XELJANZ® 11mg tableta sa produženim oslobađanjem

Reumatoidni artritis

Tofacitinib je u kombinaciji sa metotreksatom (MTX) indikovan za lečenje umerenog do teškog oblika aktivnog reumatoidnog artritisa (engl. rheumatoid arthritis – RA) kod odraslih pacijenata koji nisu pokazali adekvatan odgovor na jedan ili više antireumatskih lekova koji menjaju tok bolesti (engl. disease modifying antirheumatic drug – DMARD) (videti odeljak 5.1) ili nisu podnosili terapiju ovim lekovima. Tofacitinib se može primenjivati kao monoterapija u slučaju nepodnošenja terapije metotreksatom ili kada terapija metotreksatom nije odgovarajuća (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Psorijazni artritis

Tofacitinib je u kombinaciji sa metotreksatom indikovan za terapiju aktivnog psorijaznog artritisa (engl. psoriatic arthritis – PsA) kod odraslih pacijenata koji nisu pokazali adekvatan odgovor na antireumatske lekove koji menjaju tok bolesti (engl. disease modifying antirheumatic drug – DMARD) ili nisu podnosili prethodnu terapiju ovim lekovima (videti odeljak 5.1).

Ankilozirajući spondilitis

Tofacitinib je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa aktivnim ankilozirajućim spondilitisom (AS) koji nisu adekvatno reagovali na konvencionalnu terapiju.

Terapiju moraju da započnu i da nadziru lekari specijalisti sa iskustvom u dijagnostici i lečenju stanja za koja je tofacitinib indikovan.

Doziranje

Reumatoidni artritis, psorijazni artritis i ankilozirajući spondilitis

Preporučena doza je jedna tableta sa produženim oslobađanjem od 11 mg, jednom dnevno i tu dozu ne treba prekoračiti.

Nije potrebno prilagođavanje doze kada se koristi u kombinaciji sa metotreksatom.

Za informacije o prelasku sa film tablete tofacitiniba na tablete tofacitiniba sa produženim oslobađanjem, i obrnuto, videti Tabelu 1.

Prelazak sa lečenja film tabletama tofacitiniba od 5 mg primenjenim dva puta dnevno na lečenje tabletom tofacitiniba sa produženim oslobađanjem od 11 mg primenjenom jednom dnevno i obrnuto, moguće je dan nakon primene poslednje doze bilo koje od navedenih tableta.

Prelazak sa film tableta tofacitiniba od 5 mg na tablete tofacitiniba sa produženim oslobađanjem od 11 mg i obrnuto^a

a Videti odeljak 5.2 za poređenje farmakokinetike formulacije sa produženim oslobađanjem i formulacije film tableta.

Privremeni i trajni prekid terapije

Ukoliko se kod pacijenta razvije ozbiljna infekcija, terapiju tofacitinibom treba privremeno prekinuti sve dok se ne uspostavi kontrola infekcije.

Prekid terapije može biti potreban i u slučaju pojave odstupanja u laboratorijskim nalazima povezanim sa dozom, uključujući limfopeniju, neutropeniju i anemiju. Kao što je opisano u Tabelama 2, 3 i 4 u nastavku, preporuke za privremeni ili trajni prekid terapije date su na osnovu stepena ozbiljnosti odstupanja u laboratorijskim nalazima (videti odeljak 4.4).

Ne preporučuje se započinjanje terapije kod pacijenata sa apsolutnim brojem limfocita (engl. Absolute Lymphocyte Count – ALC) manjim od 750 ćelija/mm³.

Ne preporučuje se započinjanje terapije kod pacijenata sa apsolutnim brojem neutrofila (engl. Absolute Neutrophil Count – ANC) manjim od 1000 ćelija/mm³.

Ne preporučuje se započinjanje terapije kod pacijenata kod kojih je koncentracija hemoglobina manja od 9 g/dL.

Interakcije

Ukupnu dnevnu dozu tofacitiniba treba prepoloviti kod pacijenata koji primaju snažne inhibitore citohroma P450 (CYP) 3A4 (npr. ketokonazol), kao i kod pacijenata koji istovremeno primaju jedan ili više lekova čija primena dovodi do umerene inhibicije CYP3A4, kao i do snažne inhibicije CYP2C19 (npr. flukonazol) (videti odeljak 4.5), odnosno:

• dozu tofacitiniba treba smanjiti na film tabletu od 5 mg jednom dnevno kod pacijenata koji primaju tablete od 11 mg sa produženim oslobađanjem jednom dnevno.

Prekid terapije za AS

Dostupni podaci pokazuju da se kliničko poboljšanje kod pacijenata sa AS uočava u roku od 16 nedelja od početka terapije tofacitinibom. Nastavak terapije treba pažljivo ponovo razmotriti kod pacijenata kod kojih nije uočeno kliničko poboljšanje u ovom vremenskom periodu.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata od 65 godina i starijih. Podaci o primeni kod pacijenata od 75 godina i starijih su ograničeni. Videti odeljak 4.4 za upotrebu kod pacijenata od 65 godina i starijih.

Oštećenje funkcije jetre

Oštećenje funkcije bubrega

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost formulacije tofacitiniba sa produženim oslobađanjem kod dece uzrasta od 0 do manje od 18 godina nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Oralna upotreba.

Tofacitinib se uzima oralno, nezavisno od obroka.

Tofacitinib, 11 mg, u obliku tablete sa produženim oslobađanjem, mora se uzimati cela tableta kako bi se osiguralo da je cela doza pravilno uneta. Tablete se ne smeju lomiti, deliti, ni žvakati.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

• Aktivna tuberkuloza (TB), ozbiljne infekcije kao što su sepsa ili oportunističke infekcije (videti odeljak 4.4).

• Teško oštećenje funkcije jetre (videti odeljak 4.2).

• Trudnoća i dojenje (videti odeljak 4.6).

Tofacitinib treba primenjivati samo ako nisu dostupne odgovarajuće alternativne terapijske opcije kod pacijenata:

• starosti 65 godina i više;

• sa istorijom aterosklerotskih kardiovaskularnih bolesti ili drugih faktora rizika za kardiovaskularne bolesti (kao što su aktivni ili bivši dugogodišnji pušači);

• sa faktorima rizika za maligne bolesti (npr. trenutni malignitet ili istorija maligniteta).

Upotreba kod pacijenata od 65 godina i starijih

Imajući u vidu povećani rizik od ozbiljnih infekcija, infarkta miokarda, maligniteta i smrtnosti usled svih uzroka prilikom primene tofacitiniba kod pacijenata od 65 godina i starijih, tofacitinib treba primenjivati kod tih pacijenata samo ako nema dostupnih odgovarajućih alternativnih terapijskih opcija (za dodatne detalje, videti odeljke 4.4 i 5.1 u nastavku).

Kombinacija sa drugim lekovima

Primena tofacitiniba nije ispitivana u kombinaciji sa biološkim lekovima kao što su TNF antagonisti, antagonisti interleukina (IL)-1R, antagonisti IL-6R, anti-CD20 monoklonska antitela, antagonisti IL-17, antagonisti IL-12/IL-23, anti integrini, selektivni modulatori kostimulacije i snažni imunosupresivi kao što su azatioprin, 6-merkaptopurin, ciklosporin i takrolimus, pa njegovu primenu sa ovim lekovima treba izbegavati zbog mogućnosti pojačane imunosupresije i povećanog rizika od razvoja infekcije.

