Noxafil® 40mg/mL oralna suspenzija
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Noxafil 40mg/mL
Noxafil oralna suspenzija je indikovana u lečenju sledećih gljivičnih infekcija kod odraslih osoba (videti poglavlje 5.1):
-
Invazivna aspergiloza kod pacijenata koji ne reguju na lečenje amfotericinom B ili itrakonazolom, ili kod pacijenata koji ne podnose ove lekove;
-
Fuzarioza kod pacijenata koji ne reaguju na lečenje amfotericinom B, ili kod pacijenata koji ne podnose amfotericin B;
-
Hromoblastomikoza i micetom kod pacijenata koji ne reaguju na lečenje itrakonazolom, ili kod pacijenata koji ne podnose itrakonazol;
-
Kokcidiomikoza kod pacijenata koji ne reaguju na lečenje amfotericinom B, itrakonazolom ili flukonazolom, ili kod pacijenata koji ne podnose ove lekove;
-
Orofaringealna kandidijaza: kao prva linija lečenja pacijenata sa teškim oblikom bolesti, ili imunokompromitovanih pacijenata kod kojih se očekuje slab odgovor na topikalnu terapiju.
Izostanak odgovora na lečenje se definiše kao napredovanje infekcije, ili izostanak poboljšanja nakon najmanje 7 dana primene terapijskih doza delotvornih antimikotika.
Lek Noxafil oralna suspenzija je indikovana i u profilaksi invazivnih gljivičnih infekcija kod sledećih pacijenata:
-
Pacijenti sa akutnom mijeloidnom leukemijom (AML), ili mijelodisplastičnim sindromima (MDS) koji primaju hemioterapiju za postizanje remisije bolesti, za koju se očekuje da će izazvati dugotrajnu neutropeniju, i kod kojih postoji visok rizik da će razviti invazivnu gljivičnu infekciju;
-
Primaoci matičnih ćelija hematopoeze koji primaju visoke doze imunosupresivne terapije, zbog bolesti kalem protiv domaćina (graft versus host disease) i kod kojih postoji veliki rizik da će razviti invazivnu gljivičnu infekciju.
-
Međusobna nezamenjivost Noxafil tableta i Noxafil oralne suspenzije
Tablete i oralna suspenzija se ne smeju međusobno zamenjivati zbog razlika između ove dve formulacije u učestalosti doziranja, primeni uz hranu i postignutim koncentracijama leka u plazmi. Zbog toga, potrebno je pratiti preporuke za doziranje za svaku formulaciju.
Lečenje mora da započne lekar sa iskustvom u lečenju gljivičnih infekcija, ili pružanju medicinske nege visokorizičnim pacijentima, kod kojih je posakonazol indikovan kao profilaktička terapija.
Doziranje
Lek Noxafil je takođe dostupan u jačini od 100 mg u obliku gastrorezistentnih tableta* i u jačini od 300 mg u obliku koncentrata za rastvor za infuziju*. Lek Noxafil u obliku tablete* je formulacija koja ima prednost za optimizaciju koncentracije u plazmi i uopšteno obezbeđuje veću izloženost leka u plazmi nego lek Noxafil u obliku oralne suspenzije. Terapija tabletom* i terapija oralnom suspenzijom se ne smeju međusobno zamenjivati zbog različitog doziranja ovih formulacija.
*Napomena: Lek Noxafil, gastrorezistentna tableta, 100 mg i lek Noxafil, koncentrat za rastvor za infuziju, 300 mg, nisu registrovani u Republici Srbiji.
Doze koje se preporučuju su prikazane u Tabeli 1.
Tabela 1. Preporučene doze zavisno od indikacije
| Indikacija | Doza i trajanje lečenja(videti poglavlje 5.2) |
| Refraktarne invazivne gljivične infekcije (IGI)/ Pacijenti sa IGI koji ne podnose lečenje lekovima iz prve linije lečenja | 200 mg (5 mL) četiri puta dnevno. Alternativa za bolesnike koji podnose hranu ili dodatke ishrani je doza od 400 mg(10 mL) dvaput dnevno tokom ili neposredno nakon obroka ili dodatka ishrani.Trajanje lečenja zavisi od težine osnovne bolesti, oporavka nakon imunosupresije i kliničkog odgovora. |
| Orofaringealna kandidijaza | Udarna doza od 200 mg (5 mL) jednom dnevno prvog dana, a zatim 100 mg (2,5 mL) jednom dnevno tokom sledećih 13 dana.Svaka doza leka Noxafil daje se tokom ili odmah nakon obroka ili uz dodatak ishrani kod pacijenata koji ne mogu da uzimaju hranu, da bi se poboljšala oralna resorpcija i osigurala adekvatna izloženost leku. |
| Profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija | 200 mg (5 mL) tri puta dnevno. Svaka doza leka Noxafil daje se tokom ili odmah nakon obroka ili uz dodatak ishrani kod pacijenata koji ne mogu uzimati hranu, da bi se poboljšala oralna resorpcija i osigurala adekvatna izloženost leku. Trajanje lečenja zavisi od oporavka od neutropenije ili imunosupresije.Kod pacijenata sa akutnom mijeloidnom leukemijom ili mijelodisplastičnim sindromima, profilaksu lekom Noxafil treba započeti nekoliko dana pre očekivanog početka neutropenije, i nastaviti tokom 7 dana nakon što broj neutrofila poraste na iznad 500 ćelija po mm³ . |
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Ne očekuje se da će oštećenje funkcije bubrega uticati na farmakokinetiku posakonazola pa se ne preporučuje prilagođavanje doze (videti odeljak5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Ograničeni podaci o uticaju oštećenja funkcije jetre (uključujući hroničnu bolest jetre klase C prema Child- Pugh klasifikaciji) na farmakokinetiku posakonazola pokazuju povećanu izloženost u plazmi u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre, ali ne ukazuju na potrebu prilogođavanja doze (videti odeljke 4.4 i 5.2). Preporučuje se oprez zbog moguće veće izloženosti leku u plazmi.
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost kod dece mlađe od 18 godina nije ispitivana. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljcima 5.1 i 5.2, ali se ne može dati preporuka o doziranju.
Način primene
Za oralnu primenu.
Oralna suspenzija se pre upotrebe mora dobro promućkati.
Preosetljivost na aktivni sastojak ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u poglavlju 6.1. Istovremena primena ergot alkaloida (videti poglavlje 4.5).
Istovremena primena supstrata enzima CYP3A4 kao što su terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin ili hinidin, budući da može dovesti do povećanja koncentracije ovih lekova u plazmi i time do produženja QTc intervala, a u retkim slučajevima i do torsade de pointes (videti poglavlja 4.4 i 4.5).
Istovremena primena inhibitora HMG-CoA reduktaze, kao što su simvastatin, lovastatin i atorvastatin (videti poglavlje 4.5).
Preosetljivost
Nema saznanja o ukrštenoj preosetljivosti između posakonazola i drugih azolskih antifungalnih sredstava. Potreban je oprez pri propisivanju leka Noxafil pacijentima sa preosetljivošću na druge azole.
