Ertapenem PharmaSwiss 1g prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski lekovi za sistemsku primenu; karbapenemi

ATC šifra: J01DH03 Mehanizam dejstva

Ertapenem inhibira sintezu ćelijskog zida bakterija nakon vezivanja za penicilin-vezujuće proteine (PVP). Kod bakterije Escherichia coli, najjači afinitet je za PVP 2 i 3.

Odnos između farmakokinetike i farmakodinamike (FK/FD)

Slično kao i kod drugih beta-laktamskih antibiotika, u pretkliničkim FK/FD ispitivanjima ertapenema, dokazano je da je vreme tokom koga je koncentracija ertapenema u plazmi iznad vrednosti minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) za patogeni mikroorganizam, uzročnika infekcije, u najboljoj korelaciji sa efikasnošću leka.

Mehanizam rezistencije

Za vrste za koje se smatra da su osetljive na ertapenem, retko je uočena rezistencija u studijama praćenja sprovedenim u Evropi. Kada su u pitanju rezistentni izolati, kod nekih od njih, ali ne i kod svih, uočena je pojava rezistencije na druge antibiotike iz klase karbapenema. Ertapenem je visoko rezistentan na hidrolizu većine klasa beta-laktamaza uključujući penicilinaze, cefalosporinaze i beta-laktamaze proširenog spektra, ali ne i metalo-beta-laktamaze.

Meticilin-rezistentne stafilokoke i enterokoke su rezistentne na ertapenem zbog neosetljivosti za ciljna mesta na PVP. P. aeruginosa i druge nefermentativne bakterije su uopšteno rezistentne, verovatno zbog ograničene penetracije i aktivnog efluksa.

Rezistencija kod roda Enterobacteriaceae nije uobičajena i ovaj lek je uopšteno aktivan protiv mikroorganizama koji produkuju beta-laktamaze proširenog spektra (engl. extended-spectrum beta- lactamases, ESBLs). Međutim, do rezistencije može da dođe kada su beta-laktamaze proširenog spektra ili druge snažne beta-laktamaze (na primer AmpC tipovi) prisutne u kombinaciji sa smanjenom permeabilnošću, koja je posledica gubitka jednog ili više porina spoljašnje membrane, ili sa povećanim efluksom. Rezistencija takođe može da nastane putem akvizicije beta-laktamaza sa značajnom karbapenemsko-hidroliznom aktivnošću (na primer IMP i VIM metalo-beta-laktamaze ili KPC tipovi) mada su ovi slučajevi retki.

Mehanizam dejstva ertapenema razlikuje se od mehanizma dejstva drugih klasa antibiotika poput hinolona, aminoglikozida, makrolida i tetraciklina. Ne postoji unakrsna rezistencija između ertapenema i ovih lekova koja bi bila vezana za ciljno mesto. Međutim, mikroorganizmi mogu da ispolje rezistenciju na više od jedne klase antibiotika kada ta rezistencija nastaje zbog nepropustljivosti spoljašnje membrane za neka jedinjenja i/ili zbog aktivnosti efluks pumpe.

Granične vrednosti minimalne inhibitorne koncentracije (engl. Breakpoints)

Evropski komitet za ispitivanje osetljivosti na antimikrobne lekove (engl. European Committee on Antimicrobial susceptibility Testing, EUCAST) je odredio sledeće granične vrednosti minimalne inhibitorne koncentracije (MIK):

• Enterobacterales: S ≤ 0,5 mg/L i R > 0,5 mg/L

• Streptococcus pneumoniae: S ≤ 0,5 mg/L i R > 0,5 mg/L

• Haemophilus influenzae: S ≤ 0,5 mg/L i R > 0,5 mg/L

• M. catarrhalis: S ≤ 0,5 mg/L i R > 0,5 mg/L

• Gram negativni anaerobi: S ≤ 0,5 mg/L i R > 0,5 mg/L

• Gram pozitivni anaerobi: S ≤ 0,5 mg/L i R > 0,5 mg/L

• Streptokoke grupe Viridans: S ≤ 0.5 mg/L i R > 0.5 mg/L

• Granične vrednosti nespecifične na vrstu: S ≤ 0,5 mg/L i R > 0.5 mg/L

(Napomena: O osetljivosti stafilokoka na ertapenem zaključuje se na osnovu osetljivosti na meticilin, a osetljivost streptokoka grupe A, B, C i G zaključena je na osnovu osetljivosti na benzilpenicilin).

