7% (Pom+Dex) pacijenata, dovela je do prestanka primene pomalidomida kod 0,7% (Pom+Btz+Dex) pacijenata i kod 0,7% (Pom+Dex) pacijenata, a bila je ozbiljna kod 0,7% (Pom+Btz+Dex) i 1,7% (Pom+Dex) pacijenata (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Neutropenija i trombocitopenija su imale tendenciju da se češće javljaju tokom prva 2 ciklusa terapije pomalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom ili sa deksametazonom.
Infekcija
Infekcija je bila najčešća nehematološka toksičnost.
Infekcija se javila kod 83,1% (Pom+Btz+Dex) pacijenata i kod 55,0% (Pom+Dex) pacijenata [34,9% (Pom+Btz+Dex) i 24,0% (Pom+Dex) 3. ili 4. stepena]. Najčešće infekcije bile su infekcije gornjih disajnih puteva i pneumonija. Infekcije sa smrtnim ishodom (5. stepena) javile su se kod 4,0% (Pom+Btz+Dex) pacijenata i kod 2,7% (Pom+Dex) pacijenata. Infekcije su dovele do prestanka primene pomalidomida kod 3,6% (Pom+Btz+Dex) pacijenata i kod 2,0% (Pom+Dex) pacijenata.
Tromboembolijski događaji
Profilaksa acetilsalicilnom kiselinom (i drugim antikoagulansima kod visokorizičnih pacijenata) bila je obavezna za sve pacijente u kliničkim studijama. Preporučuje se antikoagulantna terapija (osim ako je kontraindikovana) (videti odeljak 4.4).
Venski tromboembolijski događaji (VTE) javili su se kod 12,2% (Pom+Btz+Dex) pacijenata i kod 3,3% (Pom+Dex) pacijenata [5,8% (Pom+Btz+Dex) i 1,3% (Pom+Dex) bili su 3. ili 4. stepena]. VTE je zabeležen kao ozbiljna neželjena reakcija kod 4,7% (Pom+Btz+Dex) pacijenata i kod 1,7% (Pom+Dex) pacijenata, neželjene reakcije sa smrtnim ishodom nisu bile zabeležene, a usled VTE terapiju pomalidomidom prekinulo je do 2,2% (Pom+Btz+Dex) pacijenata.
Periferna neuropatija - pomalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom
Pacijenti kod kojih je pre randomizacije unutar 14 dana bila prisutna periferna neuropatija ≥ 2. stepena sa bolovima nisu bili uključeni u klinička ispitivanja. Periferna neuropatija javila se kod 55,4% pacijenata (10,8% 3. stepena; 0,7% 4. stepena). Stope prilagođene za izloženost bile su slične u svim terapijskim grupama. Približno 30% pacijenata sa perifernom neuropatijom imalo je neuropatiju u anamnezi na početku ispitivanja. Periferna neuropatija dovela je do prestanka primene bortezomiba kod približno 14,4% pacijenata, pomalidomida kod 1,8% i deksametazona kod 1,8% pacijenata u grupi Pom+Btz+Dex i 8,9% pacijenata u grupi Btz+Dex.
Periferna neuropatija ‒ pomalidomid u kombinaciji sa deksametazonom
Pacijenti sa prisutnom perifernom neuropatijom ≥ 2. stepena nisu bili uključeni u klinička ispitivanja. Periferna neuropatija pojavila se kod 12,3% pacijenata (1,0% 3. ili 4. stepena). Nijedna reakcija periferne neuropatije nije bila prijavljena kao ozbiljna, a periferna neuropatija dovela je do prestanka primene leka kod 0,3% pacijenata (videti odeljak 4.4).
Krvarenje
Hemoragijski poremećaji prijavljeni su pri primeni pomalidomida, naročito kod pacijenata sa faktorima rizika kao što je istovremena primena lekova koji povećavaju sklonost ka krvarenju. Hemoragijski događaji uključivali su epistaksu, intrakranijalno krvarenje i gastrointestinalno krvarenje.
Alergijske reakcije i teške reakcije na koži
Pri primeni pomalidomida prijavljeni su angioedem, anafilaktička reakcija i teške reakcije na koži uključujući SJS, TEN i DRESS. Pacijenti sa teškim osipom u anamnezi koji je povezan sa primenom lenalidomida ili talidomida ne smeju primati pomalidomid (videti poglavlje 4.4).
Pedijatrijska populacija
Neželjene reakcije prijavljene kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 4 do 18 godina) sa rekurentnim ili progresivnim tumorima na mozgu bile su u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom pomalidomida kod odraslih pacijenata (videti odeljak 5.1).