Hepatotoksičnost
Tokom lečenja posakonazolom prijavljeni su slučajevi reakcija jetre (npr. blago do umereno povišena vrednost ALT, AST, alkalne fosfataze, ukupnog bilirubina i/ili kliničkog hepatitisa). Povišeni rezultati testova funkcija jetre obično bi se vratili na normalne vrednosti po prekidu lečenja, a u nekim slučajevima bi se normalizovali i bez prekida lečenja. Retko su prijavljene teže reakcije oštećenja funkcije jetre sa fatalnim ishodom.
Posakonazol se mora primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre zbog ograničenog kliničkog iskustva i potencijalno veće koncentracije posakonazola u plazmi kod tih bolesnika (videti poglavlja 4.2 i 5.2).
Praćenje funkcije jetre
Pre početka i tokom terapije posakonazolom je potrebno proceniti testove funkcije jetre. Pacijenti koji razviju promene u funkciji jetre tokom lečenja lekom Noxafil, moraju se rutinski pratiti zbog mogućeg razvoja težeg oštećenja funkcije jetre. Zbrinjavanje tih pacijenata uključuje laboratorijsku kontrolu funkcija
jetre (naročito testove funkcije jetre i bilirubin). Mora se razmotriti mogućnost prekida terapije lekom Noxafil, u slučaju da nastupe klinički znakovi i simptomi koji ukazuju na razvoj bolesti jetre.
Produženje QTc intervala
Primena nekih azola povezuje se sa produženjem QTc intervala. Lek Noxafil se ne sme primenjivati istovremeno sa lekovima koji su supstrati enzima CYP3A4, i za koje se zna da produžuju QTc interval (videti poglavlja 4.3 i 4.5). Lek Noxafil bi trebalo primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa pro-aritmijskim stanjima, kao što su:
-
Urođeno ili stečeno produženje QTc intervala,
-
Kardiomiopatija, naročito uz prisutnu srčanu insuficijenciju,
-
Sinusna bradikardija,
-
Postojeće simptomatske aritmije,
-
Istovremena primena lekova za koje se zna da produžuju QTc interval (pored lekova navedenih u poglavlju 4.3).
Poremećaje koncentracije elektrolita, naročito kalijuma, magnezijuma ili kalcijuma, trebalo bi pratiti i korigovati po potrebi pre i tokom lečenja posakonazolom.
Interakcije lekova
Posakonazol je inhibitor enzima CYP3A4, i sme se primenjivati samo u posebnim okolnostima tokom lečenja drugim lekovima koje metaboliše CYP3A4 (videti poglavlje 4.5).
Midazolam i ostali benzodiazepini
Zbog rizika od produžene sedacije i moguće depresije respiratornog sistema, istovremena primena posakonazola sa bilo kojim benzodiazepinom koji se metaboliše putem CYP3A4 (npr. midazolam, triazolam, alprazolam) može se razmotriti samo u slučaju jasne potrebe. Trebalo bi razmotriti prilagođavanje doze benzodiazepina koji se metabolišu putem CYP3A4 (videti poglavlje 4.5).
Toksičnost vinkristina
Istovremena primena azolnih antimikotika, uključujući posakonazol, sa vinkristinom povezana je sa neurotoksičnošću i drugim ozbiljnim neželjenim reakcijama, uključujući konvulzije, perifernu neuropatiju, sindrom neodgovarajućeg lučenja antidiuretskog hormona i paralitički ileus. Sačuvajte azolne antimikotike, uključujući posakonazol, za pacijente koji primaju vinka alkaloide, uključujući
vinkristin, kod kojih nema drugih opcija za antimikotičko lečenje (vidjeti poglavlje 4.5).
Rifamicinski antibiotici (rifampicin, rifabutin), određeni antikonvulzivni lekovi (fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton, primidon), efavirenz i cimetidin
Koncentracija posakonazola može biti značajno snižena u kombinaciji sa ovim lekovima, pa bi trebalo izbegavati istovremenu primenu posakonazola, osim u slučaju kada je očekivana korist od takvog lečenja za pacijenata veća od rizika (videti poglavlje 4.5).
Poremećaj gastrointestinalne funkcije
Postoje ograničeni podaci o farmakokinetici kod pacijenata sa teškim poremećajima gastrointestinalne funkcije (poput teške dijareje). Pacijente sa teškom dijarejom ili povraćanjem treba strogo nadzirati zbog mogućeg naglog pojavljivanja gljivičnih infekcija.
Pomoćne supstance
Ovaj lek sadrži oko 1,75 g glukoze na 5 mL suspenzije. Pacijenti sa malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smeju da uzimaju ovaj lek.
Uticaj drugih lekova na posakonazol
Posakonazol se metaboliše UDP glukuronidacijom (enzimi 2. faze) i supstrat je efluksa p-glikoproteina (P- gp) in vitro. Stoga inhibitori (npr. verapamil, ciklosporin, hinidin, klaritromicin, eritromicin, itd.) koji se razgrađuju istim metaboličkim putem, mogu povećati, odnosno induktori (npr. rifampicin, rifabutin, određeni antikonvulzivni lekovi, itd.), mogu smanjiti koncentraciju posakonazola u plazmi.
Rifabutin
Rifabutin (300 mg jednom dnevno) snižava Cmax (maksimalna koncentracija u plazmi) posakonazola na 57%, a PIK (površina ispod krive koncentracije u plazmi u vremenu) na 51%. Istovremenu upotrebu posakonazola
i rifabutina kao i sličnih induktora (npr. rifampicina) treba izbegavati, osim u slučaju kada je korist od lečenja za pacijenta veća od rizika. Videti, takođe, dalji tekst o uticajima posakonazola na koncentraciju rifabutina u plazmi.
Efavirenz
Efavirenz (400 mg jednom dnevno) snižava Cmax posakonazola za 45%, PIK za 50%. Istovremenu upotrebu posakonazola i efavirenza treba izbegavati, osim u slučaju kada je korist od lečenja za pacijenta veća od rizika.
Fosamprenavir
Kombinacija fosamprenavira i posakonazola može dovesti do sniženja koncentracije posakonazola u plazmi. Ako je istovremena primena neophodna, preporučuje se pažljivo nadziranje zbog moguće nagle pojave gljivičnih infekcija. Primena višekratnih doza fosamprenavira (700 mg dvaput na dan tokom 10 dana) sa oralnom suspenzijom posakonazola (200 mg jednom dnevno prvog dana, 200 mg dvaput na dan drugog dana, a zatim 400 mg dvaput na dan sledećih 8 dana) snizila je Cmax posakonazola za 21%, a PIK za 23%.
Nije poznat efekat posakonazola na koncentraciju fosamprenavira kada se fosamprenavir primenjuje s ritonavirom.
Fenitoin
Fenitoin (200 mg jednom dnevno) snižava Cmax posakonazola za 41%, a PIK za 50%. Istovremenu upotrebu posakonazola i fenitoina kao i sličnih induktora (npr. karbamazepina, fenobarbitala i primidona) bi trebalo izbegavati, osim u slučaju kada je korist od lečenja za pacijenta veća od rizika.
Antagonisti H2receptora i inhibitori protonske pumpe
Koncentracije posakonazola u plazmi (Cmax i PIK) su bile snižene za 39% kad je posakonazol primenjivan istovremeno sa cimetidinom (400 mg dva puta dnevno), zbog smanjene resorpcije koja je verovatno posledica smanjenog lučenja želudačne kiseline. Istovremenu upotrebu posakonazola i antagonista H2 receptora bi trebalo izbegavati, ako je to moguće.