U kliničkim studijama kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, incidenca neželjenih događaja bila je povećana kada se tofacitinib primenjivao u kombinaciji sa metotreksatom u odnosu na primenu tofacitiniba kao monoterapije.

Primena tofacitiniba u kombinaciji sa inhibitorima fosfodiesteraze 4 nije ispitivana u kliničkim studijama tofacitiniba.

Venska tromboembolija (VTE)

Kod pacijenata koji su uzimali tofacitinib zabeleženi su ozbiljni događaji venske tromboembolije, uključujući plućnu emboliju (engl. pulmonary embolism – PE), od kojih su neki imali smrtni ishod, kao i duboka venska tromboza (engl. deep vein thrombosis – DVT). U randomizovanoj postmarketinškoj studiji bezbednosti kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su imali 50 godina ili više sa još najmanje jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika, povećan rizik od pojave dozno zavisne venske tromboembolije zabeležen je kod tofacitiniba u poređenju sa TNF inhibitorima (videti odeljke 4.8 i 5.1).

U post hoc eksploratornoj analizi u okviru ove studije, kod pacijenata sa poznatim faktorima rizika za vensku tromboemboliju, pojava naknadne venske tromboembolije je češće primećena kod pacijenata lečenih tofacitinibom koji su tokom 12 meseci lečenja imali nivo D-dimera ≥2x ULN (engl. upper limit of normal – ULN), u odnosu na one sa nivoom D-dimera <2× ULN; ovo nije bilo očigledno kod pacijenata lečenih TNF inhibitorom. Tumačenje je ograničeno malim brojem događaja venske tromboembolije i ograničenom dostupnošću testa D-dimera (procenjeno samo na početku terapije, 12. meseca i na kraju studije). Kod pacijenata koji nisu imali vensku tromboemboliju tokom studije, srednji nivoi D-dimera su značajno smanjeni u 12. mesecu u odnosu na početnu vrednost u svim grupama lečenja. Međutim, nivoi D-dimera ≥2× ULN u 12. mesecu primećeni su kod približno 30% pacijenata bez naknadnih događaja venske tromboembolije, što ukazuje na ograničenu specifičnost testiranja D-dimera u ovoj studiji.

Kod pacijenata sa faktorima rizika za velike neželjene kardiovaskularne događaje ili maligne bolesti (videti takođe odeljak 4.4 ,,Veliki neželjeni kardiovaskularni događaji (engl. major adverse

cardiovascular events – MACE)” i ,,Maligniteti”) tofacitinib treba koristiti samo ako ne postoje odgovarajuće alternativne terapijske opcije.

Kod pacijenata sa faktorima rizika za VTE koji nisu faktori rizika za MACE ili maligne bolesti, tofacitinib treba koristiti sa oprezom. U faktore rizika za razvoj VTE osim faktora rizika za MACE ili maligne bolesti, ubrajaju se prethodna venska tromboembolija, pacijenti koji treba da se podvrgnu većem hirurškom zahvatu, imobilizacija, primena kombinovanih hormonskih kontraceptiva ili hormonske supstitucione terapije, nasledni poremećaj koagulacije krvi. Tokom lečenja tofacitinibom, periodično je potrebno ponovo proceniti pacijente, kako bi se ustanovile promene u riziku za nastanak VTE.

Za pacijente sa reumatoidnim artritisom sa poznatim faktorima rizika za vensku tromboemboliju, treba razmotriti testiranje nivoa D-dimera nakon približno 12 meseci lečenja. Ako je rezultat testa D-dimera

≥ 2× ULN, potvrditi da klinička korist nadmašuje rizike pre odluke o nastavku lečenja tofacitinibom.

Potrebno je odmah pregledati pacijente kod kojih se jave znakovi i simptomi VTE i prekinuti primenu tofacitiniba kod pacijenata sa sumnjom na VTE, bez obzira na dozu ili indikaciju.

Venska tromboza retine

Prijavljena je venska tromboza retine (engl. retinal venous thrombosis - RVT) kod pacijenata koji su lečeni tofacitinibom (videti odeljak 4.8). Pacijente treba posavetovati da odmah potraže medicinsku pomoć u slučaju da osete simptome koji ukazuju na RVT.

Ozbiljne infekcije

Ozbiljne infekcije uzrokovane bakterijskim, mikobakterijskim, invazivnim gljivičnim, virusnim ili drugim oportunističkim patogenima, ponekad sa smrtnim ishodom, prijavljene su kod pacijenata koji su bili na terapiji tofacitinibom (videti odeljak 4.8). Rizik od oportunističkih infekcija veći je u azijskim geografskim područjima (videti odeljak 4.8). Pacijenti sa reumatoidnim artritisom koji primaju kortikosteroide mogu biti podložniji infekcijama.

Terapiju tofacitinibom ne treba započinjati kod pacijenata sa aktivnim infekcijama, uključujući i lokalizovane infekcije.

Pre započinjanja primene tofacitiniba, treba razmotriti rizik i korist terapije kod pacijenata:

• sa rekurentnim (ponovljenim) infekcijama,

• sa ozbiljnim ili oportunističkim infekcijama u istoriji bolesti,

• koji su boravili u oblastima sa endemskim mikozama ili su putovali tamo,

• koji imaju primarne bolesti koje mogu da predstavljaju predispoziciju za razvoj infekcije.

  Stanje pacijenata treba pažljivo pratiti da bi se uočila pojava znakova i simptoma infekcije tokom terapije tofacitinibom, kao i nakon završetka terapije. Lečenje treba prekinuti ako kod pacijenta dođe do razvoja ozbiljne infekcije, oportunističke infekcije ili sepse. Kod pacijenata kod kojih se tokom terapije tofacitinibom razvije nova infekcija treba hitno sprovesti kompletnu dijagnostiku za utvrđivanje imunokompromitovanog statusa, uvesti odgovarajuću antimikrobnu terapiju i započeti pažljivo praćenje pacijenta.

  Usled generalno povećane učestalosti infekcija kod starijih osoba i dijabetičara, potreban je oprez prilikom lečenja starijih i pacijenata sa dijabetesom (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata od 65 godina i starijih, terapiju tofacitinibom treba primeniti samo ako odgovarajuća terapijska opcija nije dostupna (videti odeljak 5.1).

  Prilikom procene rizika od infekcije kod svakog pojedinačnog pacijenta treba uzeti u obzir broj limfocita, jer se rizik od infekcije povećava sa povećanjem stepena limfopenije. Kriterijumi za prekid terapije i praćenje pacijenata sa limfopenijom prikazani su u odeljku 4.2.

  Tuberkuloza

  Pre započinjanja primene tofacitiniba, treba razmotriti rizik i korist terapije kod pacijenata:

• koji su bili izloženi tuberkulozi,

• koji su boravili u oblastima sa endemskom tuberkulozom ili su putovali tamo.

  Pacijente treba pregledati i ispitati na latentne ili aktivne infekcije pre započinjanja terapije tofacitinibom, kao i tokom terapije u skladu sa važećim smernicama.

  Kod pacijenata sa latentnom tuberkulozom i pozitivnim rezultatima testiranja na tuberkulozu treba primeniti standardnu antimikobakterijsku terapiju pre primene tofacitiniba.

