Prilenap H® 10mg+25mg tableta

Lek Prilenap H indikovan je u terapiji blage do umerene hipertenzije kod pacijenata kod kojih je krvni pritisak adekvatno kontrolisan istovremenom primenom enalapril-maleata i hidrohlortiazida, u dozama koje se mogu postići pomoću leka Prilenap H (videti odeljke 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Doziranje

Esencijalna hipertenzija

Odrasli

Uobičajena doza je jedna tableta jednom dnevno.

Oštećenje funkcije bubrega

Tiazidni diuretici mogu biti neodgovarajući diuretici za primenu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i nisu efikasni pri vrednostima klirensa kreatinina od 30 mL/min (videti odeljak 4.3).

Stariji pacijenti

U kliničkim ispitivanjima efikasnost i podnošljivost enalapril-maleata i hidrohlortiazida, primenjenih zajedno, bila je slična i kod starijih i kod mlađih hipertenzivnih pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost kod dece nisu utvrđene.

Način primene

Lek je namenjen za oralnu upotrebu.

• Preosetljivost na aktivne supstance, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1),

• teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina ≤ 30 mL/min),

• anurija,

• angioedem u istoriji bolesti kao posledica prethodne primene ACE inhibitora,

• nasledni ili idiopatski angioedem,

• preosetljivost na derivate sulfonamida,

• drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6),

• teško oštećenje funkcije jetre,

• stenoza bubrežne arterije,

• lek Prilenap H se ne sme istovremeno upotrebljavati sa lekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije, GFR < 60 mL/min/1,73 m²) (videti odeljke 4.5 i 5.1),

• kontraindikovana je istovremena primena sa kombinacijom sakubitril/valsartan. Lek Prilenap H se ne sme primeniti ukoliko je prošlo manje od 36 sati od poslednje primenjene doze leka sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Enalapril maleat - hidrohlortiazid

Hipotenzija i disbalans elektrolita/tečnosti

Simptomatska hipotenzija retko se javlja kod pacijenata sa nekomplikovanom hipertenzijom. Kod hipertenzivnih pacijenata koji uzimaju lek Prilenap H, simptomatska hipotenzija se češće može javiti ako je pacijent hipovolemičan, npr. zbog terapije diureticima, režima ishrane sa ograničenim unosom soli, ili usled dijareje ili povraćanja (videti odeljke 4.5 i 4.8). Kod ovakvih pacijenata preporučuje se redovno određivanje elektrolita u serumu u odgovarajućim intervalima. Posebnu pažnju treba obratiti na pacijente sa ishemijskombolešću srca ili cerebrovaskularnim oboljenjem, jer kod ovih pacijenata preveliki pad krvnog pritiska može da izazove infarkt miokarda ili cerebrovaskularni insult. Simptomatska hipotenzija je zabeležena kod hipertenzivnih pacijenata sa insuficijencijom srca udruženom sa renalnom insuficijencijom ili bez nje. Ovo može češće da se javi kod pacijenata sa težim stepenom insuficijencije srca, kao posledice uzimanja većih doza diuretika Henleove petlje, kao i kod onih sa hiponatremijom ili poremećajem funkcije bubrega. Kod ovih pacijenata terapiju treba započeti pod medicinskim nadzorom i pacijente treba pažljivo pratiti kada se prilagođava doza leka Prilenap H i/ili diuretika. Slične mere opreza se mogu primeniti i kod pacijenata sa ishemijom srca ili cerebrovaskularnim oboljenjem, jer kod ovih pacijenata preveliki pad krvnog pritiska može da izazove infarkt miokarda ili cerebrovaskularni događaj.

Ukoliko se javi hipotenzija, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj i ukoliko je potrebno, primeniti intravensku infuziju fiziološkog rastvora. Prolazna hipotenzivna reakcija ne predstavlja kontraindikaciju za dalje doziranje leka, koji se nesmetano može nastaviti nakon što je došlo do povećanja krvnog pritiska povećanjem volumena.

Kod nekih pacijenata sa srčanom insuficijencijom koji imaju normalan ili nizak krvni pritisak, dodatno sniženje sistemskog krvnog pritiska se može postići lekom Prilenap H. Ovaj efekat je

očekivan, i obično ne predstavlja razlog za prekid terapije. Ukoliko hipotenzija postane simptomatska, može biti neophodno smanjenje doze i/ili prestanak primene diuretka i/ili leka Prilenap H.

Oštećenje funkcije bubrega

Insuficijencija bubrega, vezana za enalapril, zabeležena je prevashodno kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom ili osnovnim oštećenjem bubrega, uključujući i stenozu bubrežne arterije. Ako se odmah prepozna i leči na odgovarajući način, insuficijencija bubrega povezana sa terapijom enalaprilom je obično reverzibilna.

Lek Prilenap H ne treba primenjivati kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina

<80 mL/min i >30 mL/min) sve dok titriranje enalaprila ne ukaže na potrebu da se primennjuju doze prisutne u tableti sa fiksnom kombinacijom (videti odeljak 4.2).

