Diovan® 40mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Diovan 40mg
Hipertenzija
Lečenje hipertenzije kod dece i adolescenata uzrasta od 6 do manje od 18 godina. Nedavni infarkt miokarda
Lečenje klinički stabilnih odraslih pacijenata sa simptomatskom srčanom insuficijencijom ili asimptomatskom sistolnom disfunkcijom leve komore nakon nedavnog (12 sati do 10 dana) infarkta miokarda (videti odeljke 4.4 i 5.1).
Srčana insuficijencija
Lečenje odraslih pacijenata sa simptomatskom srčanom insuficijencijom koji ne podnose inhibitore angiotenzin- konvertujućeg enzima (ACE inhibitori) ili pacijenata sa intolerancijom na beta-blokatore kao dodatna terapija uz ACE inhibitore kada se antagonisti mineralokortikoidnih receptora ne mogu koristiti (videti odeljke 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1).
Doziranje
Nedavni infarkt miokarda
Kod klinički stabilnih pacijenata, terapija se može započeti već 12 sati nakon infarkta miokarda. Nakon početne doze od 20 mg dvaput dnevno, tokom sledećih nekoliko nedelja dozu valsartana treba titrirati do 40 mg, 80 mg i 160 mg, dva puta dnevno. Početnu dozu obezbeđuje tableta od 40 mg koja se može podeliti na jednake doze.
Ciljna maksimalna doza je 160 mg dvaput dnevno. Generalno, preporučuje se da pacijenti do doze od 80 mg dvaput dnevno dođu za dve nedelje nakon započinjanja lečenja i da se ciljna maksimalna doza, 160 mg dva puta
dnevno, postigne za tri meseca, u zavisnosti kako pacijent podnosi terapiju. Ako nastupi simptomatska hipotenzija ili bubrežna disfunkcija, potrebno je razmotriti smanjenje doze.
Valsartan se može primenjivati kod pacijenata koji primaju druge uobičajene lekove nakon infarkta miokarda, npr. trombolitike, acetilsalicilnu kiselinu, beta blokatore, statine i diuretike. Ne preporučuje se kombinacija sa ACE inhibitorima (videti odeljke 4.4 i 5.1).
Potrebno je da procena stanja pacijenata koji su imali infarkt miokarda uvek uključuje i procenu stanja funkcije bubrega.
Srčana insuficijencija
Preporučena početna doza leka Diovan je 40 mg dva puta dnevno. Titriranje doze do 80 mg dva puta dnevno i onda do 16 mg dva puta dnevno potrebno je sprovesti tako da se doza do one najveće koju pacijent podnosi, povećava tokom najmanj dve nedelje. Potrebno je razmotriti smanjenje doze istovremeno primenjivanih diuretika. Maksimalna dnevna doza koja je primenjivana u kliničkim ispitivanjima je 320 mg u podeljenim dozama.
Valsartan se može primenjivati zajedno sa drugim lekovima koji se primenjuju u terapiji srčane insuficijencije. Međutim, trostruka kombinacija ACE inhibitora, valsartana i beta blokatora ili diuretika koji štede kalijum se ne preporučuje (videti odeljke 4.4 i 5.1).
Potrebno je da procena stanja pacijenata koji su imali infarkt miokarda uvek uključuje i procenu stanja funkcije bubrega.
Dodatne informacije o doziranju kod posebnih populacija pacijenata
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata. Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod odraslih pacijenata sa klirensom kreatinina >10 mL/min (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Lek Diovan je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, bilijarnom cirozom ili kod pacijenata sa holestazom (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2). Kod pacijenata sa blagim do umerenim stepenom oštećenja funkcije jetre bez holestaze, doza valsartana ne sme biti veća od 80 mg.
Pedijatrijska populacija Pedijatrijska hipertenzija
Kod dece i adolescenata koji ne mogu da progutaju tablete, preporučuje se primena leka Diovan, oralni rastvor. Sistemska izloženost i vrednost PIK koncentracije valsartana u plazmi su približno 1,7 puta odnosno 2,2 puta veće kod rastvora u poređenju sa tabletama.
Napomena: Lek Diovan u obliku oralnog rastvora nije registrovan u Republici Srbiji. Lek Diovan, film tablete nije indikovan za primenu u pedijatrijskoj populaciji kod dece mlađe od 6 godina.
Deca i adolescenti (uzrasta od 6 do manje od 18 godina)
Početna doza leka Diovan, film tablete je 40 mg jednom dnevno kod dece telesne mase manje od 35 kg i 80 mg jednom dnevno kod dece telesne mase od 35 kg ili veće. Dozu treba prilagoditi i korigovati u zavisnosti od vrednosti krvnog pritiska i podnošljivosti. Maksimalne doze korišćene u kliničkim studijama su navedene u sledećoj tabeli:
| Telesna masa pacijenta | Maksimalna doza (tabelete) ispitivana u kliničkim istraživanjima |
| ≥18 kg do < 35 kg | 80 mg |
| ≥35 kg do < 80 kg | 160 mg |
| ≥80 kg do < 160 kg | 320 mg |
Doze veće od onih koje su navedene nisu ispitivane i zato nisu preporučene.
Kod dece koja su već na terapiji valsartanom pre šeste godine života, molimo Vas da pogledate doziranje za lek Diovan, oralni rastvor (deca od 1 do manje od 6 godina).
Deca mlađa od 6 godina
Kod dece uzrasta od 1 do 5 godina i kod onih koji imaju poteškoće sa gutanjem tablete, preporučuje se lek Diovan, oralni rastvor. Dostupni podaci o primeni kod dece ovog uzrasta su opisani u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2. Bezbednost i efikasnost primene leka Diovan kod dece mlađe od 1 godine nije utvrđena.
Prelazak sa leka Diovan, oralni rastvor na lek Diovan, film tablete
Ukoliko se smatra da je prelazak sa leka Diovan, oralni rastvor na lek Diovan, film tablete, klinički neophodan, u početku je potrebno uzimati iste doze izražene u miligramima. Zatim, potrebno je učestalo praćenje krvnog pritiska uzimajući u obzir potencijalno subdoziranje i dozu je potrebno prilagođavati na osnovu odgovora krvnog pritiska i podnošljivosti.
Upotreba kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do manje od 18 godina sa oštećenom funkcijom bubrega Bezbedna upotreba valsartana kod dece sa klirensom kreatinina < 30 mL/min i onih koji su na dijalizi nije ustanovljena, pa se iz tog razloga ne preporučuje njegova upotreba kod ove grupe pacijenata. Prilagođavanje doze kod pedijatrijskih pacijenata sa klirensom kreatinina > 30 mL/min nije potrebno. Kod ovih pacijenata potrebno je pažljivo praćenje koncentracije kalijuma u serumu i stanja bubrežne funkcije (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Upotreba kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do manje od 18 godina sa oštećenom funkcijom jetre
Kao i kod odraslih, upotreba leka Diovan je kontraindikovana kod dece sa teškim oštećenjem funkcije jetre, bilijarnom cirozom i holestazom (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2). Kod pacijenata sa blagim do umerenim stepenom oštećenja funkcije jetre postoji samo ograničeno kliničko iskustvo sa primenom leka Diovan. Doza leka Diovan ne bi trebalo da pređe 80 mg kod ovih pacijenata.
