PREVYMIS® 240mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - PREVYMIS 240mg
Lek PREVYMIS je indikovan za profilaksu reaktivacije citomegalovirusa (CMV) i CMV bolesti kod odraslih CMV-seropozitivnih primalaca [R+] alogenih transplantata hematopoetskih matičnih ćelija (engl. allogeneic hematopoietic stem cell transplant, HSCT).
Potrebno je uzeti u obzir zvanične smernice o pravilnoj primeni antivirusnih lekova.
Lečenje lekom PREVYMIS treba da započne lekar koji ima iskustva u lečenju pacijenata nakon alogene transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija.
Doziranje
Preporučena doza leka PREVYMIS je 480 mg jednom dnevno.
Lečenje lekom PREVYMIS treba započeti nakon HSCT-a. Lečenje lekom PREVYMIS može započeti na dan transplantacije, a najkasnije 28 dana nakon transplantacije. Lek PREVYMIS se može uvesti pre ili nakon prihvatanja transplantata (engl. engraftment). Profilaksu lekom PREVYMIS treba nastaviti u toku 100 dana nakon transplantacije.
Bezbednost i efikasnost primene letermovira u toku više od 100 dana nisu ispitivane u kliničkim studijama. Produžena profilaksa letermovirom u toku više od 100 dana nakon transplantacije mogla bi koristiti nekim pacijentima kod kojih postoji veliki rizik od kasne reaktivacije CMV-a (videti odeljak 5.1). Profilaksa letermovirom duža od 100 dana zahteva pažljivu procenu odnosa koristi i rizika.
Prilagođavanje doze
Ako se lek PREVYMIS primenjuje istovremeno sa ciklosporinom, dozu leka PREVYMIS treba smanjiti na 240 mg jedanput na dan (videti odeljke 4.5 i 5.2).
-
Ako se ciklosporin uvede nakon početka lečenja lekom PREVYMIS, sledeću dozu leka PREVYMIS treba smanjiti na 240 mg jednom dnevno.
-
Ako se primena ciklosporina prekine nakon uvođenja leka PREVYMIS, sledeću dozu leka PREVYMIS treba povećati na 480 mg jednom dnevno.
-
Ako se primena ciklosporina privremeno prekine zbog velikih koncentracija ciklosporina, nije potrebno prilagođavati dozu leka PREVYMIS.
Propuštena doza
Ako pacijent propusti da uzme dozu leka PREVYMIS, treba ga uputiti da je uzme čim se seti. Ako se seti tek kad je već vreme za sledeću dozu, treba da preskoči propuštenu dozu i nastavi da uzima lek prema uobičajenom rasporedu. Pacijenti ne smeju da udvostruče sledeću dozu niti da uzmu veću dozu od propisane.
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu leka PREVYMIS na osnovu starosti pacijenata (videti odeljke 5.1 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu leka PREVYMIS kod pacijenata sa blagim (Child-Pugh stadijum A) do umerenim (Child-Pugh stadijum B) oštećenjem funkcije jetre. Primena leka PREVYMIS ne preporučuje se kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C) (videti odeljak 5.2).
Istovremeno oštećenje funkcije jetre i funkcije bubrega
Primena leka PREVYMIS ne preporučuje se kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre koji uz to imaju i umereno ili teško oštećenje funkcije bubrega (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Ne preporučuje se prilagođavanje doze leka PREVYMIS kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Ne može se dati preporuka za doziranje za pacijente u terminalnoj fazi bubrežne bolesti, bez obzira na to da li su na dijalizi ili ne. Efikasnost i bezbednost nisu dokazane kod pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti.
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka PREVYMIS kod pacijenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka (videti odeljak 5.1).
Način primene
Za oralnu upotrebu.
Tabletu treba progutati celu, a može se uzeti sa hranom ili bez nje. Tableta se ne sme lomiti, drobiti ni žvakati.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Istovremena primena sa pimozidom (videti odeljke 4.4 i 4.5).
Istovremena primena sa ergot alkaloidima (videti odeljke 4.4 i 4.5).
Istovremena primena sa kantarionom (Hypericum perforatum) (videti odeljak 4.5). Kada se letermovir primenjuje u kombinaciji sa ciklosporinom:
Kontraindikovana je istovremena primena dabigatrana, atorvastatina, simvastatina, rosuvastatina ili pitavastatina (videti odeljak 4.5).
Praćenje CMV DNK
Bezbednost i efikasnost letermovira ustanovljene su kod pacijanata koji su pre uvođenja profilakse imali negativan nalaz testa na CMV DNK. Koncentracija CMV DNK praćena je svake nedelje do 14. nedelje nakon transplantacije, a nakon toga svake druge nedelje do 24. nedelje. U slučajevima klinički značajne koncentracije CMV DNK u krvi ili CMV bolesti prekinuta je profilaksa letermovirom i uvedena standardna preemptivna terapija (PET) ili lečenje. Kod pacijenata kojima je uvedena profilaksa letermovirom, a naknadno je utvrđeno da im je nalaz početnog testa na CMV DNK bio pozitivan, profilaksa se mogla nastaviti ako nisu bili ispunjeni kriterijumi za PET (videti odeljak 5.1).
Rizik od neželjenih reakcija ili smanjenog terapijskog efekta zbog interakcija između lekova
Istovremena primena leka PREVYMIS sa određenim lekovima može dovesti do poznatih ili potencijalno značajnih interakcija između lekova, od kojih neke mogu uzrokovati:
-
potencijalne klinički značajne neželjene reakcije zbog povećane izloženosti istovremeno primenjenim lekovima ili letermoviru;
-
značajan pad koncentracija istovremeno primenjenih lekova u plazmi, što može smanjiti terapijski efekat istovremeno primenjenih lekova.
U Tabeli 1 navedeni su koraci za sprečavanje ili zbrinjavanje ovih poznatih ili potencijalno značajnih interakcija između lekova, uključujući preporuke za doziranje (videti odeljke 4.3 i 4.5).
Interakcije sa drugim lekovima
Lek PREVYMIS treba primenjivati uz oprez zajedno sa lekovima uske terapijske širine koji su supstrati CYP3A (npr. alfentanil, fentanil i hinidin) jer njihova istovremena primena može povećati koncentracije supstrata CYP3A u plazmi. Preporučuje se pažljivo praćenje i/ili prilagođavanje doze istovremeno primenjenih supstrata CYP3A (videti odeljak 4.5).
Generalno se preporučuje pojačano praćenje koncentracija ciklosporina, takrolimusa i sirolimusa tokom prve 2 nedelje nakon uvođenja i nakon prekida primene letermovira (videti odeljak 4.5).
Letermovir je umeren induktor enzima i transportera. Indukcija može dovesti do smanjenja koncentracija u plazmi nekih lekova koji se metabolišu i prenose (videti odeljak 4.5). Stoga se preporučuje terapijsko praćenje koncentracija vorikonazola. Treba izbegavati istovremenu primenu dabigatrana zbog rizika da njegova efikasnost bude smanjena.
Letermovir može povećati koncentracije u plazmi lekova koje prenosi OATP1B1/3, kao što su mnogi statini (videti odeljak 4.5 i Tabelu 1).
Pomoćne supstance
Lek PREVYMIS sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukoznogalaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.
Opšte informacije o razlikama u izloženosti između različitih režima lečenja letermovirom
-Procenjena izloženost letermoviru u plazmi razlikuje se u zavisnosti od režima doziranja koji se koristi (videti Tabelu u odeljku 5.2). Zbog toga će kliničke posledice interakcija između lekova za letermovir zavisiti od toga da li se on primenjuje u kombinaciji sa ciklosporinom ili ne.
-Primena ciklosporina u kombinaciji sa letermovirom može dovesti do izraženijih ili dodatnih efekata na istovremeno primenjene lekove u odnosu na primenu samo letermovira (videti Tabelu 1).
Dejstvo drugih lekova na letermovir
Putevi eliminacije letermovira in vivo su izlučivanje putem žuči i glukuronidacija. Relativna važnost tih puteva nije poznata. Oba puta eliminacije uključuju aktivan unos u hepatocite putem transportera za unos materija u jetru OATP1B1/3. Nakon unosa u jetru sledi glukuronidacija letermovira u kojoj posreduju UGT1A1 i 3. Čini se da letermovir podleže i efluksu posredovanom P-gp-om i BCRP-om u jetri i crevima (videti odeljak 5.2).
Induktori enzima koji metabolišu lekove ili transportere
Ne preporučuje se istovremena primena leka PREVYMIS (sa ciklosporinom ili bez njega) i snažnih ili umerenih induktora transportera (npr. P-gp-a) i/ili enzima (npr. UGT-ova) jer to može dovesti do supterapijske izloženosti letermoviru (videti Tabelu 1).
