Zeffix® 100mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
RFZO napomena
Interakcije sa
Ograničenje upotrebe
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Zeffix 100mg
Lek Zeffix je indikovana u terapiji hroničnog hepatitisa B kod odraslih osoba sa:
-
kompenzovanim oboljenjem jetre, sa dokazanom aktivnom replikacijom virusa, trajno povećanim vrednostima alanin aminotransferaze (ALT) u serumu i histološki dokazanom aktivnom inflamacijom jetre i/ili fibrozom. Započinjanje terapije lamivudinom je potrebno uzeti u obzir, isključivo u okolnistima kada primena drugog antivirusnog leka sa višom genskom barijerom nije dostupna ili nije odgovarajuća (videti odeljak 5.1).
-
dekompenzovanim oboljenjem jetre u kombinovanoj terapiji sa drugim lekom, bez unakrsne rezistencije na lamivudin (videti odeljak 4.2).
Terapiju lekom Zeffix treba da započne lekar sa iskustvom u lečenju hroničnog hepatitisa B. Doziranje
Odrasle osobe:
Preporučena doza leka Zeffix je 100 mg jednom dnevno.
Kod pacijenata sa dekompenzovanim oboljenjem jetre, lamivudin uvek treba primenjivati u kombinovanoj terapiji sa drugim lekom, bez unakrsne rezistencije na lamivudin, u cilju smanjenja rizika od nastanka rezistencije i postizanja brze supresije virusa.
Trajanje terapije
Nije poznato optimalno trajanje terapije.
-
Kod pacijenata sa HBeAg pozitivnim hroničnim hepatitisom B (HHB), bez postojanja ciroze, terapiju treba primenjivati tokom perioda od najmanje 6-12 meseci nakon potvrde HBeAg serokonverzije (gubitak HBeAg i HBV DNK, sa detekcijom HBeAt), u cilju ograničenja rizika od relapsa virusa, ili do HBsAg serokonverzije ili do gubitka efikasnosti (videti odeljak 4.4). Nakon prekida terapije treba redovno pratiti vrednosti ALT i HBV DNK u serumu, u cilju otkrivanja kasnijeg relapsa virusa.
-
Kod pacijenata sa HBeAg negativnim HHB (pre-core mutant) bez postojanja ciroze, terapiju treba primenjivati bar do HBs serokonverzije ili do dokazanog gubitka efikasnosti. Pri produženoj terapiji preporučuje se redovna provera stanja pacijenta, u cilju potvrde opravdanosti nastavka odabrane terapije kod pacijenta.
-
Kod pacijenata sa dekompenzovanim oboljenjem jetre ili cirozom, kao i kod pacijenata sa transplantiranom jetrom ne preporučuje se prekid terapije (videti odeljak 5.1).
U slučaju prekida terapije lamivudinom, potrebno je periodično pratiti stanje pacijenata, u cilju otkrivanja znakova rekurentnog hepatitisa (videti odeljak 4.4).
Klinička rezistencija
Kod pacijenata sa HBeAg pozitivnim ili HBeAg negativnim HHB, razvoj YMDD (tirozin-metionin-aspartat- aspartat) mutanta HBV-a može imati za posledicu slabljenje terapijskog odgovora na lamivudin, na šta ukazuje povećanje vrednosti HBV DNK i ALT u odnosu na vrednosti dobijene tokom prethodne terapije. U cilju smanjenja rizika od nastanka rezistencije kod pacijenata kod kojih se primenjuje monoterapija lamivudinom, potrebno je razmotriti prelazak na drugi lek ili dodavanje drugog leka bez unakrsne rezistencije na lamivudin, prema terapijskim smernicama, ako vrednosti HBV DNK u serumu ostanu detektibilane u 24. nedelji terapije i kasnije (videti odeljak 5.1).
Kod pacijenata koji su istovremeno inficirani HIV-om i primaju ili je u planu da prime terapiju koja uključuje lamivudin ili kombinaciju lamivudin-zidovudin, ne treba menjati dozu lamivudina propisanu za lečenje HIV infekcije (uobičajeno 150mg/dva puta dnevno u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima).
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Koncentracije lamivudina u serumu (PIK) su povećane kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega usled smanjenog bubrežnog klirensa. Zato doziranje treba smanjiti kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 50 mL/minut. Kada je neophodno primeniti dozu manju od 100 mg, treba koristiti lek Zeffix oralni rastvor (videti tabelu 1. u nastavku).
Tabela 1: Doziranje leka Zeffix kod pacijenata sa smanjenim bubrežnim klirensom
| Klirens kreatininamL/min | Prva doza leka Zeffix oralni rastvor* | Doza održavanja jednomdnevno |
| 30 do < 50 | 20 mL (100 mg) | 10 mL (50 mg) |
| 15 do < 30 | 20 mL (100 mg) | 5 mL (25 mg) |
| 5 do < 15 | 7 mL (35 mg) | 3 mL (15 mg) |
| < 5 | 7 mL (35 mg) | 2 mL (10 mg) |
*Lek Zeffix oralni rastvor sadrži 5 mg/mL lamivudina.
Farmaceutski oblik oralni rastvor leka Zeffix nije registrovan u Republici Srbiji.
Dostupni podaci, dobijeni kod pacijenata koji se podvrgavaju intermitentnoj hemodijalizi (4 časa dijalize ili kraće, 2-3 puta nedeljno), ukazuju da nakon inicijalnog smanjenja doze lamivudina, u zavisnosti od klirensa kreatinina, nije potrebno dodatno prilagođavanje doze tokom podvrgavanja dijalizi.
Oštećenje funkcije jetre
Podaci dobijeni kod pacijenata sa oštećenjem jetre, uključujući pacijente sa terminalnim oboljenjem jetre koji čekaju na transplantaciju, ukazuju da disfunkcija jetre nema značajnog uticaja na farmakokinetiku lamivudina. Na osnovu navedenih podataka, nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem jetre, izuzev u slučaju da je navedeno oštećenje udruženo sa oštećenjem funkcije bubrega.