Srčana insuficijencija i nedavni infarkt miokarda kod pedijatrijskih pacijenata
Lek Diovan se ne preporučuje za lečenje srčane insuficijencije i nedavnog infarkta miokarda kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog nedostatka podataka o bezbednosti i efikasnosti.
Način primene
Lek Diovan se uzima nezavisno od hrane i treba ga uzimati sa vodom.
-
Preosetljivost na valsartan ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
-
Teško oštećenje funkcije jetre, bilijarna ciroza i holestaza.
-
Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6).
-
Istovremena primena leka Diovan sa lekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m2) (videti odeljke 4.5 i 5.1).
Hiperkalemija
Istovremena upotreba sa suplementima za nadoknadu kalijuma, diureticima koji štede kalijum, zamenama za kuhinjsku so koje sadrže kalijum ili drugim lekovima koji mogu povećati koncentraciju kalijuma u serumu (npr. heparin), nije preporučljiva. Potrebno je pratiti koncentraciju kalijuma u serumu.
Oštećenje funkcije bubrega
Trenutno nema iskustava o bezbednosti upotrebe kod pacijenata sa klirensom kreatinina <10 mL/min i kod pacijenata na dijalizi, zbog toga valsartan treba primenjivati obazrivo kod ovih pacijenata. Nije potrebno prilagođavanje doze kod odraslih pacijenata kod kojih je klirens kreatinina >10 mL/min (videti odeljke 4.2 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre bez opstrukcije bilijarnog trakta, lek Diovan bi trebalo uzimati sa oprezom (videti odeljke 4.2 i 5.2).
Pacijenti sa smanjenom koncentracijom natrijuma i/ili smanjenim intravaskularnim volumenom
Kod pacijenata sa teškim smanjenjem intravaskularnog volumena i/ili smanjenjem koncentracije natrijuma u serumu (npr. oni koji su na terapiji velikim dozama diuretika), u retkim slučajevima se može javiti simptomatska hipotenzija nakon započinjanja terapije valsartanom. Smanjenje koncentracije natrijuma i/ili volumena treba korigovati pre uvođenja terapije valsartana, npr. redukovanjem doze diuretika.
Stenoza bubrežne arterije
Kod pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili stenozom bubrežne arterije jedinog bubrega koji je u funkciji, nije utvrđena bezbednost primene leka Diovan.
Kratkotrajna primena leka Diovan kod dvanaest pacijenata sa renovaskularnom hipertenzijom nastalom kao posledica unilateralne bubrežne stenoze nije dovela do značajnih promena u bubrežnoj hemodinamici, koncentraciji kreatinina u serumu ili koncentraciji azota iz uree u krvi (engl. Blood Urea Nitrogen, BUN). Međutim, pošto drugi lekovi koji utiču na renin-angiotenzin-aldosteron sistem mogu dovesti do povećanja koncentracije uree u krvi i kreatinina u serumu kod pacijenata sa unilateralnom stenozom bubrežne arterije, potreban je poseban monitoring takvih pacijenata ukoliko su na terapiji valsartanom.
Transplantacija bubrega
Nema podataka o bezbednosti upotrebe leka Diovan kod pacijenata kod kojih je nedavno obavljena transplantacija bubrega.
Primarni hiperaldosteronizam
Pacijente sa primarnim hiperaldosteronizmom ne treba tretirati lekom Diovan jer njihov renin-angiotenzin sistem nije aktiviran.
Stenoza aorte i mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija
Kao i sa svim drugim vazodilatatorima, mere posebnog opreza su indikovane kod pacijenata sa aortnom ili mitralnom stenozom ili opstruktivnom hipertrofičnom kardiomiopatijom (HOCM).
Trudnoća
Terapiju antagonistima receptora angiotenzina II (AIIRA) ne treba započinjati tokom trudnoće. Ukoliko nastavak terapije antagonistima receptora angiotenzina II nije neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću ili bi mogle biti trudne treba prevesti na alternativne antihipertenzivne lekove koji imaju dokazan bezbednosni profil za primenu u trudnoći. Kada se trudnoća utvrdi, terapiju antagonistima receptora angiotenzina II treba odmah obustaviti i započeti sa alternativnom terapijom (videti odeljke 4.3 i 4.6).
Nedavni infarkt miokarda
Kod pacijenata sa nedavnim infarktom miokarda pokazalo se da kombinacija kaptoprila i valsartana nije pokazala nikakvu dodatnu kliničku korist, ali je dovela do većeg rizika od pojave neželjenih dejstava u poređenju sa lečenjem pri pojedinačnoj primeni pomenutih lekova (videti odeljke 4.2 i 5.1). Zbog toga kombinacija valsartana sa ACE inhibitorima nije preporučljiva.
Potreban je poseban oprez prilikom započinjanja terapije kod pacijenata nakon infarkta miokarda. Procena pacijenata nakon infarkta miokarda mora uvek da uključuje i procenu funkcije bubrega (videti odeljak 4.2). Upotreba valsartana kod pacijenata sa preležanim infarktom miokarda obično dovodi do pada krvnog pritiska, ali ukoliko se poštuju preporuke za doziranje nije neophodno prekidanje terapije (videti odeljak 4.2).
Srčana insuficijencija
Rizik od neželjenih dejstava, naročito hipotenzije, hiperkalemije i oštećenja funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju), se može povećati kada se lek Diovan koristi u kombinaciji sa ACE inhibitorom. Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom trostruka kombinacija ACE inhibitora, beta blokatora i valsartana nije pokazala nikakvu kliničku korist (videti odeljak 5.1), a povećava rizik od neželjenih reakcija, pa iz tih razloga nije preporučljiva. Trostruka kombinacija ACE inhibitora, antagoniste mineralokortikoidnih
receptora i valsartana takođe se ne preporučuje. Ukoliko se primenjuju kombinacije ovih lekova, neophodan je poseban oprez i nadzor lekara specijaliste, uz monitoring funkcije bubrega, koncentracije elektrolita i krvnog pritiska.
Terapiju treba sprovoditi sa oprezom kod pacijenta sa srčanom insuficijencijom, posebno prilikom započinjanja terapije. Kod pacijenata sa srčanom isuficijencijom je neophodna procena funkcije bubrega (videti odeljak 4.2).
Primena leka Diovan kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom obično dovodi do pada krvnog pritiska ali ukoliko se poštuju preporuke za doziranje nije neophodno prekidanje terapije usled kontinuirane simptomatske hipotenzije (videti odeljak 4.2).