Kod nekih hipertenzivnih pacijenata, bez vidljivog ranije postojećeg oboljenja bubrega, javilo se povećanje vrednosti uree i kreatinina u krvi, kada je enalapril primenjivan istovremeno sa diureticima (videti Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka, Enalapril-maleat, Oštećenje funkcije bubrega; Hidrohlortiazid, Oštećenje funkcije bubrega u odeljku 4.4). Ako do ovoga dođe, terapiju lekom Prilenap H treba prekinuti. Ova situacija povećava mogućnost manifestacije ranije postojeće stenoze bubrežne arterije (videti Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka, Enalapril- maleat, Renovaskularna hipertenzija u odeljku 4.4).

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene funkcije bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega). Iz tog razloga se ne preporučuje dvostruka blokada sistema renin- angiotenzin-aldosteron kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ukoliko se terapija dvostrukom blokadom RAAS sistema smatra neophodnom, može se sprovesti isključivo pod nadzorom lekara specijaliste i uz redovno kontrolisanje funkcije bubrega, određivanje koncentracije elektrolita i vrednosti krvnog pritiska.

ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II se ne smeju primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Hiperkalemija

Kombinovana primena enalaprila i diuretika u malim dozama ne isključuje mogućnost pojave hiperkalemije (videti Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka, Enalapril-maleat, Hiperkalemija u odeljku 4.4).

Litijum

Ne preporučuje se istovremena primena litijuma sa enalaprilom i diureticima (videti odeljak 4.5).

Pedijatrijska upotreba

Bezbednost i efikasnost primene leka kod dece nisu utvrđene.

Enalapril maleat

Stenoza aorte/hipertrofična kardiomiopatija

Kao i sve vazodilatatore, ACE inhibitore treba primenjivati sa oprezom pacijentima sa levom ventrikularnom valvularnom opstrukcijom i opstrukcijom u izlaznom delu leve komore i izbegavati u slučajevima kardiogenog šoka i hemodinamski značajne opstrukcije.

Oštećenje funkcije bubrega

Insuficijencija bubrega, vezana za enalapril, zabeležena je prevashodno kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom ili osnovnim oboljenjem bubrega, uključujući i stenozu bubrežne arterije. Ako se prepozna na vreme i leči na odgovarajući način, insuficijencija bubrega koja je povezana sa terapijom enalaprilom, obično je reverzibilna (videti odeljak 4.2 i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka, Enalapril-maleat – hidrohlortiazid, Poremećaj u funkciji bubrega; Hidrohlortiazid, Poremećaj u funkciji bubrega u odeljku 4.4).

Renovaskularna hipertenzija

Postoji povećan rizik od hipotenzije i insuficijencije bubrega kada se pacijenti sa bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili stenozom arterije jedinog bubrega koji je u funkciji, leče ACE inhibitorima. Gubitak funkcije bubrega može da se javi sa samo blagim promenama kreatinina u serumu. Kod ovih pacijenata terapija treba da se započne pod strogim medicinskim nadzorom, malim dozama, uz pažljivo titriranje doze i praćenje funkcije bubrega.

Pacijenti na hemodijalizi

Primena enalaprila nije indikovana kod pacijenata kojima je potrebna dijaliza, usled insuficijencije bubrega. Kod pacijenata na dijalizi uz korišćenje visoko propusnih membrana (npr. AN 69^®), koji su istovremeno uzimali ACE inhibitor, zabeležene su anafilaktoidne reakcije. Kod ovih pacijenata treba razmotriti primenu drugog tipa membrane za dijalizu ili druge vrste antihipertenzivnih lekova.

Transplantacija bubrega

Nema iskustava u pogledu primene enalaprila kod pacijenata sa nedavno presađenim bubregom. Zbog toga se terapija enalaprilom ne preporučuje.

Insuficijencija jetre

ACE inhibitori se retko dovode u vezu sa sindromom koji počinje holestatskom žuticom ili hepatitisom i koji se razvija do fulminantne hepatičke nekroze, a (ponekad) i do smrti. Mehanizam ovog sindroma nije razjašnjen. Pacijenti koji su uzimali ACE inhibitore i kod kojih se javila žutica ili izraženo povećanje vrednosti enzima jetre treba da prekinu uzimanje ACE inhibitora i da se na odgovarajući način medicinski prate (videti Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka, Hidrohlortiazid, Oboljenje jetre u odeljku 4.4).

