Imatinib Grindeks 100mg kapsula, tvrda

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, inhibitori Bcr-Abl tirozin kinaze

ATC šifra: L01EA01 Mehanizam dejstva

Imatinib je mali molekul, inhibitor protein-tirozin kinaze, koji moćno inhibira aktivnost Bcr-Abl tirozin

kinaze (TK), kao i nekoliko TK receptora: Kit, receptor za faktor rasta matičnih ćelija (SCF, engl. stem cell factor) kodiran c-Kit protoonkogenom, diskoidin domen receptore (DDR1 i DDR2, engl. discoidin domain receptors), receptor za faktor stimulacije kolonija (CSF-1R, engl. colony stimulating factor receptor) i receptore za trombocitni faktor rasta alfa i beta (PDGFR-alpha i PDGFR-beta). Imatinib može da inhibira i celularne događaje do kojih dolazi aktivacijom ovih receptorskih kinaza.

Farmakodinamsko dejstvo

Imatinib je inhibitor protein-tirozin kinaze koji snažno inhibira Bcr-Abl tirozin kinazu na in vitro, celularnim i in vivo uslovima. Ovo jedinjenje selektivno inhibira proliferaciju i indukuje apoptozu kod Bcr-Abl pozitivnih linija ćelija, kao i kod svežih leukemijskih ćelija kod pacijenata sa Filadelfija hromozom pozitivnom CML i akutnom limfoblastnom leukemijom (ALL).

In vivo, jedinjenje pokazuje antitumorsku aktivnost kao pojedinačni lek na životinjskim modelima korišćenjem Bcr-Abl pozitivnih tumorskih ćelija.

Imatinib je takođe i inhibitor receptorskih tirozin kinaza za trombocitni faktor rasta (PDGF), PDGF-R i faktor matičnih ćelija (SCF), c-Kit, a inhibira PDGF- i SCF-posredovane ćelijske događaje. In vitro, imatinib inhibira proliferaciju i indukuje apoptozu u ćelijama gastrointestinalnog stromalnog tumora (GIST), koje ispoljavaju aktivirajuću kit mutaciju. Konstitutivna aktivacija PDGF receptora ili Abl protein-tirozin kinaza, kao posledica stapanja sa raznim partnerskim proteinima ili konstitutivna proizvodnja PDGF, uključena je u patogenezu MDS/MPD, HES/CEL i DFSP. Imatinib inhibira signalizaciju i proliferaciju ćelija izazvanu nepravilno regulisanom aktivnošću PDGFR i Abl kinaze.

Klinička ispitivanja kod hronične mijeloidne leukemije

Efikasnost imatiniba zasnovana je na ukupnoj hematološkoj i citogenetskoj stopi odgovora i preživljavanju bez progresije bolesti. Izuzev kod novodijagnostikovane hronične faze CML, nije bilo kontrolisanih ispitivanja koja bi pokazala kliničku korist, kao što je poboljšanje simptoma povezanih sa bolešću ili povećano preživljavanje.

Tri velike, međunarodne, otvorene studije faze II bez kontrolne grupe sprovedene su kod pacijenata sa Filadelfija hromozom pozitivnom (Ph+) CML u odmakloj, blastnoj ili ubrzanoj fazi, drugim Ph+ leukemijama ili kod pacijenata sa CML u hroničnoj fazi, ali sa prethodno neuspešnom terapijom interferonom-alfa (IFN). Jedna velika, otvorena, multicentrična, međunarodna randomizovana studija faze III

sprovedena ja kod pacijenata sa novodijagnostikovanom Ph+ CML. Dodatno, deca su lečena u dve studije faze I i jednoj studiji faze II.

U svim kliničkim studijama, 38-40% pacijenata imalo je ≥ 60 godina, a 10-12% pacijenata imalo je ≥70 godina života.

Hronična faza, novodijagnostikovani pacijenti

U ovoj studiji faze III kod odraslih pacijenata upoređivana je monoterapija imatinibom sa kombinovanom terapijom interferon-alfa (IFN) plus citarabin (Ara-C). Pacijentima koji su pokazali odsustvo odgovora (odsustvo kompletnog hematološkog odgovora (engl. complete haematological response, CHR) nakon 6 meseci, povećanje broja leukocita (WBC), odsustvo glavnog citogenetskog odgovora (MCyR) nakon 24 meseca, gubitak odgovora (gubitak CHR-a ili MCyR-a) ili su teško podnosili terapiju, dozvoljeno je da pređu u drugu terapijsku grupu. U grupi koja je uzimala imatinib, pacijenti su lečeni dozom sa 400 mg dnevno. U IFN grupi, pacijenti su lečeni ciljnom dozom IFN od 5 Mi.j./m² /dan supkutano u kombinaciji sa supkutanim Ara-C 20 mg/m² /dan tokom 10 dana/mesec.