  Uključivanje antituberkulozne terapije pre primene tofacitiniba treba razmotriti i kod pacijenata sa negativnim testom na tuberkulozu, koji u istoriji bolesti imaju latentnu ili aktivnu tuberkulozu za koju nije moguće potvrditi adekvatan tok lečenja, ili kod pacijenata sa negativnim testom na tuberkulozu koji imaju faktore rizika za infekciju tuberkulozom. Preporučuje se konsultacija sa lekarom specijalizovanim za lečenje tuberkuloze prilikom donošenja odluke o tome da li je uvođenje antituberkulozne terapije odgovarajuće za određenog pacijenta. Stanje pacijenata treba pažljivo pratiti da bi se uočili znakovi i simptomi tuberkuloze, uključujući i pacijente koji su bili negativni na testu za latentnu infekciju tuberkulozom pre započinjanja terapije.

  Reaktivacija virusa

  Reaktivacija virusa i slučajevi reaktivacije herpes virusa (npr. herpes zoster) zabeleženi su kod pacijenata koji su primali tofacitinib (videti odeljak 4.8).

  Kod pacijenata koji su primali tofacitinib uočena je povećana incidenca herpes zoster virusa kod:

• pacijenata poreklom iz Japana ili Koreje;

• pacijenata kod kojih je apsolutni broj limfocita (ALC) manji od 1000 ćelija/mm³ (videti odeljak 4.2);

• pacijenata sa dugotrajnim reumatoidnim artritisom koji su prethodno primali dva ili više bioloških antireumatskih lekova koji menjaju tok bolesti (DMARD);

• pacijenata koji primaju tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno.

Uticaj tofacitiniba na reaktivaciju hroničnog virusnog hepatitisa nije poznat. Pacijenti sa pozitivnim rezultatom testa na hepatitis B ili C su bili isključeni iz kliničkih studija. Testiranje na virusni hepatitis, pre započinjanja terapije tofacitinibom, treba sprovesti u skladu sa kliničkim smernicama.

Veliki neželjeni kardiovaskularni događaji (uključujući infarkt miokarda)

Veliki neželjeni kardiovaskularni događaji (engl. major adverse cardiovascular events – MACE) su zapaženi kod pacijenata koji primaju tofacitinib.

U randomizovanoj postmarketinškoj studiji bezbednosti leka kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom starosti 50 godina ili više, sa još barem jednim dodatnim faktorom kardiovaskularnog rizika, zapažena je povećana incidenca od infarkta miokarda prilikom primene tofacitiniba u poređenju sa TNF inhibitorima (videti odeljke 4.8 i 5.1). Kod pacijenata starosti od 65 godina i starijih, pacijenata koji su aktivni ili bivši dugogodišnji pušači i kod pacijenata sa istorijom aterosklerotičnih kardiovaskularnih bolesti ili ostalim kardiovaskularnim faktorima rizika, tofacitinib treba primenjivati samo ako nema dostupnih odgovarajućih alternativnih terapijskih opcija (videti odeljak 5.1).

Maligniteti i limfoproliferativna oboljenja

Tofacitinib može da utiče na odbranu organizma od maligniteta.

U randomizovanoj postmarketinškoj studiji bezbednosti leka kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom starosti 50 godina ili više, sa barem još jednim dodatnim faktorom kardiovaskularnog rizika,

zapažena je povećana incidenca maligniteta, naročito nemelanomskog kancera kože (engl. non- melanoma skin cancer – NMSC), kancera pluća i limfoma, prilikom primene tofacitiniba u poređenju sa TNF inhibitorima (videti odeljke 4.8 i 5.1).

U drugim kliničkim studijama i tokom postmarketinškog praćenja leka primećeni su NMSC, kanceri pluća i limfomi kod pacijenata lečenih tofacitinibom.

U kliničkim studijama i tokom postmarketinškog praćenja leka zabeleženi su i drugi maligniteti kod pacijenata lečenih tofacitinibom, uključujući (između ostalih), kancer dojke, melanom, kancer prostate i kancer pankreasa.

Kod pacijenata starosti od 65 godina i više, pacijenata koji su aktivni ili bivši dugogodišnji pušači i kod pacijenata sa drugim faktorima rizika za malignitete (npr. aktuelni malignitet ili maligniteti u istoriji bolesti, sa izuzetkom uspešno lečenog nemelanomskog kancera kože), tofacitinib treba primenjivati samo ako nema odgovarajućih terapijskih opcija (videti odeljak 5.1). Kod svih pacijenata, a posebno onih sa povećanim rizikom od kancera kože, preporučuju se povremeni pregledi kože (videti Tabelu 7 u odeljku 4.8).

Intersticijalna bolest pluća

Oprez se takođe preporučuje i kod pacijenata sa hroničnim plućnim bolestima u istoriji bolesti, jer mogu biti podložniji infekcijama. Slučajevi intersticijalne bolesti pluća (neki i sa smrtnim ishodom) prijavljeni su kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su lečeni tofacitinibom u kliničkim studijama i tokom postmarketinškog praćenja, mada uloga inhibicije Janus kinaze (JAK) u tim slučajevima nije poznata. Poznato je da su oboleli od reumatoidnog artritisa azijskog porekla izloženi većem riziku od razvoja intersticijalne bolesti pluća i treba obratiti posebnu pažnju pri lečenju tih pacijenata.

Gastrointestinalne perforacije

Slučajevi gastrointestinalne perforacije prijavljeni su u kliničkim studijama, mada uloga inhibicije Janus kinaze (JAK) u tim slučajevima nije poznata. Tofacitinib treba koristiti sa oprezom kod pacijenata kod kojih je rizik od gastrointestinalne perforacije povećan (npr. pacijenti sa istorijom divertikulitisa, pacijenti koji istovremeno koriste kortikosteroide i/ili nesteroidne antiinflamatorne lekove). Pacijente sa novonastalim znakovima i simptomima abdominalnih oboljenja treba hitno pregledati u cilju ranog utvrđivanja gastrointestinalne perforacije.

Frakture

Frakture su uočene kod pacijenata lečenih tofacitinibom.

Tofacitinib treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa poznatim faktorima rizika za frakture, kao što su stariji pacijenti, žene i pacijenti koji koriste kortikosteroide, bez obzira na indikaciju i dozu.

Enzimi jetre

Terapija tofacitinibom je povezana sa povećanom učestalošću porasta vrednosti enzima jetre kod nekih pacijenata (videti odeljak 4.8 Ispitivanje enzima jetre). Započinjanje terapije tofacitinibom kod pacijenata sa povećanim vrednostima alanin-aminotransferaze (ALT) ili aspartat-aminotransferaze (AST) treba razmotriti sa oprezom, posebno u kombinaciji sa nekim potencijalno hepatotoksičnim lekom kao što je metotreksat. Nakon uvođenja terapije, preporučuje se redovno praćenje vrednosti kojima se testira funkcija jetre i hitno ispitivanje uzroka u slučaju povećanja vrednosti enzima jetre, kako bi se identifikovali mogući slučajevi oštećenja funkcije jetre izazvani lekom. Ako se sumnja na oštećenje jetre izazvano lekom, primenu tofacitiniba treba prekinuti dok se ta dijagnoza ne isključi.

Preosetljivost

U postmarketinškom periodu su prijavljeni slučajevi preosetljivosti povezani sa primenom tofacitiniba. Alergijske reakcije su uključivale angioedem i urtikariju; javile su se ozbiljne reakcije. Ukoliko se jave bilo koje ozbiljne alergijske ili anafilaktičke reakcije, primenu tofacitiniba treba odmah prekinuti.