Kod pacijenata kod kojih funkcija bubrega može zavisiti od aktivnosti renin-angiotenzin sistema (npr. kod pacijenata sa teškom kongestivnom srčanom insuficijencijom), terapija inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima bila je povezana sa oligurijom i/ili progresivnom azotemijom i u retkim slučajevima sa akutnom renalnom insuficijencijom i/ili smrću. Kako je valsartan antagonista angiotenzin II receptora postoji mogućnost da usled njegove primene dođe do oštećenja funkcije bubrega.
ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora ne bi trebalo primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.
Angioedem u anamnezi
Kod pacijenata na terapiji valsartanom zabeležena je pojava angioedema, uključujući otok larinksa i glotisa, što može dovesti do opstrukcije disajnih puteva i/ili oticanja lica, usana, farinksa, i/ili jezika; neki od ovih pacijenata su ranije imali angioedem povezan sa primenom drugih lekova uključujući i ACE inhibitore.
Primenu valsartana treba odmah prekinuti kod pacijenata kod kojih se javio angioedem i ne bi ga trebalo ponovo uvoditi u terapiju (videti odeljak 4.8).
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, antagonista receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene funkcije bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega). Iz tog razloga se ne preporučuje dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron kombinovanom primenom ACE-inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena (videti odeljke 4.5 i 5.1).
Ukoliko se smatra da je dvostruka blokada apsolutno neophodna, ona se mora sprovoditi pod nadzorom lekara specijaliste uz pažljivo kontrolisanje funkcije bubrega, koncentracije elektrolita u krvi, kao i krvnog pritiska. ACE-inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora se ne smeju upotrebljavati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.
Pedijatrijska populacija
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potvrđena bezbedna upotreba valsartana kod pedijatrijskih pacijenata sa klirensom kreatinina <30 mL/min i onih pacijenata koji su na dijalizi, pa se iz tog razloga ne preporučuje njegova upotreba kod ovih pacijenata. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pedijatrijskih pacijenata sa klirensom kreatinina > 30 mL/min (videti odeljke 4.2 i 5.2). Kod ovih pacijenata potrebno je pažljivo praćenje koncentracije kalijuma u serumu i stanja funkcije bubrega. Ovo je naročito značajno u prisustvu drugih stanja koja mogu dovesti do oštećenja funkcije bubrega (povišena telesna temperatura (groznica), dehidratacija).
Oštećenje funkcije jetre
Kao kod odraslih, valsartan je kontraindikovan kod pedijatrijskih pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, bilijarnom cirozom i holestazom kod pacijenata sa opstrukcijom bilijarnog trakta (videti odeljke 4.3 i 5.2). Kod pedijatrijskih pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre postoji samo ograničeno kliničko iskustvo sa valsartanom i njegova doza ne sme biti veća od 80 mg kod ovih pacijenata.
Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) sa antagonistima receptora angiotenzina II, ACE inhibitorima ili aliskirenom
Podaci iz kliničkih ispitivanja su pokazali da je dvostruka blokada renin-angiotenzin aldosteron sistema (RAAS) primenom kombinovane terapije ACE-inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana sa povećanom učestalošću neželjenih efekata kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa upotrebom samo jednog leka koji deluje na RAAS sistem (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).
Istovremena primena nije preporučena Litijum
Reverzibilno povećanje koncentracije litijuma u serumu i povećanje njegove toksičnosti zabeleženi su tokom istovremene upotrebe litijuma sa ACE inhibitorima ili blokatorima angiotenzinskih receptora tipa II, uključujući i valsartan. Ukoliko je istovremena primena ipak neophodna, potrebno je praćenje koncentracije litijuma u serumu. Ukoliko se istovremeno uzima i diuretik sa valsartanom, pretpostavlja se da će se rizik od intoksikacije litijumom dodatno povećati.
Diuretici koji štede kalijum, suplement kalijuma, zamene za so koje sadrže kalijum ili drugi lekovi koji mogu povećati koncentraciju kalijuma
Ukoliko se lekovi koji utiču na koncentraciju kalijuma smatraju neophodnim u kombinaciji sa valsartanom, savetuje se praćenje koncentracije kalijuma u plazmi.
Neophodan oprez sa istovremenom primenom
Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) - uključujući selektivne COX-2 inhibitore, acetilsalicilnu kiselinu (>3 g/dnevno) i neselektivne nesteroidne antiinflamatorne lekove
Prilikom istovremene upotrebe lekova iz grupe NSAIL i antagonista receptora angiotenzina II može doći do slabljenja njihovog antihipertenzivnog dejstva. U daljem toku, istovremena primena ovih lekova može dovesti do povećanja rizika od pogoršanja funkcije bubrega i povećanja koncentracije kalijuma u serumu. Zbog toga se preporučuje praćenje funkcije bubrega na početku terapije, kao i adekvatna hidratacija pacijenta.
Transporteri:
Podaci iz in vitro studija ukazuju da je valsartan supstrat „uptake“ transportera OATP1B1/OATP1B3 u jetri i jetrinog efluksnog- transportera MRP2. Klinički značaj ovih podataka je nepoznat. Istovremena terapija sa inhibitorima „uptake“ transportera preuzimanja (npr. rifampin, ciklosporin) ili efluksnog transportera (npr. ritonavir) može povećati sistemsku izloženost valsartanu. Potreban je oprez prilikom započinjanja ili prekida istovremene terapije ovim lekovima.
Ostali lekovi
U istraživanjima interakcija lekova sa valsartanom, nisu zabeležene klinički značajne interakcije između valsartana i sledećih lekova: cimetidin, varfarin, furosemid, digoksin, atenolol, indometacin, hidrohlortiazid, amlodipin i glibenklamid.
Pedijatrijska populacija
Kod dece i adolescenata sa hipertenzijom, gde je u osnovi često prisutno oštećenje funkcije bubrega, savetuje se oprez pri istovremenoj primeni valsartana sa drugim lekovima koji dovode do inhibicije sistema renin- angiotenzin-aldosteron, koji mogu povećati koncentraciju kalijuma u serumu. Kod ovih pacijenata potrebno je pažljivo praćenje koncentracije kalijuma u serumu i stanja funkcije bubrega.
Trudnoća
Primena antagonista angiotenzin II receptora (AIIRA-engl. Angiotensin II Receptor Antagonists) se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4). Primena AIIRA je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljke 4.3 i 4.4).
Epidemiološki dokazi vezani za rizik od teratogenosti nakon izlaganja ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nisu bili odlučujući; međutim, ne može se isključiti malo povećanje rizika. S obzirom na to da ne postoje kontrolisani epidemiološki podaci o riziku sa antagonistima receptora angiotenzina II (AIIRAs), može postojati sličan rizik sa ovom grupom lekova. Osim ako se smatra da je nastavak terapije antagonistima angiotenzin II receptora neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na alternativnu antihipertenzivnu terapiju koja ima utvrđen bezbednosni profil za primenu u trudnoći. Kada se trudnoća utvrdi, treba odmah prekinuti terapiju antagonistima angiotenzin II receptora i ako je potrebno započeti alternativnu terapiju.