Prilikom propisivanja leka lekari moraju uzeti u obzir lokalne MIK granične vrednosti, ukoliko su dostupne. Mikrobiološka osetljivost

Prevalenca stečene rezistencije može da varira geografski i vremenski za određene vrste mikroorganizama i poželjno je imati na raspolaganju lokalne podatke o rezistenciji, a posebno kod terapije teških infekcija. U Evropskoj uniji su zabeležene lokalizovane grupe infekcija koje su uzrokovane mikroorganizmima rezistentnim na karbapeneme. Informacije navedene u tabeli u nastavku predstavljaju samo približne smernice o verovatnoći da li će dati mikroorganizam biti osetljiv na ertapenem ili ne.

*Aktivnost je uspešno potvrđena u kliničkim studijama.

^† Efikasnost leka Ertapenem PharmaSwiss u terapiji vanbolnički stečene pneumonije uzrokovane penicilin- rezistentnim Streptococcus pneumoniae nije utvrđena.

+ Učestalost stečene rezistencije > 50 % u nekim državama članicama.

# Meticilin-rezistentne stafilokoke (uključujući MRSA) uvek su rezistentne na betalaktame.

Podaci iz kliničkih studija

Efikasnost u pedijatrijskim studijama

U randomizovanim, komparativnim, multicentričnim studijama kod pacijenata uzrasta od 3 meseca do 17 godina primarno je ispitivana bezbednost primene ertapenema kod pedijatrijske populacije, a sekundarno je ispitivana efikasnost ertapenema.

U tabeli u nastavku je prikazan procenat pacijenata koji su ispoljili povoljan klinički odgovor tokom pregleda nakon prestanka terapije u modifikovanoj kliničkoj populaciji predviđenoj za lečenje (MITT):

Koncentracije u plazmi

Prosečne koncentracije ertapenema u plazmi nakon primene jednokratne intravenske infuzije tokom 30 minuta u dozi od 1 g kod zdravih mladih odraslih ispitanika (uzrasta od 25 do 45 godina) iznosile su 155 mikrograma/mL (C^max) pola sata nakon doziranja (završetak infuzije), 9 mikrograma/mL 12 sati nakon doziranja i 1 mikrogram/mL 24 sata nakon doziranja.

Površina ispod krive koncentracije u plazmi (PIK) ertapenema kod odraslih povećava se gotovo srazmerno sa dozom u rasponu doza od 0,5 do 2 g.

Nije uočena akumulacija ertapenema kod odraslih pacijenata nakon primene višestrukih intravenskih doza u rasponu od 0,5 do 2 g dnevno.

Prosečne koncentracije ertapenema u plazmi nakon primene jednokratne intravenske infuzije tokom 30 minuta u dozi od 15 mg/kg (do maksimalne doze od 1 g) kod pacijenata uzrasta od 3 do 23 meseca iznosile su 103,8 mikrograma/mL (C^max) pola sata nakon doziranja (završetak infuzije), 13,5 mikrograma/mL 6 sati nakon doziranja i 2,5 mikrograma/mL 12 sati nakon doziranja.

Prosečne koncentracije ertapenema u plazmi nakon primene jednokratne intravenske infuzije tokom 30 minuta u dozi od 15 mg/kg (do maksimalne doze od 1 g) kod pacijenata uzrasta od 2 do 12 godina iznosile su 113,2 mikrograma/mL (C^max) pola sata nakon doziranja (završetak infuzije), 12,8 mikrograma/mL 6 sati nakon doziranja i 3,0 mikrograma/mL 12 sati nakon doziranja.

Prosečne koncentracije ertapenema u plazmi nakon primene jednokratne intravenske infuzije tokom 30 minuta u dozi od 20 mg/kg (do maksimalne doze od 1 g) kod pacijenata uzrasta od 13 do 17 godina iznosile su 170,4 mikrograma/mL (C^max) pola sata nakon doziranja (završetak infuzije), 7,0 mikrograma/mL 12 sati nakon doziranja i 1,1 mikrogram/mL 24 sata nakon doziranja.

Prosečne koncentracije ertapenema u plazmi nakon primene jednokratne intravenske infuzije tokom 30 minuta u dozi od 1 g kod tri pacijenta uzrasta od 13 do 17 godina iznosile su 155,9 mikrograma/mL (C^max) pola sata nakon doziranja (završetak infuzije) i 6,2 mikrograma/mL 12 sati nakon doziranja.

