Pazopanib Evropa Lek Pharma 200mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Pazopanib 200mg
Karcinom bubrežnih ćelija (engl. renal cell carcinoma, RCC)
Lek Pazopanib Evropa Lek Pharma je indikovan u prvoj liniji terapije kod odraslih pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija (RCC) i kod pacijenata koji su prethodno primali terapiju citokinima za uznapredovalu bolest.
Sarkom mekih tkiva (engl. soft tissue sarcoma, STS)
Lek Pazopanib Evropa Lek Pharma je indikovan u terapiji odraslih pacijenata sa selektivnim podtipovima uznapredovalog sarkoma mekih tkiva (STS) koji su prethodno primali hemioterapiju za metastatsku bolest ili kod kojih je došlo do progresije bolesti u roku od 12 meseci nakon (neo) adjuvantne terapije.
Efikasnost i bezbednost su utvrđeni samo u određenim histološkim podtipovima STS (videti odeljak 5.1).
Terapiju lekom Pazopanib Evropa Lek Pharma treba da započne lekar koji ima iskustvo u primeni lekova za lečenje karcinoma.
Doziranje
Odrasli
Preporučena doza pazopaniba u terapiji RCC ili STS je 800 mg jednom dnevno.
Podešavanje doze
Dozu treba podešavati (manja ili veća) postepeno smanjivanjem ili povećavanjem za po 200 mg, u zavisnosti od individualne podnošljivosti pacijenta, kako bi se smanjile neželjenje reakcije. Doza pazopaniba ne treba da pređe 800 mg.
Pedijatrijska populacija
Pazopanib ne treba primenjivati kod dece mlađe od 2 godine iz bezbednosnih razloga vezanih za rast i sazrevanje organa (videti odeljke 4.4 i 5.3).
Bezbednost i efikasnost primene pazopaniba kod dece uzrasta od 2 do 18 godina još uvek nisu ustanovljene.
Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, ali nije moguće dati preporuke o doziranju.
Stariji pacijenti
Podaci o primeni pazopaniba kod pacijenata starijih od 65 godina su ograničeni. U kliničkim studijama pazopaniba na pacijentima sa karcinomom bubrežnih ćelija nisu uočene klinički značajne razlike u bezbednosti pazopaniba između ispitanika starosti najmanje 65 godina i mlađih pacijenata. U kliničkom iskustvu nisu uočene razlike u odgovoru između starijih i mlađih pacijenata, ali se ne može isključiti mogućnost veće osetljivosti kod pojedinih starijih osoba.
Oštećenje funkcije bubrega
Oštećenje funkcije bubrega verovatno neće imati klinički značajan uticaj na farmakokinetiku pazopaniba s obzirom na to da je mala eliminacija pazopaniba i njegovih metabolita putem bubrega (videti odeljak 5.2). Stoga nije potrebno podešavati dozu kod pacijenata sa klirensom kreatinina iznad 30 mL/min. Kod pacijenata sa klirensom kreatinina ispod 30 mL/min potreban je oprez, s obzirom na to da nema iskustva o primeni pazopaniba kod ove populacije pacijenata.
Oštećenje funkcije jetre
Preporuke za doziranje kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre zasnivaju se na farmakokinetičkim studijama pazopaniba kod pacijenata sa različitim stepenom poremećaja funkcije jetre (videti odeljak 5.2). Pre započinjanja i tokom terapije pazopanibom svim pacijentima treba uraditi ispitivanja funkcije jetre kojima se utvrđuje da li imaju oštećenje funkcije jetre (videti odeljak 4.4). Kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre pazopanib treba primenjivati uz oprez i pažljivo praćenje podnošljivosti. Preporučena doza je 800 mg pazopaniba, jednom dnevno kod pacijenata sa blagim poremećajem parametara jetre u serumu (definisani bilo kao normalne vrednosti bilirubina i bilo koji stepen povećanja vrednosti alanin aminotransferaze (ALT) ili sa povećanim vrednostima bilirubina (>35% direktnog), najviše do 1,5 puta od gornje granice referentne vrednosti (ULN) bez obzira na vrednosti ALT). Smanjenje doze pazopaniba na 200 mg, jednom dnevno se preporučuje kod pacijenata sa umereno teškim oštećenjem funkcije jetre (definisano kao povećanje vrednosti bilirubina > 1,5 do 3 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti bez obzira na vrednost ALT) (videti odeljak 5.2).
Primena pazopaniba se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (definisano kao ukupan bilirubin > 3 puta ULN bez obzira na vrednosti ALT).
Za praćenje funkcije jetre i prilagođavanje doze kod pacijenata sa hepatotoksičnošću izazvanom lekovima, videti odeljak 4.4.
Način primene
Pazopanib je namenjen za oralnu upotrebu. Potrebno je uzeti bez hrane, najmanje jedan sat pre ili dva sata posle obroka (videti odeljak 5.2). Film tablete treba uzeti cele, sa vodom, bez lomljenja ili mrvljenja (videti odeljak 5.2).
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Dejstva na jetru
Tokom primene pazopaniba prijavljeni su slučajevi insuficijencije jetre (uključujući i one sa smrtnim ishodom). Pazopanib treba uz oprez primenjivati i pažljivo pratiti kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa blagim poremećajem parametara jetre u serumu (bilo normalne vrednosti bilirubina i bilo koji stepen povećanja vrednosti ALT ili povećanje vrednosti bilirubina do najviše 1,5 puta od gornje granice referentnih vrednosti (ULN), bez obzira na vrednost ALT) preporučena doza je 800 mg pazopaniba, jednom dnevno. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre preporučuje se primena smanjene doze pazopaniba od 200 mg, jednom dnevno (povećanje vrednosti bilirubina > 1,5 do 3 puta ULN, bez obzira na vrednost ALT) (videti odeljke 4.2 i 5.2). Ne preporučuje se primena pazopaniba kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (ukupna vrednost bilirubina > 3 puta ULN bez obzira na vrednost ALT) (videti odeljke 4.2 i 5.2). Izloženost ovakvih pacijenata pazopanibu pri primeni doze od 200 mg je primetno smanjena, ali i znatno varira, uz vrednosti kod navedenih pacijenata koje se smatraju nedovoljnim da bi obezbedile klinički značajan efekat.
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom uočeno je povećanje vrednosti transaminaza u serumu (ALT, aspartat aminotransferaza (AST)) i bilirubina (videti odeljak 4.8). Većinom su prijavljeni slučajevi izolovanih povećanja vrednosti ALT i AST, bez udruženog povećanja vrednosti alkalne fosfataze ili bilirubina. Kod pacijenata starijih od 60 godina može postojati povećan rizik od pojave blagog (>3 x ULN) do teškog (>8 x ULN) povećanja vrednosti ALT. Pacijenti koji su nosioci alela HLA-B*57:01 imaju povećan rizik od povećanja vrednosti ALT vezanog za primenu pazopaniba. Funkciju jetre treba pratiti kod svih pacijenata koji primaju pazopanib, bez obzira na genotip ili uzrast (videti odeljak 5.1).
Testove funkcije jetre u serumu treba sprovesti pre započinjanja terapije pazopanibom, a zatim u 3., 5.,
7. i 9. nedelji terapije, a posle toga u 3. pa u 4. mesecu terapije uz dodatna ispitivanja, kada je klinički indikovano. Periodično testiranje treba nastaviti posle 4 meseca terapije.
Videti Tabelu 1 za smernice za podešavanje doze kod pacijenata sa početnim vrednostima ukupnog bilirubina ≤ 1,5 x ULN i AST i ALT ≤ 2 x ULN:
Tabela 1 Podešavanje doze kod pacijenata sa hepatotoksičnošću izazvanom lekovima
| Vrednosti testa funkcije jetre | Podešavanje doze |
| Povećanje vrednostitransaminaza između 3 i 8 x | Nastaviti sa primenom pazopaniba uz nedeljno praćenje funkcijejetre dok se nivo transaminaza ne vrati na Gradus 1 ili na početne |
| ULN | vrednosti. |
| Povećanje vrednosti transaminaza >8 x ULN | Prekinuti primenu pazopaniba dok se vrednosti transaminaza ne vrate na Gradus 1 ili na početne vrednosti.Ukoliko se smatra da je potencijalna korist od ponovnog uvođenja terapije pazopanibom veća od rizika za hepatotoksičnost, onda ponovo uvesti smanjenu dozu pazopaniba od 400 mg dnevno i jednom nedeljno tokom 8 nedelja određivati testove funkcije jetre u serumu. Ukoliko nakon ponovnog uvođenja pazopaniba dođe dopovećanja vrednosti transaminaza > 3 puta ULN, treba trajno prekinuti terapiju pazopanibom. |
| Povećanje vrednostitransaminaza >3 x ULN udruženo sa povećanjem vrednosti bilirubina >2 x ULN | Trajno prekinuti terapiju pazopanibom.Pacijente treba pratiti dok se vrednosti transaminaza ne vrati na Gradus 1 ili na početne vrednosti. Pazopanib je inhibitor UGT1A1. Kod pacijenata sa Gilbert-ovim sindromom može doći do razvoja blage, indirektne (nekonjugovane) hiperbilirubinemije. Pacijente sa samo blagom indirektnom hiperbilirubinemijom, sa Gilbert-ovim sindromom ili sumnjom na njega, i povećanimvrednostima ALT >3 x ULN treba lečiti prema preporukama navedenim za izolovana povećanja vrednosti ALT. |
Istovremena primena pazopaniba i simvastatina povećava rizik za porast vrednosti ALT (videti odeljak 4.5) i stoga je potreban oprez i pažljivo praćenje pacijenata.
Hipertenzija
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom zabeležena je pojava hipertenzije, uključujući i novodijagnostikovane simptomatske epizode povišenog krvnog pritiska (hipertenzivne krize). Potrebno je detaljno kontrolisati krvni pritisak pre uvođenja pazopaniba. Kod pacijentata treba pratiti pojavu hipertenzije neposredno nakon započinjanja terapije (ne kasnije od nedelju dana nakon započinjanja terapije pazopanibom) i to treba često ponavljati da bi se obezbedila dobra kontrola krvnog pritiska. Povišene vrednosti krvnog pritiska (sistolni krvni pritisak ≥150 mm Hg ili dijastolni krvni pritisak ≥ 100 mm Hg) se javljaju veoma rano tokom terapije (približno 40% slučajeva se javilo do 9. dana i približno 90% slučajeva se javilo u prvih 18 nedelja). Potrebno je pratiti krvni pitisak i lečiti ga bez odlaganja primenom antihipertenzivne terapije i modifikovanjem doze pazopaniba (prekid i ponovno uvođenje smanjenih doza zasnovano na kliničkoj proceni) (videti odeljke 4.2 i 4.8). Primenu pazopaniba treba prekinuti ukoliko je zabeležena hipertenzivna kriza ili ukoliko je prisutna teška hipertenzija koja se održava i pored antihipertenzivne terapije i smanjene doze pazopaniba.
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)/ Sindrom posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije (RPLS)
Prijavljeni su slučajevi PRES/RPLS koji su bili udruženi sa primenom pazopaniba. PRES/RPLS se mogu manifestovati glavoboljom, hipertenzijom, epileptičnim napadima, letargijom, konfuzijom, gubitkom vida i drugim vizuelnim i neurološkim poremećajima, i mogu imati smrtni ishod. Pacijenti kod kojih se razvije PRES/RPLS treba trajno da prekinu terapiju pazopanibom.