Starije osobe
Kod starijih pacijenata normalno starenje praćeno slabljenjem funkcije bubrega nema klinički značajni uticaj na izloženost lamivudinu, osim kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 50 mL/min.
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost primene leka Zeffix kod odojčadi, dece i adolescenata mlađih od 18. godine života još nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljku 4.4 i odeljku 5.1, ali nije moguće dati preporuke o doziranju u navedenoj populaciji pacijenata.
Način primene Oralna upotreba.
Lek Zeffix se može upotrebljavati uz obrok ili nezavisno od njega.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Egzacerbacije hepatitisa
Egzacerbacije tokom lečenja
Spontane egzacerbacije hroničnog hepatitisa B relativno su česte i karakterišu se prolaznim povećanjima vrednosti ALT u serumu. Nakon započinjanja antivirusne terapije, vrednost ALT u serumu se može povećati kod nekih pacijenata, sa smanjenjem vrednosti HBV DNK u serumu. Kod pacijenata sa kompenzovanom bolešću jetre, ta povećanja vrednosti ALT u serumu obično nisu bila popraćena povećanjem koncentracije bilirubina u serumu ili znakovima dekompenzacije jetre.
Pri dugotrajnoj terapiji otkrivene su subpopulacije HBV-a sa smanjenom osetljivošću na lamivudin (YMDD mutant HBV). Kod nekih pacijenata razvoj YMDD mutanta HBV može da izazove egzacerbaciju hepatitisa što se prvenstveno otkriva povećanjem vrednosti ALT u serumu i ponovnim pojavljivanjem HBV DNK (videti odeljak 4.2). Kod pacijenata sa YMDD tipom virusa treba razmotriti prelazak na drugi lek ili dodavanje drugog leka bez unakrsne rezistencije na lamivudin prema terapijskim smernicama (videti odeljak 5.1).
Egzacerbacije nakon prekida lečenja
Akutna egzacerbacija hepatitisa zabeležena je kod pacijenata koji su prekinuli terapiju hepatitisa B, a obično se otkriva na osnovu povećanja vrednosti ALT u serumu i ponovnog pojavljivanja HBV DNK. U
kontrolisanim ispitivanjima faze III u kojima su praćeni pacijenti bez aktivne terapije, incidencija povećanja vrednosti ALT nakon lečenja (više nego trostruko od početne vrednosti) bila je veća kod pacijenata koji su bili lečeni lamivudinom (21%) nego kod onih koji su dobijali placebo (8%). Međutim, udeo pacijenata kod kojih je povećanje vrednosti ALT nakon lečenja bilo udruženo sa povećanjem koncentracije bilirubina, bio je mali i sličan kod obe grupe u studiji (videti Tabelu 3 u odeljku 5.1). Kod pacijenata lečenih lamivudinom, povećanje vrednosti ALT najčešće je zabeležen u periodu između 8 i 12 nedelja nakon lečenja. Većina događaja je bila samoograničavajuća, međutim zabeleženi su i neki smrtni slučajevi. U slučaju prestanka lečenja lekom Zeffix, pacijente treba periodično podvrgavati i kliničkim pregledima i analizi funkcije jetre (vrednosti ALT i bilirubina u serumu) u periodu od najmanje četiri meseca, a nakon toga ukoliko je klinički indikovano.
Egzacerbacije kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom
Primaoci transplantiranih organa i pacijenti sa dekompenzovanom cirozom pod većim su rizikom od aktivne replikacije virusa. Zbog marginalne funkcije jetre kod tih pacijenata, ponovni razvoj hepatitisa nakon prestanka lečenja lamivudinom ili gubitak efikasnosti tokom lečenja mogu da indukuju tešku, pa i dekompenzaciju sa smrtnim ishodom. Kod tih pacijenata treba tokom terapije pratiti kliničke, virološke i serološke parametre povezane sa hepatitisom B, funkciju jetre i bubrega, kao i antivirusni odgovor (najmanje jednom mesečno). Ako se iz bilo kog razloga lečenje prekine, te pacijente treba pratiti tokom najmanje 6 meseci nakon prestanka lečenja. Laboratorijski parametri koje treba pratiti uključuju (najmanje) ALT u serumu, bilirubin, albumin, ureu, kreatinin i virološki status: HBV antigen/antitela i, kada je moguće, koncentracije HBV DNK u serumu. Pacijente kod kojih se jave znakovi insuficijencije jetre tokom ili nakon lečenja treba, po potrebi, pratiti češće.
Nema dovoljno podataka o koristi ponovnog uvođenja terapije lamivudinom kod pacijenata kod kojih se nakon lečenja pojave dokazi o rekurentnom hepatitisu.
Disfunkcija mitohondrija
Nukleozidni i nukleotidni analozi su pokazali u in vitro i in vivo uslovima sposobnost da uzrokuju različite stepene oštećenja mitohondrija. Bilo je izveštaja o disfunkciji mitohondrija kod odojčadi izložene in utero i/ili postnatalno nukleozidim analozima. Najčešće prijavljene neželjene reakcije su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (povećana vrednost lipaza). Zabeleženi su i neki neurološki poremećaji koji su nastupili kasnije (hipertonus, konvulzije, izmenjeno ponašanje). Neurološki poremećaji mogu da budu prolazni ili trajni. Potrebno je klinički i laboratorijski pratiti svako dete koje je in utero bilo izloženo nukleozidnim i nukleotidnim analozima, a u slučaju relevantnih znakova ili simptoma treba pomno ispitati mogućnost disfunkcije mitohondrija.