Slično tome, primena 400 mg posakonazola sa esomeprazolom (40 mg na dan) snizila je prosečnu Cmax za 46%, a PIK za 32% u poređenju sa primenom samog posakonazola u dozi od 400 mg. Ako je moguće, istovremenu primenu posakonazola i inhibitora protonske pumpe treba izbegavati.
Hrana
Hrana značajno povećava resorpciju posakonazola (videti poglavlja 4.2 i 5.2).
Uticaj posakonazola na druge lekove
Posakonazol je snažan inhibitor enzima CYP3A4. Istovremena primena posakonazola sa CYP3A4 supstratima može rezultovati visokim koncentracijama CYP3A4 supstrata što je dokazano pri upotrebi takrolimusa, sirolimusa, atazanavira i midazolama. Preporučuje se oprez tokom istovremene primene posakonazola i supstrata enzima CYP3A4 koji se primenjuju intravenski, jer će možda biti potrebno smanjiti dozu supstrata enzima CYP3A4. Ako se lek Noxafil primenjuje istovremeno sa supstratima enzima CYP3A4 koji se primenjuju peroralno, a za koje porast u koncentraciji u plazmi može biti povezan sa razvojem neprihvatljivih neželjenih reakcija, preporučuje se strogi nadzor koncentracije supstrata enzima CYP3A4 u plazmi, i praćenje neželjenih reakcija i prilagođavanje doze po potrebi. Sprovedeno je nekoliko ispitivanja interakcija na zdravim dobrovoljcima kod kojih su bili viši nivoi posakonazola nego kod pacijenata koji su dobijali istu dozu. Dejstvo posakonazola na CYP3A4 supstrate može biti smanjen kod pacijenata u odnosu
na zdrave dobrovoljce i očekuje se da varira u zavisnosti od pacijenata usled različitog nivoa izloženosti
posakonazolu. Uticaj istovremene primene posakonazola na koncentraciju supstrata CYP3A4 u plazmi može biti promenjiv kod istog bolesnika, osim ako se posakonazol ne primenjuje na strogo standardizovan način sa hranom, s obzirom na veliki uticaj hrane na izloženost posakonazolu (videti poglavlje 5.2).
Terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin i hinidin (supstrati enzima CYP3A4)
Istovremena upotreba posakonazola i terfenadina, astemizola, cisaprida, pimozida, halofantrina ili hinidina je kontraindikovana. Istovremena primena može dovesti do povećanja koncentracije ovih lekova u plazmi, što dovodi do produženja QT intervala i retke pojave torsades de pointes (videti poglavlje 4.3).
Ergot alkaloidi
Posakonazol može povećati koncentraciju ergot alkaloida (ergotamina i dihidroergotamina) u plazmi, što može izazvati ergotizam. Istovremena upotreba posakonazola i ergot alkaloida je kontraindikovana (videti pogljavlje 4.3).
Inhibitori HMG-CoA reduktaze koji se metabolišu putem enzima CYP3A4 (npr. simvastatin, lovastatin i atorvastatin)
Posakonazol može povećati koncentraciju inhibitora reduktaze HMG-CoA u plazmi koji se metabolišu enzimom CYP3A4. Lečenje inhibitorima reduktaze HMG-CoA bi trebalo prekinuti tokom lečenja posakonazolom, jer su povećane koncentracije u plazmi bile povezane sa rabdomiolizom (videti poglavlje 4.3).
Vinka alkaloidi
Većina vinka alkaloida (npr. vinkristin i vinblastin) supstrati su za CYP3A4. Istovremena primena azolnih antimikotika, uključujući posakonazol, sa vinkristinom povezana je sa ozbiljnim neželjenim reakcijama (videti poglavlje 4.4). Posakonazol može povećati koncentraciju vinka alkaloida u plazmi, što može dovesti do neurotoksičnosti i drugih ozbiljnih neželjenih reakcija. Stoga, sačuvajte azolne antimikotike, uključujući posakonazol, za pacijente koji primaju vinka alkaloide, uključujući vinkristin, kod kojih nema drugih opcija za antimikotičko lečenje.
Rifabutin
Posakonazol povećava Cmax rifabutina za 31%, a PIK za 72%. Istovremenu upotrebu posakonazola i rifabutina bi trebalo izbegavati, osim u slučaju da je korist takvog lečenja veća od rizika (videti takođe prethodni tekst o uticaju rifabutina na koncentraciju posakonazola u plazmi). Ako se ovi lekovi upotrebljavaju istovremeno, preporučuje se strogi nadzor krvne slike i neželjenih reakcija povezanih sa povišenom koncentracijom rifabutina (npr. uveitis).
Sirolimus
Prilikom primene oralne suspenzije posakonazola (400 mg dva puta dnevno, 16 dana) došlo je do povećanja Cmax leka sirolimusa (primenjenog u jednoj dozi od 2 mg jednom dnevno) u proseku 6,7 puta, a PIK se povećao 8,9 puta (raspon od 3,1-17,5 puta), kod zdravih ljudi. Interakcija posakonazola i sirolimusa kod pacijenata je nepoznata, ali se pretpostavlja da je različita zbog različite izloženosti pacijenata posakonazolu. Istovremena primena leka posakonazol i leka sirolimus se ne preporučuje i trebalo bi je izbegavati kad god je to moguće. Ako se istovremena upotreba ne može izbeći, preporučuje se da se doza leka sirolimus izrazito smanji u vreme započinjanja terapije lekom posakonazol. Takođe se preporučuje učestalo praćenje koncentracije sirolimusa u punoj krvi. Koncentraciju sirolimusa treba meriti u trenutku započinjanja terapije, tokom istovremene upotrebe i tokom prestanka terapije lekom posakonazol. Pritom treba adekvatno prilagođavati dozu sirolimusa. Primećeno je da je odnos između koncentracije sirolimusa i PIK promenjen tokom istovremene terapije lekom posakonazol. Kao rezultat toga koncentracija sirolimusa koja ulazi u
opseg uobičajenih terapijskih doza, može imati sub-terapijski efekat. Zbog toga treba postići više koncentracije iz opsega uobičajenih terapijskih doza, ali ih treba pažljivo pratiti, i posebnu pažnju obratiti na kliničke znake i simptome, laboratorijske parametre i biopsiju tkiva.
Ciklosporin
Kod pacijenata koji su nakon transplantacije srca primali ciklosporin, oralna suspenzija posakonazola je u dozi od 200 mg jednom dnevno povećala koncentraciju ciklosporina, zbog čega je bilo potrebno smanjiti dozu. U kliničkim ispitivanjima efikasnosti leka opisani su slučajevi u kojima je porast vrednosti
ciklosporina doveo do ozbiljnih neželjenih reakcija, uključujući nefrotoksičnost i jedan smrtni slučaj zbog leukoencefalopatije. Kada se započne lečenje posakonazolom kod pacijenata koji već primaju ciklosporin, dozu ciklosporina bi trebalo smanjiti (npr. na tri četvrtine doze koja se uzima). Nakon toga, nivoe ciklosporina u krvi bi trebalo strogo nadzirati tokom lečenja sa oba leka i po prestanku lečenja posakonazolom, a dozu ciklosporina prilagoditi po potrebi.