Neutropenija/agranulocitoza

Kod pacijenata koji uzimaju ACE inhibitore zabeležene su neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija. Kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, kod kojih nema drugih faktora rizika, neutropenija se retko javlja. Lek Prilenap H treba veoma obazrivo propisivati kod pacijenata sa kolagenim oboljenjem krvnih sudova, kod pacijenata koji su na imunosupresivnoj terapiji, zatim na terapiji alopurinolom ili prokainamidom, kod onih kod kojih je prisutna kombinacija ovih faktora rizika, naročito ukoliko od ranije postoji oštećenje funkcije bubrega. Kod nekih od ovih pacijenata razvila se i ozbiljna infekcija, koja u nekoliko slučajeva nije mogla da se suzbije intenzivnom terapijom antibioticima. Ako se enalapril primenjuje kod ovih pacijenata, savetuje se periodično praćenje broja belih krvnih ćelija, a pacijente treba uputiti da prijave svaki znak pojave infekcije.

Hiperkalemija

Povećanje koncentracije kalijuma u serumu je zabeleženo kod nekih pacijenata lečenih ACE inhibitorima, uključujući enalapril. Faktori rizika za razvoj hiperkalemije uključuju renalnu insuficijenciju, oslabljenu funkciju bubrega, pacijente starije životne dobi (> 70 godina), dijabetes melitus, interkurentna stanja, a posebno stanja kao što su dehidratacija, akutna srčana dekompenzacija, metabolička acidoza i istovremena primena diuretika koji štede kalijum (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren ili amilorid), suplemenata kalijuma ili zamene za so koje sadrže kalijum, ili pacijente koji uzimaju druge lekove povezane sa povećanjem koncentracije kalijuma u serumu (npr. heparin, lekovi koji sadrže trimetoprim kao što je kotrimoksazol). Primena suplemenata kalijuma, diuretika koji štede kalijum, zamena za so koje sadrže kalijum ili drugih lekova koji mogu

da uzrokuju povećanje koncentracije kalijuma u serumu, posebno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, može dovesti do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u serumu. Hiperkalemija može da izazove teške, ponekad aritmije sa smrtnim ishodom. Ukoliko se istovremena primena enalaprila i prethodno navedenih lekova/suplemenata smatra neophodnom, potrebno ih je primenjivati sa oprezom i preporučuje se često praćenje koncentracije kalijuma u serumu (videti Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka, Enalapril-maleat – hidrohlortiazid, Hiperkalemija; Hidrohlortiazid, Metabolička i endokrina dejstva u odeljku 4.4 i odeljak 4.5).

Hipoglikemija

Pacijentima sa dijabetesom koji se leče oralnim antidijabeticima ili insulinom, prilikom započinjanja terapije ACE inhibitorom, treba reći da obrate pažnju na znake hipoglikemije, naročito tokom prvog meseca od započinjanja kombinovane terapija (videti Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka, Hidrohlortiazid, Metabolička i endokrina dejstva u odeljku 4.4 i odeljku 4.5).

Preosetljivost/angioedem

Tokom terapije ACE inhibitorima, uključujući enalapril-maleat, prijavljeni su slučajevi angioedema lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili grla.Angioedem može da se pojavi u bilo kom trenutku primene terapije. Ukoliko se angioedem pojavi, terapiju lekom Prilenap H treba odmah prekinuti i uvesti odgovarajuće praćenje da bi se obezbedilo potpuno povlačenje simptoma pre otpuštanja pacijenta. Čak i u slučajevima kada se pojavi samo oticanje jezika bez respiratornih problema, može biti potreban produžen nadzor pacijenta, jer lečenje antihistaminicima i kortikosteroidima možda neće biti dovoljno.

Veoma retko su zabeleženi i smrtni ishodi prouzrokovani angioedemom povezanim sa edemom larinksa ili jezika. Kod pacijenata sa edemom koji zahvata jezik, glotis ili larinks može da dođe do opstrukcije disajnih puteva, pogotovo kod onih pacijenata kod kojih je u prošlosti na disajnim putevima obavljena neka hirurška intervencija. Kada je prisutan angioedem jezika, glotisa i grla, koji verovatno može da izazove opstrukciju disajnih puteva, treba odmah primeniti odgovarajuću terapiju adrenalinom (0,3 mL do 0,5 mL rastvora adrenalina 1:1000, supkutano) i/ili merama koje obezbeđuju prohodnost disajnih puteva.

Kod pacijenata crne rase koji su uzimali ACE inhibitore zabeležena je češća pojava angioedema u poređenju sa pacijentima bele rase. Međutim, uopšteno deluje da pacijenti crne rase imaju povećan rizik od pojave angioedema.

Pacijenti koji su ranije imali angioedem koji nije povezan sa uzimanjem ACE inhibitora imaju povećan rizik za pojavu angioedema tokom primene terapije ACE inhibitorima (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena ACE inhibitora sa racekadotrilom, m-TOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom može dovesti do povećanog rizika od angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije) (videti odeljak 4.5). Potreban je oprez prilikom uvođenja u terapiju racekadotrila, m-TOR inhibitora (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptina kod pacijenta koji već uzimaju ACE inhibitor.