Ukupno 1106 pacijenata je bilo randomizovano, 553 u svakoj grupi. Početne karakteristike pacijenata bile su dobro izbalansirane između dve grupe. Medijana starost bila je 51 godina (raspon 18-70 godina), pri čemu je 21,9% pacijenata imalo ≥60 godina. Bilo je 59% muškaraca i 41% žena; 89,9% pripadnika bele rase, a 4,7% pripadnika crne rase. Sedam godina pošto je bio uključen poslednji pacijent, medijana vremena trajanja terapije prve linije bila je 82 meseca u imatinib grupi i 8 meseci u IFN grupi. Medijana vremena trajanja terapije kada je imatinib korišćen kao druga linija terapije bila je 64 meseca. Ukupno gledajući, kod pacijenata koji su primali imatinib kao prvu terapijsku liniju, prosečna dnevna doza iznosila je 406±76 mg. Primarni parametar efikasnosti u studiji je bilo preživljavanje bez progresije bolesti.

Progresija je definisana kao bilo koji od sledećih događaja: progresija u ubrzanu fazu ili blastna kriza; smrt; gubitak CHR ili MCyR; ili, kod pacijenata koji nisu postigli CHR, povećanje broja leukocita (WBC) uprkos odgovarajućim terapijskim merama. Veliki citogenetski odgovor, hematološki odgovor, molekularni odgovor (procena minimalne rezidualne bolesti), vreme do ubrzane faze ili blastne krize i preživljavanje su glavni sekundarni parametri efikasnosti. Podaci o odgovoru na terapiju prikazani su u Tabeli 2.

Tabela 2 Odgovor u ispitvanju novodijagnostikovanih CML (84-mesečni podaci)

minimalan (66-95%). Veliki odgovor (0-35%) je kombinacija potpunih i delimičnih odgovora.

Kriterijumi velikog molekularnog odgovora: u perifernoj krvi, redukcija od ≥3 logaritma u količini Bcr- Abl kopija (kvantitativno određivanje reverzne transkriptaze u stvarnom vremenu PCR metodom) u odnosu na standardizovane početne vrednosti.

Stope kompletnog hematološkog odgovora, velikog citogenetskog odgovora i kompletnog citogenetskog odgovora na terapiju prve linije procenjivane su korišćenjem Kaplan-Meier-ovog pristupa, za koji su oni koji nisu odgovorili na terapiju bili isključeni na poslednjem pregledu. Koristeći ovaj pristup, ispitivana kumulativna stopa odgovora na terapiju prve linije imatinibom poboljšana je od 12. do 84. meseca terapije na sledeći način: kompletan hematološki odogovor (CHR) od 96,4% do 98,4%, i kompletan citogenetski odgovor (CCyR) od 69,5% do 87,2%.

Tokom 7 godina praćenja, bilo je 93 (16,8%) događaja progresije bolesti u grupi koja je primala imatinib: 37 (6,7%) uključivalo je progresiju u ubrzanu fazu/blastnu krizu, 31 (5,6%) gubitak MCyR, 15 (2,7%) gubitak CHR ili povećanje broja belih krvnih zrnaca (WBC), i 10 (1,8%) smrtnih slučajeva nevezanih za CML. Nasuprot tome, bilo je 165 (29,8%) događaja u grupi na IFN+Ara-C, od kojih se 130 dogodilo tokom prve linije terapije sa IFN+Ara-C.

Procenjena stopa pacijenata bez progresije u ubrzanu fazu ili blastnu krizu nakon 84 meseci bila je značajno viša u grupi koja je primala imatinib u poređenju sa grupom koja je primala IFN (92,5% prema 85,1%, p<0,001). Godišnja stopa progresije u ubrzanu fazu ili blastnu krizu opadala je sa vremenom tokom terapije i bila je manja od 1% godišnje u četvrtoj i petoj godini. Procenjena stopa preživljavanja bez progresije bolesti nakon 84 meseca bila je 81,2% u imatinib grupi i 60,6% u kontrolnoj grupi (p<0,001). Godišnje stope progresije bilo kog tipa kod primene imatiniba takođe su se smanjivale tokom vremena.