Terapija antagonistima angiotenzin II receptora u drugom i trećem trimestru trudnoće kod ljudi dovodi do fetotoksičnosti (smanjenje funkcije bubrega, oligohidramniona, retardaciju okoštavanja lobanje) i neonatalne toksičnosti (insuficijencije bubrega, hipotenzije, hiperkalemije) (videti odeljak 5.3 „Pretklinički podaci o bezbednosti leka”).
Ukoliko je došlo do izloženosti od drugog trimestra trudnoće nadalje, savetuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i okoštavanja lobanje.
Novorođenčad čije su majke uzimale lekove iz grupe antagonista angiotenzina II receptora treba pažljivo pratiti zbog mogućeg razvoja hipotenzije (videti odeljke 4.3 i 4.4).
Dojenje
Zbog toga što nisu dostupne informacije o primeni valsartana tokom dojenja, on se ne preporučuje, već se prednost daje alternativnoj terapiji čija je bezbednost upotrebe u periodu dojenja potvrđena, naročito tokom dojenja novorođenčadi ili prevremeno rođene dece.
Plodnost
Valsartan ne dovodi do neželjenih efekata na reproduktivna svojstva ženki i mužjaka pacova pri oralnim dozama do 200 mg/kg/dnevno. Ova doza je 6 puta veća od maksimalne preporučene doze kod ljudi računato u mg/m2 (maksimalna oralna doza od 320 mg/kg dnevno kod pacijenata telesne mase 60 kg).
Nisu sprovedene studije o uticaju na sposobnost upravljanja vozilima. Prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama treba uzeti u obzir da se može javiti vrtoglavica ili malaksalost.
U kontrolisanim kliničkim studijama sprovedenim kod odraslih pacijenata sa hipertenzijom, ukupna incidenca neželjenih reakcija je bila uporediva sa placebom i usaglašena sa farmakološkim osobinama valsartana. Izgleda da incidenca neželjenih reakcija nije bila dozno zavisna, nije zavisila od dužine trajanja terapije i takođe nije povezana sa polom, uzrastom ili rasom.
U narednoj tabeli su prikazana neželjena dejstva raspoređena po klasama sistema organa, prijavljena u toku kliničkih i postmarketinških studija ili dobijena u laboratorijskim analizama.
Navedena neželjena dejstva rangirana su prema učestalosti, prvo od najčešćih, na sledeći način:
veoma često (≥ 1/10); često (≥1/100, <1/10); povremeno (≥1/1000, <1/100); retko (≥1/10000, <1/1000); veoma retko (<1/10000); nepoznato (ne može se utvrditi iz dostupnih podataka).
U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena po opadajućem stepenu ozbiljnosti. Za sva neželjena dejstva koja su prijavljena u postmarketinškim studijama ili su dobijena u laboratorijskim analizama nije moguće utvrditi stepen učestalosti, pa su svrstane u kategoriju nepoznate učestalosti.
- Hipertenzija
Poremećaji krvi i limfnog sistema
| Nepoznato | smanjena vrednost hemoglobina, smanjena vrednost hematokrita, neutropenija,trombocitopenija |
| Poremećaji imunskog sistema | |
| Nepoznato | preosetljivost uključujući serumsku bolest |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | |
| Nepoznato | povećana koncentracija kalijuma u serumu,hiponatremija |
| Poremećaji uha i labirinta | |
| Povremeno | vertigo |
| Vaskularni poremećaji | |
| Nepoznato | vaskulitis |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |
| Povremeno | kašalj |
| Gastrointestinalni poremećaji | |
| Povremeno | bol u abdomenu |
| Hepotobilijarni poremećaji | |
| Nepoznato | povećane vrednosti funkcionalnih testova jetreuključujući i povećanje vrednosti koncentracije bilirubina u serumu |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Nepoznato | angioedem, osip, pruritus, bulozni dermatitis |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | |
| Nepoznato | mijalgija |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | |
| Nepoznato | oštećenje funkcije bubrega i bubrežna insuficijencija, povećanje koncentracijekreatinina u serumu |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | |
| Povremeno | zamor |
Pedijatrijska populacija
Hipertenzija
Antihipertenzivni efekti valsartana su ispitivani u dve randomizovane, dvostruko slepe kliničke studije (svaka je imala period ekstenzije studije) i u jednoj otvorenoj studiji. Ove studije su uključivale 711 pedijatrijskih pacijenata uzrasta 6 do manje od 18 godina sa ili bez hroničnog oboljenja bubrega (HOB), od kojih je 560 pacijenata uzimalo valsartan. Izuzimajući izolovane gastrointestinalne poremećaje (kao što su bol u abdomenu, mučnina, povraćanje) i vrtoglavice, nije bilo značajnih razlika u pogledu vrste, učestalosti i težine neželjenih reakcija između bezbednosnog profila za pedijatrijske pacijente starosti od 6 do manje od 18 godina u odnosu na one prijavljene kod odraslih pacijenata.
Prilikom upotrebe valsartana u trajanju od jedne godine nije primećeno da je imao bilo kakav značajan negativan uticaj na razvoj i neurokognitivne sposobnosti pedijatrijskih pacijenata uzrasta 6 do 16 godina.
Sprovedena je objedinjena analiza 560 pedijatrijskih pacijenata sa hipertenzijom (uzrasta 6-17 godina) koji su bili na terapiji valsartanom [n=483] ili na kombinovanoj antihipertenzivnoj terapiji koja je uključivala valsartan [n=77 pacijenata]. Od 560 pacijenata, 85 (15,2%) je imalo hronično oboljenje bubrega HOB (početna vrednost GFR <90 mL/min/1,73m2). Ukupno, 45 (8,0%) pacijenata je prekinulo učešće u studiji zbog neželjenih događaja. Ukupno, 111 (19,8%) pacijenata je imalo neželjenu reakciju na lek (NRL), sa glavoboljom (5,4%), vrtoglavicom (2,3%) i hiperkalemijom (2,3%) kao najučestalijim. Kod pacijenata sa HOB, najučestalije NRL su bile hiperkalemija (12,9%), glavobolja
(7,1%), povećana koncentracija kreatinina u krvi (5,9%) i hipotenzija (4,7%). Kod pacijenata bez HOB, najučestalije NRL su bile glavobolja (5,1%) i vrtoglavica (2,7%). Neželjene reakcije su bile češće kod pacijenata koji su uz valsartan uzimali još neki antihipertenzivni lek.
Antihipertenzivno dejstvo valsartana kod dece uzrasta od 1 do manje od 6 godina procenjeno je u tri randomizovana, dvostruko-slepa klinička ispitivanja (nakon svakog je usledio produžetak ispitivanja). U prvoj studiji sprovedenoj na 90-oro dece uzrasta od 1 do manje od 6 godina, zabeležena su dva smrtna slučaja i izolovani slučajevi povećanja vrednosti transaminaza jetre. Ovi slučajevi su se javili u populaciji sa značajnim komorbiditetima. Nije ustanovljena uzročna veza sa upotrebom leka Diovan. U posledične dve studije u kojima su randomizovana 202 pedijatrijska pacijenta uzrasta od 1 do manje od 6 godina, nije bilo značajnog povećanja transaminaza jetre ili smrtnih slučajeva na terapiji valsartanom.