Istovremena primena enalaprila u kombinaciji sa sakubitril/valsartanom je kontraindikovana zbog povećanog rizika od angioedema (videti odeljak 4.3). Lečenje sa kombinacijom sakubitril/valsartan ne sme se započeti pre isteka 36 sati od poslednje doze enalaprila. Lečenje enalprilom ne sme se započeti pre isteka 36 sati od poslednje doze kombinacije sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Anafilaktoidne reakcije tokom desenzibilizacije na otrov himenoptera

Kod pacijenata koji su bili na terapiji ACE inhibitorima tokom desenzibilizacije na otrov himenoptera, retko su se javljale anafilaktoidne reakcije opasne po život. Ove reakcije se mogu izbeći privremenim obustavljanjem terapije ACE inhibitorima pre svake desenzibilizacije.

Anafilaktoidne reakcije tokom LDL afereze

Retko se kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima tokom LDL – afereze dekstran-sulfatom mogu javiti anafilaktoidne reakcije koje su životno ugrožavajuće. Ove reakcije se mogu izbeći privremenim prekidom terapije ACE inhibitorom pre svake afereze.

Kašalj

Kašalj je prijavljen tokom primene terapije ACE inhibitora. Karakteristično je da je kašalj neproduktivan, uporan kao i da prestaje sa obustavom terapije. Kašalj izazvan primenom ACE inhibitora mora da se uzme u obzir pri diferencijalnoj dijagnozi kašlja.

Hirurške intervencije/anestezija

Enalapril blokira stvaranje angiotenzina II i kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim hirurškim intervencijama ili tokom primene anestezije lekovima koji dovode do hipotenzije, onemogućava kompenzatorne mehanizme sistemom renin-angiotenzin. Hipotenzija nastala kao posledica ovog mehanizma može da se koriguje nadoknadom tečnosti (videti odeljak 4.5).

Trudnoća

ACE inhibitore ne treba uvoditi u terapiju tokom trudnoće. Osim ako se ne smatra da je nastavak terapije ACE inhibitorima neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na neku od alternativnih antihipertenzivnih terapija, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za upotrebu tokom trudnoće. Kada se utvrdi trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i ukoliko je moguće, primeniti odgovarajuću alternativnu terapiju (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Etničke razlike

Kao i drugi ACE inhibitori, enalapril je očigledno manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne nego kod drugih populacija, verovatno zato što je kod osoba crne rase koje su obolele od hipertenzije preovladava stanje malih vrednost renina.

Hidrohlortiazid

Oštećenje funkcije bubrega

Tiazidi možda nisu odgovarajući diuretici za primenu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i nisu efikasni pri klirensu kreatinina od 30 mL/min ili manjem (tj. umerena do teška insuficijencija bubrega) (videti odeljak 4.2 i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka, Enalapril-maleat – hidrohlortiazid, Oštećenje funkcije bubrega; Enalapril-maleat, Oštećenje funkcije bubrega u odeljku 4.4).

Lek Prilenap H ne treba primenjivati kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina

<80 mL/min) dok titracija pojedinačnih sastojaka ne pokaže potrebu za dozama koje se nalaze u ovoj kombinovanoj tableti.

Oboljenje jetre

Tiazide treba oprezno primenjivati kod pacijenta sa oštećenom funkcijom jetre ili progresivnim oboljenjem jetre, pošto male promene ravnoteže tečnosti i elektrolita mogu da ubrzaju hepatičku komu (videti Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka, enalapril-maleat, Insuficijencija jetre u odeljku 4.4).

Metabolička i endokrina dejstva

Terapija tiazidima može da umanji toleranciju na glukozu. Može biti potrebno prilagođavanje doze antidijabetika, uključujući insulin (videti Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka, enalapril-maleat, pacijenti sa dijabetesom u odeljku 4.4). Tiazidi mogu da smanje koncentracije natrijuma, magnezijuma i kalijuma u serumu.

Povećanje koncentracije holesterola i triglicerida može biti povezano sa terapijom tiazidnim diureticima, međutim, sa dozom hidrohlortiazida od 12,5 mg, zabeležena su minimalna dejstva ili ih uopšte nije bilo. Osim toga, u kliničkim studijama sa 6 mg hidrohlortiazida nisu zabeležena klinički značajna dejstva na koncentraciju glukoze, holesterola, triglicerida, natrijuma, magnezijuma ili kalijuma u serumu.

Tiazidi mogu da smanje izlučivanje kalcijuma preko urina i da izazovu povremeno blago povećanje njegove koncentracije u serumu čak i ako ne postoji poznat poremećaj metabolizma kalcijuma. Izražena hiperkalcemija može biti dokaz postojanja latentnog hiperparatireoidizma. Terapiju tiazidima treba prekinuti pre ispitivanja funkcije paratiroidnih žlezda.

Terapija tiazidima može precipitirati pojavu hiperurikemije i/ili gihta kod nekih pacijenata. Izgleda da je ovo dejstvo na hiperurikemiju zavisno od doze. Osim toga, enalapril može da poveća koncentraciju mokraćne kiseline u urinu i tako umanji hiperurikemično dejstvo hidrohlortiazida.