Distribucija

Ertapenem se snažno vezuje za proteine plazme kod ljudi. Kod zdravih odraslih mladih ispitanika (uzrasta od 25 do 45 godina) vezivanje ertapenema za proteine plazme se smanjuje sa povećanjem koncentracije leka u plazmi – od oko 95 % vezivanja pri približnoj koncentraciji u plazmi od < 50 mikrograma/mL do oko 92 % vezivanja pri približnoj koncentraciji u plazmi od 155 mikrograma/mL (prosečna koncentracija na završetku intravenske infuzije u dozi od 1 g).

Volumen distribucije (V^dis) ertapenema kod odraslih pacijenata iznosi oko 8 litara (0,11 L/kg) i približno 0,2 L/kg kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 meseca do 12 godina i približno 0,16 L/kg kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 13 do 17 godina.

Koncentracije ertapenema uočene u tečnosti plika na koži kod odraslih pacijenata na svakom mestu uzorkovanja trećeg dana primene intravenske doze od 1 g jednom dnevno pokazale su sledeći odnos PIK u tečnosti plika: PIK u plazmi od 0,61.

In vitro studije pokazuju da je uticaj ertapenema na sposobnost vezivanja za proteine plazme lekova sa velikim afinitetom vezivanja za proteine plazme (varfarin, etinil estradiol i noretindron) bio mali. Pri maksimalnim koncentracijama ertapenema u plazmi nakon primene doze od 1 g, promena u vezivanju bila je manja od 12 %. In vivo, probenecid (u dozi od 500 mg na svakih 6 sati) je smanjio vezani deo ertapenema u plazmi na završetku infuzije kod ispitanika koji su primili jednokratnu intravensku dozu od 1 g, sa približno

91 % na približno 87 %. Očekuje se da su efekti ove promene prolazni. Malo je verovatno da može da dođe do klinički značajnih interakcija ako bi ertapenem zamenio neki drugi lek ili neki drugi lek zamenio ertapenem.

In vitro studije ukazuju na to da ertapenem ne inhibira transport digoksina ili vinblastina koji se odigrava posredstvom P-glikoproteina i da ertapenem nije supstrat za transport koji se odigrava posredstvom P- glikoproteina.

Biotransformacija

Kod zdravih odraslih mladih ispitanika (uzrasta od 23 do 49 godina), nakon davanja intravenske infuzije radioaktivno obeleženog ertapenema u dozi od 1 g, uočena radioaktivnost u plazmi uglavnom se sastojala od ertapenema (94 %). Glavni metabolit ertapenema je derivat otvorenog lanca koji nastaje hidrolizom beta- laktamskog prstena posredstvom dihidropeptidaze-I.

In vitro ispitivanja na mikrozomima ljudske jetre ukazuju na to da ertapenem ne inhibira metabolizam koji se odigrava posredstvom bilo koje od šest glavnih CYP izoformi: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4.

Eliminacija

Kod zdravih odraslih mladih ispitanika (uzrasta od 23 do 49 godina), nakon primene intravenske infuzije radioaktivno obeleženog ertapenema u dozi od 1 g, približno 80 % leka izluči se urinom, a 10 % putem fecesa. Od 80 % leka izlučenog urinom približno 38 % se izluči u obliku nepromenjenog ertapenema, a približno 37 % u obliku metabolita otvorenog lanca.

Nakon primene intravenske doze od 1 g zdravim odraslim mladim ispitanicima (uzrasta od 18 do 49 godina) i pacijentima uzrasta od 13 do 17 godina, srednje poluvreme eliminacije iznosi približno 4 sata. Srednje poluvreme eliminacije u plazmi kod dece uzrasta od 3 meseca do 12 godina je približno 2,5 sata. Prosečna koncentracija ertapenema u urinu bila je preko 984 mikrograma/mL u vremenu od 0 do 2 sata nakon doziranja, a preko 52 mikrograma/mL u periodu od 12 do 24 sata nakon primene leka.

Posebne populacije

Pol

Koncentracije ertapenema u plazmi su uporedive kod muškaraca i žena. Stariji pacijenti

Koncentracije ertapenema u plazmi nakon primene intravenskih doza od 1 g i 2 g bile su nešto veće (približno 39 %, odnosno 22 %) kod zdravih starijih odraslih ispitanika (≥ 65 godina) nego kod mlađih odraslih osoba (< 65 godina). Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavati dozu leka osim u slučaju teškog oštećenja funkcije bubrega.

Pedijatrijska populacija

Nakon primene intravenske doze od 1 g ertapenema jednom dnevno koncentracije ertapenema u plazmi kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 13 do 17 godina bile su uporedive sa koncentracijama kod odraslih pacijenata.