-Primeri snažnih induktora uključuju: rifampicin, fenitoin, karbamazepin, kantarion (Hypericum perforatum), rifabutin i fenobarbital.
-Primeri umerenih induktora uključuju; tioridazin, modafinil, ritonavir, lopinavir, efavirenz i etravirin.
Istovremena primena rifampicina dovela je do početnog povećanja koncentracija letermovira u plazmi (zbog inihibicije OATP1B1/3 i/ili P-gp-a) koje nije bilo klinički značajno, a zatim je, sa narednom istovremenom primenom rifampicina, usledilo klinički značajno smanjenje koncentracija letermovira u plazmi (zbog indukcije P-gp-a/UGT-a) (videti Tabelu 1).
Dodatni efekti drugih lekova na letermovir koji su relevantni kod primene u kombinaciji sa ciklosporinom
Inhibitori OATP1B1 ili 3
Istovremena primena leka PREVYMIS i lekova koji su inhibitori transportera OATP1B1/3 može povećati koncentracije letermovira u plazmi. Ako se lek PREVYMIS primenjuje istovremeno sa ciklosporinom (snažnim inhibitorom OATP1B1/3), preporučena doza leka PREVYMIS je 240 mg jednom dnevno (videti Tabelu 1 i odeljke 4.2 i 5.2). Preporučuje se oprez ako se kombinaciji letermovira i ciklosporina dodaju drugi inhibitori OATP1B1/3.
-Primeri inhibitora OATP1B1 uključuju gemfibrozil, eritromicin, klaritromicin i nekoliko inhibitora proteaze (atazanavir, simeprevir).
Inhibitori P-gp-a/BCRP-a
Rezultati in vitro ukazuju na to da je letermovir supstrat P-gp-a/BCRP-a. Promene koncentracija letermovira u plazmi zbog inhibicije P-gp-a/BCRP-a itrakonazolom nisu bile klinički značajne.
Delovanje letermovira na druge lekove
Lekovi koji se uglavnom eliminišu metabolizmom ili na koje utiče aktivan transport
Letermovir je generalno induktor enzima i transportera in vivo. Osim ako ujedno ne inhibira određeni enzim ili transporter (videti u nastavku), može se očekivati indukcijski efekat. Stoga letermovir može smanjiti izloženost u plazmi i potencijalno smanjiti efikasnost istovremeno primenjenih lekova koji se uglavnom eliminišu metabolizmom ili aktivnim transportom.
Intenzitet indukcijskog delovanja zavisi od toga da li se primenjuje istovremeno sa ciklosporinom. Puno indukcijsko delovanje može se očekivati nakon 10-14 dana lečenja letermovirom. Vreme potrebno da konkretan zahvaćeni lek postigne stanje dinamičke ravnoteže takođe će uticati na vreme potrebno za postizanje punog delovanja na koncentracije u plazmi.
Letermovir je in vitro inhibitor CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP-a, UGT1A1, OATP2B1 i OAT3 pri koncentracijama koje su relevantne in vivo. Dostupna su ispitivanja in vivo u kojima se procenjivao neto efekat na CYP3A4, P-gp, OATP1B1/3 i dodatno na CYP2C19. Neto efekat in vivo na druge navedene enzime i transportere nije poznat. Detaljnije informacije nalaze se u nastavku.
Nije poznato da li može letermovir uticati na izloženost piperacilinu/tazobaktamu, amfotericinu B i mikafunginu. Potencijalne interakcije između letermovira i tih lekova nisu ispitane. Postoji teoretski rizik od smanjene izloženosti zbog indukcijskog efekta, ali intenzitet tog dejstva trenutno nije poznat, a time ni njegov klinički značaj.
Lekovi koji se metabolišu putem CYP3A
Letermovir je umeren inhibitor CYP3A in vivo. Istovremena primena leka PREVYMIS i oralnog midazolama (supstrata CYP3A) povećava koncentracije midazolama u plazmi 2-3 puta. Istovremena primena leka PREVYMIS može dovesti do klinički relevantnih porasta koncentracija istovremeno primenjenih supstrata CYP3A u plazmi (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).
-Primeri takvih lekova uključuju određene imunosupresive (npr. ciklosporin, takrolimus, sirolimus), inhibitore HMG-CoA reduktaze i amjodaron (videti Tabelu 1). Primena pimozida i ergot alkaloida je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).
Jačina inhibitornog efekta na CYP3A zavisi od toga da li se primenjuje istovremeno i ciklosporin.
Zbog inhibicije koja zavisi od vremena i istovremene indukcije, za postizanje neto inhibitornog delovanja na enzim može biti potrebno 10-14 dana. Vreme potrebno da konkretan zahvaćeni lek postigne stanje dinamičke ravnoteže takođe će uticati na vreme potrebno za postizanje punog delovanja na koncentracije u plazmi. Pri završetku lečenja potrebno je 10-14 dana za prestanak inhibitornog efekta. Ako se sprovodi praćenje, preporučuje se da se to čini tokom prve 2 nedelje nakon uvođenja i nakon prekida primene letermovira (videti odeljak 4.4).
Lekovi koje prenosi OATP1B1/3
Letermovir je inhibitor transportera OATP1B1/3. Primena leka PREVYMIS može dovesti do klinički značajnog povećanja koncentracija istovremeno primenjenih supstrata transportera OATP1B1/3 u plazmi.
-Primeri takvih lekova uključuju inhibitore HMG-CoA reduktaze, feksofenadin, repaglinid i gliburid (videti Tabelu 1).
Veličina inhibitornog efekta OATP1B1/3 na istovremeno primenjene lekove verovatno je veća kada se lek PREVYMIS primenjuje istovremeno sa ciklosporinom (snažnim inhibitorom OATP1B1/3). To treba uzeti u obzir kada se primena letermovira prekine tokom lečenja supstratom OATP1B1/3.
Lekovi koji se metabolišu putem CYP2C9 i/ili CYP2C19
Istovremena primena leka PREVYMIS i vorikonazola (supstrata CYP2C19) značajno smanjuje koncentracije vorikonazola u plazmi, što ukazuje na to da je letermovir induktor CYP2C19. Verovatno dolazi i do indukcije CYP2C9. Letermovir može smanjiti izloženost supstratima CYP2C9 i/ili CYP2C19, što može dovesti do supterapijskih vrednosti.
-Primeri takvih lekova uključuju varfarin, vorikonazol, diazepam, lansoprazol, omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, tilidin, tolbutamid (videti Tablelu 1).
Očekuje se da će efekat biti manje izražen nakon oralne primene letermovira bez ciklosporina nego nakon oralne primene letermovira u kombinaciji sa ciklosporinom. To treba uzeti u obzir kada se primena letermovira prekine tokom lečenja supstratom CYP2C9 ili CYP2C19. Za vremenski tok interakcije videti i prethodno navedene opšte informacije o indukciji.
Lekovi koji se metabolišu putem CYP2C8
Letermovir inhibira CYP2C8 in vitro, ali zbog svog indukcijskog potencijala takođe može indukovati CYP2C8. Neto efekat in vivo nije poznat.
-Primer leka koji se uglavnom eliminiše putem CYP2C8 je repaglinid (videti Tabelu 1). Istovremena primena repaglinida i letermovira, u kombinaciji sa ciklosporinom ili bez njega, se ne preporučuje.
Lekovi koje prenosi P-gp u crevima
Letermovir indukuje P-gp u crevima. Primena leka PREVYMIS može dovesti do klinički značajnog pada koncentracija u plazmi istovremeno primenjenih lekova koje u značajnoj meri prenosi P-gp u crevima, kao što su dabigatran i sofosbuvir.
Lekovi koji se metabolišu putem CYP2B6 i UGT1A1 ili koje prenose BCRP ili OATP2B1
Letermovir je generalno induktor in vivo, ali je primećeno da in vitro inhibira CYP2B6, UGT1A1, BCRP i OATP2B1. Neto efekat in vivo nije poznat. Zbog toga se koncentracije lekova koji su supstrati tih enzima ili transportera u plazmi mogu povećati ili smanjiti kod istovremene primene sa letermovirom. Može se preporučiti dodatno praćenje; videti informacije o leku za te lekove.
-Primeri lekova koji se metabolišu putem CYP2B6 uključuju bupropion.
-Primeri lekova koji se metabolišu putem UGT1A1 su raltegravir i dolutegravir.
-Primeri lekova koje prenosi BCRP uključuju rosuvastatin i sulfasalazin.