Pedijatrijski pacijenti
Lamivudin je primenjivan kod dece (starosti 2 godine i starije) i adolescenata sa kompenzovanim hroničnim hepatitisom B. Međutim, zbog ograničenih podataka za sada se ne preporučuje primena lamivudina u toj populaciji pacijenata (videti odeljak 5.1).
Hepatitis delta ili hepatitis C
Efikasnost lamivudina kod pacijenata koji su istovremeno inficirani hepatitisom delta (D) ili hepatitisom C nije dokazana i preporučuje se oprez.
Imunosupresivni lekovi
Ograničeni su podaci o upotrebi lamivudina kod HBeAg negativnih (pre-core mutant) pacijenata i kod pacijenata koji se istovremeno leče imunosupresivnim lekovima, uključujući i hemioterapiju kancera. Lamivudin treba oprezno primenjivati kod tih pacijenata.
Praćenje
Tokom lečenja lekom Zeffix pacijente treba redovno pratiti. Vrednosti ALT i HBV DNK u serumu treba kontrolisati svaka 3 meseca, a kod HBeAg pozitivnih pacijenata HBeAg treba odrediti svakih 6 meseci.
Istovremena infekcija HIV-om
Za lečenje pacijenata koji su istovremeno inficirani i HIV-om i dobijaju ili je planirano da dobijaju terapiju koja uključuje lamivudin ili kombinaciju lamivudin-zidovudin, ne treba menjati dozu lamivudina propisanu za lečenje HIV-infekcije (obično 150 mg/dva puta na dan u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima). Kod pacijenata istovremeno inficiranih HIV-om kojima nije potrebna antiretrovirusna terapija, postoji rizik od mutacije HIV-a pri monoterapiji lamivudinom za lečenje hroničnog hepatitisa B.
Prenošenje hepatitisa B
Nema dostupnih podataka o prenosu HVB-a sa majke na dete kod trudnica koje su lečene lamivudinom. Treba slediti standardne preporuke za imunizaciju dece protiv hepatitisa B.
Pacijente treba upozoriti da nije dokazano da lečenje lamivudinom smanjuje rizik od prenošenja HBV-a na druge osobe i da stoga i dalje moraju da primenjuju odgovarajuće mere opreza.
Interakcije sa drugim lekovima
Lek Zeffix se ne sme uzimati sa bilo kojim drugim lekovima koji sadrže lamivudin ili lekovima koji sadrže emtricitabin (videti odeljak 4.5). Ne preporučuje se istovremena primena lamivudina i kladribina (videti odeljak 4.5).
Pomoćne supstance
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.
Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih pacijenata.
Verovatnoća metaboličkih interakcija je mala zbog ograničenog metabolizma i vezivanja za proteine plazme, kao i gotovo potpune eliminacije nepromenjenog leka putem bubrega.
Lamivudin se pretežno eliminiše putem aktivne sekrecije organskih katjona. Treba razmotriti mogućnost interakcije sa drugim istovremeno primenjenim lekovima, naročito ako je njihov glavni put eliminacije aktivna bubrežna sekrecija putem transportnog sistema organskih katjona, npr. trimetoprim. Drugi lekovi (npr. ranitidin, cimetidin) samo se delimično eliminišu tim mehanizmom i, kako se pokazalo, ne stupaju u interakcije sa lamivudinom.
Mala je verovatnoća da bi supstance za koje je pokazano da se izlučuju pretežno putem aktivnog transporta organskih anjona ili glomerularnom filtracijom, doprinele klinički značajnim interakcijama sa lamivudinom. Primena trimetoprim/sufametoksazola 160 mg/800 mg povećala je izloženost lamivudinu za otprilike 40%. Lamivudin nije uticao na farmakokinetiku trimetoprima ili sulfametoksazola. Međutim, osim u slučaju oštećenja funkcije bubrega, nije potrebno prilagođavanje doze lamivudina.
Uočen je blagi porast Cmax (28%) zidovudina pri istovremenoj primeni sa lamivudinom, međutim ukupna izloženost (PIK) nije bila značajno promenjena. Zidovudin nije uticao na farmakokinetiku lamivudina (videti odeljak 5.2).
Lamivudin ne ulazi u farmakokinetičke interakcije sa alfa-interferonom prilikom istovremene primene ta dva leka. Nisu opažene klinički značajne štetne interakcije kod pacijenata koji su istovremeno sa lamivudinom uzimali neki od uobičajenih imunosupresivnih lekova (npr. ciklosporin A). Međutim, nisu sprovedena formalna ispitivanja interakcija.
Emtricitabin
Zbog sličnosti, lek Zeffix se ne treba primenjivati istovremeno sa drugim citidinskim analozima, poput emtricitabina. Osim toga, lek Zeffix se ne sme uzimati sa bilo kojim drugim lekovima koji sadrže lamivudin (videti odeljak 4.4).
Kladribin
In vitro lamivudin inhibira intracelularnu fosforilaciju kladribina, dovodeći do potencijalnog rizika od gubitka efikasnosti kladribina u slučaju kombinacije u kliničkom okruženju. Neki klinički nalazi takođe podržavaju moguću interakciju između lamivudina i kladribina. Zato se ne preporučuje istovremena primena lamivudina i kladribina (videti odeljak 4.4).
Sorbitol
Istovremena primena rastvora sorbitola (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) sa pojedinačnom dozom lamivudina od 300 mg u obliku oralnog rastvora (dnevna doza za odrasle kod HIV infekcije) dovodi do dozno-zavisnog smanjenja izloženosti lamivudinu od 14%, 32% i 36% (PIK∞) i smanjenja Cmax lamivudina od 28%, 52% i 55% kod odraslih. Kada je moguće, izbegavati hroničnu istovremenu primenu leka Zeffx sa lekovima koji sadrže sorbitol ili druge osmotski aktivne polialkohole ili monosaharidne alkohole (npr. ksilitol, manitol, laktitol, maltitol). U slučajevima kada se navedena hronična istovremena primena ne može izbeći, treba razmotriti češće praćenje opterećenja virusom HBV-a.