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Pomalidomid je ispitan kod zdravih ispitanika kao pojedinačna doza do čak 50 mg i nisu bile prijavljene ozbiljne neželjene reakcije povezane sa predoziranjem. Kod pacijenata sa multiplim mijelomom ispitane su doze od čak
10 mg kao ponovljene doze primenjivane jednom dnevno, bez prijavljenih ozbiljnih neželjenih reakcija povezanih sa predoziranjem. Toksičnost koja je ograničavala dozu bila je mijelosupresija. U studijama je utvrđeno da se pomalidomid uklanja hemodijalizom.
U slučaju predoziranja, preporučuje se suportivno lečenje.
Farmakološki podaci - Pomalidomid 2mg
Pomalidomid ima direktnu tumoricidnu aktivnost na ćelije mijeloma, ima imunomodulatorno delovanje i inhibira stromalnu podršku za rast tumorskih ćelija multiplog mijeloma. Konkretno, pomalidomid inhibira proliferaciju i indukuje apoptozu hematopoetskih ćelija tumora. Pored toga, pomalidomid inhibira proliferaciju ćelijskih linija multiplog mijeloma rezistentnih na lenalidomid i sinergistički deluje sa deksametazonom indukujući apoptozu ćelija tumora u ćelijskim linijama koje su osetljive, kao i u ćelijskim linijama koje su rezistentne na lenalidomid. Pomalidomid pojačava imunitet posredovan T-ćelijama i NK ćelijama (engl. Natural Killer, NK) i inhibira stvaranje proinflamatornih citokina (npr. TNF-α i IL-6) u monocitima.
Pomalidomid takođe inhibira angiogenezu blokadom migracije i adhezije endotelnih ćelija.
Pomalidomid se vezuje direktno na protein cereblon (CRBN), koji je deo kompleksa ligaze E3 koji uključuje protein 1 koji se vezuje na oštećeno mesto deoksiribonukleinske kiseline (engl. deoxyribonucleic acid damage-binding protein 1, DDB1), kulin 4 (CUL4) i regulator kulina 1 (Roc1) i može inhibirati autoubikvitinaciju CRBN unutar tog kompleksa. Ubikvitin ligaze E3 odgovorne su za poliubikvitinaciju različitih proteinskih supstrata, što može delimično objasniti pleiotropne uticaje na ćeliju primećene kod lečenja pomalidomidom.
U prisustvu pomalidomida in vitro, proteinski supstrati Aiolos i Ikaros podležu ubikvitinaciji i posledičnoj degradaciji, što dovodi do direktnih citotoksičnih i imunomodulatornih efekata. Terapija pomalidomidom dovela je in vivo do smanjenja nivoa Ikarosa kod pacijenata sa recidivom multiplog mijeloma refraktornog na lenalidomid.
Klinička efikasnost i bezbednost
Pomalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom
Efikasnost i bezbednost pomalidomida u kombinaciji sa bortezomibom i malom dozom deksametazona (Pom+Btz+LD-Dex) (engl. low dose, LD) upoređene su sa bortezomibom i malom dozom deksametazona (Btz+LD-Dex) u multicentričnoj, randomizovanoj, otvorenoj studiji faze III (CC-4047-MM-007) kod odraslih pacijenata sa multiplim mijelomom, koji su prethodno lečeni najmanje jednom linijom lečenja, uključujući lenalidomid, i kod kojih je bolest napredovala tokom ili nakon poslednje terapije. U studiju je bilo uključeno i randomizovano ukupno 559 pacijenata: 281 u grupi koja je primala Pom+Btz+LD-Dex i 278 u grupi koja je primala Btz+LD-Dex. Među pacijentima 54% su bili muškarci, medijana starosti za ukupnu populaciju je bila 68 godina (raspon: 27, 89 godina). Približno 70% pacijenata bilo je refraktorno na lenalidomid (71,2% u grupi Pom+Btz+LD-Dex, 68,7% u grupi Btz+LD-Dex). Kod približno 40% pacijenata to je bio prvi recidiv, a oko 73% pacijenata je primalo bortezomib kao prethodnu terapiju.
Pacijenti u grupi Pom+Btz+LD-Dex primali su oralno dozu od 4 mg pomalidomida od 1. do 14. dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Pacijenti iz obe grupe su primali bortezomib (1,3 mg/m2 po dozi) 1., 4., 8. i 11. dana 21-
dnevnog ciklusa od 1. do 8. ciklusa; i 1. i 8. dana 21-dnevnog ciklusa od 9. ciklusa nadalje. Mala doza deksametazona (20 mg dnevno [pacijenti starosti ≤75 godina] ili 10 mg dnevno [pacijenti starosti>75 godina]) primenjivana je pacijentima u obe studijske grupe 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dana 21-dnevnog ciklusa od 1. do
8. ciklusa; i 1., 2., 8. i 9. dana svakog narednog 21-dnevnog ciklusa od 9. ciklusa nadalje. Doze su smanjivane i lečenje je privremeno prekinuto ili zaustavljano prema potrebi kako bi se lečila toksičnost (videti odeljak 4.2).
Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. Progression Free Survival, PFS) kod populacije predviđene za lečenje (engl. intent to treat, ITT) prema proceni nezavisne komisije za ocenu odgovora (engl. Independent Review Adjudication Committee, IRAC) na osnovu kriterijuma Međunarodne radne grupe za mijelom (engl. International Myeloma Working Group, IMWG). Nakon medijane praćenja od 15,9 meseci, medijana PFS u grupi Pom+Btz+LD-Dex je bila 11,20 meseci (95% CI: 9,66; 13,73), dok je u grupi Btz+LD-Dex medijana PFS bila 7,1 meseci (95% CI: 5,88; 8,48).
Sažetak ukupnih podataka o efikasnosti prikazan je u Tabeli 8 do datuma prestanka prikupljanja podataka 26.10.2017. Kaplan-Meier-ova kriva za PFS u ITT populaciji prikazana je na Slici 1.
Tabela 8. Sažetak ukupnih podataka o efikasnosti| Pom+Btz+LD-Dex (N = 281) | Btz+LD-Dex (N = 278) | |
| PFS (meseci) | ||
| Medijanaa vremena (95% CI)b | 11,20 (9,66; 13,73) | 7,10 (5,88; 8,48) |
| HRc (95% CI), p-vrednostd | 0,61 (0,49; 0,77), <0,0001 | |
| ORR, n (%) | 82,2 % | 50,0% |
| sCR | 9 (3,2) | 2 (0,7) |
| CR | 35 (12,5) | 9 (3,2) |
| VGPR | 104 (37,0) | 40 (14,4) |
| PR | 83 (29,5) | 88 (31,7) |
| OR (95% CI)e, p-vrednostf | 5,02 (3,35; 7,52), <0,001 | |
| Trajanje odgovora (meseci) | ||
| Medijanaa vremena (95% CI)b | 13,7 (10,94; 18,10) | 10,94 (8,11; 14,78) |
| HRc (95% CI) | 0,76 (0,56; 1,02) | |
Btz = bortezomib; CI = interval pouzdanosti; CR = potpuni odgovor (engl. complete response); HR = odnos rizika (engl. hazard ratio);
LD-Dex = mala doza deksametazona (engl. low-dose dexamethasone); OR = odnos verovatnoće (engl. odds ratio); ORR = stopa ukupnog odgovora (engl. overall response rate); PFS = preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression free survival); POM = pomalidomid; PR = delimičan odgovor (engl. partial response); sCR = striktan potpuni odgovor (engl. stringent complete response); VGPR = veoma dobar delimičan odgovor (engl. very good partial response)
aMedijana se zasniva na Kaplan-Meier-ovoj proceni.
b95% CI za medijanu.
cNa osnovu Cox-ovog modela proporcionalnih rizika.
dp-vrednost se zasniva na stratifikovanom log-rank testu.
eOdnos verovatnoće je za Pom+Btz+LD-Dex: Btz+LD-Dex.
f p-vrednost se zasniva na Cochran-Mantel-Haenszel-ovom testu stratifikovanom za uzrast (≤75 prema >75 godina), broju prethodnih linija za lečenje mijeloma (1 prema >1) i beta-2 mikroglobulinu na skriningu (<3,5 mg/L prema ≥3,5 mg/L - ≤5,5 mg/L prema >5,5 mg/L).
Medijana trajanja lečenja bila je 8,8 meseci (12 ciklusa lečenja) u grupi Pom+Btz+LD-Dex i 4,9 meseci (7 ciklusa lečenja) u grupi Btz+LD-Dex.
Korist za PFS bila je izraženija kod pacijenata koji su primili samo jednu prethodnu liniju terapije. Kod pacijenata koji su primili 1 prethodnu liniju terapije za lečenje mijeloma, medijana PFS je bila 20,73 meseca (95% CI: 15,11; 27,99) u grupi Pom+Btz+LD-Dex i 11,63 meseca (95% CI: 7,52; 15,74) u grupi Btz+LD-Dex. Smanjenje rizika od 46% zapaženo je pri primeni terapije Pom+Btz+LD-Dex (HR = 0,54; 95% CI: 0,36; 0,82).
Slika 1. Preživljavanje bez progresije bolesti na osnovu IRAC analize odgovora prema IMWG kriterijumima (stratifikovani log-rank test) (ITT populacija)Prema finalnoj analizi ukupnog preživljavanja (engl. overall survival, OS), sa datumom prestanka prikupljanja podataka 13. maj 2022. (medijana perioda praćenja od 64,5 meseci), medijana OS na osnovu Kaplan-Meier-ove procene bila je 35,6 meseci u grupi Pom+Btz+LD-Dex i 31,6 meseci u grupi Btz+LD-Dex, HR = 0,94; 95% CI:
-0,77; 1,15, sa ukupnom stopom događaja od 70,0%. Analiza OS nije bila prilagođena za naredne primljene terapije.