-Primer leka koji prenosi OATP2B1 je celiprolol.
Lekovi koje prenose bubrežni transporter OAT3
In vitro podaci pokazuju da je letermovir inhibitor OAT3; zbog toga bi letermovir mogao biti inhibitor
OAT3 in vivo. Koncentracije lekova koje prenosi OAT3 u plazmi mogu biti povećane.
-Primeri lekova koje prenosi OAT3 uključuju ciprofloksacin, tenofovir, imipenem i cilastin.
Opšte informacije
Ako se doze istovremeno primenjenih lekova prilagode zbog lečenja lekom PREVYMIS, treba ih ponovo prilagoditi nakon što se lečenje lekom PREVYMIS završi. Prilagođavanje doze možda će biti potrebno i kod promene imunosupresiva.
U Tabeli 1 navodi se spisak utvrđenih ili potencijalno klinički značajnih interakcija sa drugim lekovima. Opisane interakcije sa drugim lekovima baziraju se na sprovedenim ispitivanjima leka PREVYMIS ili predstavljaju predviđene interakcije između lekova koje bi mogle nastupiti kod primene leka PREVYMIS (videti odeljke 4.3, 4.4, 5.1 i 5.2).
Osim ako nije drugačije navedeno, ispitivanja interakcija sprovedena su sa oralnim letermovirom bez ciklosporina. Potrebno je imati na umu da se potencijal za interakcije i kliničke posledice mogu razlikovati u zavisnosti od toga primenjuje li se istovremeno i ciklosporin. Kod promene imunosupresiva treba ponovno proveriti preporuku za istovremenu primenu.
Tabela 1: Interakcije i preporuke za doziranje kod primene sa drugim lekovima. Treba napomenuti da tabela ne uključuje sve moguće interakcije, već daje primere klinički značajnih interakcija. Videti i prethodno navedene opšte informacije o interakcijama sa drugim lekovima.
| Istovremeno primenjen lek | Dejstvo na koncentraciju† Odnos srednjih vrednosti (90%-tni interval pouzdanosti) za PIK, Cmax(verovatan mehanizam delovanja) | Preporuke za istovremenu primenu sa lekom PREVYMIS |
| Antibiotici | ||
| nafcilin | Interakcija nije ispitivana. Očekivano:↓ letermovir(indukcija P-gp-a/UGT-a) | Nafcilin može smanjiti koncentracije letermovira u plazmi.Istovremena primena leka PREVYMIS i nafcilina se ne preporučuje. |
| Antimikotici | ||
| flukonazol (jedna doza od 400 mg)/ letermovir (jednadoza od | ↔ flukonazolPIK 1,03 (0,99; 1,08)Cmax 0,95 (0,92; 0,99)↔ letermovir | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| 480 mg) | PIK 1,11 (1,01; 1,23)Cmax 1,06 (0,93; 1,21) | |
| Interakcija u stanju dinamičke ravnoteže se nije ispitivala.Očekivano:↔ flukonazol↔ letermovir | ||
| Istovremeno primenjen lek | Dejstvo na koncentraciju† Odnos srednjih vrednosti (90%-tni interval pouzdanosti) za PIK, Cmax(verovatan mehanizam delovanja) | Preporuke za istovremenu primenu sa lekom PREVYMIS |
| itrakonazol(200 mg jednom dnevno peroralno)/letermovir (480 mg jednom dnevno peroralno) | ↔ itrakonazolPIK 0,76 (0,71; 0,81)Cmax 0,84 (0,76; 0,92)↔ letermovirPIK 1,33 (1,17; 1,51)Cmax 1,21 (1,05; 1,39) | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| posakonazol‡(jedna doza od300 mg)/letermovir (480 mg na dan) | ↔ posakonazolPIK 0,98 (0,82; 1,17)Cmax 1,11 (0,95; 1,29) | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| vorikonazol‡ (200 mg dvaputdnevno)/letermovi r (480 mg na dan) | ↓ vorikonazolPIK 0,56 (0,51; 0,62)Cmax 0,61 (0,53; 0,71)(indukcija CYP2C9/19) | Ako je istovremena primena neophodna, preporučuje se terapijsko praćenje koncentracija vorikonazola tokom prve 2 nedelje nakon uvođenja ili nakon prekida primene letermovira, kao i nakon letermovira ilipromene imunosupresiva. |
| Antimikobakterici | ||
| rifabutin | Interakcija nije ispitivana. Očekivano:↓ letermovir(indukcija P-gp-a/UGT-a) | Rifabutin može smanjiti koncentracije letermovira u plazmi.Istovremena primena leka PREVYMIS i rifabutina se ne preporučuje. |
| rifampicin | Višestruke doze rifampicina smanjuju koncentracije letermovira u plazmi.Istovremena primena leka PREVYMIS i rifampicina se ne preporučuje. | |
| (jedna doza od 600 mg oralno)/ letermovir (jedna doza od 480 mg peroralno) | ↔letermovirPIK 2,03 (1,84; 2,26)Cmax 1,59 (1,46; 1,74)C24 2,01 (1,59; 2,54)(inhibicija OATP1B1/3 i/ili P-gp-a) | |
| (jedna doza od 600 mg i.v.)/ letermovir (jedna doza od 480 mg peroralno) | ↔ letermovirPIK 1,58 (1,38; 1,81)Cmax 1,37 (1,16; 1,61)C24 0,78 (0,65; 0,93)(inhibicija OATP1B1/3 i/ili P-gp-a) | |
| (600 mg jedanput na dan peroralno)/ letermovir (480 mg jednom dnevno peroralno) | ↓ letermovirPIK 0,81 (0,67; 0,98)Cmax 1,01 (0,79; 1,28)C24 0,14 (0,11; 0,19)(Zbir inhibicije OATP1B1/3 i/ili P-gp-a i indukcijeP-gp-a/UGT-a) | |
| Istovremeno primenjen lek | Dejstvo na koncentraciju† Odnos srednjih vrednosti (90%-tni interval pouzdanosti) za PIK, Cmax(verovatan mehanizam delovanja) | Preporuke za istovremenu primenu sa lekom PREVYMIS |
| (600 mg jedanput na dan peroralno (24 sata nakon rifampicina))§/ letermovir (480 mg jednom dnevnoperoralno) | ↓ letermovirPIK 0,15 (0,13; 0,17)Cmax 0,27 (0,22; 0,31)C24 0,09 (0,06; 0,12)(indukcija P-gp-a/UGT-a) | |
| Antipsihotici | ||
| tioridazin | Interakcija nije ispitivana. Očekivano:↓ letermovir(indukcija P-gp-a/UGT-a) | Tioridazin može smanjiti koncentracije letermovira u plazmi.Istovremena primena leka PREVYMIS i tioridazina se ne preporučuje. |
| Antagonisti endotelina | ||
| bosentan | Interakcija nije ispitivana. Očekivano:↓ letermovir(indukcija P-gp-a/UGT-a) | Bosentan može smanjiti koncentracije letermovira u plazmi.Istovremena primena leka PREVYMIS i bosentana se ne preporučuje. |
| Antivirotici | ||
| aciklovir‡ (jedna doza od400 mg)/letermovir(480 mg na dan) | ↔ aciklovirPIK 1,02 (0,87; 1,2)Cmax 0,82 (0,71; 0,93) | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| valaciklovir | Interakcija se nije ispitivala. Očekivano:↔ valaciklovir | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Biljni lekovi | ||
| kantarion (Hypericum perforatum) | Interakcija nije ispitivana. Očekivano:↓ letermovir(indukcija P-gp-a/UGT-a) | Kantarion može smanjiti koncentracije letermovira u plazmi.Istovremena primena leka PREVYMIS i kantariona je kontraindikovana. |
| Lekovi protiv HIV-a | ||
| efavirenz | Interakcija nije ispitivana. Očekivano:↓ letermovir(indukcija P-gp-a/UGT-a)↑ ili ↓ efavirenz(inhibicija ili indukcija CYP2B6) | Efavirenz može smanjiti koncentracije letermovira u plazmi.Istovremena primena leka PREVYMIS i efavirenza se ne preporučuje. |
| etravirin, nevirapin, ritonavir, lopinavir | Interakcija nije ispitivana. Očekivano:↓ letermovir(indukcija P-gp-a/UGT-a) | Ovi antivirusni lekovi mogu smanjiti koncentracije letermovira u plazmi. Istovremena primena leka PREVYMIS iovih antivirusnih lekova se ne preporučuje. |
| Inhibitori HMG-CoA reduktaze | ||
| Istovremeno primenjen lek | Dejstvo na koncentraciju† Odnos srednjih vrednosti (90%-tni interval pouzdanosti) za PIK, Cmax(verovatan mehanizam delovanja) | Preporuke za istovremenu primenu sa lekom PREVYMIS |