Trudnoća
Ispitivanja lamivudina na životinjama ukazala su na porast rane embrionalne smrtnosti kod kunića, ali ne i kod pacova (videti odeljak 5.3). Pokazalo se da lamivudin prolazi kroz placentu kod ljudi.
Raspoloživi podaci iz registra trudnoća žena koje koriste antiretrovirusnu terapiju (engl. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR), u kojem je zabeleženo više od 1000 ishoda nakon izloženosti u prvom tromesečju i više od 1000 ishoda nakon izloženosti u drugom i trećem tromesečju, ukazuju da nema malformativnu i feto/neonatalnu toksičnost. Manje od 1% navedenih žena su bile lečene zbog HBV-a, dok je većina bila na terapiji HIV-a sa većim dozama lamivudina i drugim istovemeno upotrebljenim lekovima. Lek Zeffix se može primenjivati tokom trudnoće ukoliko je to klinički opravdano.
Za pacijentkinje koje su ostale trudne tokom lečenja lamivudinom, mora se uzeti u obzir mogućnost rekurentne pojave hepatitisa u slučaju prekida lečenja lamivudinom.
Dojenje
Na osnovu analize više od 200 parova majka/dete lečenih zbog HIV-a, koncentracije lamivudine u serumu kod odojčadi dojene od majki lečenih zbog HIV-a veoma su male (manje od 4% koncentracija u serumu kod majke) i progresivno se smanjuju do nemerljivih koncentracija kad odojčad dosegne 24 nedelje starosti. Ukupna količina lamivudina koju odojče dobije putem majčinog mleka veoma je mala i verovatno će dovesti do izloženosti leku sa suboptimalnim antivirusnim dejstvom. Hepatitis B kod majke nije kontraindikacija za dojenje ako je prilikom rođenja sprovedena odgovarajuća prevencija hepatitisa B kod novorođenčeta i nema
dokaza da mala koncentracija lamivudina u humanom mleku dovodi do neželjenih reakcija kod odojčadi. Zato se dojenje može razmotriti kod dojilja lečenih lamivudinom zbog HBV-a, pritom uzimajući u obzir prednosti dojenja za dete i prednosti terapije za majku. U slučaju prenosa HBV-a sa majke na dete uprkos odgovarajućoj profilaksi, treba razmotriti prekid dojenja kako bi se smanjio rizik pojave virusnih mutanta rezistentnih na lamivudin kod odojčeta.
Plodnost
Ispitivanja reprodukcije na životinjama nisu pokazala uticaje na plodnost mužjaka ni ženki (videti odeljak 5.3).
Disfunkcija mitohondrija
Nukleozidni i nukleotidni analozi su pokazali u in vitro i in vivo uslovima sposobnost da uzrokuju različite stepene oštećenja mitohondrija. Bilo je izveštaja o disfunkciji mitohondrija kod odojčadi izložene in utero i/ili postnatalno nukleozidim analozima (videti odeljak 4.4).
Pacijente treba obavestiti da su tokom lečenja lamivudinom prijavljeni malaksalost i zamor. Prilikom razmatranja pacijentove sposobnosti upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, treba imati na umu klinički status pacijenta i profil neželjenih reakcija lamivudina.
Sažetak bezbednosnog profila
Incidencija neželjenih reakcija i poremećaja vrednosti laboratorijskih analiza (sa izuzetkom povećanja vrednosti ALT i CPK, videti u daljem tekstu) bila je slična kod pacijenata lečenih lamivudinom i onih koji su dobijali placebo. Najčešće zabeležene neželjene reakcije bile su malaksalost i zamor, infekcije respiratornog trakta, osećaj nelagodnosti u predelu grla i krajnika, glavobolja, nelagodnost i bolovi u trbuhu, mučnina, povraćanje i dijareja.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije su navedene u nastavku prema klasama sistema organa i učestalosti javljanja. Kategorije učestalosti su dodeljene samo neželjenim reakcijama za koje se smatra da su bar moguće uzročno povezane sa lamivudinom. Neželjene reakcije su na osnovu učestalosti definisane na sledeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
Kategorije učestalosti su dodeljene neželjenim reakcijama uglavnom na osnovu iskustva iz kliničkih ispitivanja u kojima je učestvovao ukupno 1171 pacijent sa hroničnim hepatitisom B na terapiji lamivudinom u dozi od 100 mg.
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | |
| Nepoznato | Trombocitopenija |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | |
| Veoma retko | Laktatna acidoza |
| Poremećaji imunskog sistema | |
| Retko | Angioedem |
| Hepatobilijarni poremećaji | |
| Veoma često | Povećane vrednosti ALT (videti odeljak 4.4) |
| Egzacerbacije hepatitisa, koje se prvenstveno otkrivaju na osnovu povećanja vrednosti ALT userumu, zabeležene su tokom lečenja, kao i nakon prestanka lečenja lamivudinom. Većina događaja bila je samoograničavajuća, međutim veoma retko su zabeleženi i smrtni ishodi (videti odeljak 4.4). | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Često | Osip, svrab |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | |
| Često | Povišena vrednost CPK |
| Često | Mišićni poremećaji, uključujući mialgiju i grčeve* |
| Nepoznato | Rabdomioliza |
* U studiji faze III učestalost zabeležena u grupi lečenoj lamivudinom nije bila veća od učestalosti zabeleženoj u grupi koja je dobijala placebo.
Pedijatrijska populacija
Na osnovu ograničenih podataka kod dece starosti od 2 do 17 godina, nisu identifikovana nova bezbednosna pitanja u poređenju sa odraslim pacijentima.