Pomalidomid u kombinaciji sa deksametazonom
Efikasnost i bezbednost pomalidomida u kombinaciji sa deksametazonom procenjena je u multicentričnoj, randomizovanoj, otvorenoj studiji faze III (CC-4047-MM-003), u kojoj je terapija pomalidomidom sa dodatkom male doze deksametazona (Pom + LD-Dex) bila poređena sa velikom dozom samostalno primenjenog deksametazona (HD-Dex) (engl. high dose, HD) kod prethodno lečenih odraslih pacijenata sa relapsnim i refraktornim multiplim mijelomom, koji su prethodno primili bar dve linije terapije, uključujući lenalidomid i bortezomib, i kod kojih je tokom poslednje terapije došlo do progresije bolesti. Ukupno 455 pacijenata je bilo uključeno u studiju: 302 u grupu koja je primala Pom + LD-Dex i 153 u grupu koja je primala HD-Dex. Većina pacijenata bili su muškarci (59%) i pripadnici bele rase (79%); medijana starosti u ukupnoj populaciji bila je 64 godine (raspon.: 35, 87 godina).
Pacijenti u grupi Pom + LD-Dex primali su oralno dozu od 4 mg pomalidomida od 1. do 21. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. LD-Dex (40 mg) primenjivan je jednom dnevno 1., 8., 15. i 22. dana 28-dnevnog ciklusa. U grupi koja je primala HD-Dex, deksametazon (40 mg) je primenjivan jednom dnevno od 1. do 4. dana, od 9. do
12. dana i od 17. do 20. dana 28-dnevnog ciklusa. Pacijenti starosti >75 godina počeli su lečenje dozom od 20 mg deksametazona. Lečenje je nastavljeno sve do progresije bolesti kod pacijenata.
Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je preživljavanje bez progresije bolesti prema kriterijumima Međunarodne radne grupe za mijelom (IMWG kriterijumi). Kod populacije predviđene za lečenje (ITT) medijana PFS prema IRAC proceni, a na osnovu IMWG kriterijuma, bila je 15,7 nedelja (95% CI: 13,0; 20,1) u grupi pacijenata koji su primali Pom + LD-Dex; procenjena stopa preživljavanja bez događaja u periodu od 26 nedelja je bila 35,99% (±3,46%). U grupi koja je primala HD-Dex, medijana PFS bila je 8,0 nedelja (95% CI: 7,0; 9,0); procenjena stopa preživljavanja bez događaja u periodu od 26 nedelja je bila 12,15% (±3,63%).
Vreme PFS je procenjeno u nekoliko značajnih podgrupa: prema polu, rasnoj pripadnosti, ECOG funkcionalnom statusu, stratifikacionim faktorima (starost, populacija sa bolešću, prethodne terapije protiv mijeloma [2, >2]), odabranim prognostički značajnim parametrima (početna vrednost beta-2 mikroglobulina, početna vrednost albumina, početno oštećenje funkcije bubrega i citogenetski rizik) i prema izloženosti i refraktornosti u prethodnim terapijama protiv mijeloma. Bez obzira na procenjivanu podgrupu, vreme PFS je generalno bilo u skladu sa PFS u analizi ITT populacije u obe terapijske grupe.
Vreme PFS za ITT populaciju je sažeto prikazano u Tabeli 9. Kaplan-Meier-ova kriva za PFS za ITT populaciju je prikazana na Slici 2.
Tabela 9. Vreme preživljavanja bez progresije bolesti prema IRAC analizi na osnovu IMWG kriterijuma (stratifikovani log-rank test) (ITT populacija)| Pom+LD-Dex(N=302) | HD-Dex(N=153) | |
| Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS), N | 302 (100,0) | 153 (100,0) |
| Izostavljeni, n (%) | 138 (45,7) | 50 (32,7) |
| Sa progresijom/umrli, n (%) | 164 (54,3) | 103 (67,3) |
| Vreme preživljavanja bez progresije bolesti (nedelje) | ||
| Medijanaa | 15,7 | 8,0 |
| Dvostrani 95% CIb | [13,0; 20,1] | [7,0; 9,0] |
| Hazard ratio (Pom+LD-Dex: HD-Dex) dvostrani 95% CIc | 0,45 [0,35;0,59] | |
| Log-rank test dvostrana p-vrednostd | <0,001 | |
Napomena: CI= interval pouzdanosti; IRAC= Nezavisni komitet za konačnu ocenu kliničkog ispitivanja (engl.
Independent Review Adjudication Committee); NP = ne može se proceniti (engl. not estimable).
a Medijana se bazira na Kaplan-Meier-ovoj proceni (KM).
b 95% interval pouzdanosti za medijanu vremena ukupnog preživljavanja bez progresije bolesti.
c Na osnovu Cox-ovog modela proporcionalnih rizika kojima su upoređene funkcije rizika povezane sa terapijskim grupama, stratifikovano prema starosti (≤75 prema >75), populaciji sa bolešću
(refraktornom i na lenalidomid i na bortezomib prema onoj koja nije refraktorna ni na jednu od te dve aktivne supstance), i prethodni broj terapija protiv mijeloma (=2 prema >2).
d p-vrednost zasniva se na stratifikovanom log-rank testu sa istim faktorima stratifikacije kao u prethodno navedenom Cox-ovom modelu. Podaci do 07. septembra 2012.