Takrolimus
Posakonazol povećava Cmax takrolimusa (u jednoj dozi od 0,05mg/kg telesne mase) za 121%, a PIK za 358%. Klinički značajne interakcije koje su dovele do hospitalizacije i/ili prekida lečenja posakonazolom opisane su u kliničkim ispitivanjima efikasnosti leka. Kada se započinje lečenje posakonazolom kod
pacijenata koji već primaju takrolimus, dozu takrolimusa treba smanjiti (npr. na jednu trećinu trenutne doze). Nakon toga koncentraciju takrolimusa treba pažljivo kontrolisati tokom istovremenog lečenja sa ta dva leka, potom nakon prekida lečenja posakonazolom, a dozu takrolimusa prilagoditi po potrebi.
Inhibitori HIV proteaze
S obzirom da su inhibitori HIV proteaze CYP3A4 supstrati, očekuje se da će posakonazol povećati koncentraciju ovih antiretrovirusnih lekova u plazmi. Nakon istovremene terapije oralnom suspenzijom posakonazola (400 mg dva puta dnevno) i atazanavirom (300 mg jednom dnevno) 7 dana kod zdravih osoba, Cmax atazanavira se povećala u proseku 2,6 puta i PIK 3,7 puta (raspon je od 1,2-26 puta). Nakon istovremene terapije oralnom suspenzijom posakonazola (400 mg dva puta dnevno) sa atazanavirom i ritonavirom (300/100 mg jednom dnevno), 7 dana kod zdravih osoba, Cmax atazanavira se povećala u proseku za 1,5 puta, i PIK 2,5 puta (raspon je od 0,9-4,1 puta). Zbog istovremene upotrebe posakonazola sa atazanavirom, odnosno atazanavirom i ritonavirom, došlo je do povećanja koncentracije bilirubina u plazmi. Preporučuje se intenzivno praćenje neželjenih reakcija i toksičnosti koji su povezani sa antiretrovirusnim lekovima (koji su supstrati CYP3A4) tokom istovremene terapije lekom posakonazol.
Midazolam i drugi benzodiazepini koje metaboliše enzim CYP3A4
U ispitivanju vršenom na zdravim dobrovoljcima oralna suspenzija posakonazola primenjena u dozi od 200 mg jednom dnevno tokom 10 dana povećao je PIK intravenski primenjenog midazolama (0,05 mg/kg) za 83%. U drugoj studiji na zdravim dobrovoljcima, ponavljana doza primenjene oralne doze posakonazola (200 mg 2 puta dnevno tokom 7 dana) povećala je Cmax intravenski primenjenog midazolama (0,4 mg u pojedinačnoj dozi) u proseku 1,3 puta i PIK 4,6 puta (opseg 1,7-6,4 puta); oralna suspenzija posakonazola u dozi 400 mg 2 puta dnevno tokom 7 dana povećao je Cmax intravenski primenjenog midazolama u proseku 1,6 puta i PIK 6,2 puta (opseg 1,6-7,6 puta). Obe doze posakonazola povećale su Cmax oralno primenjenog midazolama (2 mg u pojedinačnoj dozi) za 2,2 puta, i PIK 4,5 puta. Takođe, primenjena oralna suspenzija posakonazola (200 mg ili 400 mg) produžila je poluvreme eliminacije midazolama sa 3-4 sata na 8-10 sati tokom istovremene upotrebe. Treba razmotriti mogućnost prilagođavanja doze za sve benzodiazepine koji se metabolišu putem enzima CYP3A4 (npr. midazolam, triazolam, alprazolam) tokom istovremene upotrebe sa posakonazolom zbog rizika od produžene sedacije (videti poglavlje 4.4).
Blokatori kalcijumovih kanala koji se metabolišu putem enzima CYP3A4 (npr. diltiazem, verapamil, nifedipin, nizoldipin)
Preporučuje se česta kontrola zbog mogućeg razvoja neželjenih reakcija i toksičnosti povezanih sa istovremenom upotrebom blokatora kalcijumovih kanala i posakonazola. Može biti potrebno prilagoditi doze blokatora kalcijumovih kanala.
Digoksin
Primena drugih azola povezuje se sa povećanjem koncentracije digoksina. S obzirom da posakonazol može povećati koncentraciju digoksina u plazmi, koncentracija digoksina mora da se kontroliše pri započinjanju ili prekidu lečenja posakonazolom.
Sulfonilurea
Koncentracija glukoze smanjila se kod nekih zdravih dobrovoljaca kad se glipizid primenjivao istovremeno sa posakonazolom. Preporučuje se kontrola koncentracije glukoze kod dijabetičara.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija sprovedena su samo na odraslima.
Trudnoća
Nema dovoljno informacija o primeni posakonazola kod trudnica. Ispitivanja kod životinja pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti poglavlje 5.3). Potencijalni rizik kod ljudi nije poznat.
Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom lečenja posakonazolom. Posakonazol se ne sme koristiti tokom trudnoće, osim u slučaju da je korist od lečenja za majku nesumnjivo veća od potencijalnog rizika za plod.
Dojenje
Posakonazol se izlučuje u mlekopacova (videti poglavlje 5.3). Izlučivanje posakonazola u mleko dojilja nije ispitivano. Dojenje mora da se prekine sa početkom lečenja posakonazolom.
Plodnost
Posakonazol nije imao uticaja na plodnost mužjaka pacova pri dozama do najviše 180 mg/kg (što je
1,7 puta više od režima doziranja 400 mg dva puta na dan, izračunato na osnovu koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže u zdravih dobrovoljaca) niti na plodnost ženki pacova pri dozi do najviše 45 mg/kg (što je 2,2 puta više od režima doziranja 400 mg dva puta na dan). Nema kliničkog iskustva kojim bi se mogao proceniti uticaj posakonazola na plodnost kod ljudi.
Budući da su kod primene posakonazola prijavljene neke neželjene reakcije koje potencijalno mogu uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama (npr. vrtoglavica, somnolencijaitd.), potreban je oprez.
Sažetak bezbednosnog profila
Bezbednost oralne suspenzije posakonazola ispitivana je kod više od 2400 pacijenata i zdravih dobrovoljaca u kliničkim ispitivanjima i tokom postmarketinškog praćenja. Najčešće prijavljivane ozbiljne neželjene reakcije koje su u vezi sa primenom lekom bile su mučnina, povraćanje, dijareja, pireksija i povišen bilirubin.