| atorvastatin‡ (jedna doza od20 mg)/letermovir (480 mg na dan) | ↑ atorvastatinPIK 3,29 (2,84; 3,82)Cmax 2,17 (1,76; 2,67)(inhibicija CYP3A, OATP1B1/3) | Potrebno je pažljivo praćenje mogućih neželjenih reakcija povezanih sa statinima, kao što je miopatija. Doza atorvastatina ne sme prekoračiti 20 mg na dan kad se primenjuje istovremeno sa lekom PREVYMIS#.Iako se to nije ispitivalo, očekuje se da će se koncentracije atorvastatina u plazmi povećati više kada se lek PREVYMIS primenjuje istovremeno sa ciklosporinom nego kada se primenjuje sam. Kada se lek PREVYMIS primenjuje istovremeno sa ciklosporinom,atorvastatin je kontraindikovan. |
| simvastatin, pitavastatin, rosuvastatin | Interakcija nije ispitivana. Očekivano:↑ inhibitori HMG-CoA reduktaze(inhibicija CYP3A, OATP1B1/3) | Letermovir može znatno povećati koncentracije ovih statina u plazmi. Istovremena primena sa lekom PREVYMIS primenjenim samostalno se ne preporučuje.Kada se lek PREVYMIS primenjuje zajednosa ciklosporinom, primena navedenih statina je kontraindikovana. |
| fluvastatin, pravastatin | Interakcija nije ispitivana. Očekivano:↑ inhibitori HMG-CoA reduktaze(inhibicija OATP1B1/3 i/ili BCRP-a) | Letermovir može povećati koncentracije statina u plazmi.Kada se lek PREVYMIS primenjuje istovremeno sa ovim statinima, možda će biti potrebno smanjiti dozu statina#.Potrebno je pažljivo praćenje mogućih neželjenih reakcija povezanih sa statinima, kao što je miopatija.Kada se lek PREVYMIS primenjuje istovremeno sa ciklosporinom, primena pravastatina se ne preporučuje, dok će za fluvastatin možda biti potrebno smanjenje doze#. Potrebno je pažljivo praćenjemogućih neželjenih reakcija povezanih sa statinima, kao što je miopatija. |
| Imunosupresivi | ||
| ciklosporin (jedna doza od50 mg)/letermovir (240 mg na dan) | ↑ ciklosporinPIK 1,66 (1,51; 1,82)Cmax 1,08 (0,97; 1,19)(inhibicija CYP3A) | Ako se lek PREVYMIS primenjuje istovremeno sa ciklosporinom, dozu leka PREVYMIS treba smanjiti na 240 mg jednom dnevno (videti odeljke 4.2 i 5.1).Potrebno je često kontrolisati koncentracije ciklosporina u punoj krvi u toku lečenja i |
| Istovremeno primenjen lek | Dejstvo na koncentraciju† Odnos srednjih vrednosti (90%-tni interval pouzdanosti) za PIK, Cmax(verovatan mehanizam delovanja) | Preporuke za istovremenu primenu sa lekom PREVYMIS |
| ciklosporin (jedna doza od200 mg)/letermovir (240 mg na dan) | ↑ letermovirPIK 2,11 (1,97; 2,26)Cmax 1,48 (1,33; 1,65)(inhibicija OATP1B1/3) | po prestanku lečenja lekom PREVYMIS i u skladu sa tim prilagoditi dozu ciklosporina#. |
| mikofenolat mofetil (jedna doza od1 g)/letermovir (480 mg na dan) | ↔ mikofenolatna kiselina PIK 1,08 (0,97;1,20)Cmax 0,96 (0,82; 1,12)↔ letermovirPIK 1,18 (1,04; 1,32)Cmax 1,11 (0,92; 1,34) | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| sirolimus‡ (jedna doza od2 mg)/letermovir (480 mg na dan) | ↑ sirolimusPIK 3,40 (3,01; 3,85)Cmax 2,76 (2,48; 3,06)(inhibicija CYP3A)Interakcija nije ispitivana. Očekivano:↔ letermovir | Potrebno je često kontrolisati koncentracije sirolimusa u punoj krvi u toku lečenja i po prestanku lečenja lekom PREVYMIS i u skladu sa njima prilagoditi dozu sirolimusa#. Preporučuje se često kontrolisanje koncentracije sirolimusa pri uvođenju ili prekidu istovremene primene ciklosporinai leka PREVYMIS.Kada se lek PREVYMIS primenjuje istovremeno sa ciklosporinom, videti i informacije o leku za sirolimus za specifične preporuke za doziranje kod primene sirolimusa u kombinaciji sa ciklosporinom.Porast koncentracija sirolimusa može biti veći kada se lek PREVYMIS primenjuje istovremeno sa ciklosporinom nego kada se lek PREVYMIS primenjuje sam. |
| takrolimus (jedna doza od5 mg)/letermovir (480 mg na dan) | ↑ takrolimusPIK 2,42 (2,04; 2,88)Cmax 1,57 (1,32; 1,86)(inhibicija CYP3A) | Potrebno je često kontrolisati koncentracije takrolimusa u punoj krvi u toku lečenja, i po prestanku lečenja lekom PREVYMIS i u skladu sa njima prilagoditi dozu takrolimusa#. |
| takrolimus (jedna doza od5 mg)/letermovir(80 mg dvaput na dan) | ↔ letermovirPIK 1,02 (0,97; 1,07)Cmax 0,92 (0,84; 1,00) | |
| Oralni kontraceptivi | ||
| Istovremeno primenjen lek | Dejstvo na koncentraciju† Odnos srednjih vrednosti (90%-tni interval pouzdanosti) za PIK, Cmax(verovatan mehanizam delovanja) | Preporuke za istovremenu primenu sa lekom PREVYMIS |
| etinilestradiol (EE) (0,03 mg)/ levonorgestrel (LNG)‡ (0,15 mg), jedna doza/letermovir(480 mg na dan) | ↔ EEPIK 1,42 (1,32; 1,52)Cmax 0,89 (0,83; 0,96)↔ LNGPIK 1,36 (1,30; 1,43)Cmax 0,95 (0,86; 1,04) | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| drugi oralni steroidni kontraceptivi sa sistemskim delovanjem | Rizik od ↓ steroidnih kontraceptiva | Letermovir može smanjiti koncentracije drugih oralnih steroidnih kontraceptiva u plazmi i tako uticati na njihovu efikasnost.Kako bi se osigurao odgovarajući kontraceptivni efekat oralnog kontraceptiva, treba odabrati lekove kojisadrže EE i LNG. |
| Antidijabetici | ||
| repaglinid | Interakcija nije ispitivana. Očekivano:↑ ili ↓ repaglinid(indukcija CYP2C8, inhibicija CYP2C8 i OATP1B) | Letermovir može povećati ili smanjiti koncentracije repaglinida u plazmi. (Neto efekat nije poznat.)Ne preporučuje se istovremena primena.Očekuje se da će pri istovremenoj primeni leka PREVYMIS i ciklosporina koncentracije repaglinida u plazmi porasti zbog dodatne inhibicije OATP1B uzrokovane delovanjem ciklosporina. Nepreporučuje se istovremena primena #. |
| gliburid | Interakcija nije ispitivana. Očekivano:↑ gliburid(inhibicija OATP1B1/3, inhibicija CYP3A, indukcija CYP2C9) | Letermovir može povećati koncentracije gliburida u plazmi.Preporučuje se često kontrolisati koncentracije glukoze u toku prve 2 nedelje nakon uvođenja ili nakon prekida primene letermovira.Kada se lek PREVYMIS istovremeno primenjuje sa ciklosporinom, videti i informacije oleku za gliburid, za specifične preporuke kod doziranja. |
| Antiepileptici (videti i tekst sa opštim informacijama) | ||
| karbamazepin, fenobarbital | Interakcija nije ispitivana. Očekivano:↓ letermovir(indukcija P-gp-a/UGT-a) | Karbamazepin ili fenobarbital mogu smanjiti koncentracije letermovira u plazmi. Istovremena primena leka PREVYMIS ikarbamazepina ili fenobarbitala se ne preporučuje. |
| Istovremeno primenjen lek | Dejstvo na koncentraciju† Odnos srednjih vrednosti (90%-tni interval pouzdanosti) za PIK, Cmax(verovatan mehanizam delovanja) | Preporuke za istovremenu primenu sa lekom PREVYMIS |
| fenitoin | Interakcija nije ispitivana. Očekivano:↓ letermovir(indukcija P-gp-a/UGT-a)↓ fenitoin(indukcija CYP2C9/19) | Fenitoin može smanjiti koncentracije letermovira u plazmi.Letermovir može smanjiti koncentracije fenitoina u plazmi.Istovremena primena leka PREVYMIS i fenitoina se ne preporučuje. |
| Oralni antikoagulansi | ||
| varfarin | Interakcija nije ispitivana. Očekivano:↓ varfarin(indukcija CYP2C9) | Letermovir može smanjiti koncentracije varfarina u plazmi.Potrebno je često kontrolisati Internacionalni normalizovan odnos (engl. international normalised ratio, INR) kada se varfarin primenuje istovremeno sa lekom PREVYMIS#. Preporučuje se praćenje u toku prve 2 nedelje nakon uvođenja ili nakon prekida primene letermovira, ili promene imunosupresiva. |