Druge posebne populacije
Kod pacijenata inficiranih HIV-om zabeleženi su slučajevi pankreatitisa i periferne neuropatije (ili parestezije). Kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom B nisu zabeležene razlike u incidenciji tih događaja između pacijenata lečenih lamivudinom i onih koji su dobijali placebo.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
U ispitivanjima akutne toksičnosti na životinjama primena lamivudina u veoma velikim dozama nije dovela do toksičnosti organa. Podaci o posledicama akutnog predoziranja kod ljudi su ograničeni. Nije bilo smrtnih ishoda i pacijenti su se oporavili. Nakon predoziranja nisu identifikovani specifični znaci ni simptomi.
U slučaju predoziranja potrebno je pratiti pacijenta i primjenjivati standardne suportivne mere. Budući da se lamivudin može odstraniti dijalizom, pri lečenju predoziranja može se koristiti kontinuirana hemodijaliza, iako nisu sprovedena ispitivanja.
Farmakološki podaci - Zeffix 100mg
Farmakoterapijska grupa: Antivirusni lekovi za sistemsku primenu; nukleozidni i nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze
ATC šifra: J05AF05 Mehanizam dejstva
Lamivudin je antivirusni lek, koji ispoljava aktivnost protiv hepatitis B virusa u svim ispitivanim ćelijskim linijama i kod eksperimentalno inficiranih životinja.
Lamivudin se metaboliše od strane inficiranih i neinficiranih ćelija do trifosfatnog (TP) derivata koji predstavlja aktivni oblik polaznog jedinjenja. Intracelularno poluvreme eliminacije trifosfata u hepatocitima iznosi 17 - 19 sati u in vitro uslovima. Lamivudin-trifosfat deluje kao supstrat za HBV polimerazu.
Dalje formiranje virusne DNK se blokira inkorporacijom lamivudina-TP u lanac i posledičnim prekidom lanca.
Lamivudin-TP ne interferira sa normalnim ćelijskim metabolizmom deoksinukleotida. On je takođe samo slab inhibitor alfa- i beta-polimeraza DNK sisara. Osim toga, lamivudin-trifosfat ispoljava slab uticaj na sadržaj DNK ćelija sisara.
U ispitivanjima potencijalnih dejstava supstance na strukturu mitohondrija i sadržaj i funkciju DNK, lamivudin nije ispoljio značajna toksična dejstva. On poseduje veoma mali potencijal za smanjenje sadržaja mitohondrijalne DNK, ne ugrađuje se trajno u mitohondrijalnu DNK i ne deluje kao inhibitor mitohondrijalne DNK gama-polimeraze.
Klinička efikasnost i bezbednost
Iskustvo kod pacijenata sa HBeAg pozitivnim HHB i kompenzovanim oboljenjem jetre
U kontrolisanim ispitivanjima, jednogodišnje lečenje lamivudinom značajno je suprimiralo replikaciju HBV DNK [34-57% pacijenata nalazilo se ispod granica detekcije (engl. Abbott Genostics hibridizaciona analiza, LLOD < 1,6 pikogram/mL)], normalizovalo je vrednosti ALT u serumu (40-72% pacijenata), indukovalo je HBeAg serokonverziju (gubitak HBeAg i detekcija HBeAt uz gubitak HBV DNK [konvencionalnom analizom], 16-18% pacijenata), poboljšalo je histološki nalaz (38-52% pacijenata imalo je smanjenje od ≥ 2 stepena u Knodell-ovom indeksu histološke aktivnosti [HAI]) i smanjilo je progresiju fibroze (kod 3-17% pacijenata) i progresiju ka cirozi.
Kontinuirano lečenje lamivudinom u toku dodatne 2 godine kod pacijenata kod kojih nije došlo do postizanja HBeAg serokonverzije u inicijalnoj godini kontrolisanog ispitivanja, imalo je za posledicu dalje poboljšanje bridging fibroze. Kod pacijenata sa YMDD mutantom HBV, 41/82 (50%) pacijenata postignuto je poboljšanje stepena inflamacije jetre i 40/56 (71%) pacijenata bez YMDD mutanta HBV postignuto je poboljšanje. Poboljšanje bridging fibroze registrovano je kod 19/30 (63%) pacijenata bez YMDD mutanta i 22/44 (50%) pacijenata sa mutantom. Pet procenata (3/56) pacijenata bez YMDD mutanta i 13% (11/82) pacijenata sa YMDD mutantom pokazalo je pogoršanje hepatične inflamacije u poređenju sa stanjem pre lečenja. Progresija ka cirozi registrovana je kod 4/68 (6%) pacijenata sa YMDD mutantom, dok ni kod jednog pacijenta bez mutanta nije došlo do progresije ka cirozi.
U produženom ispitivanju kod azijskih pacijenata (NUCB3018), stopa HBeAg serokonverzije i stopa normalizacije ALT na kraju perioda lečenja od 5 godina bila je 48% (28/58) odnosno 47% (15/32). HBeAg serokonverzija bila je povećana kod pacijenata sa povećanim vrednostima ALT; 77% (20/26) pacijenata sa ALT > 2 puta veće od gornje granice normalnih vrednosti pre lečenja imalo je serokonverziju. Na kraju perioda od 5 godina, svi pacijenti su imali vrednost HBV DNK koja se nije mogla detektovati ili je bila manjai u odnosu na vrednost pre terapije.
Dalji rezultati ispitivanja statusa YMDD mutanta su prikazani u Tabeli 2.