Bezbednost tableta posakonazola je ispitivana u kliničkim studijama na 336 pacijenata i zdravih dobrovoljaca. Bezbednosni profil tableta je bio sličan kao i sa oralnom suspenzijom.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Prema organskim sistemima, neželjene reakcije su klasifikovane prema učestalosti u sledeće kategorije: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100, <1/10); povremena (≥1/1000, <1/100); retka (≥1/10.000, <1/1000): veoma retka (<1/10,000); nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
| Tabela 2: Neželjene reakcije klasifikovane po sistemima organa i učestalosti prijavljene u kliničkim ispitivanjima i/ili nakon stavljanja leka u promet* | |
| Poremećaji krvi i limfnog sistemaČesta: Povremena: | neutropenijatrombocitopenija, leukopenija, anemija, eozinofilija, limfadenopatija, infarkt slezine |
| Retka: | hemolitičko-uremički sindrom, trombotička trombocitopenična purpura, pancitopenija, koagulopatija, hemoragija |
| Imunski poremećajiPovremena: Retka: | alergijska reakcija reakcija preosetljivosti |
| Endokrini poremećajiRetka:Nepoznata: | insuficijencija nadbubrežne žlezde, pad koncentracije gonadotropina u krvipseudoaldosteronizam |
| Poremećaji metabolizma i ishraneČesta:Povremena: | poremećaj ravnoteže elektrolita, anoreksija, smanjen apetit, hipokalijemija, hipomagnezijemija hiperglikemija, hipoglikemija |
| Psihijatrijski poremećajiPovremena: Retka: | neuobičajeni snovi, stanje konfuzije, poremećaj spavanjapsihotični poremećaj, depresija |
| Poremećaji nervnog sistemaČesta: Povremena:Retka: | parestezija, vrtoglavica, pospanost, glavobolja, disgezija konvulzije, neuropatija, hipoestezija, tremor, afazija, insomnijacerebrovaskularni događaji, encefalopatija, periferna neuropatija, sinkopa |
| Poremećaji oka Povremena: Retka: | zamagljen vid, fotofobija, smanjena oštrina vida diplopija, skotom |
| Poremećaji uha i centra za ravnotežuRetka: | oštećenje sluha |
| Kardiološki poremećajiPovremena:Retka: | produženje QT intervala§, patološki promenjen EKG§, palpitacije, bradikardija, supraventrikularne ekstrasistole, tahikardijatorsade de pointes, iznenadna smrt, ventrikularna tahikardija, kardiorespiratorni zastoj, srčana insuficijencija, infarkt miokarda |
| Vaskularni poremećajiČesta: Povremena: Retka: | hipertenzija hipotenzija, vaskulitisplućna embolija, duboka venska tromboza |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećajiPovremena: Retka: | kašalj, epistaksa, štucanje, nazalna kongestija, pleuralni bol, tahipnejaplućna hipertenzija, intersticijska pneumonija, pneumonitis |
| Gastrointestinalni poremećajiVeoma česta Česta: | mučninapovraćanje, bol u trbuhu, dijareja, dispepsija, suva usta, nadutost, konstipacija, anorektalna nelagodnost |
| Povremena:Retka: | pankreatitis, abdominalna distenzija, enteritis, epigastrična nelagodnost, eruktacija, gastroezofagealna regfluksna bolest, edem ustakrvarenje iz gastrointestinalnog trakta, ileus |
| Hepatobilijarni poremećajiČesta: Povremena:Retka: | povišene vrednosti parametara funkcija jetre (uključujući ALT, AST, bilirubin, alkalnu fosfatazu, GGT)hepatocelularno oštećenje, hepatitis, žutica, hepatomegalija, holestaza, hepatička toksičnost, poremećaj funkcije jetreinsuficijencija jetre, holestatski hepatitis, hepatosplenomegalija, osetljivost jetre, asteriksis |
| Poremećaji kože i potkožnog tkivaČesta: Povremena:Retka: | osip, svrabulceracije u ustima, alopecija, dermatitis, eritem, petehijeStivens-Džonsonov sindrom, vezikularni osip |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkivaPovremena: | bol u leđima, bol u vratu, mišićno-skeletni bol, bol u ekstremitetima |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistemaPovremena:Retka: | akutna insuficijencija bubrega, insuficijencija bubrega, povišen nivo kreatinina u krvirenalna tubularna acidoza, intersticijski nefritis |
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojkiPovremena: Retka: | poremećaji menstrualnog ciklusa bol u dojkama |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene lekaČesta: Povremena:Retka: | pireksija (groznica), astenija, umoredem, bol, jeza, slabost, nelagodnost u grudima, intolerancija na lek, osećaj nervoze, zapaljenje sluznica edem jezika, edem lica |
| IspitivanjaPovremena: | promene u sadržaju/koncentraciji leka, smanjena vrednost fosfora u krvi, promene na rendgen snimku grudnog koša |
* Na osnovu neželjenih reakcija prijavljenih nakon primene oralne suspenzije, gastrorezistentnih tableta i koncentrata za rastvor za infuziju
§Videti poglavlje 4.4.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Hepatobilijarni poremećaji
Tokom praćenja nakon puštanja leka u promet prijavljeno je ozbiljno oštećenje jetre sa fatalnim ishodom (videti poglavlje 4.4)
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Tokom kliničkih ispitivanja, pacijenti koji su primali posakonazol u dozama do 1600 mg dnevno, nisu imali ništa drugačije neželjene reakcije na lek od onih prijavljenih kod pacijenata koji su primali niže doze.
Slučajno predoziranje bilo je prijavljeno kod jednog pacijenata koji je uzimao 1200 mg dva puta dnevno tokom 3 dana. Istraživač nije primetio nikakve neželjene reakcije.
Posakonazol se ne može ukloniti hemodijalizom. Nema specifične terapije u slučaju predoziranja posakonazolom. Može se razmotriti pružanje suportivnih mera.
Farmakološki podaci - Noxafil 40mg/mL
Farmakoterapijska grupa: antimikotici za sistemsku primenu, derivati triazola
ATC šifra: J02AC04 Mehanizam dejstva
Posakonazol inhibira enzim lanosterol 14α-demetilazu (CYP51), koji katalizira bitan korak u biosintezi
ergosterola.
Mikrobiologija
Pokazalo se da posakonazol in vitro deluje protiv sledećih mikroorganizama: vrsta Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), vrsta Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica,
-
norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, i vrsta Fusarium, Rhizomucor, Mucor, i Rhizopus. Mikrobiološki podaci ukazuju da je posakonazol efikasan protiv vrsta Rhizomucor, Mucor i Rhizopus, međutim, trenutno nema dovoljno kliničkih podataka da bi se mogla proceniti efikasnost posakonazola protiv ovih uzročnika.
Rezistencija
Identifikovani su klinički izolati sa smanjenom osetljivošću na posakonazol. Glavni mehanizam rezistencije je razvoj supstitucije u ciljnom proteinu, CYP51.
Epidemiološke granične vrednosti (ECOFF, engl. Epidemiological Cut-off) za Aspergillus spp.
ECOFF vrednosti za posakonazol prema kojima se razlikuje populacija divljeg tipa od izolata sa stečenom rezistencijom određene su metodologijom propisanom od strane Evropskog odbora za testiranje osetljivosti na antibiotike (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST).
EUCAST ECOFF vrednosti:
-
Aspergillus flavus: 0,5 mg/L
-
Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/L
-
Aspergillus nidulans: 0,5 mg/L
-
Aspergillus niger: 0,5 mg/L
-
Aspergillus terreus: 0,25 mg/L
Trenutno nema dovoljno podataka prema kojima bi se odredile kliničke granične vrednosti za vrstu
roda Aspergillus. Epidemiološke granične vrednosti(ECOFF) vrednosti se ne izjednačavaju sa kliničkim graničnim vrednostima.
Granične vrednosti
Granične vrednosti MIK-a za posakonazol određene od strane Evropskog odbora za testiranje antimikrobne osetljivosti (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) [osetljiv (S); rezistentan (R)], su:
-
Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L
-
Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L
-
Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L
-
Dostupni podaci su nedovoljni za određivanje kliničkih graničnih vrednosti za druge gljivice iz vrste
Candida.