U objedinjenoj analizi dve posledične studije sa 202 pedijatrijska pacijenta (uzrasta od 1 do manje od 6 godina), svi pacijenti su primali valsartan kao monoterapiju u dvostruko-slepom periodu (isključujući period obustave placeba). Od toga, 186 pacijenata je nastavilo terapiju ili u produženoj studiji ili u otvorenom ispitivanju. Od 202 pacijenta, 33 (16,3%) je imalo HOB (početna vrednost eGFR< 90 mL/min). U dvostruko slepom periodu, dva pacijenta (1%) su odustala zbog neželjenih događaja, dok su u otvorenom ili produženom periodu četiri pacijenta (2,1%) odustala zbog neželjenih događaja. U dvostruko slepom periodu, 13 (7,0%) pacijenata je imalo barem jednu NRL. Najučestalije NRL su bile povraćanje n=3 (1,6%) i dijareja n=2 (1,1%). U grupi pacijenata sa HOB bila je jedna NRL (dijareja). U otvorenom periodu ispitivanja, 5,4% pacijenata (10/186) je imalo najmanje jednu NRL. Najučestalija NRL je bila smanjeni apetit koju su prijavila dva pacijenta (1,1%). U oba, i dvostruko slepom periodu i otvorenom periodu ispitivanja, hiperkalemija je prijavljena kod jednog pacijenta u svakom periodu. Nije bilo slučajeva hipotenzije ili vrtoglavice u dvostruko slepom ili otvorenom periodu ispitivanja.
Hiperkalemija je češće uočena kod dece i adolescenata uzrasta od 1 do manje od 18 godina sa pratećim hroničnim oboljenjem bubrega (HOB). Rizik od hiperkalemije može da bude veći kod dece uzrasta od 1 do 5 godina u poređenju sa decom uzrasta od 6 do manje od 18 godina.
Bezbednosni profil zabeležen u kontrolisanim kliničkim studijama kod odraslih pacijenata posle preležanog infarkta miokarda i/ili sa srčanom insuficijencijom varira u odnosu na ukupan bezbednosni profil viđen kod hipertenzivnih pacijenata. Ovo može biti u vezi sa prethodno postojećim oboljenjem pacijenta. Neželjene reakcije koje su se javile kod pacijenata posle infarkta miokarda i/ili sa srčanom insuficijencijom navedene su ispod.
- Stanje nakon infarkta miokarda i/ili srčane insuficijencije (ispitivano samo kod odraslih pacijenata)
| Poremećaj krvi i limfnog sistema | |
| Nepoznato | trombocitopenija |
| Poremećaji imunskog sistema | |
| Nepoznato | preosetljivost uključujući serumsku bolest |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | |
| Povremeno | hiperkalemija |
| Nepoznato | povećana koncentracija kalijuma u serumu,hiponatremija |
| Poremećaji nervnog sistema | |
| Često | vrtoglavica, posturalna vrtoglavica |
| Povremeno | sinkopa, glavobolja |
| Poremećaji uha i labirinta | |
| Povremeno | vertigo |
| Kardiološki poremećaji | |
| Povremeno | srčana insuficijencija |
| Vaskularni poremećaji | |
| Često | hipotenzija, ortostatska hipotenzija |
| Nepoznato | vaskulitis |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |
| Povremeno | kašalj |
| Gastrointestinalni poremećaji | |
| Povremeno | mučnina, dijareja |
| Hepatobilijrni poremećaji | |
| Nepoznato | povećane vrednosti funkcionalnih testova jetre |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Povremeno | angioedem |
| Nepoznato | bulozni dermatitis, osip, pruritus |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | |
| Nepoznato | mijalgija |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | |
| Često | oštećenje funkcije bubrega i bubrežnainsuficijencija |
| Povremeno | akutna bubrežna insuficijencija, povećanjekoncentracije kreatinina u serumu |
| Nepoznato | povećanje vrednosti azota iz uree u krvi (BUN) |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | |
| Povremeno | astenija, zamor |
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Simptomi
Predoziranje lekom Diovan može da dovede do znatne hipotenzije, što može dovesti do smanjenog nivoa svesti, cirkulatornog kolapsa i/ili šoka.
Terapija
Terapijske mere zavise od vremena uzimanja leka i tipa i ozbiljnosti simptoma; stabilizacija cirkulacije je od primarnog značaja.
Ukoliko dođe do pojave hipotenzije, pacijenta postaviti u ležeći položaj i korigovati volumen krvi. Valsartan se praktično ne može eliminisati hemodijalizom.
Farmakološki podaci - Diovan 40mg
antagonista receptora angiotenzin II, monokomponentni
ATC šifra: C09CA03Valsartan je oralno aktivan i specifičan antagonista receptora angiotenzina II (Ang II). On se selektivno vezuje za AT1 podtip receptora, koji je odgovoran za poznata dejstva angiotenzina II. Povećana koncentracija angiotenzina II u plazmi nakon blokade AT1 receptora valsartanom može da stimuliše neblokirane AT2 receptore, za koje se smatra da deluju kao protivteža dejstvu AT1 receptora. Valsartan ne ispoljava nikakvu
parcijalnu agonističku aktivnost na receptor AT1 i ima znatno veći afinitet (oko 20000 puta) za receptor AT1 nego za receptor AT2. Valsartan ne vezuje niti blokira druge hormonske receptore ili kanale jona za koje se zna da su značajni u kardiovaskularnoj regulaciji.
Valsartan ne inhibira ACE (takođe poznat i kao kininaza II) koji konvertuje angiotenzin I u angiotenzin II i razgrađuje bradikinin. S obzirom da nemaju dejstva na ACE niti potenciraju dejstva bradikinina ili supstance P, malo je verovatno da antagonisti angiotenzina II mogu biti povezani sa kašljem. U kliničkim ispitivanjima gde je valsartan poređen sa ACE inhibitorima, incidenca suvog kašlja bila je značajno manja (p<0,05) u odnosu na one pacijente koji su bili na terapiji ACE inhibitorima (2,6% prema 7,9%). U kliničkoj studiji na pacijentima koji su u anamnezi imali suvi kašalj tokom terapije ACE inhibitorom, kod 19,5% ispitanika na terapiji valsartanom i 19,0% ispitanika na terapiji tiazidnim diuretikom javio se suvi kašalj, u poređenju sa 68,5% ispitanika koji su kao terapiju dobijali ACE inhibitor (p<0,05).