Intersticijska bolest pluća (ILD)/Pneumonitis
ILD, koja može imati smrtni ishod, prijavljena je u vezi sa primenom pazopaniba (videte odeljak 4.8). Pacijente treba pratiti zbog plućnih simptoma koji ukazuju na ILD/pneumonitis i prekinuti primenu pazopaniba kod pacijenata kod kojih se razvijaju ILD ili pneumonitis.
Poremećaj funkcije srca/srčana insuficijencija
Odnos koristi i rizika primene pazopaniba treba razmotriti pre započinjanja terapije kod pacijenata sa postojećim poremećajem funkcije srca. Nisu ispitivane bezbednost i farmakokinetika pazopaniba kod pacijenata sa umerenom do teškom srčanom insuficijencijom niti kod pacijenata kod kojih je ejekciona frakcija leve komore (LVEF) manja od referentnih vrednosti.
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, zabeleženi su slučajevi poremećaja funkcije srca, kao što su kongestivna srčana insuficijencija i smanjena ejekciona frakcija leve komore (LVEF) (videti odeljak 4.8). U randomizovanom ispitivanju u kom su se upoređivali pazopanib i sunitinib u lečenju RCC (VEG108844), ispitanicima se merio LVEF na početku terapije i u periodu praćenja. Poremećaj funkcije miokarda se pojavio kod 13% (47/362) ispitanika u grupi koja je primala pazopanib u poređenju sa 11% (42/369) ispitanika u grupi koja je primala sunitinib. Kongestivna srčana insuficijencija zabeležena je kod 0,5% ispitanika u svakoj terapijskoj grupi. Kongestivna srčana insuficijencija prijavljena je kod 3 od 240 ispitanika (1%) u ispitivanju STS faze III VEG110727. Smanjenje LVEF kod ispitanika kojima je LVEF meren nakon početka ispitivanja, pa u periodu praćenja, zabeleženo je kod 11% (15/140) pacijenata u grupi koja je dobijala pazopanib, u poređenju sa 3% (1/39) onih u grupi koja je primala placebo.
Faktori rizika
Kod 13 od 15 ispitanika kod kojih je zabeleženo smanjenje LVEF u pazopanib grupi STS kliničkih ispitivanja faze III, bila je udružena i hipertenzija, koja je mogla povećanjem naknadnog opterećenja srca da pogorša poremećaj srčane funkcije kod pacijenata pod rizikom. 99% pacijenata (243/246) uključenih u STS kliničko ispitivanje faze III, uključujući 15 ispitanika, primalo je antracikline. Prethodna terapija antraciklinima može biti faktor rizika za razvoj poremećaja srčane funkcije.
Ishod
Kod 4 od 15 ispitanika došlo je do potpunog oporavka (u okviru 5% od početnih vrednosti), dok je kod 5 ispitanika došlo do delimičnog oporavka (u okviru normalnog opsega, ali > 5% ispod početnih vrednosti). Jedan ispitanik se nije oporavio, a podaci o praćenju nisu bili dostupni za 5 ispitanika.
Lečenje
Prekid terapije pazopanibom i/ili smanjenje doze treba kombinovati sa terapijom hipertenzije (ukoliko je i dalje prisutna hipertenzija, pogledati upozorenje u vezi sa hipertenzijom u odeljku iznad) kod pacijenata sa značajnim smanjenjem LVEF, kada je klinički indikovano.
Pacijente treba pažljivo pratiti za slučaj pojave kliničkih znakova ili simptoma kongestivne srčane insuficijencije. Kod pacijenata kod kojih postoji rizik od pojave poremećaja srčane funkcije preporučuje se početna i periodična procena LVEF.
Produženje QT intervala i torsade de pointes
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom javili su se slučajevi produženja QT intervala i torsade de pointes (videti odeljak 4.8). Pazopanib treba uz oprez primenjivati kod pacijenata sa produženjem QT intervala u istoriji bolesti, kod pacijenata koji uzimaju antiaritmike ili druge lekove koji mogu produžiti QT interval i kod pacijenata sa već prisutnim srčanim oboljenjem. Prilikom primene pazopaniba, preporučuje se početno i periodično praćenje elektrokardiograma i održavanje nivoa elektrolita (npr. kalcijuma, magnezijuma, kalijuma) u normalnim granicama.
Događaji arterijske tromboze
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, uočena je pojava infarkta miokarda, ishemije miokarda, ishemijskog moždanog udara i prolaznog ishemijskog napada (videti odeljak 4.8). Zabeleženi su smrtni ishodi. Pazopanib treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa povećanim rizikom od trombotičkih događaja ili pacijenata koji su imali trombotičke događaje u anamnezi. Pazopanib nije ispitivan kod pacijenata koji su imali događaj unutar prethodnih 6 meseci. Odluku o terapiji treba doneti na osnovu procene koristi i rizika kod svakog pacijenta pojedinačno.
Venski tromboembolijski događaji
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, zabeleženi su venski tromboembolijski događaji, uključujući i vensku trombozu i plućnu emboliju sa smrtnim ishodom. Iako su zabeleženi i u RCC i u STS kliničkim ispitivanjima, incidenca je bila veća u STS populaciji (5%) nego u RCC populaciji (2%).
Trombotička mikroangiopatija (TMA)
Pojava TMA je prijavljena u kliničkim ispitivanjima pazopaniba kao monoterapije, kao i u kombinaciji sa bevacizumabom i kombinaciji sa topotekanom (videti odeljak 4.8). Pacijenti kod kojih se razvila TMA treba trajno da prekinu terapiju pazopanibom. Nakon prekida terapije, primećeno je povlačenje efekata TMA. Pazopanib nije indikovan za kombinovanu primenu sa drugim lekovima.
Hemoragijski događaji
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom prijavljena je pojava hemoragijskih događaja (videti odeljak 4.8). Zabeleženi su slučajevi krvarenja sa smrtnim ishodom. Pazopanib nije ispitivan kod pacijenata koji su u prethodnih 6 meseci imali hemoptiziju, cerebralno ili klinički značajno gastrointestinalno (GI) krvarenje. Pazopanib treba primeniti uz oprez kod pacijenata koji su u značajnoj meri izloženi riziku od nastanka krvarenja.
Aneurizme i disekcije arterije
Primena inhibitora VEGF puta kod pacijenata sa hipertenzijom ili bez nje može da podstakne stvaranje aneurizmi i/ili disekcija arterije. Pre početka primene pazopaniba, potrebno je pažljivo razmotriti ovaj rizik kod pacijenata sa faktorima rizika kao što su hipertenzija ili aneurizma u anamnezi.
Gastrointestinalne (GI) perforacije i fistula
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom javili su se slučajevi GI perforacija ili fistula (videti odeljak 4.8). Zabeleženi su slučajevi perforacije sa smrtnim ishodom. Pazopanib treba uz oprez primeniti kod pacijenata sa povećanim rizikom od GI perforacija ili fistula.
Zarastanje rana
Nisu sprovođena formalna ispitivanja o uticaju pazopaniba na zarastanje rana. S obzirom na to da inhibitori faktora rasta vaskularnog endotela (engl. vascular endothelial growth factor, VEGF) mogu negativno uticati na zarastanje rana, terapiju pazopanibom treba prekinuti najmanje 7 dana pre zakazane hirurške intervencije. Odluku o nastavku terapije pazopanibom nakon hirurške intervencije treba doneti na osnovu kliničke procene da li rana normalno zarasta. Lečenje pazopanibom treba prekinuti kod pacijenata sa dehiscencijom rane.
Hipotireoidizam
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom javili su se slučajevi hipotireoidizma (videti odeljak 4.8). Preporučuje se početno laboratorijsko određivanje funkcije tireoidne žlezde, a pacijente sa hipotireoidizmom treba lečiti prema standardnoj medicinskoj praksi, pre započinjanja terapije pazopanibom. Sve pacijente, tokom terapije pazopanibom treba pažljivo pratiti na pojavu znakova i simptoma poremećaja funkcije tireoidne žlezde. Periodično treba obavljati laboratorijsko praćenje tireoidne funkcije i lečiti je prema standardnoj medicinskoj praksi.
Proteinurija
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom prijavljena je pojava proteinurije. Preporučuje se analiza urina na početku i periodično u toku terapije, kao i praćenje pacijenata na pojavu pogoršanja proteinurije. Terapiju pazopanibom treba prekinuti ukoliko se kod pacijenta javi nefrotski sindrom.
Sindrom lize tumora (TLS)
Nastanak TLS, uključujući TLS sa smrtnim ishodom, povezan je sa primenom pazopaniba (videti odeljak 4.8). Pacijenti sa povećanim rizikom od TLS su oni sa brzorastućim tumorima, visokim tumorskim opterećenjem, poremećajem funkcije bubrega ili dehidratacijom. Preventivne mere, kao što su lečenje velikih koncentracija mokraćne kiseline i intravenska hidratacija, potrebno je razmotriti pre uvođenja terapije lekom Pazopanib Evropa Lek Pharma. Pacijente sa rizikom potrebno je pažljivo pratiti i lečiti ako je klinički indikovano.
Pneumotoraks
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom kod uznapredovalog sarkoma mekih tkiva, zabeleženi su događaji pneumotoraksa (videti odeljak 4.8). Potrebno je pažljivo pratiti pacijente na terapiji pazopanibom za slučaj pojave znakova i simptoma pneumotoraksa.
Pedijatrijska populacija
Zbog svog mehanizma delovanja, pazopanib može imati ozbiljna štetna dejstva na rast i sazrevanje organa tokom ranog postnatalnog razvoja kod glodara (videti odeljak 5.3), te se ne sme primenjivati kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2 godine.
Infekcije
Prijavljena je pojava ozbiljnih infekcija (sa neutropenijom ili bez nje), u pojedinim slučajevima sa smrtnim ishodom.
Kombinacija sa drugim sistemskim antineoplastičnim terapijama
Klinička ispitivanja pazopaniba u kombinaciji sa brojnim drugim lekovima koji se koriste u terapiji tumora (uključujući na primer pemetreksed, lapatinib ili pembrolizumab) su bila obustavljena u ranoj fazi zbog moguće povećane toksičnosti i/ili mortaliteta, i bezbedne i efikasne doze navedene kombinovane terapije nisu utvrđene.
Trudnoća
U pretkliničkim studijama na životinjama dokazana je reproduktivna toksičnost (videti odeljak 5.3). Ukoliko se pazopanib primenjuje tokom trudnoće ili ukoliko pacijentkinja ostane u drugom stanju tokom primene pazopaniba, treba joj objasniti potencijalnu štetnost po plod. Ženama koje su u reproduktivnom periodu treba savetovati da u toku terapije pazopanibom izbegavaju trudnoću (videti odeljak 4.6).
Interakcije
Zbog rizika od povećane izloženosti pazopanibu, treba izbegavati istovremenu terapiju sa jakim inhibitorima CYP3A4, P-glikoproteina (P-gp) ili proteina rezistencije na karcinom dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) (videti odeljak 4.5). Treba razmotriti alternativne lekove koji se daju
istovremeno sa pazopanibom, koji nemaju nikakav ili imaju minimalni potencijal inhibiranja CYP3A4, P-gp ili BCRP.