Kombinacija sa drugim antifungalnim sredstvima
Primena kombinovanog antifungalnog lečenja ne bi smela smanjiti efikasnost kako posakonazola tako i drugih lekova; međutim, trenutno nema nikakvih kliničkih dokaza da će kombinovano lečenje doneti dodatnu korist.
Farmakokinetički / Farmakodinamski odnosi
Primećena je korelacija između ukupne izloženosti leku podeljene sa minimalnom inhibitornom koncentracijom (PIK/MIK) i kliničkog ishoda. Kritični odnos za ispitanike sa Aspergillus infekcijama
iznosio je ~200. Posebno je važno postići maksimalne koncentracije u plazmi pacijenata inficiranih gljivicom
Aspergillus (vidi poglavlja 4.2 i 5.2 o preporučenim dozama i uticaju hrane na resorpciju). Klinička iskustva
Sažetak ispitivanja posakonazol oralne suspenzije
Invazivna aspergiloza
U nekomparabilnom ispitivanju posakonazola kao poslednjeg mogućeg lečenja procenjivana je peroralna primena 800 mg posakonazola dnevno u podeljenim dozama u lečenju invazivne aspergiloze kod pacijenata koji ne reguju na amfotericin B (uključujući lipozomalne preparate) ili itrakonazol ili kod pacijenata koji nisu podnosili ove lekove (Studija 0041). Klinički rezultati poređeni su sa onima u spoljnoj kontrolnoj grupi oblikovanoj na osnovu retrospektivnog pregleda medicinske dokumentacije. Spoljna kontrolna grupa uključila je 86 pacijenata koji su se lečili dostupnom terapijom (kao gore) uglavnom u isto vreme i na istim mestima kao i pacijenti lečeni posakonazolom. Za većinu slučajeva aspergiloze smatralo se da ne reaguju na prethodno lečenje kako u grupi lečenoj posakonazolom (88%) tako i u spoljnoj kontrolnoj grupi (79%).
Kao što je prikazano u Tabeli 3, uspešan terapijski odgovor (potpuno ili delimično povlačenje bolesti) na kraju lečenja primećen je kod 42% pacijenata lečenih posakonazolom u odnosu na 26% ispitanika u spoljnoj kontrolnoj grupi. Međutim, kako ovo nije bilo prospektivno, randomizovano, kontrolisano ispitivanje, sva upoređivanja sa spoljnom kontrolnom grupom moraju se razmatrati sa oprezom.
Tabela 3. Ukupna efikasnost oralne suspenzije posakonazola na kraju lečenja pacijenata sa invazivnom aspergilozom u poređenju sa spoljnom kontrolnom grupom
| Oralna suspenzija posakonazola | Spoljna kontrolna grupa | |
| Ukupni odgovor | 45/107 (42 %) | 22/86 (26 %) |
| Uspeh po vrsti uzročnikaSve mikološki potvrđene vrsteAspergillus spp.1 | 34/76 (45 %) | 19/74 (26 %) |
| A. fumigatus | 12/29 | (41 %) | 12/34 | (35 %) |
| A. flavus | 10/19 | (53 %) | 3/16 | (19 %) |
| A. terreus | 4/14 | (29 %) | 2/13 | (15 %) |
| A. niger | 3/5 | (60 %) | 2/7 | (29 %) |
1Uključuje druge manje česte vrste ili nepoznate vrste.
Vrste Fusarium
11 od 24 pacijenata koji su imali dokazanu ili verovatnu fuzariozu uspešno je lečeno oralnom suspenzijom posakonazolau dozi od 800 mg dnevno u podeljenim dozama tokom prosečno (medijana) 124 dana, a najduže 212 dana. Od osamnaest pacijenata koji nisu podnosili, ili su imali infekciju koja ne reaguje na amfotericin B ili itrakonazol, 7 je imalo terapijski odgovor.
Hromoblastomikoza/Micetom
9 od 11 pacijenata uspešno je lečeno posakonazolom u dozi od 800 mg dnevno u podeljenim dozama tokom prosečno (medijana) 268 dana, a najduže 377 dana. Pet od ovih pacijenata imalo je hromoblastomikozu uzrokovanu Fonsecaea pedrosoi, a 4 je imalo micetom, uglavnom uzrokovanu vrstom Madurella.
Kokcidioidomikoza
11 od 16 pacijenata uspešno je lečeno (na kraju lečenja prisutno potpuno ili delimično povlačenje znakova i simptoma prisutnih na početku lečenja) oralnom suspenzijom posakonazola u dozi od 800 mg dnevno u podeljenim dozama tokom (medijana) 296 dana, a najduže 460 dana.
Lečenje orofaringealne kandidijaze osetljive na azole
Sprovedeno je randomizovano, jednostruko slepo, kontrolisano ispitivanje kod pacijenata inficiranih HIV- om sa orofaringealnom kandidijazom osetljivom na azole (kod većine pacijenata na početku ispitivanja izolovana je C. albicans). Primarna varijabla efikasnosti bila je stopa kliničkog uspeha (definisana kao izlečenje ili poboljšanje) nakon 14 dana lečenja. Pacijenti su bili lečeni oralnom suspenzijom posakonazola ili flukonazola (oba leka su se primenjivala na sledeći način: 100 mg dva puta dnevno 1. dana, a nakon toga 100 mg jednom dnevno tokom 13 dana).
Stope kliničkog odgovora u ovom ispitivanju prikazane su niže u Tabeli 4.
Pokazalo se da s obzirom na uspeh kliničkog odgovora posakonazol nije inferioran u odnosu na flukonazol 14-og dana lečenja i 4 nedelje nakon završetka lečenja.
Tabela 4. Stope kliničkog uspeha u lečenju orofaringealne kandidijaze
| Završna tačka | Posakonazol | Flukonazol |
| Stopa kliničkog uspeha 14-og dana lečenja | 91,7% (155/169) | 92,5% (148/160) |
| Stopa kliničkog uspeha 4 nedelje nakon završetka lečenja | 68,5% (98/143) | 61,8% (84/136) |
Stopa kliničkog uspeha definisana je kao broj slučajeva kod kojih se procenilo da postoji klinički odgovor (izlečenje ili poboljšanje) podeljen sa ukupnim brojem slučajeva prikladnih za analizu.
Profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija (IGI) (Ispitivanja 316 i 1899)
Dva randomizovana kontrolisana ispitivanja profilaktičke primene sprovedena su kod pacijenata kod kojih je postojao visok rizik za razvoj invazivnih gljivičnih infekcija.
U ispitivanju 316 radilo se o randomizovanom dvostruko-slepom ispitivanju primene oralne suspenzije posakonazola (200 mg tri puta dnevno) i kapsula flukonazola (400 mg jedanput dnevno) kod primaoca alogenih hematopoetskih matičnih ćelija koji su imali reakciju kalem protiv domaćina (GVHD). Primarni završni ishod u merenju efikasnosti bila je incidenca dokazane/verovatne IGI 16 nedelja nakon randomizacije, prema oceni nezavisnog veća spoljnih stručnjaka u jednostruko slepom ispitivanju. Ključni sekundarni završni ishod bila je incidenca dokazane/verovatne IGI tokom perioda lečenja (od prve do zadnje doze ispitivanog leka + 7 dana). Većina uključenih pacijenata (377/600, [63 %]) je na početku ispitivanja
imala akutni stepen 2 ili 3 ili opsežnu hroničnu GVHD (195/600, [32.5 %]). Lečenje je prosečno trajalo 80 dana za posakonazol, a 77 dana za flukonazol.