Slika 2. Preživljavanje bez progresije bolesti na osnovu IRAC analize odgovora prema IMWG kriterijumima (stratifikovani log-rank test) (ITT populacija)Ukupno preživljavanje bilo je ključni sekundarni parametar praćenja u studiji. Ukupno 226 (74,8%) pacijenata koji su primali Pom + LD-Dex i 95 (62,1%) pacijenata koji su primali HD-Dex je bilo živo do datuma zaključenja podataka (07. septembar 2012.). Medijana vremena ukupnog preživljavanja (OS) prema Kaplan-Meier-ovoj proceni nije dostignuta u grupi koja je primala Pom + LD-Dex, ali se može očekivati da bi bila najmanje 48 nedelja, što je donja granica za 95% CI. Medijana vremena OS u grupi koja je primala HD-Dex je bila 34 nedelje (95% CI: 23,4; 39,9). Jednogodišnja stopa bez događaja iznosila je 52,6% (± 5,72%) za grupu Pom + LD-Dex i 28,4% (± 7,51%) za grupu HD-Dex. Razlika u OS između dve terapijske grupe bila je statistički značajna (p<0,001).
Ukupno preživljavanje (OS) u ITT populaciji sažeto je prikazano je u Tabeli 10. Kaplan-Meier-ova kriva za OS u ITT populaciji prikazana je na Slici 3.
Na osnovu rezultata oba parametra praćenja, PFS i OS, Komitet za praćenje podataka uspostavljen za ovu studiju, preporučio je da se studija završi i da se pacijenti iz grupe HD-Dex prebace u grupu Pom + LD-Dex.
Tabela 10. Ukupno preživljavanje: ITT populacija| Statistika | Pom+LD-Dex(N=302) | HD-Dex(N=153) | |
| N | 302 (100,0) | 153 (100,0) | |
| Izostavljeni | n (%) | 226 (74,8) | 95 (62,1) |
| Umrli | n (%) | 76 (25,2) | 58 (37,9) |
| Vreme preživljavanja(nedelje) | Medijanaa | NE | 34,0 |
| Dvostrani 95% CIb | [48,1; NE] | [23,4; 39,9] | |
| Hazard ratio (Pom+LD-Dex: HD-Dex) [dvostrani 95% CIc] | 0,53[0,37; 0,74] | ||
| Log-rank test dvostrana p-vrednostd | <0,001 | ||
Napomena: CI = interval pouzdanosti. NE = ne može se proceniti.
a Medijana je zasnovana na Kaplan-Meier-ovoj proceni (KM).
b 95% interval pouzdanosti za medijanu ukupnog perioda preživljavanja.
c Zasnovano na Cox-ovom modelu proporcionalnih rizika kojima su upoređene funkcije rizika povezane sa terapijskim grupama.
d p-vrednost zasniva se na nestratifikovanom log-rank testu. Podaci zaključeni: 07. septembra 2012.
Slika 3. Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja (ITT populacija)Pedijatrijska populacija
U otvorenoj studiji faze 1, u kojoj je ispitivano povećanje (eskalacija) doze u jednoj grupi, utvrđeno je da je maksimalna podnošljiva doza (engl. maximum tolerated dose, MTD) pomalidomida i/ili preporučena doza pomalidomida u ispitivanju faze 2 (engl. recommended Phase 2 dose, RP2D) kod pedijatrijskih pacijenata bila 2,6 mg/m2/dan primenjena oralno od 1. do 21. dana ponavljajućeg 28-dnevog ciklusa.
Nije dokazana efikasnost lečenja pomalidomidom u multicentričnoj, otvorenoj studiji faze 2 sa paralelnim grupama koja je sprovedena kod 52 pedijatrijska pacijenta uzrasta od 4 do 18 godina sa rekurentnim ili progresivnim gliomom visokog stepena, meduloblastomom, ependimomom ili difuznim intrinzičkim gliomom
ponsa (engl. diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG) sa primarnom lokacijom u centralnom nervnom sistemu (CNS).