Laboratorijski parametri

Limfociti

Terapija tofacitinibom povezana je sa povećanom učestalošću pojave limfopenije u poređenju sa placebom. Broj limfocita manji od 750 ćelija/mm³ povezan je sa povećanom učestalošću ozbiljnih infekcija. Ne preporučuje se započinjanje niti nastavak terapije tofacitinibom kod pacijenata sa apsolutnim brojem limfocita manjim od 750 ćelija/mm³. Limfocite treba pratiti na početku terapije i na svaka 3 meseca. Za preporuke o prilagođavanju doze na osnovu broja limfocita (videti odeljak 4.2).

Neutrofili

Terapija tofacitinibom povezana je sa povećanom učestalošću pojave neutropenije (manje od 2000 ćelija/mm³) u poređenju sa placebom. Ne preporučuje se započinjanje terapije tofacitinibom kod pacijenata sa apsolutnim brojem neutrofila manjim od 1000 ćelija/mm³. Apsolutni broj neutrofila treba pratiti na početku terapije, zatim 4 do 8 nedelja nakon početka lečenja i onda na svaka 3 meseca. Za preporuke o prilagođavanju doze na osnovu apsolutnog broja neutrofila (videti odeljak 4.2).

Hemoglobin

Terapija tofacitinibom povezana je sa smanjenjem koncentracije hemoglobina. Ne preporučuje se započinjanje terapije tofacitinibom kod pacijenata sa vrednostima hemoglobina manjim od 9 g/dL. Hemoglobin treba pratiti na početku terapije, zatim 4 do 8 nedelja nakon početka lečenja i onda na svaka 3 meseca. Za preporuke o prilagođavanju doze na osnovu vrednosti hemoglobina (videti odeljak 4.2).

Praćenje lipida

Terapija tofacitinibom povezana je sa povećanjem lipidnih parametara kao što su ukupni holesterol, LDL (engl. low-density lipoprotein) holesterol i HDL (engl. high-density lipoprotein) holesterol. Maksimalni efekti obično se primećuju u roku od 6 nedelja. Procenu lipidnih parametara treba izvršiti 8 nedelja nakon početka terapije tofacitinibom. Pacijente treba lečiti u skladu sa kliničkim smernicama za terapiju hiperlipidemije. Povećanje ukupnog i LDL holesterola povezano sa primenom tofacitiniba može se primenom statina smanjiti na vrednosti pre lečenja.

Hipoglikemija kod pacijenata koji se leče od dijabetesa

Zabeleženi su slučajevi hipoglikemije nakon uvođenja tofacitiniba kod pacijenata koji su koristili lekove za lečenje dijabetesa. Prilagođavanje doze leka za lečenje dijabetesa može biti neophodno u slučaju da dođe do hipoglikemije.

Vakcinacija

Pre započinjanja terapije tofacitinibom, preporučuje se imunizacija svih pacijenata u skladu sa važećim programom imunizacije. Ne preporučuje se istovremena primena tofacitiniba i vakcina koje sadrže žive viruse. Prilikom donošenja odluke o vakcinaciji sa živim virusima pre započinjanja terapije tofacitinibom kod svakog pojedinačnog pacijenta treba razmotriti da li postoji imunosupresija.

Profilaktičku primenu vakcine protiv herpes zoster virusa treba razmotriti u skladu sa važećim smernicama. Posebnu pažnju treba obratiti na pacijente sa dugotrajnim reumatoidnim artritisom koji su prethodno primali dva ili više bioloških DMARD lekova. Primenu vakcine sa živim zoster virusom treba ograničiti isključivo na pacijente za koje se zna da su imali varičelu ili na one koji su seropozitivni na varičela zoster virus (VZV). Ako je postojanje varičele u istoriji bolesti sumnjivo ili nepouzdano, preporučuje se određivanje antitela na varičela zoster virus.

Vakcinaciju živim virusima treba primeniti najmanje 2 nedelje, ali poželjno i 4 nedelje, pre početka primene tofacitiniba, ili u skladu sa važećim smernicama za imunizaciju prilikom istovremene primene sa imunomodulatorima. Podaci o sekundarnom prenosu infekcije putem vakcina sa živim virusima na pacijente koji primaju tofacitinib nisu dostupni.

Gastrointestinalna opstrukcija nedeformabilnom formulacijom sa produženim oslobađanjem

Treba biti oprezan kada se tablete tofacitiniba sa produženim oslobađanjem daju pacijentima sa već postojećim teškim gastrointestinalnim suženjem (patološkim ili jatrogenim). Bilo je retkih izveštaja o simptomima opstrukcije kod pacijenata sa poznatim strikturama u vezi sa uzimanjem drugih lekova koji koriste nedeformabilnu formulaciju sa produženim oslobađanjem.

Sadržaj pomoćnih supstanci

Tableta tofacitinib od 11 mg sa produženim oslobađanjem sadrži sorbitol. Treba uzeti u obzir aditivno dejstvo istovremeno primenjenih proizvoda koji sadrže sorbitol (ili fruktozu) i unos sorbitola (ili fruktoze) ishranom.

Sadržaj sorbitola u lekovima za oralnu primenu može uticati na bioraspoloživost drugih lekova za oralnu primenu koji se primenjuju istovremeno.

Mogući uticaj drugih lekova na farmakokinetiku tofacitiniba

Pošto se tofacitinib metaboliše putem CYP3A4, moguće su interakcije sa lekovima koji inhibiraju ili indukuju CYP3A4. Izloženost tofacitinibu povećana je prilikom istovremene primene sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazol) ili kada primena jednog ili više lekova istovremeno dovodi do umerene inhibicije CYP3A4 i snažne inhibicije CYP2C19 (npr. flukonazol) (videti odeljak 4.2).

Izloženost tofacitinibu je smanjena prilikom istovremene primene sa snažnim CYP induktorima (npr. rifampicin). Inhibitori samo CYP2C19 ili P-glikoproteina najverovatnije nemaju značajan uticaj na farmakokinetiku tofacitiniba.

Istovremena primena sa ketokonazolom (snažan inhibitor CYP3A4), flukonazolom (umeren inhibitor CYP3A4 i snažan inhibitor CYP2C19), takrolimusom (slab inhibitor CYP3A4) i ciklosporinom (umeren inhibitor CYP3A4) dovodi do povećanja vrednosti PIK za tofacitinib, dok primena rifampicina (snažnog CYP induktora) dovodi do smanjenja vrednosti PIK za tofacitinib. Istovremena primena tofacitiniba sa snažnim CYP induktorima (npr. rifampicin) može da dovede do izostanka ili smanjenja kliničkog odgovora na terapiju (videti sliku 1). Ne preporučuje se istovremena primena snažnih induktora CYP3A4 sa tofacitinibom. Istovremena primena sa ketokonazolom i flukonazolom dovodi do povećanja vrednosti C^max za tofacitinib, dok primena takrolimusa, ciklosporina i rifampicina dovodi do smanjenja C^max za tofacitinib. Istovremena primena sa metotreksatom u dozi od 15–25 mg jednom nedeljno nije imala uticaja na farmakokinetiku tofacitiniba kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom (videti sliku 1).