Kao tokom svake terapije diureticima, potrebno je periodično određivanje koncentracija elektrolita u serumu.

Tiazidi (uključujući i hidrohlortiazid) mogu izazvati disbalans elektrolita (hipokalemija, hiponatremija i hipohloremična alkaloza). Znakovi upozorenja disbalansa tečnosti ili elektrolita su kserostomija (neuobičajeno suva usta), žeđ, slabost, letargija, pospanost, uznemirenost, bol u mišićima ili grčenje mišića, zamor mišića, hipotenzija, oligurija, tahikardija i poremećaji u gastrointestinalnom traktu kao što su mučnina i povraćanje.

Iako se hipokalemija može razviti tokom upotrebe tiazidnih diuretika, istovremena terapija enalaprilom može da umanji hipokalemiju izazvanu diureticima. Rizik od pojave hipokalemije veći je kod pacijenata sa cirozom jetre, kod pacijenata sa brzom diurezom, pacijenata koji ne unose oralno dovoljno elektrolita, kao i onih koji istovremeno dobijaju terapiju kortikosteroidima ili kortikotropinom (ACTH) (videti odeljak 4.5).

Kod edematoznih pacijenata može da se pojavi hiponatremija u toplim vremenskim uslovima. Manjak hlorida je generalno blag i obično ne zahteva terapiju.

Pokazalo se da tiazidi pojačavaju urinarnu eliminaciju magnezijuma, što može da dovede do hipomagnezemije.

Poremećaji oka – efuzija horoidee, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla

Lekovi koji sadrže sulfonamide ili derivate sulfonamida mogu izazvati idiosinkratsku reakciju, koja može dovesti do efuzije horoidee sa defektima u vidnom polju, prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog ugla. Simptomi uključuju akutnu pojavu smanjene oštrine vida i bola u oku, i obično se javljaju u roku od nekoliko sati do nekoliko nedelja od početka terapije. Nelečeni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog gubitka vida. Osnovna terapija je obustava primene leka što je pre moguće. Ukoliko intraokularni pritisak ne bude pod kontrolom, može biti potrebno razmotriti blagovremeno uvođenje simptomatske terapije ili hirurška intervencija. Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu da uključe alergijsku reakciju na sulfonamide i peniciline u anamnezi.

Akutna respiratorna toksičnost

Nakon uzimanja hidrohlortiazida prijavljeni su veoma retki teški slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući akutni respiratorni distres sindrom (ARDS). Plućni edem obično se razvija u roku od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon uzimanja hidrohlortiazida. Na početku simptomi uključuju dispneju, povišenu telesnu temperaturu, pogoršanje funkcije pluća i hipotenziju. Ukoliko se sumnja na ARDS, treba prekinuti terapiju lekom Prilenap H i primeniti odgovarajuću terapiju. Hidrohlortiazid se ne sme propisivati pacijentima koji su prethodno imali ARDS nakon primene hidrohlortiazida.

Antidoping test

Hidrohlortiazid koji se nalazi u ovom leku može dati pozitivan rezultat na antidoping testu

Preosetljivost

Kod pacijenata koji su na terapiji tiazidima, mogu se javiti reakcije preosetljivosti, bilo da postoji ili ne alergija ili bronhijalna astma u anamnezi. Tokom terapije tiazidima, prijavljeno je pogoršanje ili aktiviranje sistemskog eritemskog lupusa.

Nemelanomski karcinom kože

Povećan rizik od nemelanomskog karcinoma kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC) [bazocelularni karcinom (engl. basal cell carcinoma, BCC) i planocelularni karcinom (engl. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloženosti hidrohlortiazidu zabeležen je u dve epidemiološke studije zasnovane na Nacionalnom registru malignih oboljenja Danske. Fotosenzibilizirajuće dejstvo hidrohlortiazida može da predstavlja mogući mehanizam za nastanak NMSC.

Pacijente koji uzimaju hidrohlortiazid potrebno je informisati o riziku od NMSC-a i savetovati da redovno proveravaju svoju kožu kako bi uočili pojavu svake nove lezije i da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koži. Pacijente treba posavetovati o mogućim preventivnim merama, kao što je ograničena izloženost sunčevoj svetlosti i UV zracima i u slučaju izloženosti, korišćenje odgovarajuće zaštite, radi minimiziranja rizika od karcinoma kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka dobijenog biopsijom. Takođe može da bude potrebno da se razmotri opravdanost primene hidrohlortiazida kod pacijenata koji su ranije imali NMSC (takođe videti odeljak 4.8).

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lek Prilenap-H sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktoze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Enalapril-maleat/hidrohlortiazid

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Podaci iz kliničkih studija su pokazali da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana sa povećanom učestalošću neželjenih efekata kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji deluje na RAAS sistem (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Drugi antihipertenzivni lekovi

Istovremena primena ovih lekova može pojačati hipotenzivno dejstvo enalaprila i hidrohlortiazida. Istovremena primena nitroglicerina i drugih nitrata ili drugih vazodilatatora može dodatno smanjiti krvni pritisak.