Tabela 2: Rezultati ispitivanja efikasnosti lečenja u toku 5 godina prema statusu YMDD mutanta (azijska studija) NUCB3018
| Ispitanici, % (broj) | ||
| status YMDD mutanta HBV | YMDD1 | Bez YMDD1 |
| HBeAg serokonverzija | ||
| - Svi pacijenti | 38 (15/40) | 72 (13/18) |
| - Početna vrednost ALT ≤ 1 x ULN2 | 9 (1/11) | 33 (2/6) |
| - Početna vrednost ALT > 2 ULN | 60 (9/15) | 100 (11/11) |
| Nemerljiva vrednost HBV DNK | ||
| - Početna vrednost3 | 5 (2/40) | 6 (1/18) |
| - Nedelja 2604 | ||
| Negativna | 8 (2/25) | 0 |
| Pozitivna < početna vrednost | 92 (23/25) | 100 (4/4) |
| Pozitivna > početna vrednost | 0 | 0 |
| Normalizacija vrednosti ALT | ||
| - Početna vrednost | ||
| Normalna vrednost | 28 (11/40) | 33 (6/18) |
| Veće od normalne vrednosti | 73 (29/40) | 67 (12/18) |
| - Nedelja 260 | ||
| Normalna vrednost | 46 (13/28) | 50 (2/4) |
| Veće od normalne < početna vrednost | 21 (6/28) | 0 |
| Veće od normalne > početna vrednost | 32 (9/28) | 50 (2/4) |
1 Pacijenti označeni kao „YMDD mutant“ su bili oni sa ≥ 5% YMDD mutanta HBV u bilo kojoj godišnjoj vremenskoj tački tokom perioda od 5 godina. Pacijenti svrstani kao „bez YMDD mutant“ su bili oni sa > 95% HBV bez navedene mutacije u bilo kojoj godišnjoj vremenskoj tački tokom perioda od 5 godina
2 Gornja granica normale (engl. Upper limit of normal)
3 Abbott Genostics hibridizaciona analiza (LLOD < 1,6 pikograma/mL)
4 Chiron Quantiplex assay (LLOD 0,7 Meq/mL)
Komparativni podaci prema YMDD statusu takođe su bili na raspolaganju u cilju histološke procene, ali samo do perioda od tri godine. Kod pacijenata sa YMDD mutantom HBV, 18/39 (46%) je ispoljilo poboljšanje u pogledu nekro-inflamatorne aktivnosti, a 9/39 (23%) je pokazalo pogoršanje. Kod pacijenata bez navedenog mutanta, kod 20/27 (74%) se javilo poboljšanje nekro-inflamatorne aktivnosti i 2/27 (7%) je pokazalo pogoršanje.
Nakon HBeAg serokonverzije, serološki odgovor i klinička remisija su generalno trajni nakon prekida primene lamivudina. Međutim, može se javiti relaps nakon serokonverzije. U okviru dugotrajne studije praćenja pacijenata kod kojih je prethodno došlo do serokonverzije i primena lamivudina je prekinuta, kasni virološki relaps se javio kod 39% ispitanika. Zato, nakon HBeAg serokonverzije, pacijente treba periodično kontrolisati u cilju utvrđivanja da li se održavaju serološki i klinički odgovor. Kod pacijenata kod kojih se održi serološki odgovor, treba razmotriti dalje lečenje, bilo ponovnom primenom lamivudina, bilo nekog drugog antivirusnog leka, u cilju ponovnog uspostavljanja kliničke kontrole HBV.
Kod pacijenata koji su bili praćeni do 16 nedelja nakon prekida lečenja u trajanju od jedne godine, zapaženo je češće povećanje vrednosti ALT nakon terapije kod pacijenata kojima je primenjen lamivudin, nego kod pacijenata kojima je primenjen placebo. Poređenje postterapijskog povećanja vrednnosti ALT između 52. i
68. nedelje kod pacijenata koji su prekinuli primenu lamivudina nakon 52. nedelje i pacijenata u okviru istih kliničkih ispitivanja kojima je primenjen placebo tokom čitave terapije, je prikazano u Tabeli 3. Udeo pacijenata kod kojih se javilo povećanje vrednosti ALT nakon lečenja, zajedno sa povećanjem koncentracije bilirubina, bio je mali i sličan kod pacijenata koji su dobijali bilo lamivudin, bilo placebo.
Tabela 3: Povećanje vrednosti ALT nakon terapije u 2 placebom kontrolisana klinička ispitivanja kod odraslih osoba
| Izmenjene vrednosti | Pacijenti sa povećanom vrednošću ALT/svi praćenipacijenti* | |
| Lamivudin | Placebo | |
| Vrednost ALT ≥ 2 x početna vrednost | 37/137 (27%) | 22/116 (19%) |
| Vrednost ALT ≥ 3 x početna vrednost† | 29/137 (21%) | 9/116 (8%) |
| Vrednost ALT ≥ 2 x početna vrednost iapsolutna vrednost ALT > 500 i.j./L | 21/137 (15%) | 8/116 (7%) |
| Vrednost ALT ≥ 2 x početna vrednost; i koncentracija bilirubina > 2 x ULN** i ≥ 2x početna vrednost | 1/137 (0,7%) | 1/116 (0,9%) |
† Uporedivo sa toksičnošću Stepena 3 u skladu sa modifikovanim kriterijumima SZO.
**ULN (engl. Upper limit of normal) = gornja granica normalnih vrednosti
Iskustva kod pacijenata sa HBeAg negativnim HHB
Inicijalni podaci ukazuju da je efikasnost lamivudina kod pacijenata sa HBeAg negativnim HHB slična efikasnosti kod pacijenata sa HBeAg pozitivnim HHB, sa 71% pacijenata sa supresijom HVB DNK ispod granice detekcije testa, sa 67% normalizacije vrednosti ALT i 38% sa poboljšanjem HAI nakon jedne godine lečenja. Prilikom prekida primene lamivudina, većina pacijenata (70%) pokazala je recidiv replikacije virusa. Na raspolaganju su podaci iz proširene terapijske studije kod HBeAg negativnih pacijenata (NUCAB3017) lečenih lamivudinom. Nakon dve godine terapije u navedenom kliničkom ispitivanju, normalizacija ALT i nemerljiva HBV DNK registrovani su kod 30/69 (43%) i 32/68 (47%) pacijenata, ponaosob, dok je poboljšanje nekro-inflamatornog skora zabeleženo kod 18/49 (37%) pacijenata. Kod pacijenata bez YMDD mutanta HBV, 14/22 (64%) je pokazalo poboljšanje nekroinflamatornog skora i 1/22 (5%) pacijenata ispoljilo je pogoršanje u poređenju sa stanjem pre lečenja. Kod pacijenata sa navedenim mutantom, 4/26 (15%) pacijenata je ispoljilo poboljšanje nekroinflamatornog skora, dok je kod 8/26 (31%) registrovano pogoršanje u odnosu na stanje pre terapije. Ni kod jednog pacijenta u bilo kojoj grupi nije zapažena progresija ka cirozi.