| dabigatran | Interakcija nije ispitivana. Očekivano:↓ dabigatran(indukcija P-gp-a u crevima) | Letermovir može smanjiti koncentracije dabigatrana u plazmi i smanjiti njegovu efikasnost. Treba izbegavati istovremenu primenu dabigatrana zbog rizika da će njegova efikasnost biti smanjena.Kada se lek PREVYMIS primenuje istovremeno sa ciklosporinom, dabigatranje kontraindikovan. |
| Sedativi | ||
| midazolam(jedna doza od 1 mg i.v.)/letermovir(240 mg jedanput na dan peroralno)midazolam(jedna doza od 2 mg peroralno)/letermovir (240 mg jedanput nadan peroralno) | ↑ midazolam i.v.:PIK 1,47 (1,37; 1,58)Cmax 1,05 (0,94; 1,17)peroralno:PIK 2,25 (2,04; 2,48)Cmax 1,72 (1,55; 1,92)(inhibicija CYP3A) | Kod istovremene primene leka PREVYMIS i midazolama potrebno je pažljivo kliničko praćenje zbog moguće depresije disanja i/ili produžene sedacije. Treba razmotriti prilagođavanje doze midazolama#.Povećanje koncentracija midazolama u plazmi može biti veće kada se oralno primenjen midazolam primenjuje zajedno sa letermovirom u kliničkoj dozi nego u dozi koja se ispitivala. |
| Opioidni agonisti | ||
| Istovremeno primenjen lek | Dejstvo na koncentraciju† Odnos srednjih vrednosti (90%-tni interval pouzdanosti) za PIK, Cmax(verovatan mehanizam delovanja) | Preporuke za istovremenu primenu sa lekom PREVYMIS |
| Primeri: alfentanil, fentanil | Interakcija nije ispitivana. Očekivano:↑ opioidi koji se metabolišu putem CYP3A(inhibicija CYP3A) | Preporučuje se često kontrolisati pacijente u toku istovremene primene zbog mogućih neželjenih reakcija povezanih sa primenom tih lekova. Možda će biti potrebno prilagođavanje doze opioida koji se metabolišu putem CYP3A# (videte odeljak 4.4).Koncentracije opioida u plazmi koji se metabolišu putem CYP3A mogle bi porasti još više kada se lek PREVYMIS primenjuje istovremeno sa ciklosporinom. Kod istovremene primene leka PREVYMIS u kombinaciji sa ciklosporinom i alfentanila ili fentanila potrebno je pažljivo klinično praćenjezbog moguće depresije disanja i/ili produžene sedacije. Videti odgovarajuće informacije o leku (videti odeljak 4.4). |
| Antiaritmici | ||
| amjodaron | Interakcija nije ispitivana. Očekivano:↑ amjodaron(prvenstveno inhibicija CYP3A i inhibicija ili indukcija CYP2C8) | Letermovir može povećati koncentracije amjodarona u plazmi.Preporučuje se često kontrolisati pacijente u toku istovremene primene zbog mogućih neželjenih reakcija povezanih sa primenom amjodarona. Potrebno je redovno kontrolisati koncentracije amjodarona kada se on primenjuje istovremeno sa lekomPREVYMIS#. |
| hinidin | Interakcija nije ispitivana. Očekivano:↑ hinidin (inhibicija CYP3A) | Letermovir može povećati koncentracije hinidina u plazmi.Kod istovremene primene leka PREVYMIS i hinidina potrebno je pažljivokliničko praćenje pacijenta. Videti odgovarajuće informacije o leku#. |
| Lekovi za kardiovaskularne bolesti | ||
| digoksin‡ (jedna doza od0,5 mg)/letermovir(240 mg dvaput na dan) | ↔ digoksinPIK 0,88 (0,80; 0,96)Cmax 0,75 (0,63; 0,89)(indukcija P-gp-a) | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Inhibitori protonske pumpe | ||
| Istovremeno primenjen lek | Dejstvo na koncentraciju† Odnos srednjih vrednosti (90%-tni interval pouzdanosti) za PIK, Cmax(verovatan mehanizam delovanja) | Preporuke za istovremenu primenu sa lekom PREVYMIS |
| omeprazol | Interakcija nije ispitivana. Očekivano:↓omeprazol (indukcija CYP2C19)Interakcija nije ispitivana. Očekivano:↔ letermovir | Letermovir može smanjiti koncentracije supstrata CYP2C19 u plazmi.Možda će biti potrebno kliničko praćenje i prilagođavanje doze. |
| pantoprazol | Interakcija nije ispitivana. Očekivano:↓ pantoprazol(verovatno zbog indukcije CYP2C19)Interakcija nije ispitivana. Očekivano:↔ letermovir | Letermovir može smanjiti koncentracije supstrata CYP2C19 u plazmi.Možda će biti potrebno kliničko praćenje i prilagođavanje doze. |
| Lekovi koji podstiču budnost | ||
| modafinil | Interakcija nije ispitivana. Očekivano:↓ letermovir(indukcija P-gp-a/UGT-a) | Modafinil može smanjiti koncentracije letermovira u plazmi.Istovremena primena leka PREVYMIS i modafinila se ne preporučuje. |
| *Tabela ne uključuje sve moguće interakcije.† ↓ = smanjenje, ↑ = povećanje↔ = nema klinički važne promene‡ Jednosmerno ispitivanje interakcija u kojem se ocenjivao efekat letermovira na istovremeno primenjen lek.§ Ovi podaci su efekat rifampicina na letermovir 24 sata nakon poslednje doze rifampicina.#Videti odgovarajuće informacije o leku. | ||
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.
Trudnoća
Nema podataka o primeni letermovira kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).
Ne preporučuje se primena leka PREVYMIS tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Nije poznato da li se letermovir izlučuje u majčino mleko.
Raspoloživi farmakodinamički/toksikološki podaci dobijeni ispitivanjima životinja pokazuju da se letermovir izlučuje u majčino mleko (videti odeljak 5.3).
Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče.
Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine/odloži terapija lekom PREVYMIS, mora se
doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije za ženu.
Plodnost
Nije bilo dejstva na plodnost kod ženki pacova. Zapažena je ireverzibilna toksičnost za testise i štetan uticaj na plodnost mužjaka pacova, ali ne i mužjaka miševa ili majmuna.
Lek PREVYMIS može imati mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Kod nekih pacijenata u toku lečenja lekom PREVYMIS prijavljeni su zamor i vrtoglavica, koji mogu uticati na pacijentovu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama (videti odeljak 4.8).
Sažetak bezbednosnog profila
Procena bezbednosti leka PREVYMIS bazirala se na kliničkom ispitivanju faze 3 (P001), sprovedenom kod ispitanika HSCT-a koji su primali lek PREVYMIS ili placebo do 14. nedelje nakon transplantacije, nakon čega je usledilo praćenje bezbednosti do 24. nedelje nakon transplantacije (videti odeljak 5.1).
Najčešće prijavljene neželjene reakcije, koje su se javile u najmanje 1% ispitanika u grupi lečenoj lekom PREVYMIS i čija je učestalost bila veća uz lek PREVYMIS nego uz placebo, bile su mučnina (7,2%), dijareja (2,4%) i povraćanje (1,9%).
Najčešće prijavljene neželjene reakcije koje su dovele do prekida primene leka PREVYMIS bile su mučnina (1,6%), povraćanje (0,8%) i bol u abdomenu (0,5%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U nastavku su navedene neželjene reakcije prijavljene kod ispitanika koji su uzimali lek PREVYMIS u kliničkim ispitivanjima. Neželjene reakcije su klasifikovane prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i učestalosti. Kategorije učestalosti definisane su na sledeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100), retko (≥ 1/10000 i < 1/1000) ili veoma retko (< 1/10000).