Istovremenu primenu pazopaniba sa induktorima CYP3A4 treba izbegavati zbog rizika od smanjene izloženosti pazopanibu (videti odeljak 4.5).
Zabeleženi su slučajevi hiperglikemije tokom istovremene primene sa ketokonazolom.
Istovremenu primenu pazopaniba sa supstratima uridin-difosfat-glukuronil-tansferaze 1A1 (UGT1A1) (npr. irinotekan) treba sprovoditi uz oprez, s obzirom na to da je pazopanib inhibitor UGT1A1 (videti odeljak 4.5).
Tokom terapije pazopanibom treba izbegavati sok od grejpfruta (videti odeljak 4.5). Pomoćne supstance
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po film tableti, odnosno suštinski je ,,bez natrijuma”.
Dejstva drugih lekova na pazopanib
In vitro studije su pokazale da je oksidativni metabolizam pazopaniba u mikrozomima humane jetre primarno posredovan CYP3A4, uz manji uticaj CYP1A2 i CYP2C8. Dakle, inhibitori i induktori CYP3A4 mogu izmeniti metabolizam pazopaniba.
Inhibitori CYP3A4, P-gp, BCRP
Pazopanib je supstrat za CYP3A4, P-gp i BCRP.
Istovremena primena pazopaniba (400 mg jednom dnevno) sa snažnim CYP3A4 i P-gp inhibitorom, ketokonazolom (400 mg jednom dnevno) tokom 5 uzostopnih dana dovela je do 66%, odnosno 45% povećanja srednje vrednosti PIK(0-24) i Cmax pazopaniba u odnosu na primenu samog pazopaniba (400 mg jednom dnevno tokom 7 dana). Poređenje farmakokinetičkih parametara pazopaniba, Cmax (opseg srednjih vrednosti 27,5 do 58,1 mikrograma/mL) i PIK(0-24) (opseg srednjih vrednosti 48,7 do 1040 mikrograma*h/mL) nakon primene 800 mg pazopaniba i nakon primene 400 mg pazopaniba primenjenog zajedno sa 400 mg ketokonazola (srednja vrednost Cmax 59,2 mikrograma/mL, srednja vrednost PIK(0-24) 1300 mikrograma*h/mL) ukazuje na činjenicu da će, u prisustvu snažnog CYP3A4 i P-gp inhbitora smanjenje doze pazopaniba na 400 mg, jednom dnevno, kod većine pacijenata dovesti do sistemske izloženosti slične onoj zabeleženoj nakon primene 800 mg samog pazopaniba jednom dnevno. Pojedini pacijenti ipak mogu imati sistemsku ekspoziciju veću od one zabeležene nakon primene 800 mg samog pazopaniba.
Istovremenom primenom pazopaniba sa ostalim snažnim inhibitorima iz grupe CYP3A4 (npr. itrakonazol, klaritromicin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, vorikonazol) može doći do povećanja koncentracija pazopaniba. Sok od grejpfruta sadrži inhibitor CYP3A4 i takođe može povećati koncentracije pazopaniba u plazmi.
Primena 1500 mg lapatiniba (supstrata i slabog inhibitora CYP3A4 i P-gp i snažnog inhibitora BCRP) sa 800 mg pazopaniba dovela je do povećanja srednje vrednosti PIK(0-24) i Cmax za približno 50% do 60%, u odnosu na primenu 800 mg pazopaniba kao monoterapije. Inhibicija P-gp i/ili BCRP lapatinibom verovatno je doprinela povećanoj izloženosti pazopanibu.
Istovremena primena pazopaniba sa inhibitorom CYP3A4, P-gp i BCRP, kao što je lapatinib, dovodi do povećanja koncentracija pazopaniba u plazmi. Istovremenom primenom sa snažnim inhibitorima P-
gp ili BCRP može se izmeniti izloženost i distribucija pazopaniba, uključujući i distribuciju u centralni nervni sistem (CNS).
Treba izbegavati istovremenu primenu pazopaniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (videti odeljak 4.4). Ako nije dostupna medicinski prihvatljiva alternativna terapijska opcija snažnim CYP3A4 inhibitorima, dozu pazopaniba treba smanjiti na 400 mg, jednom dnevno, tokom istovremene primene sa drugim lekovima. U navedenom slučaju treba pažljivo pratiti pojavu neželjenih reakcija i ukoliko se jave neželjeni događaji, potrebno je razmotriti dalje smanjenje doze.
Kombinovanje pazopaniba sa snažnim inhbitorima P-gp ili BCRP treba izbegavati, odnosno preporučuje se alternativna istovremena terapija lekovima koja nema nikakav ili ima minimalni potencijal inhibiranja P-gp ili BCRP.
Induktori CYP3A4, P-gp, BCRP
Induktori CYP3A4 poput rifampicina mogu smanjiti koncentracije pazopaniba u plazmi. Istovremenom primenom pazopaniba sa snažnim induktorima P-gp ili BCRP može se izmeniti izloženost i distribucija pazopaniba, uključujući i distribuciju u CNS. Preporučuje se alternativna istovremena terapija lekovima koja nema nikakav ili ima minimalan potencijal indukcije enzima ili transportera.
Dejstva pazopaniba na druge lekove
U studijama in vitro sa mikrozomima humane jetre pokazano je da pazopanib inhibira CYP enzime 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2E1. Potencijal indukcije humanog CYP3A4 pokazan je u jednom in vitro humanom PXR ispitivanju. U kliničkim farmakološkim ispitivanjima, u kojima je pazopanib primenjivan u dozi od 800 mg jednom dnevno pokazano je da, kod pacijenata sa karcinomom, pazopanib nema klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku kofeina (CYP1A2 ispitivani supstrat), varfarina (CYP2C9 ispitivani supstrat) ili omeprazola (CYP2C19 ispitivani supstrat). Pazopanib je doveo do povećanja srednje vrednosti PIK i Cmax midazolama (CYP3A4 ispitivani supstrat) za približno 30%, i povećanja odnosa koncentracije dekstrometorfana u odnosu na dekstrofan u urinu od 33% do 64% nakon oralne primene dekstrometorfana (CYP2D6 ispitivani supstrat). Istovremena primena 800 mg pazopaniba jednom dnevno i 80 mg/m2 paklitaksela (supstrata CYP3A4 i CYP2C8) jednom nedeljno dovela je do srednjeg povećanja PIK paklitaksela za 25% i njegove Cmax za 31%.
Na osnovu vrednosti IC50 in vitro i Cmax in vivo u plazmi, metaboliti pazopaniba GSK1268992 i GSK1268997 mogu doprineti čistom inhibitornom dejstvu pazopaniba na BCRP. Pored toga, ne može se isključiti inhibicija BCRP i P-gp pazopanibom u gastrointestinalnom traktu. Treba biti oprezan kada se pazopanib primenjuje istovremeno sa drugim oralnim supstratima BCRP i P-gp.
In vitro, pazopanib je inhibirao humani polipeptidni nosač organskih anjona (OATP1B1). Ne može se isključiti mogućnost uticaja pazopaniba na farmakokinetiku supstrata OATP1B1 (npr. statina, videti u nastavku „Dejstvo istovremene primene pazopaniba i simvastatina”).
In vitro ispitivanja su pokazala da je pazopanib inhibitor enzima uridin difosfoglukuronil-transferaze 1A1 (UGT1A1). Aktivni metabolit irinotekana, SN-38, je supstrat za OATP1B1 i UGT1A1. Istovremena primena pazopaniba 400 mg jednom dnevno sa cetuksimabom 250 mg/m2 i irinotekanom 150 mg/m2 dovela je do povećanja sistemske izloženosti SN-38 za približno 20%. Pazopanib može imati veći uticaj na dispoziciju SN-38 kod osoba sa UGT1A1*28 polimorfizmom u odnosu na osobe sa divljim tipom alela. Međutim, UGT1A1 genotip nije uvek adekvatan prognostički faktor za uticaj pazopaniba na distribuciju SN-38. Potreban je oprez kada se pazopanib primenjuje istovremeno sa supstratima UGT1A1.
Dejstvo istovremene primene pazopaniba i simvastatina
Istovremena primena pazopaniba i simvastatina povećava incidencu porasta vrednosti ALT. Rezultati
dobijeni meta analizom zbirnih podataka iz različitih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom pokazuju da je ALT > 3 x ULN prijavljen kod 126/895 (14%) pacijenata koji nisu koristili statine, u poređenju sa 11/41 (27%) pacijenata koji su istovremeno koristili simvastatin (p=0,038). Ukoliko se kod pacijenta koji je na istovremenoj terapiji lekom simvastatin javi porast vrednosti ALT, treba pratiti smernice za primenu pazopaniba i prekinuti terapiju simvastatinom (videti odeljak 4.4). Dodatno, istovremenu primenu pazopaniba i drugih statina treba oprezno razmotriti zbog nepostojanja dovoljno podataka na osnovu kojih bi se mogao utvrditi uticaj njihove primene na vrednosti ALT. Ne može se isključiti mogućnost uticaja pazopaniba na farmakokinetiku ostalih statina (npr. atorvastatin, fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin).
Dejstvo hrane na pazopanib
Primena pazopaniba uz obrok sa visokim ili niskim sadržajem masti dovodi do povećanja PIK i Cmax za približno 2 puta. Stoga pazopanib treba primenjivati najmanje jedan sat pre ili dva sata posle obroka.
Lekovi koji povećavaju pH želuca
Istovremena primena pazopaniba sa esomeprazolom smanjuje bioraspoloživost pazopaniba za približno 40% (PIK i Cmax) tako da istovremenu primenu pazopaniba sa lekovima koji povećavaju pH u želucu treba izbegavati. Ukoliko je neophodno istovremeno sa pazopanibom uzimati inhibitore protonske pumpe (PPI), preporučuje se primena pazopaniba van obroka, jednom dnevno, uveče, zajedno sa PPI. Ukoliko je neophodno istovremeno sa pazopanibom uzimati antagonistu H2-receptora, pazopanib treba uzeti van obroka, najmanje 2 sata pre ili najmanje 10 sati posle primene doze antagoniste H2-receptora. Pazopanib treba primeniti najmanje 1 sat pre ili 2 sata posle primene kratkodelujućih antacida. Preporuke o načinu primene pazopaniba istovremeno sa PPI i antagonistima H2-receptora zasnovane su na fiziološkim razmatranjima.
Trudnoća/kontracepcija kod muškaraca i žena
Nema odgovarajućih podataka o primeni pazopaniba kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Nije poznat potencijalni rizik za ljude.
Pazopanib ne treba primenjivati tokom trudnoće, osim ukoliko kliničko stanje žene zahteva lečenje pazopanibom. Ukoliko se pazopanib primenjuje tokom trudnoće ili ukoliko pacijentkinja zatrudni u toku terapije pazopanibom, treba joj objasniti potencijalnu opasnost po plod.
Ženama u reproduktivnom periodu treba savetovati da tokom terapije i najmanje 2 nedelje nakon završetka terapije pazopanibom koriste odgovarajuću kontracepciju i izbegavaju trudnoću dok primaju terapiju pazopanibom.
Muškarci (uključujući one kojima je urađena vazektomija) treba da koriste prezervative tokom seksualnog odnosa dok uzimaju pazopanib i najmanje 2 nedelje nakon završetka terapije pazopanibom da bi se izbegla potencijalna izloženost trudnih partnerki i partnerki koje su u reproduktivnom periodu ovom leku.