Ispitivanje 1899 bilo je randomizovano, jednostruko slepo ispitivanje oralne suspenzije posakonazola (200 mg tri puta dnevno) i suspenzije flukonazola (400 mg jedanput dnevno) ili oralnog rastvora itrakonazola (200 mg dva puta dnevno) kod neutropeničnih pacijenata koji su primali citotoksičnu hemioterapiju zbog akutne mijeloidne leukemije ili mijelodisplastičkog sindroma. Primarni završni ishod u merenju efikasnosti bila je incidenca dokazane/verovatne IGI prema oceni veća nezavisnih spoljnih stručnjaka tokom trajanja lečenja.
Ključni sekundarni završni ishod bila je incidenca dokazane/verovatne IGI 100 dana nakon randomizacije. Najčešća osnovna bolest bila je novodijagnostikovana akutna mijeloidna leukemija (435/602, [72 %]).
Prosečno trajanje lečenja posakonazolom iznosilo je 29 dana, a flukonazolom/itrakonazolom 25 dana.
U oba ispitivanja profilaktičke primene, najčešća infekcija koja se pojavila bila je aspergiloza. Rezultati ta dva ispitivanja prikazani su u Tabelama 5 i 6. Kod pacijenata koji su profilaktički primali posakonazol infekcija Aspergillusom pojavila se ređe nego kod kontrolnih pacijenata.
Tabela 5. Rezultati kliničkih ispitivanja profilakse invazivnih gljivičnih infekcija (IGI).
| Ispitivanje | Oralna suspenzija posakonazola | Kontrolaa | P-vrednost |
| Udeo (%) pacijenata sa dokazanim/verovatnim IGI | |||
| Period trajanja lečenjab | |||
| 1899d | 7/304 (2) | 25/298 (8) | 0.0009 |
| 316e | 7/291 (2) | 22/288 (8) | 0.0038 |
| Određeni vremenski periodc | |||
| 1899d | 14/304 (5) | 33/298 (11) | 0.0031 |
| 316 d | 16/301 (5) | 27/299 (9) | 0.0740 |
FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).
b: U ispitivanju 1899 to je bio period od randomizacije do poslednje doze ispitivanog leka + 7 dana; u ispitivanju 316 to je bio period od prve do poslednje doze ispitivanog leka + 7 dana.
c: U ispitivanju 1899, to je bio period od randomizacije do 100 dana nakon randomizacije; u ispitivanju 316 to je bio period od početnog dana ispitivanja do 111. dana od početnog.
d: Svi randomizovani e: Svi lečeni
Tabela 6. Rezultati kliničkih ispitivanja profilakse invazivnih gljivičnih infekcija (IGI).
| Ispitivanje | Oralna suspenzija posakonazola | Kontrolaa |
| Udeo (%) pacijenata s dokazanom/verovatnom aspergilozom | ||
| Period lečenjab | ||
| 1899d | 2/304 (1) | 20/298 (7) |
| 316e | 3/291 (1) | 17/288 (6) |
| Određeni vremenski periodc | ||
| 1899d | 4/304 (1) | 26/298 (9) |
| 316 d | 7/301 (2) | 21/299 (7) |
FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).
b: U ispitivanju 1899 to je bio period od randomizacije do poslednje doze ispitivanog leka + 7 dana, a u ispitivanju 316 period od prve doze do poslednje doze ispitivanog leka + 7 dana.
c: U ispitivanju 1899, to je bio period od randomizacije do 100 dana nakon randomizacije; u ispitivanju 316 to je bio period od početnog dana ispitivanja do 111. dana od početnog.
d: Svi randomizovani e: Svi lečeni
U ispitivanju 1899, primećeno je značajno sniženje smrtnosti od svih uzroka u korist posakonazola [POS 49/304 (16 %) nasuprot FLU/ITZ 67/298 (22 %) p= 0,048]. Na osnovu procene pomoću Kaplan-Mejerove
analize, verovatnoća preživljavanja do 100 dana nakon randomizacije bila je značajno veća kod onih koji su primali posakonazol; povećanje preživljavanja se pokazalo kada su se analizirali svi uzroci smrti
(P= 0,0354) kao i smrti povezane sa IGI (P = 0,0209).
Sličan ukupni mortalitet utvrđen je i u ispitivanju 316 (POS, 25 %; FLU, 28 %); međutim, udeo smrti povezanih sa IGI bio je značajno niži u POS grupi (4/301) nego u FLU grupi (12/299; P= 0,0413).
Pedijatrijska populacija
U ispitivanju lečenja invazivnih gljivičnih infekcija (ispitivanje 0041) šesnaest pacijenata starosti od 8- 17 godina lečeno je sa 800 mg posakonazola dnevno. Na osnovu dostupnih podataka kod ovih 16
pedijatrijskih pacijenata, čini se da je bezbednosni profil bio sličan onome kod pacijenata starosti od 18 i više godina.
Dodatno, 12 pacijenata starosti od 13-17 godina primalo je 600 mg oralne suspenzije posakonazola dnevno u profilaksi invazivnih gljivičnih infekcija (ispitivanja 316 i 1899). Profil bezbednosti kod ovih pacijenata mlađih od 18 godina čini se sličan profilu koji se pokazao kod odraslih. Na osnovu farmakokinetičkih podataka o 10 pedijatrijskih pacijenata iz ove grupe, farmakokinetički profil čini se sličan onom kod pacijenata starih 18 i više godina. U ispitivanju u kom je učestvovalo 136 pedijatrijskih pacijenata sa neutropenijom uzrasta 11 meseci do 17 godina (ispitivanje 03579), pacijenti su primali posakonazol oralnu suspenziju u dozama do 18 mg/kg/dan podeljeno u tri doze, približno 50% je dostiglo unapred zadati cilj (Cav u danu 7 između 500 ng/mL-2.500 ng/mL) (videti poglavlje 5.2).
Bezbednost i efikasnost posakonazola nisu se određivale kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 18 godina. Procena elektrokardiograma
Višestruki EKG nalazi prikupljeni su tokom 12 sati u odgovarajućim vremenskim intervalima pre i tokom primene oralne suspenzije posakonazola (400 mg dva puta dnevno uz obroke bogate mastima) kod 173 zdrava dobrovoljca muškog i ženskog pola, starosti od 18 do 85 godina. Nisu primećene klinički relevantne promene u srednjoj vrednosti QTc intervala (Fridericia) u odnosu na osnovne vrednosti.
Resorpcija
Posakonazol se resorbuje u medijani tmax od 3 sata (kod pacijenata koji su jeli). Farmakokinetika posakonazola je linearna nakon jednokratne i višekratne primene u dozi do 800 mg kad se uzima uz obrok bogat mastima. Nije primećen dalji porast izloženosti leku kad su se doze povećale na više od 800 mg dnevno kod pacijenata i zdravih dobrovoljaca. Na tašte PIK se povećao manje nego što se povećavao proporcionalno dozi iznad 200 mg. Pokazalo se da kod zdravih dobrovoljaca raspodela ukupne dnevne doze (800 mg) na četiri doze od 200 mg dnevno na tašte, u poređenju sa dve doze od 400 mg dnevno na tašte, povećava izloženost posakonazolu za 2,6 puta.