Inhibitor CYP3A

ketokonazol

Inhibitor CYP3A i CYP2C19

flukonazol

Induktor CYP

rifampicin

metotreksat

takrolimus

ciklosporin

PIK

Cmax

PIK

Cmax

PIK

Cmax

PIK

Cmax

PIK

Cmax

PIK

Cmax

Smanjiti dozu ^a tofacitiniba

Smanjiti dozu ^a tofacitiniba

Može da smanji efikasnost

Nije potrebno prilagođavanje doze

Istovremenu upotrebu tofacitiniba i takrolimusa treba izbegavati

Istovremenu upotrebu tofacitiniba i ciklosporina treba izbegavati

Napomena: Referentna grupa je primala samo tofacitinib.

a Dozu tofacitiniba treba smanjiti na 5 mg (film tableta) jednom dnevno kod pacijenata koji primaju tablete od 11 mg (tablete sa produženim oslobađanjem) jednom dnevno (videti odeljak 4.2).

Mogući uticaj tofacitiniba na farmakokinetiku drugih lekova

Istovremena primena tofacitiniba nije imala uticaja na farmakokinetiku oralnih kontraceptiva, levonorgestrela i etinil-estradiola kod zdravih dobrovoljaca ženskog pola.

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, istovremeno davanje tofacitiniba uz 15–25 mg metotreksata jednom nedeljno smanjilo je PIK i C^max metotreksata za 10%, odnosno 13%. Izloženost metotreksatu je smanjena u tolikom obimu da ne zahteva prilagođavanje doze metotreksata kod svakog pojedinačnog pacijenta.

Trudnoća

Ne postoje adekvatne i dobro kontrolisane studije primene tofacitiniba kod trudnica. Pokazano je teratogeno dejstvo tofacitiniba kod pacova i kunića, kao i njegov uticaj na porođaj i perinatalni i postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3).

Kao mera opreza, primena tofacitiniba tokom trudnoće je kontraindikovana (videti odeljak 4.3). Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod žena

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivnu kontracepciju tokom terapije tofacitinibom i najmanje do 4 nedelje nakon poslednje doze.

Dojenje

Nije poznato da li se tofacitinib izlučuje u majčino mleko. Rizik po odojče se ne može isključiti. Tofacitinib se izlučuje u mleko pacova u periodu laktacije (videti odeljak 5.3). Kao mera opreza, primena tofacitiniba tokom dojenja je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Plodnost

Nisu sprovedena formalna ispitivanja potencijalnog uticaja na plodnost kod ljudi. Tofacitinib je negativno uticao na plodnost ženki, ali ne i na plodnost mužjaka kod pacova (videti odeljak 5.3).

Tofacitinib nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Reumatoidni artritis

Najučestalije ozbiljne neželjene reakcije bile su ozbiljne infekcije (videti odeljak 4.4). U ispitivanju dugotrajne bezbednosti, najučestalije ozbiljne infekcije prijavljene tokom primene tofacitiniba bile su pneumonija (1,7%), herpes zoster (0,6%), infekcija urinarnog trakta (0,4%), celulitis (0,4%), divertikulitis (0,3%) i apendicitis (0,2%). Oportunističke infekcije prijavljene tokom primene tofacitiniba bile su tuberkuloza i druge mikobakterijske infekcije, kriptokoke, histoplazmoza, ezofagealna kandidijaza, multidermatomalni herpes zoster, infekcija citomegalovirusom, infekcije BK virusom i listerioza. Neki pacijenti su imali diseminovano, a ne lokalizovano oboljenje. Moguća je pojava i drugih ozbiljnih infekcija koje nisu prijavljene u kliničkim studijama (npr. kokcidioidomikoza).

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije tokom prva 3 meseca u dvostruko slepim kontrolisanim kliničkim studijama sa placebom ili metotreksatom bile su glavobolja (3,9%), infekcije gornjeg respiratornog trakta (3,8%), virusna infekcija gornjeg respiratornog trakta (3,3%), dijareja (2,9%), mučnina (2,7%) i hipertenzija (2,2%).

Udeo pacijenata koji su prekinuli terapiju zbog pojave neželjenih reakcija tokom prva 3 meseca u dvostruko slepim studijama, kontrolisanim placebom ili metotreksatom, iznosio je 3,8% kod pacijenata koji su uzimali tofacitinib. Najčešće infekcije koje su dovele do prekida terapije tokom prva 3 meseca u kontrolisanim kliničkim studijama bile su herpes zoster (0,19%) i pneumonija (0,15%).

Psorijazni artritis

Bezbednosni profil tofacitiniba zabeležen kod pacijenata sa aktivnim psorijaznim artritisom bio je generalno u skladu sa bezbednosnim profilom zabeleženim kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom.

Ankilozirajući spondilitis

Bezbednosni profil tofacitiniba zabeležen kod pacijenata sa aktivnim ankilozirajućim spondilitisom bio je generalno u skladu sa bezbednosnim profilom zabeleženim kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije navedene u tabeli u nastavku zabeležene su u kliničkim studijama kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, psorijaznim artritisom, ankilozirajućim spondilitisom i ulceroznim kolitisom i prikazane su prema klasi sistema organa i kategorijama učestalosti, definisanih prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na

osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.

*Podaci iz spontanih prijava neželjenih reakcija

**Venska tromboembolija uključuje PE, DVT i vensku trombozu retine

Opis odabranih neželjenih reakcija

Venska tromboembolija (VTE)

Reumatoidni artritis

U velikoj (N=4362), randomizovanoj postmarketinškoj studiji bezbednosti leka kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom u starosnoj dobi od 50 godina i više, koji su imali najmanje jedan dodatni faktor kardiovaskularnog rizika, venska tromboembolija zabeležena je sa povećanom i dozno zavisnom učestalošću kod pacijenata lečenih tofacitinibom u poređenju sa pacijentima lečenim TNF inhibitorima (videti odeljak 5.1). Većina ovih događaja je bila ozbiljna, a neki su imali smrtni ishod. Incidenca (95% CI) plućne embolije kod primene tofacitiniba u dozi od 5 mg dva puta dnevno, tofacitiniba u dozi od 10 mg dva puta dnevno i kod primene TNF inhibitora bila je 0,17 (0,08-0,33), 0,50 (0,32-0,74) i 0,06 (0,01-0,17) pacijenata sa događajima na 100 pacijent-godina. U poređenju sa TNF inhibitorima, hazard ratio (HR) za plućnu emboliju iznosio je 2,93 (0,79-10,83) i 8,26 (2,49- 27,43) za tofacitinib u dozi od 5 mg primenjen dva puta dnevno odnosno za tofacitinib u dozi od 10 mg primenjen dva puta dnevno (videti odeljak 5.1). Kod pacijenata lečenih tofacitinibom kod kojih je primećena plućna embolija, većina (97%) je imala faktore rizika za VTE.

Ankilozirajući spondilitis

U kombinovanim randomizovanim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima faze 2 i faze 3 nije bilo VTE događaja kod 420 pacijenata (233 pacijent-godina posmatranja) koji su primali tofacitinib do 48 nedelja.