Učestalost pojave YMDD mutanta HBV i uticaj na odgovor na terapiju
Monoterapija lamivudinom ima za posledicu selekciju YMDD mutanta HBV kod približno 24% pacijenata nakon jedne godine terapije, uz povećanje do 69% nakon 5 godina lečenja. Razvoj YMDD mutanta HBV
udružen je sa smanjenjem terapijskog odgovora kod pojedinih pacijenata, što je pokazano povećanjem HBV DNK vrednosti i povećanjem vrednosti ALT u odnosu na vrednosti navedenih parametara za vreme terapije, progresiju simptoma i znakova hepatitisa i/ili pogoršanje nekroinflamatornih nalaza na jetri. Imajući u vidu rizik od pojave YMDD mutanta HBV, održavanje monoterapije lamivudinom nije odgovarajuće kod pacijenata kojima je detektovana HBV DNK tokom dvadesetčetvrte nedelje ili kasnije tokom lečenja (videti odeljak 4.4).
U okviru dvostruko-slepog kliničkog ispitivanja kod pacijenata sa HHB, kao i sa YMDD mutantom HBV i kompenzovanim oboljenjem jetre (NUC20904) i smanjenim virološkim i biohemijskim odgovorom na lamivudin (n=95), dodatak adefovir dipivoksila u dozi od 10 mg jednom dnevno postojećoj terapiji lamivudinom u dozi od 100 mg, u toku 52 nedelje, imalo je za posledicu smanjenje HBV DNK od 4,6 log10 kopija/mL, u poređenju sa srednjim povećanjem od 0,3 log10 kopija/mL kod pacijenata kojima je primenjen lamivudin kao monoterapija. Normalizacija vrednosti ALT registrovana je kod 31% (14/45) pacijenata kojima je primenjena kombinovana terapija, u odnosu na 6% (3/47) pacijenata kojima je primenjen isključivo lamivudin. Supresija virusa je održavana (nastavak kliničke studije NUC20917) primenom kombinovane terapije tokom druge godine primene terapije do 104. nedelje kod pacijenata kod kojih je zabeležen kontinuirani napredak u virološkom i biohemijskom odgovoru.
U okviru retrospektivnog kliničkog ispitivanja sprovedenog u cilju određivanja faktora udruženih sa izmenom HBV DNK, 159 HBeAg pozitivnih pacijentata azijskog porekla su bili lečeni lamivudinom i praćeni tokom prosečnog perioda od gotovo 30 meseci. Pacijenti sa HBV DNK vrednostima većim od 200 kopija/mL 6 meseci (24 nedelje) terapije lamivudinom su imali 60% šanse za razvoj YMDD mutanta u poređenju sa 8% kod pacijenata sa HBV DNK vrednostima manjim od 200 kopija/mL nakon 24 nedelje terapije lamivudinom. Rizik od razvoja YMDD mutanta je bio 63% u odnosu na 13% pri prekidu na 1000 kopija/mL (NUCB3009 i NUCB3018).
Iskustvo kod pacijenata sa dekompenzovanim oboljenjem jetre
Placebo kontrolisana klinička ispitivanja se smatraju neodgovarajućim kod pacijenata sa dekompenzovanim oboljenjem jetre i nisu sprovedena. U okviru nekontrolisanih kliničkih ispitivanja u kojima je lamivudin primenjen pre, kao i u toku transplantacije, pokazana je efikasna supresija HBV DNK i normalizacija vrednosti ALT. Prilikom nastavka lečenja lamivudinom nakon transplantacije, registrovano je smanjenje reinfekcije grafta HBV-om, povećanje gubitka HBsAg, kao i godišnja stopa preživljavanja od 76-100%.
U skladu sa pretpostavkama, usled konkomitantne imunosupresije, stopa pojave YMDD mutanta HBV nakon 52 nedelje terapije bila je veća (36% - 64%) u populaciji sa transplantiranom jetrom, u odnosu na imunokompetentne HHB pacijente (14% - 32%).
Četrdeset pacijenata (HBeAg negativnih ili HBeAg pozitivnih) sa ili dekompenzovanim oboljenjem jetre ili rekurentnom HBV infekcijom nakon transplantacije jetre i YMDD mutantom, bili su uključeni u otvoreno kliničko ispitivanje NUC20904. Uvođenje doze od 10 mg adefovir dipivoksila jednom dnevno u postojeću terapiju lamivudinom u dozi od 100 mg tokom 52 nedelje, imalo je za posledicu prosečno smanjenje HBV DNK od 4,6 log10 kopija/mL. Poboljšanje u funkciji jetre je takođe primećeno nakon jednogodišnje primene terapije. Navedena vrednost supresije virusa je održavan (nastavak kliničke studije NUC20917) primenom kombinovane terapije tokom druge godine terapije do 104. nedelje i kod većine pacijenata se javilo poboljšanje markera funkcije jetre i nastavak ostvarenja kliničke koristi.