Nakon primene doze od 20 mg/kg (do maksimalne doze od 1 g) vrednosti farmakokinetičkih parametara kod pacijenata uzrasta od 13 do 17 godina bile su uopšteno uporedive sa vrednostima kod zdravih mladih odraslih ispitanika. U cilju procenjivanja farmakokinetičkih podataka, ako bi svi pacijenti u ovoj starosnoj grupi primili dozu od 1 g, pretpostavljajući linearnost, farmakokinetički podaci izračunavali bi se prilagođavanjem sa dozom od 1 g. Poređenjem rezultata uočeno je da se nakon primene ertapenema u dozi od 1 g jednom dnevno kod pacijenata uzrasta od 13 do 17 godina postiže farmakokinetički profil uporediv sa farmakokinetičkim profilom kod odraslih. Odnos (pacijenti od 13 do 17 godina starosti/odrasli pacijenti)

površine ispod krive (PIK) je iznosio 0,99, koncentracije na kraju infuzije 1,20 i koncentracije u sredini intervala doziranja 0,84.

Koncentracije u plazmi u sredini intervala doziranja nakon primene jednokratne intravenske doze ertapenema od 15 mg/kg kod pacijenata uzrasta od 3 meseca do 12 godina uporedive su sa koncentracijama u plazmi u sredini intervala doziranja nakon primene intravenske doze ertapenema od 1 g jednom dnevno kod odraslih pacijenata (videti odeljak Koncentracije u plazmi). Klirens ertapenema u plazmi (mL/min/kg) kod pacijenata uzrasta od 3 meseca do 12 godina je približno 2 puta veći od klirensa kod odraslih pacijenata. Nakon primene doze od 15 mg/kg, vrednosti PIK i koncentracija u plazmi u sredini intervala doziranja kod pacijenata uzrasta od 3 meseca do 12 godina bile su uporedive sa vrednostima kod zdravih mladih ispitanika koji su primili 1 g ertapenema intravenski.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika ertapenema kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nije utvrđena. Zbog slabog metabolizma ertapenema u jetri ne očekuje se da bi oštećenje funkcije jetre moglo da utiče na farmakokinetiku ertapenema. Stoga se ne preporučuje prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Nakon intravenske primene jednokratne doze ertapenema od 1 g kod odraslih pacijenata, vrednosti PIK ukupnog ertapenema (vezani i nevezani deo leka) i nevezanog ertapenema bile su slične kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (Cl^cr 60 do 90 mL/min/1,73 m²) i zdravih ispitanika (uzrasta od 25 do 82 godine). PIK ukupnog ertapenema kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (Cl^cr 31 do 59 mL/min/1,73 m²) povećan je za približno 1,5 puta u poređenju sa zdravim ispitanicima, a PIK nevezanog ertapenema povećan je za oko 1,8 puta u poređenju sa zdravim ispitanicima. PIK ukupnog ertapenema kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (Cl^cr 5 do 30 mL/min/1,73 m²) povećan je za oko 2,6 puta u poređenju sa zdravim ispitanicima, a PIK nevezanog ertapenema povećan je za oko 3,4 puta u poređenju sa zdravim ispitanicima. PIK ukupnog ertapenema kod pacijenata kojima je potrebna hemodijaliza, između sesija dijalize, povećan je za oko 2,9 puta u poređenju sa zdravim ispitanicima, a PIK nevezanog ertapenema povećan je za približno 6,0 puta u poređenju sa zdravim ispitanicima. Nakon intravenske primene jednokratne doze od 1 g neposredno pre sesije hemodijalize, približno 30 % primljene doze se uoči u dijalizatu. Nema dostupnih podataka o pedijatrijskim pacijentima sa oštećenjem funkcije bubrega.

Nema dostupnih podataka o bezbednosti i efikasnosti ertapenema kod pacijenata sa uznapredovalim oštećenjem funkcije bubrega i kod pacijenata koji zahtevaju hemodijalizu da bi se uspostavile preporuke za doziranje. Zbog toga se ertapenem ne sme primenjivati kod ovih pacijenata.

Natrijum-hidrogenkarbonat

Natrijum-hidroksid za podešavanje pH na 7,5.

Za rekonstituciju ili primenu ertapenem-natrijuma ne smeju se koristiti razblaživači ili rastvori za infuziju koji sadrže dekstrozu.

Pošto studije kompatibilnosti nisu sprovedene, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.