Infekcije (uopšteno)

Reumatoidni artritis

U kontrolisanim kliničkim studijama faze 3, stope ispoljavanja infekcija tokom 0–3 meseca u grupama koje su primale monoterapiju tofacitinibom u obliku film tableta od 5 mg dvaput dnevno (ukupno 616 pacijenata) i 10 mg dvaput dnevno (ukupno 642 pacijenta) iznosile su 16,2% (100 pacijenata) i 17,9% (115 pacijenata) u poređenju sa 18,9% (23 pacijenta) u grupi koja je primala placebo (ukupno 122 pacijenta). U kontrolisanim kliničkim studijama faze 3 sa pratećim DMARD lekovima, stope infekcija tokom 0–3 meseca u grupama koje su primale tofacitinib uz DMARD lekove u dozama od 5 mg dva puta dnevno (ukupno 973 pacijenta) i 10 mg dva puta dnevno (ukupno 969 pacijenata) iznosile su 21,3% (207 pacijenata) i 21,8% (211 pacijenata) u poređenju sa 18,4% (103 pacijenta) u grupi koja je primala placebo i DMARD (ukupno 559 pacijenata).

Najčešće su prijavljivane infekcije gornjeg respiratornog trakta i nazofaringitis (3,7%, odnosno 3,2%)

Ukupna stopa učestalosti infekcija prilikom terapije tofacitinibom u populaciji svih izloženih pacijenata kod kojih je ispitivana dugotrajna bezbednost (ukupno 4867 pacijenata) iznosila je 46,1 pacijenta sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina (43,8 pacijenata sa neželjenim događajima pri dozi od 5 mg dva puta dnevno, odnosno 47,2 pacijenta sa neželjenim događajima pri dozi od 10 mg dva puta dnevno). Za pacijente (ukupno 1750) na monoterapiji, stopa je iznosila 48,9 pacijenata sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina pri dozi od 5 mg dva puta dnevno, odnosno 41,9 pacijenata sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina pri dozi od 10 mg dva puta dnevno. Za pacijente (ukupno 3117) na terapiji sa pratećim DMARD lekovima, stopa je iznosila 41,0 pacijenata sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina pri dozi od 5 mg dva puta dnevno, odnosno 50,3 pacijenta sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina pri dozi od 10 mg dva puta dnevno.

Ankilozirajući spondilitis

U kombinovanim kliničkim ispitivanjima faze 2 i faze 3, tokom placebom kontrolisanog perioda do najviše 16 nedelja, učestalost infekcija u grupi koja je primala tofacitinib od 5 mg dva puta dnevno (185 pacijenata) bila je 27,6%, a učestalost u grupi koja je primala placebo (187 pacijenata) iznosila je 23,0%. U kombinovanim kliničkim ispitivanjima faze 2 i faze 3, među 316 pacijenata koji su lečeni tofacitinibom od 5 mg dva puta dnevno do 48 nedelja, učestalost infekcija je bila 35,1%.

Ozbiljne infekcije

Reumatoidni artritis

U kontrolisanim kliničkim studijama, koje su trajale 6 meseci i 24 meseca, stopa učestalosti ozbiljnih infekcija u grupi koja je primala monoterapiju tofacitinibom u dozi od 5 mg dva puta dnevno iznosila je 1,7 pacijenata sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina. U grupi koja je primala monoterapiju tofacitinibom u dozi od 10 mg dva puta dnevno, stopa učestalosti ozbiljnih infekcija je iznosila 1,6 pacijenata sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina, stopa učestalosti je iznosila 0 pacijenata sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina za grupu koja je primala placebo, a 1,9 pacijenata sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina za grupu koja je primala metotreksat.

U studijama u trajanju od 6, 12 ili 24 meseca, stope učestalosti ozbiljnih infekcija u grupama koje su primale tofacitinib i DMARD lekove u dozama od 5 mg dva puta dnevno i 10 mg dva puta dnevno iznosile su 3,6, odnosno 3,4 pacijenta sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina, u poređenju sa 1,7 pacijenata sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina u grupi koja je primala placebo i DMARD lekove.

Kad je reč o populaciji svih izloženih pacijenata kod kojih je ispitivana dugotrajna bezbednost, ukupne stope učestalosti ozbiljnih infekcija iznosile su 2,4 i 3,0 pacijenta sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina za grupe koje su primale tofacitinib u dozama od 5 mg, odnosno 10 mg dva puta dnevno. Najčešće ozbiljne infekcije obuhvatale su pneumoniju, herpes zoster, infekciju urinarnog trakta, celulitis, gastroenteritis i divertikulitis. Prijavljeni su slučajevi oportunističkih infekcija (videti odeljak 4.4).

U velikoj (N = 4362) randomizovanoj postmarketinškoj studiji bezbednosti leka, kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom od 50 godina ili starijim sa najmanje jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika, primećeno je povećanje broja ozbiljnih infekcija zavisno od doze tofacitiniba u poređenju sa TNF inhibitorima (videti odeljak 4.4).

Stope incidence (95% CI) za ozbiljne infekcije za tofacitinib od 5 mg dva puta dnevno, tofacitinib od 10 mg dva puta dnevno i TNF inhibitore bile su 2,86 (2,41; 3,37), 3,64 (3,11; 4,23), odnosno 2,44 (2,02; 2,92) pacijenata sa događajima na 100 pacijent-godina. U poređenju sa TNF inhibitorima, hazard ratio za ozbiljne infekcije bio je 1,17 (0,92; 1,50) i 1,48 (1,17; 1,87) za tofacitinib od 10 mg dva puta dnevno, odnosno tofacitinib od 5 mg dva puta dnevno.

Ankilozirajući spondilitis

U kombinovanim kliničkim ispitivanjima faze 2 i faze 3, među 316 pacijenata koji su lečeni tofacitinibom od 5 mg dva puta dnevno do 48 nedelja, uočena je jedna ozbiljna infekcija (aseptični meningitis) što daje stopu od 0,43 pacijenta sa događajima na 100 pacijent-godina.

Ozbiljne infekcije kod starijih pacijenata

Od 4271 pacijenta sa reumatoidnim artritisom koji su učestvovali u studijama I–VI (videti odeljak 5.1), ukupno 608 pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa imalo je 65 i više godina, uključujući 85 pacijenata od 75 i više godina. Učestalost ozbiljnih infekcija među pacijentima starosti 65 i više godina koji su primali tofacitinib bila je veća nego kod pacijenata mlađih od 65 godina (4,8 na 100 pacijent-godina u odnosu na 2,4 na 100 pacijent-godina).

U velikoj (N = 4362) randomizovanoj postmarketinškoj studiji o bezbednosti leka kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom od 50 godina ili starijim, sa najmanje jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika, uočeno je povećanje broja ozbiljnih infekcija kod pacijenata od 65 godina i starijih za tofacitinib od 10 mg dva puta dnevno u poređenju sa TNF inhibitorima i tofacitinibom od 5 mg dva puta dnevno (videti odeljak 4.4). Stope incidence (95% CI) za ozbiljne infekcije kod pacijenata ≥ 65 godina bile su 4,03 (3,02; 5,27), 5,85 (4,64; 7,30), odnosno 3,73 (2,81; 4,85) pacijenata sa događajima na 100 pacijent-godina za tofacitinib od 5 mg dva puta dnevno, tofacitinib od 10 mg dva puta dnevno, odnosno TNF inhibitore.

U poređenju sa TNF inhibitorima, hazard ratio za ozbiljne infekcije kod pacijenata ≥ 65 godina bio je 1,08 (0,74; 1,58) i 1,55 (1,10; 2,19) za tofacitinib od 5 mg dva puta dnevno, odnosno tofacitinib od 10 mg dva puta dnevno.