Tabela 2: Neželjene reakcije zabeležene kod primene leka PREVYMIS
| Učestalost | Neželjene reakcije |
| Poremećaji imunskog sistema | |
| Povremeno | preosetljivost |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | |
| Povremeno | smanjen apetit |
| Poremećaji nervnog sistema | |
| Povremeno | disgeuzija, glavobolja |
| Poremećaji uha i labirinta | |
| Povremeno | vertigo |
| Gastrointestinalni poremećaji | |
| Često | mučnina, dijareja, povraćanje |
| Povremeno | bol u abdomenu |
| Hepatobilijarni poremećaji | |
| Povremeno | povećane vrednosti alanin aminotransferaze, povećane vrednosti aspartat aminotransferaze |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | |
| Povremeno | grčevi u mišićima |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | |
| Povremeno | povećane vrednosti kreatinina u krvi |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | |
| Povremeno | zamor, periferni edem |
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Nema iskustava sa predoziranjem lekom PREVYMIS kod ljudi. U toku kliničkih ispitivanja faze 1,
86 zdravih ispitanika primalo je doze leka PREVYMIS u rasponu od 720 mg na dan do 1440 mg na dan tokom najviše 14 dana. Profil neželjenih reakcija bio je sličan onome koji je uočen uz kliničku dozu od 480 mg na dan. Nema specifičnog antidota za predoziranje lekom PREVYMIS. U slučaju predoziranja preporučuje se praćenje pacijenta zbog moguće pojave neželjenih reakcija kao i uvođenje odgovarajućeg simptomatskog lečenja.
Nije poznato mogu li se dijalizom ukloniti značajnije količine leka PREVYMIS iz sistemske cirkulacije.
Farmakološki podaci - PREVYMIS 240mg
Farmakoterapijska grupa: Antivirusni lekovi za sistemsku primenu, lekovi sa direktnim delovanjem na viruse
ATC šifra: J05AX18
Mehanizam dejstva
Letermovir inhibira kompleks terminaze citomegalovirusne DNK (CMV DNK), koji je neophodan za cepanje i pakovanje DNK virusnog potomstva. Letermovir utiče na stvaranje pravilnih genoma jedinične dužine (engl. unit-length genomes) i ometa sazrevanje viriona.
Antivirusna aktivnost
Medijana vrednosti EC50 letermovira protiv skupa kliničkih izolata CMV-a u modelu infekcije na ćelijskoj kulturi iznosio je 2,1 nanoM (raspon: 0,7 - 6,1 nanoM, n=74).
Virusna rezistencija
U ćelijskoj kulturi
Geni CMV-a UL51, UL56 i UL89 kodiraju podjedinice terminaze CMV DNK. U ćelijskoj kulturi su potvrđeni mutirani oblici CMV-a smanjene osetljivosti na letermovir. Vrednosti EC50 za mutirane oblike rekombinantnog CMV-a kod kojih su mapiranjem utvrđene supstitucije u genima za podjedinice pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) i pUL89 (N320H, D344E) bile su 1,6
do < 10 puta veće od onih za referentni virus divljeg tipa; navedene supstitucije verovatno nisu klinički značajne. Vrednosti EC50 za mutirane oblike rekombinantnog CMV-a koji su u genu za podjedinicu pUL56 imali supstitucije N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R,
C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S i R369T bile su 10 do 9300 puta veće od onih za referentni virus divljeg tipa; neke od tih supstitucija zapažene su kod ispitanika u kliničkim ispitivanjima kod kojih profilaksa nije bila uspešna (videti u nastavku).
U kliničkim studijama
U ispitivanju Faze 2b, u kojem se procenjivala primena letermovira u dozama od 60, 120 ili 240 mg na dan ili placeba do 84 dana kod 131 ispitanika HSCT-a, sprovedena je analiza niza DNK u izdvojenoj regiji gena UL56 (aminokiseline 231 - 369) na uzorcima prikupljenim kod 12 ispitanika lečenih letermovirom kod kojih profilaksa nije bila uspešna i čiji su uzorci bili dostupni za analizu.
Jedan ispitanik (koji je primao dozu od 60 mg na dan) imao je genotipsku varijantu (GV) koja uzrokuje rezistenciju na letermovir (V236M).
U ispitivanju Faze 3 (P001) sprovedena je analiza niza DNK u celokupnim kodirajućim regijama gena UL56 i UL89 na uzorcima prikupljenim kod 40 ispitanika lečenih letermovirom iz populacije ispitanika za koje je postojao potpuni skup podataka za analizu (engl. full-analysis set, FAS), a kod kojih profilaksa nije bila uspešna i čiji su uzorci bili dostupni za analizu. Kod dva ispitanika utvrđene su genotipske varijante koje uzrokuju rezistenciju na letermovir, pri čemu je u oba slučaja mapiranje ukazalo na supstitucije u genu za pUL56. Jedan ispitanik je imao supstituciju V236M, dok je drugi imao supstituciju E237G. Još jedan ispitanik, koji je na početku ispitivanja imao merljivu koncentraciju
CMV DNK (i zbog toga nije bio uključen u FAS populaciju), imao je supstitucije C325W i R369T u genu za pUL56, koje su utvrđene nakon prekida primene letermovira.
Unakrsna rezistencija
Nije verovatna unaksrsna rezistencija sa lekovima koji imaju drugačiji mehanizam delovanja. Letermovir je potpuno aktivan protiv virusnih populacija sa supstitucijama koje uzrokuju rezistenciju na inhibitore polimeraze CMV DNK (ganciklovir, cidofovir i foskarnet). Panel rekombinantnih sojeva CMV-a sa supstitucijama koje uzrokuju rezistenciju na letermovir bio je potpuno osetljiv na cidofovir, foskarnet i ganciklovir, uz izuzetak rekombinantnog soja sa supstitucijom E237G u genu za pUL56, koji uzrokuje 2,1 puta manju osetljivost na ganciklovir u odnosu na divlji tip virusa.
Elektrofiziologija srca
Delovanje letermovira u intravenskim (i.v.) dozama do 960 mg na QTc interval ocenjivan je u randomizovanom, jednodoznom, placebom i aktivnim lekom (moksifloksacin u peroralnoj dozi od 400 mg) kontrolisanom, detaljnom ispitivanju uticaja na QT interval, unakrsno u 4 razdoblja i sprovedenom kod 38 zdravih ispitanika. Letermovir ne produžuje QTc interval u klinički značajnoj meri nakon primene i.v. doze od 960 mg, kojom se postižu koncentracije u plazmi približno dvostruko veće od onih koje se postižu i.v. dozom od 480 mg.
Klinička efikasnost i bezbednost
Odrasli CMV-seropozitivni primaoci [R+] alogenih transplantata hematopoetskih matičnih ćelija Radi ocene profilakse letermovirom kao strategije za sprečavanje CMV infekcije ili bolesti, efikasnost letermovira procenjivala se u multicentričnom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom ispitivanju Faze 3 (P001) kod odraslih CMV-seropozitivnih ispitanika [R+] alogenog HSCT-a. Ispitanici su bili randomizovani (2:1) za primanje letermovira u dozi od 480 mg jedanput na dan, koja je smanjena na 240 mg pri istovremenoj primeni sa ciklosporinom, ili za primanje placeba.
Randomizovanje je bilo stratifikovano prema mestu ispitivanja i riziku od reaktivacije CMV-a (visok ili nizak) u trenutku uključivanja u ispitivanje. Lečenje letermovirom započelo je nakon HSCT-a (između 0. i 28. dana nakon transplantacije) i trajalo je do 14. nedelje nakon transplantacije. Letermovir se primenjivao ili peroralno ili intravenski; doza letermovira bila je ista nezavisno od puta primene.
Ispitanici su se pratili 24 nedelje nakon transplantacije kako bi se utvrdila primarna mera ishoda za efikasnost, pa nastavilo sa praćenjem do 48. nedelje nakon transplantacije.
Ispitanicima se kontrolisala koncentracija CMV DNK svake nedelje do 14. nedelje nakon transplantacije, a zatim svake dve nedelje do 24. nedelje nakon transplantacije, uz uvođenje standardne preemptivne terapije protiv CMV-a, ako se koncentracija CMV DNK u krvi smatrala klinički značajnom. Nastavilo se sa praćenjem ispitanika do 48. nedelje nakon transplantacije.