Litijum

Reverzibilno povećanje koncentracije litijuma u serumu i povećanje njegove toksičnosti zabeleženi su tokom istovremene terapije litijumom i ACE inhibitorima. Istovremena primena tiazidnih diuretika može dalje da poveća koncentraciju litijuma i da poveća rizik od toksičnosti litijuma sa ACE inhibitorima.

Ne preporučuje se upotreba enalaprila sa litijumom istovremeno, ali ako se ovakva kombinacija pokaže kao neophodna, koncentracije litijuma u serumu pacijenta treba pažljivo pratiti (videti odeljak 4.4).

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2 (COX-2)

Istovremena primena leka Prilenap H i nesteroidnih antiinflamatornih lekova uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2 (COX-2 inhibitore), mogu da smanje dejstvo diuretika kao i drugih antihipertenzivnih lekova. Dakle, antihipertenzivno dejstvo antagonista receptora angiotenzina II, ACE inhibitora ili diuretika može biti smanjeno dejstvom lekova NSAIL grupe, uključujući selektivne COX-2 inhibitore.

Istovremena primena lekova NSAIL grupe (uključujući COX-2 inhibitore) i antagonista receptora angiotenzina II (ARA) ili ACE inhibitora aditivno deluje na povećanje koncentracije kalijuma u serumu, što može da izazove slabljenje funkcije bubrega. Ove pojave su obično reverzibilne. Retko se može javiti akutna insuficijencija bubrega, naročito kod pacijenata kod kojih je bubrežna funkcija već ugrožena, (kao što su starijI pacijenti ili hipovolemični pacijenti, uključujući one na terapiji diureticima). Zbog toga se ova kombinacija mora oprezno primenjivati kod pacijenata sa ugroženom funkcijom bubrega.

Enalapril-maleat

Diuretici koji štede kalijum ili suplementi koji sadrže kalijum ili drugi lekovi koji mogu da povećaju koncentraciju kalijuma u serumu

ACE inhibitori smanjuju gubitak kalijuma izazvan diureticima. Diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren ili amilorid), suplementi kalijuma ili zamene za kuhinjsku so koje sadrže kalijum, ili drugi lekovi koji mogu povećati koncentraciju kalijuma u serumu (npr. heparin, lekovi koji sadrže trimetoprim kao što je kotrimoksazol) mogu dovesti do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u serumu. Ako je istovremena primena enalaprila i bilo kog od navedenih agenasa potrebna, potreban je oprez i često praćenje koncentracije kalijuma u serumu (videti odeljak 4.4).

Diuretici (tiazidi ili diuretici Henleove petlje)

Prethodna terapija velikim dozama diuretika može da dovede do smanjenja volumena tečnosti i rizika od hipotenzije prilikom započinjanja terapije enalaprilom (videti odeljke 4.2 i 4.4). Hipotenzivna dejstva mogu se smanjiti obustavljanjem diuretika, povećanjem volumena ili povećanjem unosa soli.

Triciklični antidepresivi/antipsihotici/anestetici

Istovremena primena određenih anestetika, tricikličnih antidepresiva i antipsihotika sa ACE inhibitorima može da izazove dodatno sniženje krvnog pritiska (videti odeljak 4.4).

Zlato

Retko su zabeležene nitritoidne reakcije (simptomi uključuju crvenilo lica, mučninu, povraćanje i hipotenziju) kod pacijenata na terapiji parenteralnim preparatima zlata (npr. natrijum-aurotiomalat) i istovremenoj terapiji ACE inhibitorom, uključujući i enalapril.

Lekovi koji povećavaju rizik od pojave angioedema

Istovremena upotreba ACE inhibitora i kombinacije sakubitril/valsartan je kontraindikovana usled povećanog rizika za razvoj angioedema (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Pacijenti koji su na istovremenoj primeni ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom može dovesti do povećanog rizika za nastanak angioedema (videti odeljak 4.4).

Simpatomimetici

Simpatomimetici mogu da smanje antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora.

Alkohol

Tokom terapije ACE inhibitorima pacijente treba savetovati da ne konzumiraju alkohlna pića, zbog toga što alkoholna pića mogu da pojačaju antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora.

Antidijabetici

Rezultati epidemioloških studija navode na zaključak da istovremena primena ACE inhibitora i antidijabetika (insulini, oralni hipoglikemici) može da prouzrokuje veće smanjenje koncentracije glukoze u krvi uz rizik od nastanka hipoglikemije. Izgleda da se ovaj fenomen češće javlja tokom prvih nedelja primene kombinovane terapije i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Acetilsalicilna kiselina, trombolitici i beta-blokatori

Enalapril se bezbedno može primenjivati istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom (u kardiološkim dozama), tromboliticima i beta-blokatorima.