Ozbiljne infekcije iz neintervencijske studije bezbednosti nakon puštanja leka u promet

Podaci koji su dobijeni iz neintervencijske studije bezbednosti leka nakon puštanja u promet, u okviru koje je procenjen tofacitinib kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom iz registra (US Corrona), pokazali su da je zabeležena brojčano veća stopa incidence ozbiljne infekcije kod primene tablete sa produženim oslobađanjem od 11 mg jednom dnevno u poređenju sa film tabletom od 5 mg, koja je primenjena dva puta dnevno. Opšte stope incidence (95% CI) (tj. neprilagođene prema uzrastu ili polu) prema dostupnosti za svaku od formulacija u 12. mesecu nakon početka lečenja iznosile su 3,45 (1,93; 5,69) i 2,78 (1,74; 4,21), dok su u 36. mesecu iznosile 4,71 (3,08; 6,91) i 2,79 (2,01; 3,77)

pacijenata sa događajima na 100 pacijent-godina u grupi koja je primala tabletu sa produženim oslobađanjem od 11 mg jednom dnevno, odnosno grupi koja je primala film tabletu od 5 mg dva puta dnevno. Neprilagođeni hazard ratio iznosio je 1,30 (95% CI: 0,67; 2,50) u 12. mesecu i 1,93 (95% CI: 1,15; 3,24) u 36. mesecu za tabletu sa produženim oslobađanjem od 11 mg, koja je primenjena jednom dnevno, u poređenju sa film tabletom od 5 mg, koja je primenjena dva puta dnevno. Podaci se

zasnivaju na malom broju pacijenata sa događajima koji su zabeleženi sa relativno velikim intervalima pouzdanosti i ograničenim vremenom praćenja.

Reaktivacija virusa

Pacijenti lečeni tofacitinibom koji su poreklom iz Japana ili Koreje, pacijenti sa dugotrajnim reumatoidnim artritisom koji su prethodno primali dva ili više bioloških DMARD lekova, pacijenti kod kojih je apsolutni broj limfocita (ALC) manji od 1000 ćelija/mm³, ili pacijenti koji primaju tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno, mogu imati povećan rizik od infekcije herpes zoster virusom (videti odeljak 4.4).

U velikoj (N=4362) randomizovanoj postmarketinškoj studiji bezbednosti leka sa pacijenatima obolelim od reumatoidnog artritisa starosti od 50 godina ili starijim i sa barem jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika, uočeno je povećanje događaja herpesa zostera kod pacijenata koji su lečeni tofacitinibom u poređenju sa TNF inhibitorima. Stope incidence (95% CI) za herpes zoster prilikom uzimanja tofacitiniba od 5 mg dva puta dnevno, tofacitiniba od 10 mg dva puta dnevno i TNF inhibitora iznosile su 3,75 (3,22; 4,34), 3,94 (3,38; 4,57), odnosno 1,18 (0,90; 1,52) pacijenata sa događajima na 100 pacijent-godina.

Laboratorijski testovi

Limfociti

U kontrolisanim kliničkim studijama kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, potvrđeno smanjenje ALC na manje od 500 ćelija/mm³ zabeleženo je kod 0,3% pacijenata, dok su vrednosti ALC između 500 i 750 ćelija/mm³ zabeležene kod 1,9% pacijenata, za kombinovane podatke o primeni doze od 5 mg dva puta dnevno i 10 mg dva puta dnevno.

U populaciji pacijenata sa reumatoidnim artritisom kod kojih je ispitivana dugotrajna bezbednost, potvrđeno smanjenje ALC na manje od 500 ćelija/mm³ zabeleženo je kod 1,3% pacijenata, dok su vrednosti ALC između 500 i 750 ćelija/mm³ zabeležene kod 8,4% pacijenata, za kombinovane podatke o primeni doze od 5 mg dva puta dnevno i 10 mg dva puta dnevno.

Potvrđeno smanjenje ALC ispod 750 ćelija/mm³ povezano je sa povećanom učestalošću ozbiljnih infekcija (videti odeljak 4.4).

Neutrofili

U kontrolisanim kliničkim studijama kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom potvrđeno smanjenje ANC na manje od 1000 ćelija/mm³ zabeleženo je kod 0,08% pacijenata, za kombinovane podatke o primeni doze od 5 mg dva puta dnevno i 10 mg dva puta dnevno. Ni u jednoj grupi pacijenata nije zabeleženo potvrđeno smanjenje ANC na manje od 500 ćelija/mm³. Nije bilo jasne povezanosti između neutropenije i pojave ozbiljnih infekcija.

U populaciji pacijenata sa reumatoidnim artritisom kod kojih je ispitivana dugotrajna bezbednost, tip i učestalost potvrđenih smanjenja ANC bili su u skladu sa podacima uočenim u kontrolisanim kliničkim studijama (videti odeljak 4.4).

Trombociti

Pacijenti u kontrolisanim kliničkim studijama faze 3 (reumatoidni artritis, psorijazni artritis, ankilozirajući spondilitis) morali su da imaju broj trombocita ≥ 100000 ćelija/mm³ da bi bili kvalifikovani za uključivanje u studiju. Zbog toga nema dostupnih informacija za pacijente sa brojem trombocita < 100000 ćelija/mm³ pre početka lečenja tofacitinibom.

Ispitivanje enzima jetre

Potvrđeno povećanje vrednosti enzima jetre veće od 3 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti (engl. upper limit of normal – ULN) (3 x ULN) zabeleženo je sa povremenom učestalošću kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom. Povećanje vrednosti enzima jetre se ublažilo ili

normalizovalo izmenom režima lečenja kod ovih pacijenata, npr. smanjenjem doze istovremeno primenjenih DMARD lekova, odnosno prekidom primene ili smanjenjem doze tofacitiniba.

U kontrolisanom delu studije reumatoidnog artritisa faze 3 uz monoterapiju (0–3 meseca) (studija I, videti odeljak 5.1), povećanje vrednosti ALT veće od 3 x ULN primećeno je kod 1,65% pacijenata koji su primali placebo, kod 0,41% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, kao i kod 0% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno. U ovoj studiji povećanje vrednosti AST veće od 3 x ULN primećeno je kod 1,65% pacijenata koji su primali placebo, kod 0,41% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, kao i kod 0% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno.

U studiji reumatoidnog artritisa faze 3 uz monoterapiju (0–24 meseca) (studija VI, videti odeljak 5.1), povećanje vrednosti ALT veće od 3 x ULN primećeno je kod 7,1% pacijenata koji su primali metotreksat, kod 3,0% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, kao i kod 3,0% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno. U ovoj studiji povećanje vrednosti AST veće od 3 x ULN primećeno je kod 3,3% pacijenata koji su primali metotreksat, kod 1,6% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, kao i kod 1,5% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno.

U kontrolisanom delu studije reumatoidnog artritisa faze 3 sa pratećim DMARD lekovima (0– 3 meseca) (studije II-V, videti odeljak 5.1), povećanje vrednosti ALT veće od 3 x ULN primećeno je kod 0,9% pacijenata koji su primali placebo, kod 1,24% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, kao i kod 1,14% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno. U ovoj studiji povećanje vrednosti AST veće od 3 x ULN primećeno je kod 0,72% pacijenata koji su primali placebo, kod 0,5% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, kao i kod 0,31% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno.