Dojenje
Nije utvrđeno da li je bezbedno koristiti pazopanib tokom perioda dojenja. Nije poznato da li se pazopanib ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Nema podataka o izlučivanju pazopaniba u mleko životinja. Ne može se isključiti rizik po odojče. Dojenje treba prekinuti tokom terapije pazopanibom.
Plodnost
Studije na životinjama ukazuju da terapija pazopanibom može da utiče na plodnost mužjaka i ženki (videti odeljak 5.3).
Lek Pazopanib Evropa Lek Pharma nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Na osnovu farmakologije pazopaniba ne može se predvideti štetan uticaj na takve aktivnosti. Klinički status pacijenta i profil neželjenih događaja pazopaniba treba imati na umu kada se razmatra sposobnost pacijenta da izvršava zadatke koji zahtevaju rasuđivanje, motoričke ili kognitivne veštine. Pacijenti treba da izbegavaju upravljanje vozilom ili rukovanje mašinama ako osećaju vrtoglavicu, zamor ili slabost.
Sažetak bezbednosnog profila
Integrisani podaci iz pivotalnog kliničkog ispitivanja RCC (VEG105192, n=290), produžetka kliničkog ispitivanja (VEG107769, n=71), potpornog kliničkog ispitivanja faze II (VEG102616, n=225) i randomizovanog ispitivanja neinferiornosti, otvorenog dizajna, sa paralelnim grupama, faze III (VEG108844, n=557) su procenjivani u smislu ukupne bezbednosti i podnošljivosti pazopaniba (ukupan n=1149) kod ispitanika sa RCC (videti odeljak 5.1).
Integrisani podaci iz pivotalnog STS ispitivanja (VEG110727, n=369) i dodatnog ispitivanja faze II (VEG20002, n=142) procenjeni su prilikom sveobuhvatne procene bezbednosti i podnošljivosti pazopaniba (ukupna populacija za procenu bezbednosti n=382) kod ispitanika sa STS (videti odeljak 5.1).
Najvažnije ozbiljne neželjene reakcije identifikovane u RCC ili STS kliničkim ispitivanjima bile su: prolazni ishemijski napad, ishemijski moždani udar, ishemija miokarda, infarkt miokarda i infarkt mozga, poremećaj srčane funkcije, gastrointestinalna perforacija i fistula, produženje QT intervala, torsade de pointes i pulmonalno, gastrointestinalno i cerebralno krvarenje, s tim da su sve neželjene reakcije prijavljene kod <1% lečenih pacijenata. Ostale, važne, ozbiljne neželjene reakcije identifikovane u STS kliničkim ispitivanjima uključile su venske tromboebolijske događaje, poremećaj funkcije leve komore i pneumotoraks.
Neželjeni događaji sa smrtnim ishodom za koje se smatralo da mogu biti u vezi sa pazopanibom obuhvatali su gastrointestinalno krvarenje, pulmonalno krvarenje/hemoptizu, poremećaj funkcije jetre, perforaciju intestinuma i ishemijski moždani udar.
Najčešće neželjene reakcije (koje su se javile kod najmanje 10% pacijenata) bilo kog stepena u RCC i STS kliničkim ispitivanjima obuhvatale su: dijareju, promenu boje kose, hipopigmentaciju kože, eksfolijativni osip, hipertenziju, mučninu, glavobolju, zamor, anoreksiju, povraćanje, disgeuziju, stomatitis, smanjenu telesnu masu, bol, povećane vrednosti alanin aminotransferaze i povećane vrednosti aspartat aminotransferaze.
Neželjene reakcije, svih stepena, koje su prijavljene kod ispitanika sa RCC i STS ili tokom perioda nakon stavljanja leka u promet su navedene u nastavku, prema MedDRA klasi sistema organa, učestalosti i stepenu težine. Sledeća konvencija je korišćena za klasifikaciju učestalosti: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000) i nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
Kategorije su definisane prema apsolutnoj učestalosti javljanja na osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja. Procenjivani su takođe i postmarketinški podaci o bezbednosti i podnošljivosti iz svih
kliničkih ispitivanja sa pazopanibom i iz spontanih prijava. Neželjene reakcije sa istom učestalošću u okviru svake klase sistema organa navedene su prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Tabela 2 Neželjene reakcije vezane za terapiju, prijavljene u RCC kliničkim ispitivanjima (n
= 1149) ili nakon stavljanja leka u promet
| Klasa Sistema organa | Učestalost (svi gradusi) | Neželjene reakcije | Svigradusi n (%) | Gradus 3n (%) | Gradus 4n (%) |
| Infekcije i infestacije | često | infekcije (sa neutropenijom ilibez nje)† | nije poznato | nije poznato | nije poznato |
| povremeno | gingivalna infekcija | 1 (<1%) | 0 | 0 | |
| infektivniperitonitis | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Neoplazme - benigne, maligne i neodređene(uključujući ciste i polipe) | povremeno | bol uzrokovan tumorom | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | često | trombocitopenija | 80 (7%) | 10(<1%) | 5 (<1%) |
| neutropenija | 79 (7%) | 20 (2%) | 4 (<1%) | ||
| leukopenija | 63 (5%) | 5 (<1%) | 0 | ||
| povremeno | policitemija | 6 (0,03%) | 1 | 0 | |
| retko | trombotična mikroangiopatija (uključujući trombotičnu trombocitopenijsk u purpuru i hemolitički uremijskisindrom)† | nije poznato | nije poznato | nije poznato | |
| Endokriniporemećaji | često | hipotireoidizam | 83 (7%) | 1 (<1%) | 0 |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | veoma često | smanjen apetite | 317(28%) | 14 (1%) | 0 |
| često | hipofosfatemija | 21 (2%) | 7 (<1%) | 0 | |
| dehidratacija | 16 (1%) | 5 (<1%) | 0 | ||
| povremeno | hipomagnezemija | 10 (<1%) | 0 | 0 | |
| nepoznata učestalost | sindrom lize tumora* | nije poznato | nije poznato | nije poznato | |
| Psihijatrijskiporemećaji | često | insomnija | 30 (3%) | 0 | 0 |
| Poremećaji nervnog sistema | veoma često | disgeuzijac | 254(22%) | 1 (<1%) | 0 |
| glavobolja | 122(11%) | 11(<1%) | 0 |
| često | vrtoglavica | 55 (5%) | 3 (<1%) | 1 (<1%) | |
| letargija | 30 (3%) | 3 (<1%) | 0 | ||
| parestezija | 20 (2%) | 2 (<1%) | 0 | ||
| periferna senzornaneuropatija | 17 (1%) | 0 | 0 | ||
| povremeno | hipoestezija | 8 (<1%) | 0 | 0 | |
| prolazni ishemijskinapad | 7 (<1%) | 4 (<1%) | 0 | ||
| somnolencija | 3 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| cerebrovaskularnidogađaj | 2 (<1%) | 1 (<1%) | 1 (<1%) | ||
| ishemijskimoždani udar | 2 (<1%) | 0 | 1 (<1%) | ||
| retko | sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije/ sindrom reverzibilne posteriorneleukoencefalopatij e† | nije poznato | nije poznato | nije poznato | |
| Poremećaji oka | često | zamagljen vid | 19 (2%) | 1 (<1%) | 0 |
| povremeno | ablacijamrežnjače† | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | |
| rascep mrežnjače† | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| diskoloracijatrepavica | 4 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Kardiološki poremećaji | povremeno | bradikardija | 6 (<1%) | 0 | 0 |
| infarkt miokarda | 5 (<1%) | 1 (<1%) | 4 (<1%) | ||
| poremećaj srčane funkcijef | 4 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| ishemija miokarda | 3 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| Vaskularni poremećaji | veoma često | hipertenzija | 473(41%) | 115(10%) | (<1%) |
| često | valunzi | 16 (1%) | 0 | 0 | |
| venskitromboembolijski događajg | 13 (1%) | 6 (<1%) | 7 (<1%) | ||
| naleti crvenila | 12 (1%) | 0 | 0 | ||
| povremeno | hipertenzivna kriza | 6 (<1%) | 0 | 2 (<1%) | |
| krvarenje | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| retko | aneurizme idisekcije arterije† | nijepoznato | nijepoznato | nijepoznato | |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | često | epistaksa | 50 (4%) | 1 (<1%) | 0 |
| disfonija | 48 (4%) | 0 | 0 | ||
| dispnea | 42 (4%) | 8 (<1%) | 1 (<1%) | ||
| hemoptizija | 15 (1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| povremeno | rinoreja | 8 (<1%) | 0 | 0 | |
| plućna hemoragija | 2 (<1%) | 0 | 0 | ||
| pneumotoraks | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| retko | intersticijska bolest pluća/pneumonitis† | nije poznato | nije poznato | nije poznato |
| Gastrointestinalni poremećaji | veoma često | dijareja | 614(53%) | 65 (6%) | 2 (<1%) |
| mučnina | 386(34%) | 14 (1%) | 0 | ||
| povraćanje | 225(20%) | 18 (2%) | 1 (<1%) | ||
| bol u abdomenua | 139(12%) | 15 (1%) | 0 | ||
| često | stomatitis | 96 (8%) | 4 (<1%) | 0 | |
| dispepsija | 83 (7%) | 2 (<1%) | 0 | ||
| flatulencija | 43 (4%) | 0 | 0 | ||
| abdominalnadistenzija | 36 (3%) | 2 (<1%) | 0 | ||
| ulceracije u ustima | 28 (2%) | 3 (<1%) | 0 | ||
| suva usta | 27 (2%) | 0 | 0 | ||
| povremeno | pankreatitis | 8 (<1%) | 4 (<1%) | 0 | |
| rektalno krvarenje | 8 (<1%) | 2 (<1%) | 0 | ||
| hematohezija | 6 (<1%) | 0 | 0 | ||
| gastrointestinalnokrvarenje | 4 (<1%) | 2 (<1%) | 0 | ||
| melena | 4 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| učestali pokreticreva | 3 (<1%) | 0 | 0 | ||
| analno krvarenje | 2 (<1%) | 0 | 0 | ||
| perforacija debelogcreva | 2 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| krvarenje u ustima | 2 (<1%) | 0 | 0 | ||
| krvarenje iz gornjeg dela gastrointestinalnogtrakta | 2 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| enterokutana fistula | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| hematemeza | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| hemoroidalnokrvarenje | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| perforacija ileusa | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) | ||
| ezofagealnokrvarenje | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| retroperitonealnokrvarenje | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Hepatobilijarni poremećaji | često | hiperbilirubinemija | 38 (3%) | 2 (<1%) | 1 (<1%) |
| poremećaj funkcijejetre | 29 (3%) | 13 (1%) | 2 (<1%) | ||
| hepatotoksičnost | 18 (2%) | 11(<1%) | 2 (<1%) | ||
| povremeno | žutica | 3 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | |
| lezija jetreuzrokovana lekovima | 2 (<1%) | 2 (<1%) | 0 | ||
| insuficijencijajetre† | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) | ||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | veoma često | promena boje kose | 404(35%) | 1 (<1%) | 0 |
| sindrom | 206 | 39 (3%) | 0 |