Ukupan broj preminulih pacijenata bio je 71 (12,8%) u grupi koja je primala imatinib i 85 (15,4%) u grupi na terapiji IFN+Ara-C. Nakon 84 meseca procenjeno ukupno preživljavanje bilo je 86,4% (83; 90) u randomizovanoj imatinib grupi u odnosu na 83,3% (80; 87) u randomizovanoj grupi IFN+Ara-C (p=0,073, log-rank test). Na ovaj ishod praćenja - vreme do događaja, je snažno uticala velika stopa prelaska sa IFN+Ara-C na imatinib. Efekat terapije imatinibom na preživljavanje u hroničnoj fazi, novodijagnostikovane CML je dalje ispitivan u retrospektivnoj analizi prethodno navedenih podataka za imatinib uz primarne podatake iz faze III druge studije u kojoj je primenjivan IFN+Ara-C (n=325) u identičnom režimu. U ovoj retrospektivnoj analizi, dokazana je superiornost imatiniba u odnosu na IFN+Ara-C u ukupnom preživljavanju (p<0,001); tokom 42 meseca, umrlo je 47 (8,5%) pacijenata iz imatinib grupe i 63 (19,4%) pacijenata iz IFN+Ara-C grupe.

Stepen citogenetskog odgovora i molekularnog odgovora imao je jasan efekat na dugotrajne ishode kod pacijenata koji su primali imatinib. Dok je procenjenih 96% (93%) pacijenata sa CCyR (PCyR) nakon 12 meseci bilo bez progresije u ubrzanu fazu/blastnu krizu nakon 84 meseca, samo 81% pacijenata bez McyR nakon 12 meseci bilo je bez progresije u uznapredovalu CML i nakon 84 meseca (p<0,001 ukupno, p=0,25 između CCyR i PCyR). Kod pacijenata sa redukcijom Bcr-Abl transkripcija za najmanje 3 logaritma nakon 12 meseci, verovatnoća da ne dođe do progresije u ubrzanu fazu/blastnu krizu bila je 99% nakon 84 meseca. Slični nalazi su dobijeni i u 18-mesečnoj landmark analizi.

U ovoj studiji, dozvoljeno je povećavanje doze od 400 mg dnevno do 600 mg dnevno, potom od 600 mg dnevno na 800 mg dnevno. Nakon 42 meseca praćenja, 11 pacijenata doživelo je potvrđen gubitak (u roku od 4 nedelje) svog citogenetskog odgovora. Od ovih 11 pacijenata, kod 4 pacijenta doza je povećana na 800 mg/dan, od toga je kod 2 uspostavljen citogenetski odgovor (jedan parcijalan i jedan kompletan, a drugi pacijent je još postigao i molekularnu reakciju), dok je kod 7 pacijenata kojima nije povećavana doza, samo jedan ponovo uspostavio kompletan citogenetski odgovor. Procenat pojedinih neželjenih reakcija bio je veći kod 40 pacijenata kod kojih je doza povećana na 800 mg dnevno u poređenju sa populacijom pacijenata pre povećanja doze (n=551). Češće neželjene reakcije su bile gastrointestinalne hemoragije, konjunktivitis i povišene vrednosti transaminaza ili bilirubina. Druge neželjene reakcije su prijavljivane sa manjom ili istom učestalošću.

Hronična faza, neuspeh interferona

532 odrasla ispitanika lečena su sa početnom dozom od 400 mg. Pacijenti su bili raspoređeni u tri glavne kategorije: hematološki neuspeh (29%), citogenetski neuspeh (35%) ili nepodnošenje interferona (36%). Pacijenti su prethodno primali IFN, medijana trajanja lečenja iznosila je 14 meseci u dozama ≥25 × 106 i.j./nedeljno i svi su bili u kasnoj hroničnoj fazi, sa medijanom vremena od postavljanja dijagnoze od 32 meseca. Primarna varijabla efikasnosti u studiji bila je stopa velikog citogenetskog odgovora (kompletan plus parcijalni odgovor, 0 do 35% Ph+ metafaza u koštanoj srži).

U ovom je ispitivanju kod 65% postiglo je veliki citogenetski odgovor koji je bio kompletan kod 53% (potvrđeno 43%) pacijenata (Tabela 3). Kompletan hematološki odgovor postignut je kod 95% pacijenata.

Ubrzana faza

235 odraslih pacijenata sa ubrzanom fazom bolesti je uključeno u ispitivanje. Prvih 77 pacijenata započelo je sa 400 mg. Protokol je zatim dopunjen da bi se omogućila primena većih doza pa je ostalih 158 pacijenata započelo lečenje sa dozom od 600 mg.