U produžetku dugotrajnih studija reumatoidnog artritisa uz monoterapiju, povećanje vrednosti ALT veće od 3 x ULN primećeno je kod 1,1% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, odnosno kod 1,4% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno. Povećanje vrednosti AST veće od 3 x ULN primećeno je kod < 1,0% u grupama koje su primale tofacitinib u dozama od 5 mg, odnosno 10 mg dva puta dnevno.

U produžetku dugotrajnih studija reumatoidnog artritisa sa pratećim DMARD lekovima, povećanje vrednosti ALT veće od 3 x ULN primećeno je kod 1,8% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, odnosno kod 1,6% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno. Povećanje vrednosti AST veće od 3 x ULN primećeno je kod < 1,0% u grupama koje su primale tofacitinib u dozama od 5 mg, odnosno 10 mg dva puta dnevno.

U velikoj (N=4362) randomizovanoj postmarketinškoj studiji bezbednosti leka sa pacijenatima obolelim od reumatoidnog artritisa starosti od 50 godina ili starijim i sa barem jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika, uočeno je povećanje vrednosti ALT-a od najmanje 3 x ULN kod 6,01%, 6,54% i 3,77% pacijenata koji su primali tofacitinib od 5 mg dva puta dnevno, tofacitinib od 10 mg dva puta dnevno, odnosno TNF inhibitore. Povećanje vrednosti AST-a od najmanje 3 x ULN uočeno je kod 3,21%, 4,57% i 2,38% pacijenata koji su primali tofacitinib od 5 mg dva puta dnevno, tofacitinib od 10 mg dva puta dnevno, odnosno TNF inhibitore.

Lipidi

Povećanje vrednosti parametara lipida (ukupni holesterol, LDL holesterol, HDL holesterol, trigliceridi) prvi put je procenjeno u prvom mesecu nakon početka primene tofacitiniba u dvostruko slepim kliničkim studijama reumatoidnog artritisa. U tom trenutku su primećena povećanja, a kasnije je održana stabilnost u vrednostima parametara.

Promene u parametrima lipida od početka do kraja (6–24 meseca) kontrolisanih kliničkih studija reumatoidnog artritisa sažeto su prikazane u nastavku:

• Srednje vrednosti LDL holesterola povećane su u 12. mesecu za 15% u grupi koja je primala tofacitinib 5 mg dva puta dnevno i za 20% u grupi koja je primala tofacitinib 10 mg dva puta dnevno, odnosno povećane su u 24. mesecu za 16% u grupi koja je primala tofacitinib 5 mg dva puta dnevno i 19% u grupi koja je primala tofacitinib 10 mg dva puta dnevno;

• Srednje vrednosti HDL holesterola povećane su u 12. mesecu za 17% u grupi koja je primala tofacitinib 5 mg dva puta dnevno i za 18% u grupi koja je primala tofacitinib 10 mg dva puta dnevno, odnosno povećane su u 24. mesecu za 19% u grupi koja je primala tofacitinib 5 mg dva puta dnevno i 20% u grupi koja je primala tofacitinib 10 mg dva puta dnevno.

Nakon prekida primene tofacitiniba, koncentracije lipida su se vratile na početnu vrednost.

Odnosi srednjih vrednosti LDL holesterola/HDL holesterola i apolipoproteina B (ApoB)/ApoA1 suštinski su nepromenjeni kod pacijenata koji su primali tofacitinib.

U kontrolisanoj kliničkoj studiji kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom povećane vrednosti LDL holesterola i ApoB vratile su se na početne vrednosti kada je uvedena terapija statinima.

U populaciji pacijenata sa reumatoidnim artritisom, kod kojih je ispitivana dugotrajna bezbednost, povećanja parametara lipida bila su u skladu sa podacima uočenim u kontrolisanim kliničkim studijama.

U velikoj (N=4362) randomizovanoj postmarketinškoj studiji bezbednosti leka sa pacijenatima obolelim od reumatoidnog artritisa starosti od 50 godina ili starijim i sa barem jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika, promene u parametrima lipida od početne vrednosti do 24. meseca sažete su u nastavku:

• Srednje vrednosti LDL holesterola povećane su za 13,80%, 17,04% i 5,50% kod pacijenata koji su primali tofacitinib od 5 mg dva puta dnevno, tofacitinib od 10 mg dva puta dnevno, odnosno TNF inhibitor, u 12. mesecu. U 24. mesecu povećanje je bilo 12,71%, 18,14%, odnosno 3,64%,

• Srednje vrednosti HDL holesterola povećane su za 11,71%, 13,63% i 2,82% kod pacijenata koji su primali tofacitinib od 5 mg dva puta dnevno, tofacitinib od 10 mg dva puta dnevno, odnosno TNF inhibitor, u 12. mesecu. U 24. mesecu povećanje je bilo 11,58%, 13,54%, odnosno 1,42%.

Infarkt miokarda

Reumatoidni artritis

U velikoj (N=4362) randomizovanoj postmarketinškoj studiji bezbednosti leka, sa pacijentima obolelim od reumatoidnog artritisa starosti od 50 godina ili starijim, sa barem jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika, stope incidence (95% CI) za infarkt miokarda bez smrtnog ishoda pri uzimanju tofacitiniba od 5 mg dva puta dnevno, tofacitiniba od 10 mg dva puta dnevno i TNF inhibitora, iznosile su 0,37 (0,22; 0,57), 0,33 (0,19; 0,53) i 0,16 (0,07; 0,31) pacijenata sa događajima na 100 pacijent-godina. Prijavljeno je nekoliko infarkta miokarda sa smrtnim ishodom sa stopama sličnim kod pacijenata lečenih tofacitinibom u poređenju sa TNF inhibitorima (videti odeljke 4.4 i 5.1). U okviru studije je bilo neophodno pratiti najmanje 1500 pacijenata u periodu od 3 godine.

Maligniteti sa izuzetkom nemelanomskog kancera kože

Reumatoidni artritis

U velikoj (N=4362) randomizovanoj postmarketinškoj studiji bezbednosti leka, sa pacijentima obolelim od reumatoidnog artritisa starosti od 50 godina ili starijim, sa barem jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika, stope incidence (95% CI) za kancer pluća pri uzimanju tofacitiniba od 5 mg dva puta dnevno, tofacitiniba od 10 mg dva puta dnevno i TNF inhibitora iznosile

su 0,23 (0,12; 0,40), 0,32 (0,18; 0,51) i 0,13 (0,05; 0,26) pacijenata sa događajima na 100 pacijent- godina (videti odeljke 4.4 i 5.1). U okviru studije je bilo neophodno pratiti najmanje 1500 pacijenata u periodu od 3 godine.

Stope incidence (95% CI) za limfom kod uzimanja tofacitiniba od 5 mg dva puta dnevno, tofacitiniba od 10 mg dva puta dnevno i TNF inhibitora iznosile su 0,07 (0,02; 0,18), 0,11 (0,04; 0,24) i 0,02 (0,00;

0,10) pacijenata sa događajima na 100 pacijent-godina (videti odeljke 4.4 i 5.1). Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

U slučaju predoziranja, preporučuje se praćenje znakova i simptoma neželjenih reakcija. Ne postoji specifični antidot kod predoziranja tofacitinibom. Terapija treba da bude simptomatska i suportivna.

Farmakokinetički podaci dobijeni primenom pojedinačne doze do 100 mg, uključujući i dozu od 100 mg, kod zdravih ispitanika ukazuju na to da se više od 95% primenjene doze eliminiše u roku od 24 sata.