Od 565 ispitanika na lečenju, njih 373 primala su letermovir (uključujući 99 ispitanika koji su primili najmanje jednu i.v. dozu), dok je njih 192 primalo placebo (uključujući 48 ispitanika koji su primili najmanje jednu i.v. dozu). Medijana vremena do početka lečenja letermovirom bila je 9 dana nakon transplantacije. Kod trideset sedam posto (37%) ispitanika je na početku ispitivanja transplantat bio
prihvaćen. Medijana uzrasta iznosila je 54 godine (raspon: 18 - 78 godina), a 56 (15,0%) ispitanika bilo je uzrasta od 65 ili više godina; 58% ispitanika bili su muškarci: 82% ispitanika bili su Belci, 10% Azijati, 2% Crnci afričkog porekla, dok je njih 7% bilo hispanskog ili latinoameričkog porekla. Na početku ispitivanja 50% ispitanika primalo je mijeloablativnu terapiju, 52% primalo je ciklosporin, a njih 42% primalo je takrolimus. Najčešći primarni razlozi za transplantaciju bili su akutna mijeloidna leukemija (38%), mijeloblastični sindrom (15%) i limfom (13%). Dvanaest posto (12%) ispitanika bilo je pozitivno na CMV DNK na početku ispitivanja.
Na početku ispitivanja 31% ispitanika imalo je veliki rizik od reaktivacije, koji definiše jedan ili više od sledećih kriterijuma: davalac je krvni srodnik (brat ili sestra) sa podudarnim humanim leukocitnim antigenima (HLA) koji ima najmanje jednu nepodudarnost (engl. mismatch) na jednom od sledeća tri lokusa gena HLA: HLA-A, -B ili -DR, haploidentičan davalac; davalac nije krvni srodnik i ima najmanje jednu nepodudarnost na jednom od sledeća četiri lokusa gena HLA: HLA-A, -B, -C
i -DRB1; kao izvor matičnih ćelija korišćena je krv iz pupčanika; korišćen je transplantat podvrgnut depleciji T-ćelija ex vivo; reakcija transplantata protiv primaoca (graft-versus-host disease, GVHD) 2. ili većeg stepena, koja zahteva primenu sistemskih kortikosteroida.
Primarna mera ishoda za efikasnost
Primarna mera ishoda za efikasnost u ispitivanju P001 – klinički značajna CMV infekcija – definisana je kao koncentracija CMV DNK u krvi koji je zahtevala primenu preemptivne terapije (PET) protiv CMV- a ili razvoj bolesti ciljnog organa uzrokovane CMV-om. Koristio se pristup "prerani prekid = neuspešno lečenje" (engl. Non-Completer=Failure, NC=F), prema kojem su se ispitanici koji su se povukli iz ispitivanja pre 24. nedelje nakon transplantacije, ili za koje su nedostajali podaci o ishodu u 24. nedelji nakon transplantacije smatrali neuspešno lečenim.
U analizi podataka o primarnoj meri ishoda letermovir je pokazao superiornu efikasnost u odnosu na placebo, kako je prikazano u Tabeli 3. Procenjena razlika između lečenja od -23,5% bila je statistički značajna (jednostrana p-vrednost < 0,0001).
Tabela 3: P001: Rezultati za efikasnost kod primalaca HSCT-a (NC=F pristup, FAS populacija)
| Parametar | Letermovir (N=325)n (%) | Placebo(N=170) n (%) |
| Primarna mera ishoda za efikasnost | 122 (37,5) | 103 (60,6) |
| (deo ispitanika kod kojih je profilaksa bila neuspešna | ||
| do 24. nedelje) | ||
| Razlozi za neuspeh† | ||
| Klinički značajna CMV infekcija | 57 (17,5) | 71 (41,8) |
| Koncentracija CMV DNK u krvi koja je zahtevala PET protiv CMV-a | 52 (16,0) | 68 (40,0) |
| Bolest ciljnog organa uzrokovana CMV-om | 5 (1,5) | 3 (1,8) |
| Povlačenje iz ispitivanja | 56 (17,2) | 27 (15,9) |
| Nedostaju podaci o ishodu | 9 (2,8) | 5 (2,9) |
| Razlika između lečenja prilagođena za stratum | ||
| (letermovir - placebo)§ | ||
| Razlika (95% CI) | -23,5 (-32,5; -14,6) | |
| p-vrednost | < 0,0001 | |
| † Kategorije neuspeha međusobno su isključive, a temelje se na hijerarhiji kategorija premanavedenom redosledu.§ 95% CI i p-vrednosti za razlike između lečenja s obzirom na procentualni odgovor izračunate su Mantel-Haenszel-ovom metodom prilagođenom za stratum, pri čemu je razlika ponderisana prema harmoničnoj srednjoj vrednosti veličine uzorka po skupu za svaki stratum (visok ili nizak rizik). Za utvrđivanje statističke značajnosti koristila se jednostrana p-vrednost ≤ 0,0249.FAS = potpuna grupa za analizu; FAS populacija uključuje randomizovane ispitanike koji su primili najmanje jednu dozu ispitivanog leka, a ne uključuje ispitanike sa merljivim nivoom CMV DNK na početku ispitivanja. Postupanje sa vrednostima koje nedostaju: pristup "prerani prekid = neuspešno lečenje" (NC=F). Prema NC=F pristupu neuspeh se definisao kao svi ispitanici sa klinički značajnom CMV infekcijom ili oni koji su prevremeno prekinuli učestvovanje u ispitivanju ili za koje su nedostajali podaci o ishodu do 24. nedelje nakon transplantacije.N = broj ispitanika u svakoj lečenoj grupi.n (%) = broj (procenat) ispitanika u svakoj podgrupi.Napomena: Deo ispitanika koji su 1. dana imali merljive koncentracije CMV DNK i kod kojih se do24. nedelje nakon transplantacije razvila klinički značajna CMV infekcija iznosio je 64,6% (31/48) u grupi lečenoj letermovirom u poređenju sa 90,9% (20/22) u grupi koja je primala placebo. Procenjena razlika (95% CI za razliku) iznosila je -26,1% (-45,9%, -6,3%), uz nominalnu jednostranup-vrednost < 0,0048. | ||
Faktori povezani sa prisutnošću CMV DNK u krvi nakon 14. nedelje od transplantacije među ispitanicima lečenim letermovirom uključivali su veliki rizik od reaktivacije CMV-a na početku ispitivanja, GVHD, primenu kortikosteroida i seronegativnost davalaca na CMV.
Slika 1: P001: Kaplan-Meierova kriva vremena do uvođenja PET-a protiv CMV-a ili razvoja bolesti ciljnog organa uzrokovane CMV-om do 24. nedelje nakon transplantacije kod primalaca HSCT-a (FAS populacija)
Letermovir
60
ispitanika
sa
prisutnošću CMV DNK u krvi ili CMV
50
40
Kumulativni udeo
30
20
10
0
0. nedelja 14. nedelja 24. nedelj a
| Broj ispitanika pod rizikom | Nedelje nakon presađivanja | |
| Letermovir 325 | 270 | 212 |
| Placebo 170 | 85 | 70 |
Nije bilo razlika u incidenciji ili vremenu do prihvatanja transplantata između grupe lečene lekom PREVYMIS i one koja je primala placebo.
Podaci o efikasnosti dosledno su išli u prilog letermoviru u svim podgrupama, uključujući one prema visokom ili niskom riziku od reaktivacije CMV-a, režimima kondicioniranja i istovremenim imunosupresivnim režimima (videti Sliku 2).
Slika 2: P001: Grafikon raspona pouzdanosti (engl. forest plot) za udeo ispitanika kojima je uveden PET protiv CMV-a ili kod kojih se razvila bolest ciljnog organa uzrokovana CMV-om do 24. nedelje nakon transplantacije prema odabranim podgrupama (NC=F pristup, FAS populacija)
Ukupno (N=325, 170)
Stratum rizika
Visok rizik (n=102, 45) Nizak rizik (n=223, 125)
Izvor matičnih ćelija
Periferna krv (n=241, 117) Koštana srž (n=72, 43)
Podudarnost sa donorom
Podudaran krvni srodnik (n=108, 58)
Krvni srodnik sa nepodudarnošću (n=52, 18) Podudaran davalac koji nije krvni srodnik (n=122, 70)
Davalac sa nepodudarnošću koji nije krvni srodnik (n=43, 24)
Haploidentičan donor Da (n=49, 17)
Ne (n=276, 153)
Režim kondicioniranja Mijeloablativni (n=154, 85)
Kondicioniranje smanjenog intenziteta (n=86, 48) Nemijeloablativni (n=85, 37)
Imunosupresivni režim Ciklosporin A (n=162, 90) Takrolimus (n=145, 69)
U korist placeba-70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20
U korist letermoviraRazlika letermovir – placebo (%) i 95% CI
Razlika letermovir – placebo (%) i 95% CI
NC=F, prerani prekid=neuspešno lečenje. Prema NC=F pristupu, ispitanici koji su prekinuli ispitivanje pre 24. nedelje nakon transplantacije ili za koje su nedostajali podaci o ishodu u 24. nedelji nakon transplantacije smatraju se neuspešno lečenim.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka PREVYMIS u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije za profilaksu citomegalovirusne infekcije (videti odeljak
4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).