Nedavni infarkt miokarda
Ispitivanje pod nazivom VALIANT (engl. VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion trial, VALIANT) je bilo randomizovano, kontrolisano, multinacionalno, dvostruko slepo istraživanje sprovedeno na 14703 pacijenta sa akutnim infarktom miokarda i znacima, simptomima ili radiološkim dokazima o kongestivnoj srčanoj insuficijenciji i/ili dokazima o sistolnoj disfunkciji leve komore (manifestovanoj kao ejekciona frakcija ≤40% prema radioizotopnoj ventrikulografiji ili ≤35% prema ehokardiografiji ili ventrikularnoj kontrastnoj angiografiji). Pacijenti su metodom slučajnog izbora, u roku od 12 sati do 10 dana od pojave simptoma doživljenog infarkta miokarda, raspoređeni u jednu od tri terapijske grupe, gde su uzimali ili samo valsartan ili samo kaptopril ili kombinaciju valsartana i kaptoprila. Prosečno trajanje terapije je bilo dve godine. Primarni ishod je bilo vreme do mortaliteta nastalo usled bilo kog uzroka).
Valsartan je bio podjednako efikasan kao i kaptopril u smanjivanju ukupnog mortaliteta (zbog bilo kog uzroka) posle infarkta miokarda. Stopa mortaliteta zbog bilo kog uzroka bila je slična u sve tri grupe pacijenata kod valsartana 19,9%, kod kaptoprila 19,5%, dok je kod kombinacije ova dva leka iznosio 19,3%. Kombinacija valsartana sa kaptoprilom nije pokazala prednost u odnosu na primenu samog kaptoprila. Nije primećena razlika u ukupnom mortalitetu kod pacijenata na terapiji valsartanom i kaptoprilom posmatrano u odnosu na starost, pol, rasu, osnovnu terapiju ili postojećim bolestima. Valsartan je takođe bio efikasan u smanjenju kardiovaskularnog mortaliteta i produženju vremena do prve pojave nekog od sledećih događaja:
hospitalizacije zbog srčane insuficijencije, ponovne pojave infarkta miokarda, reanimiranog zastoja srca i pojave moždanog udara bez smrtonosnog ishoda (sekundani kombinovani parametri praćenja ishoda).
Bezbednosni profil valsartana je bio u skladu sa kliničkim tokom bolesti pacijenata lečenih nakon infarkata miokarda. Posmatrajući bubrežnu funkciju, dvostruko povećanje vrednosti kreatinina u serumu je primećeno kod 4,2% pacijenata na terapiji valsartanom, kod 4,8% pacijenata na terapiji valsartanom i kaptoprilom i kod 3,4% pacijenata koji su bili samo na terapiji kaptoprilom. Terapija je bila prekinuta, zbog različitih vrsta bubrežnih poremećaja, kod 1,1% pacijenata lečenih valsartanom, kod 1,3% pacijenata lečenih i valsartanom i kaptoprilom i kod 0,8% pacijenata lečenih samo kaptoprilom. Procena funkcije bubrega treba da bude uključena u procenu stanja pacijenata nakon infarkta miokarda.
Nije bilo razlike u ukupnom mortalitetu od svih uzroka, kardiovaskularnom mortalitetu ili morbiditetu, kada su beta blokatori primenjeni zajedno sa kombinacijom valsartan+kaptopril, samo valsartanom ili samo kaptoprilom. Bez obzira na terapiju, mortalitet je bio manji u grupi pacijenata lečenih beta blokatorima, što pokazuje da je poznata korist od primene beta blokatora u ovoj grupi pacijenata zadržana i u ovom istraživanju.
Srčana insuficijencija
Val-HeFT je bilo randomizovano, kontrolisano, multinacionalno kliničko ispitivanje uticaja valsartana, u poređenju sa placebom, na morbiditet i mortalitet kod 5010 pacijenata koji su uzimali uobičajenu terapiju za srčanu insuficijenciju klase II (NYHA klase II (62%), III (36%) i IV (2%) ) sa ejekcionom frakcijom leve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) ≤ 40% i unutrašnjim dijametrom leve komore (engl. left ventricular internal diastolic diameter, LVIDD) > 2,9 cm/m2. Osnovna terapija je uključivala ACE inhibitore (93%), diuretike (86%), digoksin (67%) i beta blokatore (36%). Srednje vreme praćenja je bilo skoro dve godine. Srednja dnevna doza valsartana u Val-HeFT-u je bila 254 mg. Studija je imala dva primarna ishoda: mortalitet iz bilo kog uzroka (vreme do smrti pacijenta) i kombinovani mortalitet i morbiditet usled srčane insuficijencije (vreme do prve morbidne pojave) definisano kao smrt, iznenadna smrt sa reanimacijom,
hospitalizacija zbog srčane insuficijencije ili davanje intravenskih inotropnih ili vazodilatatornih lekova tokom četiri ili više časova bez hospitalizacije.
Ukupan mortalitet bio je sličan (p=NS) u grupi pacijenata na terapiji valsartanom (19,7%) kao i u grupi pacijenata na placebu (19,4%). Primarna korist bila je za 27,5% (95%CI: 17 do 37%) smanjenje rizika za pojavu prve hospitalizacije zbog srčane insuficijencije (13,9% prema 18,5%). Smanjenje rizika u korist placeba (mortalitet i morbiditet je 21,9% kod placeba prema 25,4% kod valsartan grupe) zapaženo je kod onih pacijenata koji su lečeni trostrukom kombinacijom beta blokatora, ACE inhibitora i valsartana.
Najveće poboljšanje zapaženo je u podgrupi pacijenata koji nisu primili terapiju ACE inhibitorom (n=366). U ovoj podgrupi ukupan mortalitet je bio značajno redukovan kod pacijenata koji su bili na terapiji valsartanom u poređenju sa pacijentima na placebu za 33% (95% CI: -6% do 58%) i to 17,3% kod valsartana naspram 27,1% kod placeba, dok je kombinovani mortalitet i morbiditet (kao posledica srčane insuficijencije) bio značajno redukovan za čak 44% (24,9% za valsartan, naspram 42,5% za placebo).
Kod pacijenata koji su bili na terapiji ACE inhibitorima bez beta blokatora, ukupan mortalitet je bio sličan (p=NS) u grupi za valsartan (21,8%) i placebo (22,5%). Rizik za kombinovani mortalitet i morbiditet (kao posledica srčane insuficijencije) je bio značajno redukovan za 18,3% (95% CI: 8% do 28%) u grupi sa valsartanom u poređenju sa onim primećenim kod grupe na placebu (31,0% naspram 36,3%).
U Val-HeFT studiji, pacijenti na terapiji valsartanom su pokazali značajno poboljšanje NYHA klase (engl. New York Heart Association, NYHA) i simptoma i znakova srčane insuficijencije, uključujući dispneju, umor, edem i krepitacije, u poređenju sa placebom. Pacijenti na terapiji valsartanom su imali bolji kvalitet života što je i prikazano promenom početnih i krajnjih vrednosti na Minesota skali kvaliteta života pacijenata sa srčanom insuficijencijom (engl. Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life), u poređenju sa placebom. Kada su se poredile početne i krajnje vrednosti, ejekciona frakcija kod pacijenata na valsartanu je bila značajno povećana, dok je LVIDD bio značajno smanjen, u poređenju sa placebom.