Efekti hrane na resorpciju nakon peroralne primene kod zdravih dobrovoljaca
Resorpcija posakonazola značajno se povećala kad je posakonazol u dozi od 400 mg (jednom dnevno) primenjen tokom ili neposredno nakon obroka s visokim udelom masti (~ 50 grama masti) u poređenju sa primenom pre jela, uz povećanje Cmax za približno 330%, a PIK-a za približno 360%. PIK posakonazola je 4 puta veći kad se primenjuje uz obrok bogat mastima (~50 g masti) i približno 2,6 puta veći kad se primenjuje uz nemasni obrok ili dodatak ishrani (14 g masti) u odnosu na primenu na prazan želudac (vidi poglavlja 4.2 i 4.5).
Distribucija
Posakonazol se polako resorbuje i polako eliminiše uz visok prividni volumen distribucije (1,774 litara) i veže se za proteine u velikom procentu (>98%), uglavnom za serumski albumin.
Metabolizam
Posakonazol nema nekih važnijih cirkulišućih metabolita i nije verovatno da bi njegova koncentracija bila izmenjena inhibitorima enzima CYP450. Većina cirkulirajućih metabolita posakonazola su glukuronidi, a
samo manji deo su oksidativni (posredovani enzimom CYP450) metaboliti. Izlučeni metaboliti u mokraći i stolici čine oko 17% primenjene radioobeležene doze.
Eliminacija
Posakonazol se sporo izlučuje, uz srednje poluvreme eliminacije (t1/2) od 35 sati (raspon 20-66 sati). Nakon primene 14C-posakonazola, radioaktivnost se uglavnom otkrila u stolici (77% radiografski označene doze) a izvorno jedinjenje je činilo glavnu komponentu (66% radiografski označene doze). Posakonazol se manjim
delom eliminiše putem bubrega, uz 14% radioobeležene doze izlučene mokraćom (<0,2% radioobeležene doze je izvorno jedinjenje). Ravnotežno stanje postiže se nakon 7-10 dana primene višestrukih doza.
Farmakokinetika kod posebne grupe pacijenata
Deca (<18 godina)
Nakon primene 800 mg posakonazola dnevno raspodeljenih u više doza za lečenje invazivnih gljivičnih infekcija, srednja vrednost koncentracija posakonazola u plazmi 12 pacijenata starosti 8-17 godina (776 nanogram/mL) bila je slična onoj kod 194 pacijenata starosti 18-64 godina (817 nanogram/mL). Slično tome, u profilaktičkim ispitivanjima, srednja vrednost prosečne ravnotežne koncentracije posakonazola (Cav) kod 10 adolescenata (starosti 13-17 godina) bila je uporediva sa Cav kod odraslih (≥ 18 godina starosti). U ispitivanju u kom je učestvovalo 136 pedijatrijskih pacijenata sa neutropenijom uzrasta 11 meseci do 17 godina, pacijenti su primali posakonazol oralnu suspenziju u dozama do 18 mg/kg/dan podeljeno u tri doze, približno 50% je dostiglo unapred zadati cilj (Cav u danu 7 između 500 ng/mL-2.500 ng/mL). Uopšteno, izloženost je bila veća kod starijih pacijenata (uzrasta 7 do <18 godina) nego kod mlađih pacijenata (uzrasta
2 do <7 godina).
Pol
Farmakokinetika posakonazola kod žena uporediva je sa onom kod muškaraca.
Stariji pacijenti (≥65 godina)
Primećen je porast u Cmax (26%) i PIK (29%) kod starijih ispitanika (24 ispitanika ≥65 godina starosti) u odnosu na mlađe ispitanike (24 ispitanika starosti 18-45 godina). Međutim, u kliničkim ispitivanjima efikasnosti, mlađi i stariji pacijenti imali su sličan profil bezbednosti posakonazola.
Rasa
Zabeležen je lagani pad vrednosti (16%) za PIK i Cmax oralne suspenzije posakonazola kod ispitanika crne rase u odnosu na ispitanike bele rase. Međutim, ispitanici crne i bele rase imali su sličan profil bezbednosti posakonazola.
Telesna masa
Farmakokinetičko modelovanje sa oralnom formulacijom tableta je pokazalo da pacijenti sa telesnom masom većom od 120 kg mogu imati manju izloženost posakonazolu. Stoga se preporučuje strogo praćenje pacijenata sa telesnom masom većom od 120 kg zbog mogućeg naglog pojavljivanja probojnih gljivičnih infekcija. Kod pacijenata sa malom telesnom masom (manje od 60 kg) se savetuje pažljivo praćenje neželjenih efekata zbog moguće veće koncentracije posakonazola u plazmi.
Oštećenje bubrega
Nakon primene jednokratne doze oralne suspenzije posakonazola, blago ili umereno oštećenje bubrega (n=18, CIcr ≥20 mL/min/1,73 m2) nije uticalo na farmakokinetiku posakonazola, pa prilagođavanje doze nije potrebno. Kod ispitanika sa teškim oštećenjem bubrega (n=6, CIcr <20 mL/min/1,73 m2), PIK posakonazola jako je varirao [>96% CV (koeficijent varijanse)] u upoređivanju sa drugim grupama sa bubrežnim oštećenjem [<40% CV]. Međutim, kako se posakonazol ne eliminiše u značajnoj količini putem bubrega, ne očekuje se da bi teško oštećenje bubrega uticalo na farmakokinetiku posakonazola i ne preporučuje se prilagođavanje doze. Posakonazol se ne može ukloniti hemodijalizom.
Oštećenje funkcije jetre
Nakon pojedinačne oralne doze od 400 mg oralne suspenzije posakonazola kod bolesnika sa blagim (Child- Pugh klasa A), umerenim (Child-Pugh klasa B) ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) (šest po grupi), prosečan PIK bio je 1,3 do 1,6 puta veći u odnosu na odgovarajuće ispitanike iz kontrolne
grupe sa normalnom funkcijom jetre. Nisu određivane koncentracije nevezanog leka pa se ne može isključiti da je porast izloženosti nevezanom posakonazolu veći od uočenog porasta ukupnog PIK-a od 60%.
Poluvreme eliminacije (t½) je u odgovarajućim grupama produženo sa približno 27 sati na ~ 43 sata. Ne preporučuje se prilagođavanje doze za bolesnike s blagim do teškim oštećenjem funkcije jetre, ali se savetuje oprez zbog moguće veće izloženosti u plazmi.
Farmaceutski podaci - Noxafil 40mg/mL
Polisorbat 80 Simetikon
Natrijum-benzoat (E211) Natrijum-citrat, dihidrat Limunska kiselina, monohidrat Glicerol
Ksantan guma Glukoza, tečna
Titan-dioksid (E171)
Veštačka aroma višnje, koja sadrži benzilalkohol i propilenglikol Voda, prečišćena
105 mL oralne suspenzije u boci (smeđe staklo tip IV) koja je zatvorena plastičnim
(polipropilenskim) sigurnosnim zatvaračem za decu i kašika za doziranje od polistirena, graduisana na 2,5 mL i 5 mL.