2 godine.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije/razblaživanja:

Razblaženi rastvor se mora upotrebiti odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja su odgovornost korisnika. Pokazana je fizička i hemijska stabilnost razblaženih rastvora (približno 20 mg/mL ertapenema) u toku 6 sati na sobnoj temperaturi (25°C) ili u toku 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C (u frižideru). Rastvor mora da se upotrebi u periodu od 4 sata nakon njegovog vađenja iz frižidera. Rastvor leka Ertapenem PharmaSwiss ne sme da se zamrzava.

Sa mikrobiološkog stanovišta, lek je potrebno odmah upotrebiti. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme čuvanja i uslovi čuvanja su odgovornost korisnika i ne bi trebalo da bude duže od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ukoliko lek nije rekonstituisan/razblažen pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Izgled rastvora nakon rekonstitucije:

Bez vidljivih ili nerastvorenih čestica, bistar rastvor, bez prisustva mehaničkih onečišćenja.

Čuvati na temperaturi do 25°C. Čuvati u originalnom pakovanju.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje gotovog leka je bočica, staklena (zapremine 20 mL) od bezbojnog stakla tip I sa čepom od hlorobutil gume i aluminijumskim/lakiranim flip-off zatvaračem.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 staklenih bočica sa po 1 g praška za koncentrat za rastvor za infuziju (10 x 1 g) i Uputstvo za lek.

(i druga uputstva za rukovanje lekom)

Uputstvo za primenu:

Samo za jednokratnu upotrebu.

Rekonstituisani rastvor treba da se razblaži sa rastvorom natrijum-hlorida od 9 mg/mL (0,9 %) odmah nakon pripreme.

Priprema za intravensku primenu:

Pre upotrebe lek Ertapenem PharmaSwiss prvo rekonstituisati, pa razblažiti.

Odrasli i adolescenti (13 do 17 godina starosti):

Rekonstitucija

Rekonstituisati sadržaj bočice leka Ertapenem PharmaSwiss od 1 g u 10 mL vode za injekcije ili u rastvoru natrijum-hlorida od 9 mg/mL (0,9 %) da bi se dobio rekonstituisani rastvor koncentracije oko 100 mg/mL. Dobro promućkati da bi se prašak potpuno rastvorio.

Razblaživanje

Za kesu od 50 mL razblaživača: Za pripremu doze od 1 g odmah prebaciti sadržaj rekonstituisane bočice u kesu od 50 mL sa rastvorom natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9 %),

ili

Za bočicu od 50 mL razblaživača: Za pripremu doze od 1 g, izvući 10 mL iz bočice od 50 mL sa rastvorom natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9 %) i odbaciti. Prebaciti sadržaj rekonstituisane bočice od 1 g leka Ertapenem PharmaSwiss u bočicu od 50 mL sa rastvorom natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9 %).

Infuzija

Davati u infuziji tokom 30 minuta.

Deca (uzrasta od 3 meseca do 12 godina):

Rekonstitucija

Rekonstituisati sadržaj bočice leka Ertapenem PharmaSwiss od 1 g u 10 mL vode za injekcije ili u rastvoru natrijum-hlorida od 9 mg/mL (0,9 %) da bi se dobio rekonstituisani rastvor koncentracije oko 100 mg/mL. Dobro promućkati da bi se prašak potpuno rastvorio.

Razblaživanje

Za kesu razblaživača: Prebaciti količinu koja je jednaka dozi od 15 mg/kg/telesne mase (ne sme da pređe 1 g dnevno) u kesu sa rastvorom natrijum-hlorida od 9 mg/mL (0,9 %) da bi se dobila konačna koncentracija od 20 mg/mL ili manje,

ili

Za bočicu razblaživača: Prebaciti količinu koja je jednaka dozi od 15 mg/kg/telesne mase (ne sme da pređe 1 g dnevno) u bočicu sa rastvorom natrijum-hlorida od 9 mg/mL (0,9 %) da bi se dobila konačna koncentracija od 20 mg/mL ili manje.

Infuzija

Davati u infuziji tokom 30 minuta.

Pokazana je kompatibilnost leka Ertapenem PharmaSwiss sa rastvorima za intravensku primenu koji sadrže heparin-natrijum ili kalijum-hlorid.

Kad god to ambalaža omogućava, pre upotrebe treba vizuelno pregledati rekonstituisani rastvor da bi se videlo da li u njemu ima prisustva stranih čestica ili promene boje. Rastvori leka Ertapenem PharmaSwiss mogu biti od bezbojnih do bledo žute boje. Varijacije u boji u okviru ovog opsega ne utiču na efikasnost leka.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.