Hidrohlortiazid

Nedepolarizujući miorelaksansi

Tiazidni diuretici mogu pojačati odgovor organizma na tubokurarin.

Alkohol, barbiturati ili opioidni analgetici

Može doći do potenciranja ortostatske hipotenzije.

Antidijabetici (oralni antidijabetici i insulin)

Primena antidijabetika i tiazidnih diuretika može zahtevati prilagođavanje doze antidijabetika (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Holestiramin i holestipol

Resorpcija hidrohlortiazida se smanjuje u prisustvu jonoizmenjivačkih smola. Pojedinačne doze holestiramina ili holestipola vezuju hidrohlortiazid i smanjuju njegovu resorpciju iz gastrointestinalnog trakta i do 85% (holestiramin) i 43% (holestipol).

Produženje QT-intervala (npr. hinidin, prokainamid, amjodaron, sotalol)

Povećan rizik od pojave torsades de pointes.

Glikozidi digitalisa

Hipokalemija može da senzibilizuje ili da pojača odgovor srca na toksična dejstva digitalisa (npr. pojačana ventrikularna iritabilnost).

Kortikosteroidi, ACTH

Mogu da dovedu do povećanog gubitka elektrolita, naročito do hipokalemije.

Diuretici koji ne štede kalijum (npr. furosemid), karbenoksolon ili zloupotreba laksativa

Hidrohlortiazid može da poveća gubitak kalijuma i/ili magnezijuma.

Presorni amini (npr. noradrenalin)

Moguć je smanjen odgovor na presorne amine (videti odeljak 4.5).

Citostatici (npr. ciklofosfamid, metotreksat)

Tiazidi mogu da smanje renalnu ekskreciju citotoksičnih lekova i da pojačaju njihovo mijelosupresivno dejstvo.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcija su rađene samo kod odraslih pacijenata.

Trudnoća

ACE inhibitori

Primena ACE inhibitora se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4). Primena ACE inhibitora je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Na osnovu epidemioloških podataka koji se odnose na rizik od teratogenog dejstva nakon izloženosti ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nije se mogao doneti konačan zaključak; ipak, ne sme se isključiti malo povećanje rizika. Osim ako se nastavak terapije ACE inhibitorima ne smatra neophodnim, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na alternativnu antihipertenzivnu terapiju za koju postoji dokazan bezbednosni profil za primenu u trudnoći.

Kad se potvrdi trudnoća, odmah treba prekinuti terapiju ACE inhibitorima i započeti, ako je moguće, alernativnu terapiju.

Poznato je da izloženost ACE inhibitorima tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće izaziva fetotoksičnost (smanjenje funkcija bubrega, oligohidramnion, usporenu osifikaciju kostiju glave i lobanje) i neonatalnu toksičnost (bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija). Zabeleženi su slučajevi oligohidroamniona kod majki, koja može predstavljati smanjenje funkciju bubrega kod fetusa, i koja može uzrokovati kontrakture ekstremiteta, kraniofacijalne deformacije i hipoplaziju pri razvoju pluća.

Ukoliko dođe do izloženosti ACE inhibitoru od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se ultarzvučni pregled funkcije bubrega i lobanje ploda. Novorođenčad čije su majke uzimale ACE inhibitore treba pažljivo pratiti zbog mogućeg razvoja hipotenzije (videti odeljke 4.3 i 4.4)

Hidrohlortiazid:

Postoji ograničeno iskustvo o upotrebi hidrohlortiazida tokom trudnoće, naročito tokom prvog trimestra. Podaci dobijeni iz animalnih studija nisu dovoljni. Hidrohlortiazid prolazi placentu. Na osnovu farmakološkog mehanizma dejstva hidrohlortiazida, njegova primena tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće može da ugrozi fetoplacentalnu perfuziju i može izazvati fetalne i neonatalne efekte poput žutice, poremećaj balansa elektrolita i trombocitopenije kod fetusa i novorođenčeta.

Hidrohlortiazid ne treba primenjivati kod gestacijskog edema, gestacione hipertenzije ili preeklampsije usled rizika od smanjenja volumena plazme i placentalne hipoperfuzije, bez povoljnih efekata na tok bolesti.

Hidrohlortiazid ne treba koristiti u terapiji esencijalne hipertenzije kod trudnica, izuzev u retkim situacijama kada nije moguće koristiti druge oblike terapije.

Dojenje

Enalapril:

Ograničeni farmakokinetički podaci ukazuju na veoma malu koncentraciju enalaprila u majčinom mleku (videti odeljak 5.2). Iako se čini da ove koncentracije nisu klinički značajne, ne preporučuje se primena leka Prilenap H u toku dojenja kod prevremeno rođenih beba i tokom prvih nekoliko nedelja nakon porođaja zbog mogućeg rizika od kardiovaskularnih i renalnih neželjenih dejstava, usled nedostatka kliničkog iskustva. Primena enalaprila za vreme dojenja starije odojčadi smatra se opravdanom samo ukoliko je neophodna za majku, pri čemu dete treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave neželjenih reakcija.