Farmakokinetika letermovira okarakterisana je nakon oralne i i.v. primene na zdravim ispitanicima i primaocima HSCT-a. Izloženost letermoviru povećala se više nego proporcionalno dozi i kod oralne i kod
i.v. primene. Mehanizam je verovatno zasićenje/autoinhibicija OATP1B1/3.
Kod zdravih ispitanika geometrijska srednja vrednost PIK-a i Cmax u stanju dinamičke ravnoteže nakon oralne primene letermovira u dozi od 480 mg jedanput na dan iznosila je 71500 nanograma•h/mL odnosno 13 000 nanograma/mL.
Letermovir je dostigao stanje dinamičke ravnoteže nakon 9 do 10 dana, uz odnos akumulacije od 1,2 za PIK i 1,0 za Cmax.
PIK letermovira kod primalaca HSCT-a procenjen je u populacionim farmakokinetičkim analizama na osnovu podataka iz ispitivanja Faze 3 (videti Tabelu 4). Razlike u izloženosti kod različitih režima lečenja nisu klinički značajne; efikasnost je bila postojana kroz celi raspon nivoa izloženosti uočen u ispitivanju P001.
Tabela 4: Vrednosti PIK-a (nanogram•h/mL) letermovira kod primalaca HSCT-a
| Režim lečenja | Medijana (90%-tni interval predviđanja)* |
| 480 mg oralno, bez ciklosporina | 34400 (16900; 73700) |
| 480 mg i.v, bez ciklosporina | 100000 (65300; 148000) |
| 240 mg oralno, uz ciklosporin | 60800 (28700; 122000) |
| 240 mg i.v, uz ciklosporin | 70300 (46200; 106000) |
| *Populaciona post-hoc predviđanja iz populacione farmakokinetičke analize, na osnovu podataka iz ispitivanja Faze 3 | |
Resorpcija
Letermovir se brzo resorbovao, uz medijanu vremena do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi (Tmax) od 1,5 do 3,0 sata, nakon čega su koncentracije padale u dve faze. Procenjena bioraspoloživost letermovira kod primalaca HSCT-a iznosila je približno 35% kada se letermovir primenjivao oralno u dozi od 480 mg jedanput na dan bez ciklosporina. Procenjena interindividualna varijabilnost bioraspoloživosti iznosila je približno 37%.
Efekat ciklosporina
Kod primalaca HSCT-a istovremena primena ciklosporina povećala je koncentracije letermovira u plazmi zbog inhibicije OATP1B. Kada se letermovir pacijentima primenjivao oralno u dozi od 240 mg jedanput na dan zajedno sa ciklosporinom, procenjena bioraspoloživost letermovira iznosila je približno 85%.
Ako se letermovir primenjuje istovremeno sa ciklosporinom, preporučena doza letermovira je 240 mg jedanput na dan (videti odeljak 4.2).
Uticaj hrane
Oralna primena jedne doze letermovira od 480 mg zajedno sa standardnim visokokaloričnim obrokom sa velikim udelom masnoća kod zdravih ispitanika nije uticala na sveukupnu izloženost (PIK), dok je povećala maksimalne vrednosti (Cmax) letermovira za približno 30%. Letermovir se može uzimati oralno sa hranom ili bez nje, u zavisnosti od toga kako se uzimao u kliničkim studijama (videti odeljak 4.2).
Distribucija
Prema populacionim farmakokinetičkim analizama, procenjena srednja vrednost volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže nakon intravenske primene kod primalaca HSCT-a iznosi 45,5 L.
Letermovir se u velikoj meri (98,2%) vezuje za proteine u humanoj plazmi in vitro, nezavisno od raspona koncentracije koji se ocenjivao (3 - 100 mg/L). Pri manjim koncentracijama zapažen je određeni stepen zasićenja. Odnos letermovira u krvi i plazmi ocenjen in vitro iznosi 0,56 i nezavisan je od raspona koncentracija (0,1 - 10 mg/L).
U pretkliničkim ispitivanjima distribucije letermovir se raspoređuje u organe i tkiva, pri čemu su najveće koncentracije zabeležene u digestivnom sistemu, žučnim putevima i jetri, dok su koncentracije u mozgu bile male.
Biotransformacija
Letermovir se u plazmi u najvećoj meri javlja u obliku nepromenjenog jedinjenja (96,6%). U plazmi nisu pronađeni značajniji metaboliti. Letermovir se delimično eliminiše glukuronidacijom u kojoj posreduje UGT1A1/1A3.
Eliminacija
Pri primeni letermovira intravenskim putem kod zdravih ispitanika u dozi od 480 mg, srednja vrednost prividnog terminalnog poluvremena eliminacije letermovira iznosi približno 12 sati. Glavni putevi eliminacije letermovira su izlučivanje putem žuči i direktna glukuronidacija. U tom procesu učestvuju transporteri za prenos materija u jetru OATP1B1 i OATP1B3, nakon čega sledi glukuronidacija katalizovana putem UGT1A1/3.
Prema populacijskim farmakokinetičkim analizama, procenjen prividni klirens letermovira u stanju dinamičke ravnoteže nakon intravenske primene doze od 480 mg primaocima HSCT-a iznosi 4,84 L/sat. Procenjena interindividualna varijabilnost klirensa iznosi 24,6%.
Izlučivanje
Nakon oralne primene radioaktivno označenog letermovira, 93,3% radioaktivnosti pronađeno je u fecesu. Najveći deo letermovira izlučio se putem žuči u obliku nepromenjenog krajnjeg jedinjenja, a manji deo (6% doze) kao acil-glukuronidni metabolit u fecesu. Acil-glukuronid je nestabilan u fecesu. Izlučivanje letermovira urinom bilo je zanemarljivo (< 2% doze).
Farmakokinetika u posebnim populacijama
Oštećenje funkcije jetre
PIK nevezanog letermovira bio je približno 81% veći kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum B [CP-B], rezultat: 7 - 9) i 4 puta veći kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C [CP-C], rezultat: 10 - 15) nego kod zdravih ispitanika. Promene u izloženosti letermoviru kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre nisu klinički značajne.
Izraženo povećanje izloženosti nevezanom letermoviru očekuje se kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre koji uz to imaju i umereno ili teško oštećenje funkcije bubrega (videti
odeljak 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
PIK nevezanog letermovira bio je približno 115% veći kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR od 31,0 do 56,8 mL/min/1,73 m2) i 81% veći kod pacijenta sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR od 11,9 do 28,1 mL/min/1,73 m2) nego kod zdravih ispitanika. Promene u izloženosti letermoviru zbog umerenog ili teškog oštećenja funkcije bubrega ne smatraju se klinički značajnima. Nije se ispitivala primena kod pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti.
Telesna masa
Prema populacionim farmakokinetičkim analizama, procenjuje se da je PIK letermovira 18,7% manji kod ispitanika telesne mase od 80 do 100 kg nego kod onih koji su imali telesnu masu veću od 67 kg. Ta razlika nije klinički značajna.
Rasa
Prema populacionim farmakokinetičkim analizama, procenjuje se da je PIK letermovira 33,2% veći kod Azijata nego kod Belaca. Ova razlika nije klinički značajna.
Pol
Prema populacionim farmakokinetičkim analizama, nema razlike u farmakokinetici letermovira između žena i muškaraca.
Starije osobe
Prema populacionim farmakokinetičkim analizama, starosna dob ne utiče na farmakokinetiku letermovira. Nije potrebno prilagođavati dozu s obzirom na starosnu dob.
Farmaceutski podaci - PREVYMIS 240mg
-----
Jezgro tablete:
celuloza, mikrokristalna (E460) kroskarmeloza-natrijum (E468) povidon 25 (E1201)
silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551) magnezijum-stearat (E470b)
Film (obloga) tablete:
Opadry® II Yellow 39K120004:
laktoza, monohidrat hipromeloza (E464) titan-dioksid (E171) triacetin (E1518)
gvožđe(III)-oksid, žuti (E172)
karnauba vosak (E903)
Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.
Unutrašnje pakovanje leka je poliamidni/aluminijumski/PVC – aluminijum blister deljiv na pojedinačne doze u kome se nalazi 7 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera deljiva na pojedinačne doze sa po 7 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.