U studiji faze 2, kod dva pacijenta iz grupe sa gliomom visokog stepena (N=19) postignut je odgovor definisan protokolom; jedan od tih pacijenata je postigao delimičan odgovor (engl. partial response, PR), a drugi pacijent je postigao dugoročno stabilnu bolest (engl. stable disease, SD), što je rezultovalo stopom objektivnog odgovora (engl. objective response, OR) i dugoročno stabilne bolesti od 10,5 % (95% CI: 1,3; 33,1). Jedan pacijent iz grupe sa ependimomom (N=9) dostigao je dugoročnu SD što je rezultovalo stopom OR i dugoročno stabilne bolesti od 11,1% (95% CI: 0,3; 48,2). Nije potvrđen OR ili dugoročno stabilna bolest ni kod jednog pacijenta koji se mogao proceniti, ni u grupi sa difuznim intrinzičkim gliomom ponsa (DIPG) (N=9) ni u grupi sa meduloblastomom (N=9). Nijedna od 4 paralelne grupe procenjene u ovoj studiji faze 2 nije zadovoljila primarni parametar praćenja koji je činila stopa objektivnog odgovora ili dugoročno stabilna bolest.
Ukupan bezbednosni profil pomalidomida kod pedijatrijskih pacijenata bio je u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom kod odraslih. Farmakokinetički (engl. pharmacokinetic, PK) parametri su procenjeni integrisanom analizom PK studija faze 1 i faze 2 i ustanovljeno je da nema značajne razlike u odnosu na parametre zapažene kod odraslih pacijenata (videti odeljak 5.2).
Resorpcija
Pomalidomid se resorbuje uz maksimalnu koncentraciju u plazmi (Cmax) koja se javlja između 2. i 3. sata pri čemu se nakon primene jedne oralne doze resorbuje najmanje 73%. Sistemska izloženost (PIK) pomalidomida povećava se približno linearno i proporcionalno sa povećanjem doze. Nakon višestrukih doza, odnos akumulacije pomalidomida iznosi od 27 do 31% u odnosu na PIK vrednost.
Istovremena primena sa punomasnim i visokokaloričnim obrokom usporava brzinu resorpcije, smanjujući srednju vrednost Cmax u plazmi za približno 27%, ali minimalno utiče na ukupni obim resorpcije uz smanjenje srednje vrednosti PIK od 8%. Zbog toga se pomalidomid može primenjivati bez obzira na unos hrane.
Distribucija
Pomalidomid ima srednju vrednost prividnog volumen distribucije (Vd/F) između 62 i 138 L u stanju ravnoteže. Pomalidomid se distribuira u seme zdravih ispitanika u koncentraciji koja približno iznosi 67% koncentracije u plazmi 4 sata posle uzimanja doze (približno Tmax) nakon 4 dana primene doze od 2 mg jednom dnevno. In vitro vezivanje enantiomera pomalidomida za proteine humane plazme se kreće od 12% do 44% i ne zavisi od koncentracije.
Biotransformacija
Pomalidomid je glavna komponenta u cirkulaciji (približno 70% radioaktivnosti u plazmi) in vivo kod zdravih ispitanika koji su primili pojedinačnu oralnu dozu [14C]-pomalidomida (2 mg). Prisutnih metabolita nije bilo
>10% u odnosu na nepromenjeno jedinjenje ili ukupnu radioaktivnost u plazmi.
Glavni metabolički putevi kojima se izlučuje radioaktivnost su hidroksilacija sa naknadnom glukuronidacijom ili hidroliza. In vitro, CYP1A2 i CYP3A4 bili su utvrđeni kao primarni enzimi uključeni u hidroksilaciju pomalidomida posredovanu putem CYP, uz dodatni manji doprinos od CYP2C19 i CYP2D6. Pomalidomid je takođe supstrat P-glikoproteina in vitro. Istovremena primena pomalidomida sa snažnim inhibitorom CYP3A4/5 i P-gp ketokonazolom, ili snažnim induktorom CYP3A4/5 karbamazepinom, nije imala klinički značajan uticaj na izloženost pomalidomidu. Istovremena primena snažnog inhibitora CYP1A2 fluvoksamina sa pomalidomidom u prisustvu ketokonazola, povećala je srednju vrednost izloženosti pomalidomidu za 107% sa intervalom pouzdanosti od 90% [91% do 124%] u poređenju sa pomalidomidom sa dodatkom ketokonazola. U drugoj studiji, u kojoj je procenjen samo uticaj inhibitora CYP1A2 na promene metabolizma, istovremena
primena samog fluvoksamina sa pomalidomidom povećala je srednju vrednost izloženosti pomalidomidu za 125% sa intervalom pouzdanosti od 90% [98% do 157%] u poređenju sa samim pomalidomidom. Ako se snažni inhibitori CYP1A2 (npr. ciprofloksacin, enoksacin i fluvoksamin) primenjuju istovremeno sa pomalidomidom, dozu pomalidomida treba smanjiti za 50%. Primena pomalidomida kod pušača, pri čemu je poznato da pušenje duvana indukuje CYP1A2 izoformu, nije imala klinički značajan efekat na izloženost pomalidomidu u poređenju sa izloženošću pomalidomidu koja je zapažena kod nepušača.