Ostalo: dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Dve velike, randomizirane, kontrolisane studije (ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) su ispitivale primenu kombinovane terapije ACE inhibitora i blokatora angiotenzin II receptora.
ONTARGET je studija sprovedena na pacijentima sa anamnezom kardiovaskularne ili cerebrovaskularne bolesti, ili sa dijabetesom tip 2 udruženim sa potvrđenim oštećenjem ciljnih organa. VA NEPHRON-D je bila studija sprovedena na pacijentima sa dijabetes melitusom tip 2 i dijabetesnom nefropatijom.
Ove studije nisu pokazale značajne korisne efekte na bubrežni i/ili kardiovaskularni ishod i mortalitet, dok je uočen povećan rizik za nastanak hiperkalemije, akutnog bubrežnog oštećenja i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. Uzimajući u obzir slične farmakodinamske osobine, ovi rezultati su takođe relevantni za
druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora. Zbog toga, ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora ne treba primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.
ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je studija koja je bila kreirana da ispita korist od dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa dijabetes melitus-om tipa 2 i hroničnim oboljenjem bubrega, kardiovaskularnim oboljenjem ili oba. Studija je ranije završena zbog povećanog rizika od neželjenih događaja. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su brojno bili učestaliji u grupi sa aliskirenom nego u grupi sa placebom i zabeleženi neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji (hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su češće prijavljivani u grupi sa aliskirenom nego u grupi sa placebom.
Pedijatrijska populacija
Hipertenzija
Antihipertenzivni efekat valsartana je procenjivan u četiri randomizovane, dvostruko slepe kliničke studije kod 561 pedijatrijskog pacijenta uzrasta od 6 do manje od 18 godina i 165 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 do 6 godina. Poremećaji bubrega i urinarnih puteva kao i gojaznost su najčešća medicinska stanja koja su doprinosila hipertenziji kod dece uključene u ove studije.
Klinička iskustva kod dece starosti od 6 ili više godina
Klinička studija je uključivala 261 hipertenzivnog pedijatrijskog pacijenta uzrasta od 6 do 16 godina. Pacijenti sa telesnom masom manjom od 35 kg su primali valsartan u dnevnim dozama od 10, 40 ili 80 mg (mala, srednja i velika doza), dok su pacijenti telesne mase ≥ 35 kg primali 20, 80 ili 160 mg valsartana dnevno (mala, srednja i velika doza).. Na kraju druge nedelje valsartan je redukovao visinu i sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska u zavisnosti od jačine primenjene doze. Sveukupno tri različite doze valsartana (mala, srednja i velika doza) su značajno redukovale početnu visinu sistolnog pritiska za 8, 10 i 12 mmHg u odnosu na početnu vrednost tim redosledom. Nakon toga, pacijenti su ponovnim slučajnim izborom podeljeni u dve grupe, jednu koja je nastavila terapiju istom dozom valsartana i drugu koja je bila na placebu. Kod pacijenata koji su nastavili da uzimaju srednje i velike doze valsartana, sistolni pritisak je bio 4 do 7 mmHg niži nego kod pacijenata na placebu. Kod pacijenata koji su uzimali male doze valsartana, minimalni sistolni krvni pritisak je bio sličan onima koji su uzimali placebo. Antihipertenzivno dejstvo valsartana u zavisnosti od doze bilo je dokazano u svim demografskim podgrupama.
Druga klinička studija je uključivala 300 hipertenzivnih pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do manje od 18 godina, u kojoj je metodom slučajnog izbora izabrana grupa koja je primala valsartan i grupa koja je primala enalapril u periodu od 12 nedelja. Deca telesne mase 18 kg ili veće, a manje od 35 kg su primala 80 mg valsartana ili 10 mg enalaprila; deca telesne mase 35 kg ili veće, a manje od 80 kg su primala 160 mg valsartana ili 20 mg enalaprila, dok su pacijenti telesne mase 80 kg ili veće primala 320 mg valsartana ili 40 mg enalaprila. Smanjenje sistolnog krvnog pritiska je bilo uporedivo kod pacijenata na terapiji valsartanom (15 mmHg) i enalaprilom (14 mmHg) (p-vrednost neinferiornosti <0,0001). Zabeleženi su i konzistentni rezultati za dijastolni krvni pritisak sa smanjenjem od 9,1 mmHg sa valsartanom i 8,5 mmHg sa enalaprilom.
U trećoj otvorenoj kliničkoj studiji kod 150 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do 17 godina, sa hipertenzijom (sistolni krvni pritisak ≥95 percentila za uzrast, pol i visinu) ispitivana je bezbednost i podnošljivost valsartana u trajanju od 18 meseci. Od 150 pacijenata koji su učestvovali u studiji, 41 pacijent je uz valsartan primao još neki antihipertenzivni lek. Početna i doza održavanja je određivana na osnovu telesne mase. Pacijenti telesne mase
>18 kg do 35 kg, zatim ≥ 35 kg do 80 kg i ≥ 80 kg do 160 kg primali su 40 mg, 80 mg i 160 mg, a doze su bile titrirane do 80 mg, 160 mg i 320 mg, redom, nakon jedne nedelje. Jedna polovina pacijenata (50,0%, n=75) je imala hronično oboljenje bubrega, od kojih 29,3% (44 pacijenta) stadijum 2 (GFR 60 – 89 mL/min/1,73 m2) ili stadijum 3 (GFR 30-59 mL/min/1,73 m2). Srednje smanjenje krvnog pritiska je bilo 14,9 mmHg kod svih pacijenata (početna vrednost od 133,5 mmHg), 18,4 mmHg kod pacijenata sa hroničnim bubrežnim oboljenjem (početna vrednost od 131,9 mmHg) i 11,5 mmHg kod pacijenata bez hroničnog bubrežnog oboljenja (početna vrednost od 135,1 mmHg). Procenat pacijenata kod kojih je postignuta kontrola krvnog pritiska (sistolni i dijastolni krvni pritisak <95 percentila) je bio neznatno veći kod pacijenata sa hroničnim bubrežnim oboljenjem (79,5%) u poređenju sa pacijentima bez hroničnog bubrežnog oboljenja (72,2%).
Klinička iskustva kod dece mlađe od 6 godina
Tri kliničke studije su sprovedene kod 291 deteta uzrasta od 1 do 5 godina. Deca mlađa od 1 godine nisu učestvovala u ovoj studiji.