| palmarnoplantarneeritrodizestezije | (18%) | ||||
| alopecija | 130(11%) | 0 | 0 | ||
| osip | 129(11%) | 7 (<1%) | 0 | ||
| često | hipopigmentacija kože | 52 (5%) | 0 | 0 | |
| suva koža | 50 (4%) | 0 | 0 | ||
| pruritus | 29 (3%) | 0 | 0 | ||
| eritem | 25 (2%) | 0 | 0 | ||
| depigmentacijakože | 20 (2%) | 0 | 0 | ||
| hiperhidroza | 17 (1%) | 0 | 0 | ||
| povremeno | poremećaji noktiju | 11 (<1%) | 0 | 0 | |
| ljuštenje kože | 10 (<1%) | 0 | 0 | ||
| fotosenzitivnareakcija | 7 (<1%) | 0 | 0 | ||
| eritemski osip | 6 (<1%) | 0 | 0 | ||
| poremećaj kože | 5 (<1%) | 0 | 0 | ||
| makularni osip | 4 (<1%) | 0 | 0 | ||
| osip praćensvrabom | 3 (<1%) | 0 | 0 | ||
| vezikularni osip | 3 (<1%) | 0 | 0 | ||
| generalizovanipruritus | 2 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| generalizovaniosip | 2 (<1%) | 0 | 0 | ||
| papularni osip | 2 (<1%) | 0 | 0 | ||
| plantarni eritem | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| kožni ulkus† | nije poznato | nije poznato | nije poznato | ||
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | često | artralgija | 48 (4%) | 8 (<1%) | 0 |
| mijalgija | 35 (3%) | 2 (<1%) | 0 | ||
| spazam mišića | 25 (2%) | 0 | 0 | ||
| povremeno | mišićno-koštanibol | 9 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | veoma često | proteinurija | 135(12%) | 32 (3%) | 0 |
| povremeno | krvarenje izurinarnog trakta | 1 (<1%) | 0 | 0 | |
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki | povremeno | menoragija | 3 (<1%) | 0 | 0 |
| vaginalnokrvarenje | 3 (<1%) | 0 | 0 | ||
| metroragija | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | veoma često | zamor | 415(36%) | 65 (6%) | 1 (<1%) |
| često | zapaljenjesluzokože | 86 (7%) | 5 (<1%) | 0 | |
| astenija | 82 (7%) | 20 (2%) | 1 (<1%) | ||
| edemb | 72 (6%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| bol u grudima | 18 (2%) | 2 (<1%) | 0 | ||
| povremeno | drhtavica | 4 (<1%) | 0 | 0 | |
| poremećaj | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| sluzokože | |||||
| Ispitivanja | veoma često | povećane vrednostialanin aminotransferaze | 246(21%) | 84 (7%) | 14 (1%) |
| povećane vrednostiaspartat aminotransferaze | 211(18%) | 51 (4%) | 10 (<1%) | ||
| često | gubitak telesnemase | 96 (8%) | 7 (<1%) | 0 | |
| povećane koncentracijebilirubina u krvi | 61 (5%) | 6 (<1%) | 1 (<1%) | ||
| povećanekoncentracije kreatinina u krvi | 55 (5%) | 3 (<1%) | 0 | ||
| povećane vrednostilipaze | 51 (4%) | 21 (2%) | 7 (<1%) | ||
| smanjen broj belihkrvnih ćelija d | 51 (4%) | 3 (<1%) | 0 | ||
| povećane vrednosti tireoidnogstimulišućeg hormona u krvi | 36 (3%) | 0 | 0 | ||
| povećane vrednostiamilaze | 35 (3%) | 7 (<1%) | 0 | ||
| povećane vrednosti gama-glutamiltransferaze | 31 (3%) | 9 (<1%) | 4 (<1%) | ||
| povišen krvnipritisak | 15 (1%) | 2 (<1%) | 0 | ||
| povećane koncentracije ureeu krvi | 12 (1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| poremećajvrednost i testova funkcijejetre | 12 (1%) | 6 (<1%) | 1 (<1%) | ||
| povremeno | povećane vrednostienzima jetre | 11 (<1%) | 4 (<1%) | 3 (<1%) | |
| smanjenekoncentracije glukoze u krvi | 7 (<1%) | 0 | 1 (<1%) | ||
| produžen QT interval naelektrokardiogram u | 7 (<1%) | 2 (<1%) | 0 | ||
| povećane vrednostitransaminaza | 7 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| poremećaj vrednosti testa funkcije tireoidnežlezde | 3 (<1%) | 0 | 0 | ||
| povišen dijastolni krvni pritisak | 2 (<1%) | 0 | 0 | ||
| povišen sistolni | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| krvni pritisak | |||||
| † Neželjena reakcija prijavljena nakon stavljanja leka u promet koja se može dovesti u vezu sa terapijom (spontane prijave događaja i ozbiljne neželjene reakcije iz svih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom).* Neželjena reakcija prijavljena samo nakon stavljanja leka u promet koja se može dovesti u vezu sa terapijom. Učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka.Sledeći termini su kombinovani:a Bol u abdomenu, bol u gornjem delu abdomena i bol u donjem delu abdomenab Edem, periferni edem, edem oko očiju, lokalizovani edem i edem licac Disgezija, ageuzija i hipogeuzijad Smanjen broj belih krvnih ćelija, smanjen broj neutrofila i smanjen broj leukocitae Smanjen apetit i anoreksijaf Poremećaj funkcije srca, poremećaj funkcije leve komore, srčana insuficijencija i restriktivna kardiomiopatijag Venski tromboembolijski događaj, duboka venska tromboza, plućna embolija i tromboza | |||||
Neutropenija, trombocitopenija i sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije češće su primećeni kod pacijenata poreklom iz istočne Azije.
Tabela 3 Neželjene reakcije vezane za terapiju, prijavljene u STS kliničkim ispitivanjima (n=382) ili nakon stavljanja leka u promet
| Klasa Sistema organa | Učestalost (svi gradusi) | Neželjene reakcije | Svigradusi n (%) | Gradus 3n (%) | Gradus 4n (%) |
| Infekcije iinfestacije | često | gingivalna infekcija | 4 (1%) | 0 | 0 |
| Neoplazme - benigne, maligne i neodređene (uključujućiciste i polipe) | veoma često | bol uzrokovan tumorom | 121(32%) | 32 (8%) | 0 |
| Poremećaji krvi i limfnog sistemaf | veoma često | leukopenija | 106(44%) | 3 (1%) | 0 |
| trombocitopenija | 86 (36%) | 7 (3%) | 2 (<1%) | ||
| neutropenija | 79 (33%) | 10 (4%) | 0 | ||
| povremeno | trombotična mikroangiopatija (uključujući trombotičnu trombocitopenijsku purpuru i hemolitičkiuremijski sindrom) | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | |
| Endokriniporemećaji | često | hipotireoidizam | 18 (5%) | 0 | 0 |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | veoma često | smanjen apetit | 108(28%) | 12 (3%) | 0 |
| hipoalbuminemijaf | 81 (34%) | 2 (<1%) | 0 | ||
| često | dehidratacija | 4 (1%) | 2 (1%) | 0 | |
| povremeno | hipomagnezemija | 1 (<1%) | 0 | 0 | |
| nepoznataučestalost | sindrom lize tumora* | nijepoznato | nijepoznato | nijepoznato | |
| Psihijatrijskiporemećaji | često | insomnija | 5 (1%) | 1 (<1%) | 0 |
| Poremećaji nervnog sistema | veoma često | disgeuzijac | 79 (21%) | 0 | 0 |
| glavobolja | 54 (14%) | 2 (<1%) | 0 | ||
| često | periferna senzornaneuropatija | 30 (8%) | 1 (<1%) | 0 |
| vrtoglavica | 15 (4%) | 0 | 0 | ||
| povremeno | somnolencija | 3 (<1%) | 0 | 0 | |
| parestezija | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| cerebralni infarkt | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) | ||
| Poremećaji oka | često | zamagljen vid | 15 (4%) | 0 | 0 |
| Kardiološki poremećaji | često | poremećaj srčanefunkcijeg | 21 (5%) | 3 (<1%) | 1 (<1%) |
| poremećaj funkcije levekomore | 13 (3%) | 3 (<1%) | 0 | ||
| bradikardija | 4 (1%) | 0 | 0 | ||
| povremeno | infarkt miokarda | 1 (<1%) | 0 | 0 | |
| Vaskularni poremećaji | veoma često | hipertenzija | 152(40%) | 26 (7%) | 0 |
| često | venski tromboembolijskidogađajd | 13 (3%) | 4 (1%) | 5 (1%) | |
| valunzi | 12 (3%) | 0 | 0 | ||
| naleti crvenila | 4 (1%) | 0 | 0 | ||
| povremeno | krvarenje | 2 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | |
| retko | aneurizme i disekcije arterije | nije poznato | nije poznato | nije poznato | |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | često | epistaksa | 22 (6%) | 0 | 0 |
| disfonija | 20 (5%) | 0 | 0 | ||
| dispnea | 14 (4%) | 3 (<1%) | 0 | ||
| kašalj | 12 (3%) | 0 | 0 | ||
| pneumotoraks | 7 (2%) | 2 (<1%) | 1 (<1%) | ||
| štucanje | 4 (1%) | 0 | 0 | ||
| plućna hemoragija | 4 (1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| povremeno | orofaringealni bol | 3 (<1%) | 0 | 0 | |
| bronhijalno krvarenje | 2 (<1%) | 0 | 0 | ||
| rinoreja | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| hemoptizija | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| retko | intersticijijska bolestpluća/pneumonitis† | nijepoznato | nijepoznato | nijepoznato | |
| Gastrointestinalni poremećaji | veoma često | dijareja | 174(46%) | 17 (4%) | 0 |
| mučnina | 167(44%) | 8 (2%) | 0 | ||
| povraćanje | 96 (25%) | 7 (2%) | 0 | ||
| bol u abdomenua | 55 (14%) | 4 (1%) | 0 | ||
| stomatitis | 41 (11%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| često | abdominalna distenzija | 16 (4%) | 2 (1%) | 0 | |
| suva usta | 14 (4%) | 0 | 0 | ||
| dispepsija | 12 (3%) | 0 | 0 | ||
| krvarenje u ustima | 5 (1%) | 0 | 0 | ||
| flatulencija | 5 (1%) | 0 | 0 | ||
| analno krvarenje | 4 (1%) | 0 | 0 | ||
| povremeno | gastrointestinalnokrvarenje | 2 (<1%) | 0 | 0 | |
| rektalno krvarenje | 2 (<1%) | 0 | 0 | ||
| enterokutana fistula | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| gastrično krvarenje | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| melena | 2 (<1%) | 0 | 0 | ||
| ezofagealno krvarenje | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) |
| peritonitis | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| retroperitonealnokrvarenje | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| krvarenje iz gornjih delovagastrointestinalnog trakta | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| perforacija ileusa | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) | ||
| Hepatobilijarni poremećaji | povremeno | poremećaj funkcije jetre | 2 (<1%) | 0 | 1 (<1%) |
| nepoznataučestalost | insuficijencija jetre* | nijepoznato | nijepoznato | nijepoznato | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | veoma često | promena boje kose | 93 (24%) | 0 | 0 |
| hipopigmentacija kože | 80 (21%) | 0 | 0 | ||
| eksfolijativni osip | 52 (14%) | 2 (<1%) | 0 | ||
| često | alopecija | 30 (8%) | 0 | 0 | |
| poremećaj kožec | 26 (7%) | 4 (1%) | 0 | ||
| suva koža | 21 (5%) | 0 | 0 | ||
| hiperhidroza | 18 (5%) | 0 | 0 | ||
| poremećaj noktiju | 13 (3%) | 0 | 0 | ||
| pruritus | 11 (3%) | 0 | 0 | ||
| eritem | 4 (1%) | 0 | 0 | ||
| povremeno | ulkus na koži | 3 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | |
| osip | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| papularni osip | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| fotosenzitivna reakcija | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| sindrom palmarno- plantarneeritrodizestezije | 2 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnogtkiva | često | mišićno-koštani bol | 35 (9%) | 2 (<1%) | 0 |
| mijalgija | 28 (7%) | 2 (<1%) | 0 | ||
| spazam mišića | 8 (2%) | 0 | 0 | ||
| povremeno | artralgija | 2 (<1%) | 0 | 0 | |
| Poremećaji bubrega i urinarnogsistema | povremeno | proteinurija | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| Poremećaji reproduktivnogsistema i dojki | povremeno | vaginalno krvarenje | 3 (<1%) | 0 | 0 |
| menoragija | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | veoma često | zamor | 178(47%) | 34 (9%) | 1 (<1%) |
| često | edemb | 18 (5%) | 1 (<1%) | 0 | |
| bol u grudima | 12 (3%) | 4 (1%) | 0 | ||
| drhtavica | 10 (3%) | 0 | 0 | ||
| povremeno | zapaljenje sluzokožee | 1 (<1%) | 0 | 0 | |
| astenija | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Ispitivanjah | veoma često | gubitak telesne mase | 86 (23%) | 5 (1%) | 0 |
| često | neuobičajen nalaz pripregledu uha, nosa i grlae | 29 (8%) | 4 (1%) | 0 | |
| povećane vrednosti alanin aminotransferaze | 8 (2%) | 4 (1%) | 2 (<1%) | ||
| neubičajene vrednostiholesterola u krvi | 6 (2%) | 0 | 0 | ||
| povećane vrednosti | 5 (1%) | 2 (<1%) | 2 (<1%) |
| aspartataminotransferaze | |||||
| povećane vrednosti gama-glutamiltransferaze | 4 (1%) | 0 | 3 (<1%) | ||
| povremeno | povećane koncentracijebilirubina u krv | 2 (<1%) | 0 | 0 | |
| povećane vrednosti aspartataminotransferaze | 2 (<1%) | 0 | 2 (<1%) | ||
| povećane vrednostialanin aminotransferaze | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) | ||
| smanjen broj trombocita | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) | ||
| produžen QT interval naelektrokardiogramu | 2 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| † Neželjena reakcija prijavljena nakon stavljanja leka u promet koja se može dovesti u vezu sa terapijom (spontane prijave događaja i ozbiljne neželjene reakcije iz svih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom).* Neželjena reakcija prijavljena samo nakon stavljanja leka u promet koja se može dovesti u vezu sa terapijom. Učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka.Sledeći termini su kombinovani:a Bol u abdomenu, bol u gornjem delu abdomena i gastrointestinalni bolb Edem, periferni edem i edem očnih kapakac Većina ovih slučajeva bili su sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezijed Venski tromboembolijski događaji – uključuju duboku vensku trombozu, plućnu emboliju i trombozue Većina ovih slučajeva opisuje mukozitisf Učestalost se zasniva na tabeli laboratorijskih vrednosti iz VEG110727 (N=240). Oni su od strane istraživača ređe prijavljeni kao neželjeni događaji nego što to pokazuju tabele laboratorijskih vrednosti.g Događaji poremećaja funkcije srca – obuhvataju poremećaj funkcije leve komore, srčanu insuficijenciju i restriktivnu kardiomiopatijuh Učestalost se zasniva na neželjenim događajima koje su prijavili istraživači. Istraživači su ređe prijavljivali laboratorijske poremećaje kao neželjene događaje nego što su naznačene u tabelama laboratorijskih vrednosti. | |||||
Neutropenija, trombocitopenija i sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije češće su primećeni kod pacijenata porekla iz istočne Azije.
Pedijatrijska populacija
Bezbednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata bio je sličan onom koji je prijavljen kod odraslih koji su uzimali pazopanib u odobrenim indikacijama na osnovu podataka dobijenih od 44 pedijatrijska pacijenta iz ispitivanja faze I ADVL0815 sudije i 57 pedijatrijskih pacijenata iz ispitivanja faze II PZP034X2203 studije (videti odeljak 5.1).
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
U kliničkim ispitivanjima procenjivale su se doze pazopaniba do 2000 mg. Zamor 3. gradusa (toksičnost koja ograničava dozu) primećen je kod 1 od 3 pacijenta koji su primali dozu od 2000 mg dnevno, a hipertenzija 3. gradusa kod 1 od 3 pacijenta koji su primali dozu od 1000 mg dnevno.
Ne postoji specifičan antidot za predoziranje pazopanibom i terapija predoziranja treba da se sastoji od opštih suportivnih mera.
Farmakološki podaci - Pazopanib 200mg
Farmakoterapijska grupa: antineoplastici; inhibitori protein kinaze; ostali inhibitori protein kinaze.
ATC šifra: L01EX03 Mehanizam dejstva
Pazopanib, namenjen za oralnu upotrebu, je snažan inhibitor tirozin kinaze (TKI) koji ciljano deluje na više vrsta receptora: receptore faktora rasta vaskularnog endotela (VEGFR) -1, -2 i -3; receptore faktora rasta poreklom iz trombocita (engl. platelet-derived growth factor, PDGFR) -α i –β i receptore faktora matičnih ćelija (c-KIT), sa vrednostima IC50 od 10, 30, 47, 71, 84, odnosno 74 nanomolara. Pazopanib je u pretkliničkim eksperimentima zavisno od doze inhibirao ligandom izazvane autofosforilacije VEGFR-2, c-KIT i PDGFR-β receptora u ćelijama. In vivo, pazopanib je inhibirao VEGF-indukovanu fosforilaciju VEGFR-2 u plućima miševa, angiogenezu kod raznih životinjskih modela i rast više ksenograftova humanog tumora kod miševa.
Farmakogenomika
U farmakogenetičkoj meta analizi podataka iz 31 kliničkog ispitivanja pazopaniba primenjenog ili kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim lekovima, ALT >5 x GGN (NCI CTC gradusa 3) pojavio se kod 19% ispitanika nosilaca alela HLA-B*57:01 i 10% ispitanika koji nisu nosioci tog alela. U ovom skupu podataka, 133/2235 (6%) pacijenata nosilo je alel HLA-B*57:01 (videti odeljak 4.4).
Klinička ispitivanja
Karcinom bubrežnih ćelija (RCC)
Bezbednost i efikasnost pazopaniba kod RCC procenjivani su u randomizovanom, dvostruko slepom, placebo kontrolisanom multicentričnom kliničkom ispitivanju. Pacijenti (N=435) sa lokalno uznapredovalim i/ili metastatskim RCC su randomizovani da primaju 800 mg pazopaniba jednom dnevno ili placebo. Primarni cilj kliničkog ispitivanja bila je procena i upoređivanje dve terapijske grupe u smislu preživljavanja bez progresije bolesti (engl. progression-free sutvival, PFS) i glavni sekundarni cilj je ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS). Ostali ciljevi bili su procena ukupne stope odgovora i trajanje odgovora.
Od ukupno 435 pacijenata u ovom kliničkom ispitivanju, 233 pacijenta nije prethodno dobijalo terapiju, a 202 su bili pacijenti druge linije, koji su prethodno primili terapiju na bazi IL-2 ili INFα. Performans status (ECOG) je bio sličan u grupi sa pazopanibom i u grupi sa placebom (ECOG 0: 42% prema 41%, ECOG 1: 58% prema 59%). Većina pacijenata imala je ili povoljne (39%) ili srednje (54%) prognostičke faktore prema skali MSKCC (engl. Memorial Sloan Kettering Cancer Centre) / Motzer. Svi pacijenti su imali histologiju svetlih ćelija (engl. clear cell) ili predominantno histologiju svetlih ćelija. Približno polovina svih pacijenata je imala bolest koja je zahvatila tri ili više organa, a
većina pacijenata je na početku ispitivanja imala metastaze, lokalizovane na plućima (74%) i/ili limfnim čvorovima (54%).
Sličan procenat pacijenata u svakoj terapijskoj grupi, prethodno nije primao terapiju ili je prethodno lečen citokinima (53% i 47% u grupi koja je primala pazopanib, 54% i 46% u grupi koja je primala placebo). Većina pacijenata (75%) iz podgrupe pacijenata prethodno lečenih citokinima, primala je terapiju na bazi interferona.
Sličan procenat pacijenata u svakoj grupi prethodno je imao nefrektomiju (89% u grupi koja je primala pazopanib i 88% u grupi koja je primala placebo) i/ili prethodnu radioterapiju (22% u grupi koja je primala pazopanib i 15% u grupi koja je primala placebo).
Primarna analiza primarnog cilja PFS zasnovana je na proceni oboljenja na osnovu nezavisne radiološke analize u ukupnoj populaciji ispitanika (pacijenti koji nisu primali terapiju i pacijenti prethodno lečeni citokinima).
Tabela 4 Ukupni rezultati efikasnosti kod RCC na osnovu nezavisne procene (VEG105192)
| Ishodi/populacija ispitanika | Pazopanib | Placebo | HR (95% CI) | p vrednost(jednostrana) |
| PFS | ||||
| Ukupno* ITT | N = 290 | N = 145 | ||
| Medijana (meseci) | 9,2 | 4,2 | 0,46 (0,34; 0,62) | <0,0000001 |
| Stopa odgovora | N = 290 | N = 145 | ||
| % (95% CI) | 30 (25,1; 35,6) | 3 (0,5; 6,4) | – | <0,001 |
| HR = hazard ratio; ITT = ukupna populacija ispitanika (engl. intent to treat); PFS = preživljavanje bez progresije bolesti. * - populacija pacijenata koja prethodno nije primala terapiju i populacija koja je prethodnolečena citokinima | ||||
Slika 1 Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na osnovu nezavisne procene za ukupnu populaciju (populacija koja prethodno nije primala terapiju i populacija prethodno lečena citokinima) (VEG105192)
x osa; meseci, y osa; procenat bez progresije bolesti, pazopanib —―— (N = 290) medijana 9,2 meseca; placebo
- (N = 145) medijana 4,2 meseca; Hazard ratio = 0,46, 95% CI (0,34; 0,62), p <0,0000001
Slika 2 Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na osnovu nezavisne procene za populaciju koja prethodno nije primala terapiju (VEG105192)
x osa; meseci, y osa; procenat bez progresije bolesti, pazopanib —―— (N = 155) medijana 11,1 meseci; placebo (N = 78) medijana 2,8 meseci; Hazard ratio = 0,40; 95% CI (0,27; 0,60), p <0,0000001
Slika 3 Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na osnovu nezavisne procene za populaciju koja je prethodno lečena citokinima (VEG105192)
x osa; meseci, y osa; procenat bez progresije bolesti, pazopanib —―— (N = 135) medijana 7,4 meseci; placebo
- (N = 67) medijana 4,2 meseca; Hazard ratio = 0,54; 95% CI (0,35; 0,84), p <0,001
Kod pacijenata koji su reagovali na terapiju, medijana vremena do postizanja odgovora iznosila je 11,9 nedelja, a medijana trajanja odgovora prema nezavisnoj analizi iznosila je 58,7 nedelja (VEG105192).