Hidrohlortiazid:

Hidrohlortiazid se izlučuje u majčino mleko u malim količinima. Tiazidi u velikim dozama prourokuju intenzivnu diurezu, što može dovesti do inhibicije produkcije mleka. Primena leka Prilenap H u periodu dojenja se ne preporučuje. Ukoliko se lek Prilenap H upotrebljava tokom dojenja, koristiti najmanje moguće doze.

Prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama treba uzeti u obzir da se povremeno mogu javiti vrtoglavica ili zamor (videti odeljak 4.8). Zbog toga se savetuje oprez pri upravljanju vozilima i rukovanju mašinama.

Lek Prilenap H se obično dobro podnosi. Neželjena dejstva prijavljena u toku kliničkih studija su bila uglavnom blaga i prolazna i u većini slučajeva nisu zahtevala prekid terapije. Najčešća neželjena dejstva koja su zabeležena u toku kliničkih studija bila su glavobolja i kašalj. Neželjena dejstva usled primene monoterapije enalaprila ili hidrohlortiazida, ili njihove kombinacije, zabeležena tokom kliničkih studija ili postmarketinškog ispitivanja su rangirana prema učestalosti javljanja na: veoma česta (>1/10), česta (>1/100, <1/10), povremena (>1/1000, <1/100), retka (>1/10000, <1/1000), veoma retka (<1/10000), neželjena dejstva nepoznate učestalosti (ne može se proceniti iz raspoloživih podataka).

Sledeća neželjena dejstva su bila prijavljivana prilikom primene monoterapije enalaprila ili hidrohlortiazida ili njihove kombinacije bilo tokom kliničkih studija ili nakon stavljanja leka na tržište.

Tabela 1. Neželjena dejsta leka Prilenap H

٭ Incidenca je u kliničkim istraživanjima bila slična onoj koja se javila u placebo i aktivno kontrolisanoj grupi.

** Zabeleženo samo sa dozama hidrohlortiazida od 12,5 mg i 25 mg.

† Učestalost grčenja mišića je česta kada se odnosi na dozu hidrohlortiazida od 12,5 mg i 25 mg, dok je

povremena kada se odnosi na dozu od 6 mg hidrohlortiazida.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Nemelanomski karcinom kože: na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između hidrohlortiazida i nemelanomskog karcinoma kože (NMSC) primećena je povezanost zavisna od kumulativne doze (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nisu dostupni specifični podaci o lečenju predoziranja lekom Prilenap H. Terapija je simptomatska i suporativna. Terapiju lekom Prilenap H treba prekinuti i pacijenta pažljivo pratiti. Predložene mere uključuju izazivanje povraćanja, primenu aktivnog uglja i primenu laksativa kod nedavnog unosa i korigovanje dehidratacije, disbalansa elektrolita i hipotenzije ustanovljenim procedurama.

Enalapril-maleat

Najčešći znak predoziranja, do sada zabeležen, je izrazita hipotenzija, koja počinje oko šest sati nakon unosa tableta, praćena je blokadom renin-angiotenzin sistema i stuporom. Simptomi povezani sa predoziranjem ACE inhibitorima mogu biti cirkulatorni šok, poremećaj ravnoteže elektrolita, insuficijencija bubrega, hiperventilacija, tahikardija, palpitacije, bradikardija, vrtoglavica, anksioznost i kašalj. Zabeležena je koncentracija enalaprilata u serumu koja je bila 100 i 200 puta veća od koncentracije koja se uobičajeno detektuje prilikom primene terapijskih doza leka, nakon unosa 300 mg odnosno 440 mg enalapril-maleata.

Preporučena terapija predoziranja je intravenska infuzija fiziološkog rastvora. Ako se javi hipotenzija, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj sa podignutim nogama. Ako je dostupna, može biti korisna infuzija angiotenzina II i/ili se može razmotriti primena intravenskih kateholamina. Ako je ingestija nedavna, potrebno je preduzeti mere za eliminisanje enalapril-maleata (npr. povraćanje, gastrična lavaža, primena adsorbenasa i natrijum-sulfata). Enalaprilat može biti uklonjen iz sistemske cirkulacije hemodijalizom (videti odeljak 4.4). Pejsmejker je indikovan za bradikardiju koja ne reaguje na terapiju. Neprekidno treba pratiti 15 od 18 vitalnih parametara kao i koncentracije elektrolita i kreatinina u serumu.

Hidrohlortiazid

Najčešći znaci i simptomi trovanja koji su primećeni su oni koje prouzrokuje pad koncentracije elektrolita u serumu (hipokalemija, hipohloremija, hiponatremija) i dehidratacija nastala usled povećane diureze. Ukoliko je bio primenjen i digitalis, hipokalemija može da potencira srčanu aritmiju.