U prvoj studiji sa 90 pedijatrijskih pacijenata nije dokazana dozna zavisnost, dok u drugoj studiji sa 75 pedijatrijskih pacijenata, veće doze valsartana su se pokazale efikasnije u snižavanju krvnog pritiska. Treća studija je trajala 6 nedelja, bila je randomizovana, dvostruko-slepa studija u kojoj se procenjivao odgovor na dozu valsartana kod 126 pedijatrijskih pacijenata sa hipertenzijom uzrasta od 1 do 5 godina, sa ili bez HOB koja su randomizovana ili na 0,25 mg/kg ili na 4 mg/kg u odnosu na telesnu masu. Na kraju studije, smanjenje srednje vrednosti sistolnog krvnog pritiska (engl. mean systolic blood pressure (MSBP)) / srednje vrednosti dijastolnog krvnog pritiska (engl. mean diastolic blood pressure (MDBP)) u grupi sa valsartanom 4 mg/kg bilo je 8,5/6,8 mmHg u poređenju sa valsartanom 0,25 mg/kg koje je iznosilo 4,1/0,3 mmHg; (p=0,0157/p<0,0001). Slično tome, podgurupe pacijenata sa HOB su takođe pokazale smanjenje MSBP/MDBP sa valsartanom 4,0 mg/kg u poređenju sa valsartanom od 0,25 mg/kg (9,2/6,5 mmHg u odnosu na 1,2/+1,3 mmHg).
Evropska Agencija za lekove je oslobodila od obaveze podnošenja rezultata studija sa valsartanom kod svih ispitanika pedijatrijske populacije za srčanu insuficijenciju i srčanu insuficijenciju nastalu nakon nedavnog infarkta miokarda. Za više informacija o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji videti odeljak 4.2.
Resorpcija
Nakon oralne upotrebe valsartana, maksimalna koncentracija valsartana u plazmi se postiže za 2-4 sata nakon uzimanja tablete odnosno 1-2 sata nakon primene rastvora. Srednja apsolutna bioraspoloživost je 23% za tablete, odnosno 39% za rastvor. Sistemska izloženost i maksimalne koncentracije valsartana u plazmi su otprilike 1,7 puta i 2,2 puta veće sa rastvorom u poređenju sa tabletama.
Uzimanje sa hranom smanjuje izloženost (merena površina ispod krive, vrednost PIK) valsartana za oko 40%, i vrednost maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) za oko 50%, mada su oko 8 sati nakon primene koncentracije valsartana u plazmi slične u grupi koja je uzimala hranu i grupi koja je bila natašte (u stanju gladovanja). Međutim, ovo smanjenje vrednosti PIK-a nije praćeno klinički značajnim smanjenjem terapijskog efekta, zbog toga se valsartan može davati sa hranom ili bez nje.
Distribucija
Volumen distribucije valsartana u stanju dinamičke ravnoteže nakon intravenske primene je oko 17 litara, što ukazuje da se valsartan ne distribuira u značajnom obimu u tkiva. Valsartan se u velikoj meri vezuje za proteine plazme (94–97%), uglavnom za serumske albumine.
Biotransformacija
Valsartan nema izraženu biotransformaciju i samo oko 20% doze je otkriveno u obliku metabolita. Jedan hidroksi metabolit je identifikovan u plazmi u malim koncentracijama (manje od 10% od vrednosti PIK-a valsartana). Ovaj metabolit je farmakološki neaktivan.
Eliminacija
Valsartan ispoljava multieksponencijalnu kinetiku razlaganja (t1/2alfa < 1 sat i t1/2-beta oko 9 sati). Valsartan se prvenstveno eliminiše putem bilijarne ekskrecije fecesom (83% doze) i urinom (oko 13% od doze), uglavnom u neizmenjenom obliku. Posle intravenske primene, klirens valsartana iz plazme je oko 2 L/h a bubrežni klirens je 0,62 L/h (oko 30% od ukupnog klirensa). Poluvreme eliminacije valsartana je 6 sati.
Pacijenti sa srčanom insuficijencijom
Srednje vreme postizanja maksimalne koncentracije i poluvreme eliminacije valsartana kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom slično je onom uočenom kod zdravih ispitanika. Vrednosti PIK i Cmax valsartana gotovo su proporcionalne sa povećanjem doze u okviru kliničkog raspona doziranja (od 40 do 160 mg dva puta dnevno). Srednji faktor akumulacije je oko 1,7. Prividni klirens valsartana nakon oralne primene je približno 4,5 L/h. Uzrast ne utiče značajno na prividni klirens valsartana kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom.
Posebne populacione grupe
Stariji pacijenti
Nešto veća sistemska izloženost valsartanu bila je primećena kod nekih starijih ispitanika nego kod mlađih ispitanika; međutim, nije se pokazalo da ovo ima bilo kakav klinički značaj.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Kao što se i očekuje kod lekova gde bubrežni klirens čini svega 30% ukupnog klirensa, stanje bubrežne funkcije ne utiče značajno na raspoloživost valsartana. Zbog toga nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina > 10 mL/min). Nema dovoljno iskustava o bezbednoj upotrebi valsartana kod pacijenata kojima je klirens kreatinina < 10 mL/min i kod pacijenata koji su na dijalizi, pa kod njih valsartan treba primenjivati s oprezom (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Valsartan se ekstenzivno vezuje za proteine plazme pa je malo verovatno da se može ukloniti dijalizom. Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Približno oko 70% resorbovane doze eliminiše se putem žuči, uglavnom u neizmenjenom obliku. Valsartan ne podleže ekstenzivnoj biotransformaciji, koja bi bila vredna pažnje. Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre bilo je primećeno udvostručavanje izloženosti vrednosti (PIK) u poređenju sa zdravim ispitanicima. Međutim, sistemska izloženost valsartanu nije u korelaciji sa stepenom oštećenja funkcije jetre.
Lek Diovan nije ispitivan kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2, 4.3 i 4.4).
Pedijatrijska populacija
U studiji sa 26 pedijatrijskih hipertenzivnih pacijenata (uzrasta od 1 do 16 godina) kojima su davane pojedinačne doze suspenzije valsartana (prosečno: 0,9 do 2 mg/kg, sa maksimalnom dozom od 80 mg), klirens (L/h/kg) valsartana je bio uporediv duž uzrastnog raspona od 1 do 16 godina i bio je sličan onom koji se javio kod odraslih koji su dobijali istu formulaciju (videti informacije o Resorpciji u odeljku 5.2).
Pedijatrijski pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega
Bezbedna upotreba valsartana kod pedijatrijskih pacijenata čiji je klirens kreatinina < 30 mL/min i onih na dijalizi, nije istraživana, zbog toga se primena valsartana ne preporučuje kod ovih pacijenata. Kod pedijatrijskih pacijenata koji imaju klirens kreatinina > 30 mL/min nije potrebno prilagođavanje doze. Potrebno je pažljivo praćenje funkcije bubrega i koncentracije kalijuma u serumu (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Farmaceutski podaci - Diovan 40mg
Pomoćne supstance su: Jezgro film tablete: Celuloza, mikrokristalna
Krospovidon
Silicijum-dioksid, koloidni bezvodni Magnezijum-stearat
Film (obloga) tablete:
Premix Yellow:
Hipromeloza
Titan-dioksid (E171) Makrogol 8000
Gvožđe (III)-oksid, crveni (E172) Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172) Gvožđe (III)-oksid, crni (E172)
Čuvati van domašaja i vidokruga dece.
Čuvati na temperaturi do 30 °C, u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.
Unutrašnje pakovanje leka je PVC/PE/PVDC//Alu blister ili PVC/PVDC//Alu blister sa 14 film tableta.
Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.