Medijana ukupnog preživljavanja (OS) prema protokolom definisanoj završnoj analizi preživljavanja bila je 22,9 meseci i 20,5 meseci [HR = 0,91 (95% CI: 0,71; 1,16; p = 0,224)] kod pacijenata randomizovanih u pazopanib, odnosno u placebo grupu. Postoji mogućnost postojanja pristrasnosti u rezultatima ukupnog preživljavanja, jer je 54% pacijenata iz placebo grupe primilo pazopanib u nastavku ispitivanja nakon progresije bolesti. 66% pacijenata na placebu primilo je narednu liniju terapije po završetku ispitivanja, u poređenju sa 30% pacijenata na pazopanibu.
Između terapijskih grupa nisu uočene statističke značajne razlike u smislu opšteg kvaliteta života prema EORTC QLQ-C30 i EuroQoL EQ-5D.
U isptivanju faze II u koje je bilo uključeno 225 pacijenata sa lokalno rekurentnim ili metastatskim karcinomom bubrežnih svetlih ćelija, na osnovu nezavisne analize, objektivna stopa odgovora iznosila je 35%, a medijana trajanja odgovora iznosila je 68 nedelja. Medijana PFS iznosila je 11,9 meseci.
Bezbednost, efikasnost i kvalitet života kod lečenja pazopanibom naspram sunitiniba su procenjivani u randomizovanom ispitivanju neinferiornosti, otvorenog dizajna, sa paralelnim grupama, faze III (VEG108844).
U ispitivanju VEG108844, pacijenti (N = 1110) sa lokalno uznapredovalim i/ili metastazirajućim RCC, koji nisu prethodno dobijali sistemsku terapiju, randomizovani su ili u grupu koja je primala 800 mg pazopaniba jednom dnevno u kontinuitetu ili 50 mg sunitiniba jednom dnevno u šestonedeljnim ciklusima doziranja, uz četvoronedeljno davanje terapije nakon čega su sledile dve nedelje bez terapije.
Primarni cilj ovog ispitivanja bio je da proceni i uporedi PFS kod pacijenata koji su primali pazopanib u odnosu na one koji su primali sunitinib. Demografske karakteristike su bile slične kod obe terapijske grupe. Svojstva bolesti pri inicijalnoj dijagnozi kao i pri skriningu raspoređene su između terapijskih grupa tako da je većina pacijenata histološki imala karcinom svetlih ćelija i bolest IV stadijuma.
Ispitivanje VEG108844 je postiglo primarni ishod PFS i pokazalo da je pazopanib neinferioran sunitinibu, pošto je gornja granica intervala pouzdanosti od 95% za hazard ratio bila ispod protokolom definisane granice neinferiornosti od 1,25. Ukupni rezultati efikasnosti su sažeti u Tabeli 5.
Tabela 5 Ukupni rezultati efikasnosti (VEG108844)
| Ishod | Pazopanib N = 557 | Sunitinib N = 553 | HR (95% CI) |
| PFS | |||
| Ukupno | |||
| Medijana (meseci) | 8,4 | 9,5 | 1,047 |
| (95% CI) | (8,3; 10,9) | (8,3; 11,0) | (0,898; 1,220) |
| Ukupno preživljavanje | |||
| Medijana (meseci) | 28,3 | 29,1 | 0,915a |
| (95% CI) | (26,0; 35,5) | (25,4; 33,1) | (0,786; 1,065) |
| HR = hazard ratio; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti; a p vrednost = 0,245 (dvostrana) | |||
Slika 4 Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na osnovu nezavisne procene za ukupnu populaciju (VEG108844)
Analiza podgrupa PFS je sprovedena za 20 demografskih i prognostičkih faktora. Interval pouzdanosti od 95% za sve podgrupe obuhvata hazard ratio 1. U tri najmanje podgrupe od njih 20 je procena hazard ratio bila veća od 1,25; tj kod ispitanika bez ranije nefrektomije (n=186, HR=1,403; 95% CI (0,955; 2,061)), sa početnom vrednošću LDH > 1,5 x ULN (n=68, HR=1,72; 95% CI (0,943; 3,139)), i
sa MSKCC: nepovoljan rizik (n=119, HR=1,472; 95% CI (0,937; 2,313)).
Sarkom mekih tkiva (STS)
Efikasnost i bezbednost pazopaniba kod STS procenjena je u randomizovanom, dvostruko slepom, placebo kontrolisanom, multicentričnom, pivotalnom ispitivanju faze III (VEG110727). Ukupno 369 pacijenata sa uznapredovalim STS bilo je randomizovano na 800 mg pazopaniba jednom dnevno ili placebo. Važno je napomenuti da je samo pacijentima sa odabranim histološkim podtipovma STS bilo dozvoljeno da učestvuju u kliničkom ispitivanju, stoga se efikasnost i bezbednost pazopaniba mogu smatrati utvrđenim samo za ove podtipove STS i terapija pazopanibom treba da bude ograničena na ove podtipove STS.
Sledeći tipovi tumora su bili pogodni:
Fibroblastni (fibrosarkom kod odraslih, miksofibrosarkom, sklerozirajući epiteloidni fibrosarkom, maligni solitarni fibrozni tumori), takozvani fibrohistiocitni (pleomorfni maligni fibrozni histiocitomi [MFH], MFH džinovskih ćelija, zapaljenjski MFH), lejomiosarkomi, maligni glomus tumori, skeletnih mišića (pleomorfni i alveolarni rabdomiosarkomi), vaskularni (epitelioidni hemangioendoteliom, angiosarkom), nedovoljno diferentovani (sinovijalni, epitelioidni, alveolarni mekotkivni, svetlih ćelija, dezmoplastični malih okruglih ćelija, ekstrarenalni rabdoidni, maligni mezenhimomi, PEComi, sarkomi intime), maligni tumori ovojnica perifernih nerava, nediferentovani sarkomi mekih tkiva koji nisu drugačije klasifikovani (engl. not otherwise specified, NOS) i ostali tipovi sarkoma (koji nisu navedeni kao oni koji nisu pogodni).
Sledeći tipovi tumora nisu bili pogodni:
Adipocitni sarkom (svi podtipovi), svi rabdomiosarkomi koji nisu ni alveolarni ni pleomorfni, hondrosarkom, osteosarkom, Ewing-ovi tumori/primitivni neuroektodermalni tumori (PNET), GIST, dermatofibromatozni protuberantni sarkom, inflamatorni miofibroblastni sarkom, maligni mezoteliom i mešoviti mezodermalni tumori uterusa.
Trebalo bi napomenuti da su pacijenti sa adipocitnim sarkomom bili isključeni iz pivotalnog kliničkog ispitivanja faze III, jer u preliminarnom ispitivanju faze II (VEG20002) uočena aktivnost (PFS u 12. nedelji) pazopaniba kod adipocitnog sarkoma nije dostigla prethodno definisani stepen za dalja klinička testiranja.
Ostali ključni kriterijumi za prihvatljivost VEG110727 studije bili su: histološki dokaz o STS visokog ili srednjeg stepena maligniteta i progresija bolesti unutar 6 meseci od terapije za metastatsku bolest ili rekurencija unutar 12 meseci od neo/adjuvantne terapije.
Pre uključivanja u ispitivanje, devedeset osam procenata (98%) ispitanika prethodno je primilo doksorubicin, 70% ifosfamid, a 65% ispitanika primilo je najmanje tri ili više hemioterapijskih lekova.
Pacijenti su bili stratifikovani na osnovu kriterijuma SZO performance status (WHO PS) (0 ili 1) na početku ispitivanja, i prema broju prethodnih linija sistemske terapije za uznapredovalu bolest (0 ili 1 naspram 2+). U svakoj terapijskoj grupi, bilo je neznatno više procenata ispitanika sa 2+ linije prethodne sistemske terapije za uznapredovalu bolest (58% u placebo grupi i 55% u pazopanib terapijskoj grupi) u poređenju sa onima sa 0 ili 1 linijom prethodne sistemske terapije (42% placebo i 45% pazopanib terapijska grupa). Medijana vremena praćenja ispitanika (definisano od datuma randomizacije do datuma poslednje kontrole ili smrti) bila je slična u obe ispitivane grupe (9,36 meseci placebo [opseg od 0,69 do 23,0 meseca] i 10,04 meseci pazopanib [opseg od 0,2 do 24,3 meseca]).
Primarni cilj praćenja u ovom kliničkom ispitivanju bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS procenjeno od strane nezavisne radiološke komisije); sekundarni parametri praćenja uključivali su: ukupno preživljavanje (OS), ukupnu stopu odgovora i dužinu trajanja odgovora.
Tabela 6 Ukupni rezultati efikasnosti STS prema nazavisnoj proceni (VEG110727)
| Ishod/ispitivana populacija | Pazopanib | Placebo | HR (95% CI) | P vrednost (dvostrana) |
| PFS | ||||
| Ukupno ITT | N = 246 | N = 123 | ||
| Medijana (nedelje) | 20,0 | 7,0 | 0,35 (0,26; 0,48) | <0,001 |
| Lejiomiosarkom | N = 109 | N = 49 | ||
| Medijana (nedelje) | 20,1 | 8,1 | 0,37 (0,23; 0,60) | <0,001 |
| Podgrupe sinovijalnih sarkoma | N = 25 | N = 13 | ||
| Medijana (nedelje) | 17,9 | 4,1 | 0,43 (0,19; 0,98) | 0,005 |
| „Druge STS” podgrupe | N = 112 | N = 61 | ||
| Medijana (nedelje) | 20,1 | 4,3 | 0,39 (0,25; 0,60) | <0,001 |
| OS | ||||
| Ukupno ITT | N = 246 | N = 123 | ||
| Medijana (meseci) | 12,6 | 10,7 | 0,87 (0,67; 1,12) | 0,256 |
| Lejiomiosarkom* | N = 109 | N = 49 | ||
| Medijana (meseci) | 16,7 | 14,1 | 0,84 (0,56; 1,26) | 0,363 |
| Podgrupe sinovijalnih sarkoma | N = 25 | N = 13 |
| * | 8,7 | 21,6 | 1,62 (0,79; 3,33) | 0,115 |
| Medijana (meseci) | ||||
| N = 112 | N = 61 | |||
| „Druge STS” podgrupe* | 10,3 | 9,5 | 0,84 (0,59; 1,21) | 0,325 |
| Medijana (meseci) | ||||
| Stopa odgovora (CR+PR) | ||||
| % (95% CI) | 4 (2,3; 7,9) | 0 (0,0; 3,0) | ||
| Trajanje odgovora | ||||
| Medijana (nedelje) (95% CI) | 38,9 (16,7; 40,0) | |||
| HR = hazard ratio; ITT = ukupna populacija ispitanika; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti. CR = kompletan odgovor; PR = parcijalni odgovor. OS = ukupno preživljavanje* Ukupno preživljavanje za odgovarajuće STS histološke podgrupe (lejomiosarkom, sinovijalni sarkom i„druge” STS) trebalo bi interpretirati sa oprezom zbog malog broja ispitanika i širokog intervala pouzdanosti. | ||||
Slično poboljšanje u PFS zasnovano na proceni istraživača u studiji, uočeno je u pazopanib grupi u poređenju sa placebo grupom (HR u ukupnoj ITT populaciji: 0,39; 95% CI, 0,30 do 0,52; p < 0,001).