Na osnovu in vitro podataka, pomalidomid nije ni inhibitor niti induktor izoenzima citohroma P-450 i ne inhibira nijedan od ispitivanih transportera leka. Ne očekuju se klinički važne interakcije lekova kad se pomalidomid primenjuje istovremeno sa supstratima ovih puteva.
Eliminacija
Pomalidomid se eliminiše uz medijanu poluvremena eliminacije u plazmi od približno 9,5 sati kod zdravih ispitanika i približno 7,5 sati kod pacijenata sa multiplim mijelomom. Srednja vrednost ukupnog klirensa pomalidomida iz organizma (CL/F) je približno 7-10 L/h.
Nakon jednokratne oralne primene [14C]-pomalidomida (2 mg) kod zdravih ispitanika, približno 73% radioaktivne doze se eliminisalo urinom, a 15% stolicom, s tim da se približno 2% doze radioaktivnog izotopa ugljenika eliminisalo kao pomalidomid urinom, a 8% stolicom.
Pomalidomid se obimno metaboliše pre izlučivanja, a nastali metaboliti eliminišu se prvenstveno urinom. Tri glavna metabolita u urinu (nastala hidrolizom ili hidroksilacijom uz naknadnu glukuronidaciju) čine
23%, 17% odnosno 12% doze u urinu. Metaboliti zavisni od CYP čine približno 43% ukupno izlučene radioaktivnosti, metaboliti koji ne zavise od CYP čine 25%, dok je izlučivanje nepromenjenog pomalidomida činilo 10% (2% u urinu i 8% u stolici).
Populaciona farmakokinetika (PK)
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize primenom dvoprostornog modela, zdravi ispitanici i pacijenti sa multiplim mijelomom imali su sličan prividni klirens (CL/F) i prividni centralni volumen distribucije (V2/F). U perifernim tkivima pomalidomid su preuzimali prvenstveno tumori sa prividnim klirensom periferne distribucije (Q/F) koji je 3,7 puta veći, i prividnim perifernim volumenom distribucije (V3/F) koji je 8 puta veći nego kod zdravih ispitanika.
Pedijatrijska populacija
Nakon oralne primene jedne doze pomalidomida kod dece i mladih odraslih osoba sa rekurentnim ili progresivnim primarnim tumorom mozga, medijana Tmax je postignuta 2 do 4 sata nakon uzimanja doze i odgovarala je vrednostima geometrijske sredine Cmax (CV%) od 74,8 (59,4%), 79,2 (51,7%), i 104 (18,3%) nanograma/mL pri dozama od 1,9; 2,6, i 3,4 mg/m2, redom. PIK0-24 i PIK0-inf pratili su slične trendove, sa ukupnom izloženošću u opsegu od približno 700 do 800 h·nanogram/mL pri primeni 2 manje doze i približno 1200 h·nanogram/mL pri primeni velike doze. Procene poluvremena eliminacije bile su u opsegu od približno 5 do 7 sati. Nije bilo jasnih tendencija koje bi se mogle pripisati stratifikaciji prema starosti i upotrebi steroida pri maksimalno podnošljivoj dozi (engl. maximum tolerated dose, MTD).
Sveukupno, podaci ukazuju na to da se vrednost PIK povećavala skoro proporcionalno sa povećanjem doze pomalidomida, dok je povećanje Cmax generalno bilo manje nego proporcionalno.
Farmakokinetika pomalidomida nakon oralne primene doza od 1,9 mg/m2/dan do 3,4 mg/m2/dan je određena kod 70 pacijenata starosti od 4 do 20 godina integrisanom analizom studije faze 1 i faze 2 kod rekurentnih ili progresivnih tumora na mozgu u pedijatriji. Profili koncentracija leka-vreme za pomalidomid opisani su na odgovarajući način farmakokinetičkim jednoprostornim modelom sa resorpcijom i eliminacijom prvog reda.
Pomalidomid je pokazao linearnu i vremenski nepromenljivu farmakokinetiku sa umerenom varijabilnošću. Tipične vrednosti za CL/F, Vc/F, Ka, vreme kašnjenja (engl. lag time) pomalidomida iznosile su 3,94 L/h, 43,0 L,1,45 h-1 i 0,454 h, redom. Terminalno poluvreme eliminacije pomalidomida je bilo 7,33 h. Osim površine tela (engl. body surface area, BSA), nijedna od ispitivanih kovarijansi, uključujući starost i pol, nije imala uticaj na PK pomalidomida. Mada je BSA identifikovana kao statistički značajna kovarijansa za CL/F i Vc/F pomalidomida, uticaj BSA na parametre izloženosti se ne smatra klinički relevantnim.
Generalno ne postoji značajna razlika u farmakokinetici pomalidomida kod dece i odraslih pacijenata.