Iskustvo kod HHB pacijenata sa uznapredovalom fibrozom ili cirozom
U okviru placebo-kontrolisanog kliničkog ispitivanja na 651 pacijentu sa klinički kompenzovanim hroničnim hepatitisom B i histološki potvrđenom fibrozom ili cirozom, lečenje lamivudinom (medijana trajanja od 32 meseca) značajno je smanjilo stopu ukupne progresije bolesti (34/436; 7,8% pri primeni lamivudina u odnosu na 38/215; 17,7% pri primeni placeba, p=0,001), što je pokazano značajnim smanjenjem procenata
pacijenata koji su imali povećan Child-Pugh skor (15/436; 3,4% u odnosu na 19/215; 8,8%, p=0,023) ili onih koji su razvili hepatocelularni karcinom (17/436; 3,9% u odnosu na 16/215; 7,4%; p=0,047). Stopa ukupne progresije bolesti u grupi koja je primala lamivudin bila je veća kod pacijenata sa detektibilnim YMDD mutantom HBV DNK (23/209, 11%), u poređenju sa ispitanicima bez detektabilnog YMDD mutanta HBV (11/221, 5%). Međutim, progresija bolesti kod YMDD ispitanika u grupi u kojoj je primenjen lamivudin bila je manja od progresije bolesti u grupi u kojoj je primenjen placebo (23/209; 11% u odnosu na 38/214; 18%, ponaosob). Potvrđena HBeAg serokonverzija je registrovana kod 47% (118/252) pacijenata lečenih lamivudinom, a 93% (320/345) ispitanika kojima je primenjen lamivudin postalo je HBV DNK negativno (VERSANT [Verzija 1], bDNK analiza, LLOD < 0,7 MEq/mL) u toku kliničkog ispitivanja.
Iskustva kod dece i adolescenata
Lamivudin je primenjen kod dece i adolescenata sa kompenzovanim HHB u okviru placebo-kontrolisanog kliničkog ispitivanja na 286 pacijenata uzrasta od 2. do 17. godine života. Navedenu populaciju su prvenstveno činila deca sa minimalnim hepaitisom B. Doza od 3 mg/kg jednom dnevno (do maksimalne doze od 100 mg dnevno) bila je primenjena kod dece uzrasta od 2. do 11. godine života, a doza od 100 mg jednom dnevno kod adolescenata uzrasta 12 godina života i starijih. Navedene doze je potrebno dodatno potvrditi. Razlika u učestalosti HBeAg serokonverzije (gubitak HBeAg i HBV DNK uz detekciju HBeAt) između placeba i lamivudina nije bila statistički značajna u navedenoj populaciji (stope su nakon jedne godine iznosile 13% (12/95) za placebo, u odnosu na 22% (42/191) za lamivudin; p=0,057). Incidencija YMDD mutanta HBV bila je slična onoj kod odraslih osoba, i kretala se od 19% u 52. nedelji terapije, do 45% kod pacijenata koji su kontinuirano lečeni tokom 24 meseca.
Resorpcija
Lamivudin se dobro resorbuje iz gastrointestinalnog trakta i bioraspoloživost oralno primenjenog lamivudina kod odraslih osoba se normalno kreće između 80 i 85%. Nakon oralne primene, srednje vreme (tmax) do maksimalnih koncentracija u serumu (Cmax) je približno jedan sat. Pri terapijskim vrednostima doza, odnosno 100 mg jednom dnevno, Cmax je reda veličine 1,1 - 1,5 mikrogram/mL, a variranje koncentracije iznosilo je 0,015 - 0,020 mikrograma/mL.
Istovremena primena lamivudina sa hranom imala je za posledicu odlaganje tmax i manju Cmax (smanjenje do 47%). Međutim, nije bilo uticaja na stepen resorpcije lamivudina (na osnovu vrednosti PIK), pa se zato lamivudin može primenjivati uz obrok ili nezavisno od njega.
Distribucija
Na osnovu ispitivanja intravenske primene, srednji volumen distribucije iznosi 1,3 L/kg. Lamivudin pokazuje linearnu farmakokinetiku u okviru raspona terapijskih doza i ispoljava nisko vezivanje za albumine plazme. Ograničeni podaci pokazuju da lamivudin prodire u centralni nervni sistem i dospeva u cerebrospinalnu tečnost (engl. cerebro-spinal fluid, CSF). Odnos srednjih koncentracija lamivudina u CSF i serumu 2-4 sata nakon oralne primene iznosio je približno 0,12.
Biotransformacija
Lamivudin se dominantno eliminiše putem bubrežne ekskrecije u nepromenjenom obliku. Verovatnoća interakcija metaboličkih supstanci sa lamivudinom je mala zbog malog obima (5-10%) metabolizma u jetri i niskog stepena vezivanja za proteine plazme.
Eliminacija
Srednji sistemski klirens lamivudina iznosi približno 0,3 L/h/kg. Zabeleženo poluvreme eliminacije je 5 do 7 sati. Najveći deo lamivudina se izlučuje u nepromenjenom obliku urinom, putem glomerularne filtracije i
aktivne sekrecije (transportni sistem organskih katjona). Bubrežnim klirensom se eliminiše približno 70% lamivudina.
Posebne populacije
Klinička ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega pokazuju da na eliminaciju lamivudina utiče poremećaj finkcije bubrega. Neophodno je smanjenje doze kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 50 mL/min (videti odeljak 4.2).
Oštećenje funkcije jetre ne utiče na farmakokinetiku lamivudina. Ograničeni podaci kod pacijenata koji se podvrgavaju transplantaciji jetre pokazuju da funkcija jetre ne utiče značajno na farmakokinetiku lamivudina izuzev ukoliko nije praćena poremećajem funkcije bubrega.
Kod starijih pacijenata, farmakokinetički profil lamivudina ukazuje da normalno starenje udruženo sa slabljenjem funkcije bubrega ne ispoljava klinički značajno dejstvo na ekspoziciju lamivudinu, osim kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 50 mL/min (videti odeljak 4.2).