Slika 5 Kaplan-Meier-ova kriva za preživljavanje bez progresije bolesti kod STS prema nezavisnoj proceni za ukupnu populaciju (VEG11072)
U finalnoj analizi OS, sprovedenoj nakon što se javilo 76% (280/369) događaja (HR 0,87; 95% CI 0,67; 1,12 p=0,256), nisu uočene značajne razlike u OS između dve terapijske grupe.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanje faze I (ADVL0815) pazopaniba sprovedeno je kod 44 pedijatrijska pacijenta sa različitim rekurentnim ili refraktornim solidnim tumorima. Primarni cilj je bio ispitati najveću podnošljivu dozu (engl. maximum tolerated dose, MTD), bezbednosni profil i farmakokinetičke osobine pazopaniba kod dece. Medijana trajanja izloženosti u ovom ispitivanju bila je 3 meseca (1-23 meseca).
Ispitivanje faze II (PZP034X2203) pazopaniba sprovedeno je kod 57 pedijatrijskih pacijenata sa refraktornim solidnim tumorima uključujući rabdomiosarkom (N=12), sarkome mekih tkiva koji nisu rabdomiosarkom (N=11), Ewing-ov sarkom/pPNET (N=10), osteosarkom (N=10), neuroblastom (N=8) i hepatoblastom (N=6). Ispitivanje je bilo monoterapijsko, nekontrolisano, otvoreno ispitivanje
utvrđivanja terapijske aktivnosti pazopaniba kod dece i adolescenata uzrasta od 1 do <18 godina. Pazopanib je primenjen dnevno u obliku tablete u dozi od 450 mg/m2/doza ili u obliku oralne suspenzije u dozi od 225 mg/m2/doza. Najveća dozvoljena dnevna doza bila je 800 mg za tablete i 400 mg za oralnu suspenziju. Medijana trajanja izloženosti bila je 1,8 meseci (1 dan-29 meseci).
Rezultati ovog ispitivanja nisu pokazali nikakvu značajnu antitumorsku aktivnost u navedenoj pedijatrijskoj populaciji. Pazopanib se stoga ne preporučuje za terapiju ovih tumora kod pedijatrijskih pacijenata (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
Evropska Agencija za lekove je izuzela od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja pazopaniba u svim podgrupama pedijatrijske populacije u terapiji karcinoma bubrega i bubrežne karlice (izuzev nefroblastoma, nefroblastomatoze, sarkoma svetlih ćelija, mezoblastnog nefroma, karcinoma medule bubrega i rabdoidnog tumora bubrega) (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
Resorpcija
Nakon oralne primene pojedinačne doze pazopaniba od 800 mg kod pacijenata sa solidnim tumorima, dobijene su: Cmax (maksimalna koncentracija u plazmi) od približno 19 ± 13 mikrograma/mL, za medijanu od 3,5 sati (u rasponu od 1,0 do 11,9 sati) i PIK0-∞ od približno 650 ± 500 mikrograma x h/mL. Dnevno doziranje dovodi do povećanja PIK0-T za 1,23 do 4 puta.
Pri dozama pazopaniba iznad 800 mg nije došlo do konzistentnog povećanja PIK ili Cmax.
Sistemska izloženost pazopanibu se povećava kada se pazopanib uzima zajedno sa hranom. Primena pazopaniba uz obrok sa visokim ili niskim sadržajem masti, dovodi do povećanja PIK i Cmax od približno 2 puta. Stoga, pazopanib treba primenjivati najmanje dva sata posle jela ili jedan sat pre jela (videti odeljak 4.2).
Primena izmrvljene tablete pazopaniba od 400 mg povećava PIK(0-72) za 46% i Cmax približno dva puta, dok je tmax kraće za približno 2 sata, u poređenju sa primenom cele tablete. Ovi rezultati pokazuju da se bioraspoloživost i stepen resorpcije pazopaniba nakon oralne primene, povećavaju, nakon primene izmrvljene tablete u odnosu na primenu cele tablete (videti odeljak 4.2).
Distribucija
Vezivanje pazopaniba za protein iz humane plazme in vivo je veće od 99% i ne zavisi od koncentracije leka u plazmi u rasponu koncentracije od 10 do 100 mikrograma/mL. In vitro studije ukazuju da je pazopanib supstrat za P-gp i BCRP.
Biotransformacija
Rezultati in vitro ispitivanja pokazuju da je metabolizam pazopaniba posredovan primarno preko CYP3A4, uz manji doprinos CYP1A2 i CYP2C8. Četiri glavna metabolita pazopaniba čine samo 6% izloženosti leka u plazmi. Jedan od ovih metabolita inhibira proliferaciju VEGF-stimulisanih endotelnih ćelija umbilikalne vene kod ljudi, sa sličnim potencijalom kao pazopanib, a drugi su od 10 do 20 puta manje aktivni. Dakle, aktivnost pazopaniba najvećim delom zavisi od izloženosti nepromenjenom pazopanibu.
Eliminacija
Pazopanib se sporo eliminiše sa prosečnim poluvremenom eliminacije od 30,9 sati, nakon primene
preporučene doze od 800 mg. Eliminacija se primarno vrši putem fecesa, a putem bubrega se eliminiše manje od 4% primenjene doze.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Rezultati pokazuju da se manje od 4% oralno primenjenog pazopaniba eliminiše urinom kao pazopanib i njegovi metaboliti. Rezultati populacionih farmakokinetičkih studija (podaci dobijeni kod ispitanika sa početnim vrednostima klirensa kreatinina od 30,8 mL/min do 150 mL/min) pokazuju da je malo verovatno da oštećenje funkcije bubrega ima klinički značajan uticaj na farmakokinetiku pazopaniba. Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa klirensom kreatinina većim od 30 mL/min. Savetuje se oprez kod pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 30 mL/min, s obzirom na to da nema podataka o primeni pazopaniba u ovoj populaciji pacijenata (videti odeljak 4.2).
Oštećenje funkcije jetre Blago
Medijana Cmax i PIK(0-24) pazopaniba u stanju dinamičke ravnoteže kod pacijenata sa blagim poremećajem parametara funkcije jetre (definisano bilo kao normalne vrednosti bilirubina i bilo koji stepen povećanja vrednosti ALT ili povećanje koncentracije bilirubina do 1,5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti (ULN) bez obzira na vrednosti ALT) nakon primene 800 mg jednom dnevno su slični medijani kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (videti Tabelu 7). 800 mg pazopaniba, jednom dnevno, je preporučena doza kod pacijenata sa blagim poremećajem parametara funkcije jetre u serumu (videti odeljak 4.2).
Umereno
Maksimalna podnošljiva doza (MTD) pazopaniba kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (definisan kao povećanje vrednosti bilirubina > 1,5 puta do 3 puta ULN bez obzira na vrednost ALT) bila je 200 mg, jednom dnevno. Medijana vrednosti Cmax i PIK(0-24) u stanju dinamičke ravnoteže nakon primene 200 mg pazopaniba jednom dnevno, kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre bila je približno 44%, odnosno 39% od odgovarajuće vrednosti medijane nakon primene 800 mg, jednom dnevno, kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (videti Tabelu 7).
Na osnovu podataka o bezbednosti i podnošljivosti, kod osoba sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, dozu pazopaniba treba smanjiti na 200 mg, jednom dnevno (videti odeljak 4.2).
Teško
Medijana vrednosti Cmax i PIK(0-24) u stanju dinamičke ravnoteže nakon primene 200 mg pazopaniba jednom dnevno kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre bila je približno 18% i 15% od odgovarajuće vrednosti medijane nakon primene 800 mg, jednom dnevno, kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre. Zbog smanjene izloženosti i ograničene hepatične rezerve, ne preporučuje se primena pazopaniba kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (definisano kao ukupni bilirubin > 3 puta ULN bez obzira na vrednost ALT (videti odeljak 4.2).
Tabela 7 Medijana farmakokinetičkih parametara pazopaniba u stanju dinamičke ravnoteže kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.
| Grupa | Ispitivanadoza | Cmax (mikrogram/mL) | PIK (0-24)(mikrogram x h/mL) | Preporučenadoza |
| Normalna | 800 mg | 52,0 | 888,2 | 800 mg jednom |
| funkcija jetre | jednom | (17,1-85,7) | (345,5-1482) | dnevno |
| dnevno | ||||
| Blago oštećenje | 800 mg | 33,5 | 774,2 | 800 mg jednom |
| funkcije jetre | jednom | (11,3-104,2) | (214,7-2034,4) | dnevno |
| dnevno |
| Umereno oštećenje funkcije jetre | 200 mg jednom dnevno | 22,2(4,2-32,9) | 256,8(65,7-487,7) | 200 mg jednom dnevno |
| Teško oštećenje | 200 mg | 9,4 | 130,6 | Ne preporučuje se |
| funkcije jetre | jednom | (2,4-24,3) | (46,9-473,2) | |
| dnevno |
Pedijatrijska populacija
Nakon primene pazopaniba u dozi od 225 mg/m2 (u obliku oralne suspenzije) kod pedijatrijskih pacijenata, farmakokinetički parametri (Cmax, Tmax i PIK) bili su slični onim prethodno prijavljenim kod odraslih pacijenata lečenih sa 800 mg pazopaniba. Rezultati ne ukazuju na značajnu razliku u klirensu pazopaniba, normalizovano po površini tela, između dece i odraslih.
Farmaceutski podaci - Pazopanib 200mg
Pazopanib Evropa Lek Pharma, 200 mg, film tablete
Jezgro tablete:
Celuloza, mikrokristalna; Natrijum-skrobglikolat (tip A); Povidon K-30;
Magnezijum-stearat.
Obloga tablete:
Hipromeloza; Titan-dioksid; Makrogol 400;
Gvožđe(III)-oksid, crveni; Polisorbat 80.
Pazopanib Evropa Lek Pharma, 400 mg, film tablete
Jezgro tablete:
Celuloza, mikrokristalna; Natrijum-skrobglikolat (tip A); Povidon K-30;
Magnezijum-stearat.
Obloga tablete:
Hipromeloza; Titan-dioksid; Makrogol 400;
Polisorbat 80.
Pazopanib Evropa Lek Pharma, 200 mg, film tablete
Pakovanje: ukupno 30 kom, blister, 3 x 10 kom
Unutrašnje pakovanje leka je PVC/PE/PVDC-Aluminijumski blister koji sadrži 10 tableta.
Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.
Pakovanje: ukupno 30 kom, boca, 1 x 30 kom
Unutrašnje pakovanje leka je HDPE boca sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu, koja sadrži 30 film tableta.
Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 bocu (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.
Pazopanib Evropa Lek Pharma, 400 mg, film tablete
Pakovanje: ukupno 30 kom, blister, 3 x 10 kom
Unutrašnje pakovanje leka je PVC/PE/PVDC-Aluminijumski blister koji sadrži 10 tableta.
Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.
Pakovanje: ukupno 30 kom, boca, 1 x 30 kom
Unutrašnje pakovanje leka je HDPE boca sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu, koja sadrži 30 film tableta.
Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 bocu (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.
Pakovanje: ukupno 60 kom, boca, 1 x 60 kom
Unutrašnje pakovanje leka je HDPE boca sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu, koja sadrži 60 film tableta.
Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 bocu (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za lek.