Starije osobe
Na osnovu populacionih farmakokinetičkih analiza kod zdravih ispitanika i pacijenata sa multiplim mijelomom nije primećen značajan uticaj starosti (19-83 godina) na oralni klirens pomalidomida. U kliničkim studijama nije bilo potrebno prilagođavanje doze kod starijih (> 65 godina) pacijenata izloženih pomalidomidu (videti odeljak 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Populacione farmakokinetičke analize su pokazale da kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (definisanim na osnovu klirensa kreatinina ili procene brzine glomerularne filtracije [eGFR]), farmakokinetički parametri pomalidomida nisu bili značajno promenjeni u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega (KLCr ≥60 mL/min). Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR ≥30 do ≤45 mL/min/1,73 m2) u poređenju sa pacijentima čija je funkcija bubrega bila očuvana, srednja vrednost normalizovane izloženosti pomalidomidu (PIK) bila je 98,2% sa intervalom pouzdanosti od 90% [77,4% do 120,6%]. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega kojima nije potrebna dijaliza (KLCr <30 ili eGFR <30 mL/min/1,73 m2) u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega, srednja vrednost normalizovane izloženosti pomalidomidu (PIK), bila je 100,2 % sa intervalom pouzdanosti od 90% [79,7% do 127,0%]. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega kojima je potrebna dijaliza (ako je KLCr <30 mL/min dijaliza je potrebna), srednja vrednost normalizovane izloženosti pomalidomidu (PIK), povećala se za 35,8 % sa intervalom pouzdanosti od 90% [7,5% do 70,0%] u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Srednje vrednosti promena izloženosti pomalidomidu u svakoj od tih grupa sa oštećenjem funkcije bubrega nisu takvog stepena da bi zahtevale prilagođavanje doze.
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetički parametri su bili umereno promenjeni kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (definisanim na osnovu Child-Pugh kriterijuma) u poređenju sa zdravim ispitanicima. Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre, srednja vrednost izloženosti pomalidomidu povećala se za 51% sa intervalom pouzdanosti od 90% [9% do 110%] u poređenju sa zdravim ispitanicima. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, srednja vrednost izloženosti pomalidomidu povećala se za 58% sa intervalom pouzdanosti od 90% [13% do 119%] u poređenju sa zdravim ispitanicima. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, srednja vrednost izloženosti pomalidomidu povećala se za 72% sa intervalom pouzdanosti od 90% [24% do 138%] u poređenju sa zdravim ispitanicima. Srednje vrednosti povećanja izloženosti pomalidomidu u svakoj od ovih grupa sa oštećenjem funkcije jetre nisu takvog stepena da bi zahtevale prilagođavanje rasporeda primene ili doze (videti odeljak 4.2).
Farmaceutski podaci - Pomalidomid 2mg
Sadržaj kapsule
Celuloza, mikrokristalna Maltodekstrin
Natrijum-stearilfumarat Sastav omotača kapsule
Pomalidomid Zentiva, 1 mg, kapsule, tvrde
Telo kapsule:
Želatin
Titan-dioksid (E171) Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172)
Kapa kapsule:
Želatin
Titan-dioksid (E171) Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)
Pomalidomid Zentiva, 2 mg, kapsule, tvrde
Telo/kapa kapsule:
Želatin
Titan-dioksid (E171) Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172)
Gvožđe (III)-oksid, crveni (E172)
Pomalidomid Zentiva, 3 mg kapsule, tvrde
Telo kapsule:
Želatin
Titan-dioksid (E171) Indigo karmin (E132)
Kapa kapsule:
Želatin
Titan-dioksid (E171) Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)
Pomalidomid Zentiva, 4 mg kapsule, tvrde
Telo kapsule:
Želatin
Titan-dioksid (E171) Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) Indigo karmin (E132) Eritrozin (E127)
Kapa kapsule:
Želatin
Titan-dioksid (E171) Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)
Sastav mastila za štampu
Šelak (E904)
Titan-dioksid (E171) Propilenglikol (E1520)
Unutrašnje pakovanje je OPA/Alu/PVC//Alu blister koji sadrži 7 kapsula, tvrdih.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 7 kapsula, tvrdih (ukupno 21 kapsula, tvrda) i Uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Kapsule se ne smeju otvarati ni lomiti. Ako prašak pomalidomida dođe u kontakt sa kožom, kožu treba odmah temeljno oprati vodom i sapunom. Ako pomalidomid dođe u kontakt sa sluznicama, treba ih temeljno isprati vodom.
Pri rukovanju blisterima ili kapsulama zdravstveni radnici i negovatelji moraju nositi rukavice za jednokratnu upotrebu. Rukavice potom treba pažljivo skinuti kako bi se sprečilo izlaganje kože, staviti u plastičnu polietilensku kesu koja se može nepropusno zatvoriti i odložiti u skladu sa važećim propisima. Nakon toga ruke treba temeljno oprati vodom i sapunom. Trudnice ili žene koje misle da bi mogle biti trudne ne smeju rukovati blisterima ili kapsulama (videti odeljak 4.).
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima. Na kraju lečenja neiskorišćeni lek treba vratiti u apoteku.