Primarna varijabla efikasnosti je bila stopa hematološkog odgovora, zabeležena ili kao kompletni hematološki odgovor, bez dokaza o leukemiji (tj. klirens blastocita iz koštane srži i krvi, ali bez potpunog oporavka periferne krvi kao što je slučaj kod kompletnog odgovora), ili kao povratak u hroničnu fazu CML. Potvrđen hematološki odgovor je bio postignut kod 71,5% pacijenata (Tabela 3). Važno je to što je 27,7% pacijenata takođe postiglo veliki citogenetski odgovor, koji je bio kompletan kod 20,4% (potvrđeno 16%) pacijenata. Za pacijente lečene dozom od 600 mg, trenutna procena za medijanu vremena preživljavanja bez progresije bolesti i ukupnog preživljavanja bila je 22,9 odnosno 42,5 meseci.

Mijeloidna blastna kriza

260 pacijenata sa mijeloidnom blastnom krizom je uključeno u ispitivanje. Od toga je 95 (37%) prethodno primilo hemioterapiju za terapiju ili ubrzane faze ili blastne krize („prethodno lečeni pacijenti“), a 165 (63%) nije primilo („nelečeni pacijenti”). Prvih 37 pacijenata započelo je terapiju sa 400 mg, protokol je naknadno izmenjen da bi se omogućila primena većih doza, tako da je preostalih 223 pacijenata započelo lečenje sa dozom od 600 mg.

Primarna varijabla delotvornosti terapije je bila stopa hematološkog odgovora, zabeležena kao kompletan hematološki odgovor, bez dokaza o leukemiji, ili kao povratak u hroničnu fazu CML korišćenjem istih kriterijuma koji su korišćeni i za studiju ubrzane faze bolesti. U ovoj studiji, 31% pacijenata postiglo je hematološki odgovor (36% prethodno nelečenih pacijenata i 22% prethodno lečenih). Takođe, stopa odgovora bila je veća kod pacijenata koji su lečeni dozom od 600 mg (33%) u poređenju sa pacijentima koji su lečeni dozom od 400 mg (16%, p=0,0220). Trenutna procena medijane vremena preživljavanja prethodno nelečenih pacijenata bila je 7,7 meseci, odnosno 4,7 meseci u slučaju lečenih pacijenata.

Limfoidna blastna kriza

Ograničen broj pacijenata bio je uključen u studije faze I (n=10). Stopa hematološkog odgovora bila je 70% sa trajanjem od 2 do 3 meseca.

Tabela 3 Odgovor na terapiju u studijama sa CML kod odraslih pacijenata

Pedijatrijski pacijenti

Ukupno 26 pedijatrijskih pacijenata uzrasta < 18 godina sa ili hroničnom fazom CML (n=11) ili CML u blastnoj krizi ili Ph+ akutnim leukemijama (n=15) uključeno je u fazu I studije sa povećavanjem doza. To je bila populacija pacijenata, koja je ranije intezivno lečena, pošto je 46% prethodno imalo transplantaciju koštane srži (eng. bone marrow transplant, BMT), a 73% je primilo hemioterapiju koja se sastojala od više lekova. Pacijenti su lečeni dozama imatiniba od 260 mg/m²/dan (n=5), 340 mg/m²/dan (n=9), 440 mg/m²/dan (n=7) i 570 mg/m²/dan (n=5). Od 9 pacijenata sa hroničnom fazom CML i dostupnim citogenetskim podacima, 4 (44%) je postiglo kompletan, a 3 (33%) parcijalan citogenetski odgovor, sa stopom glavnog citogenetskog odgovora (MCyR) od 77%.

Ukupno 51 pedijatrijski pacijent sa novodijagnostikovanom i nelečenom CML u hroničnoj fazi je uključen u otvoreno, multicentrično, ispitivanje u fazi II, jedne grupe pacijenata. Pacijenti su lečeni imatinibom u dozi od 340 mg/m²/dan, bez prekidanja u odsustvu toksičnosti koja bi ograničavala dozu. Terapija imatinibom je dovela do brzog odgovora kod pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanom CML sa kompletnim hematološkim odgovorom (CHR) od 78% nakon 8 nedelja terapije. Veliki stepen CHR je praćen razvojem kompletnog citogenetskog odgovora (CCyR) od 65% što je uporedvio sa rezultatima dobijenim kod odraslih pacijenta. Dodatno, parcijalan citogenetski odgovor (PCyR) je uočen kod 16% pacijenata a glavni citogenetski odgovor (MCyR) kod 81% pacijenata. Kod većine pacijenata koji su postigli kompletan citogenetski odgovor, CCyR se razvio između 3. i 10. meseca lečenja sa medijanom vremenom do odgovora od 5,6 meseci, što je zasnovano na Kaplan-Meier-ovoj proceni.

Evropska Agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja za referentni lek koji sadrži imatinib u svim podgrupama pedijatrijskih pacijenata sa Filadelfija hromozom (bcr-abl translokacija) - pozitivnom hroničnom mijeloidnom leukemijom (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Kliničke studije kod Ph+ALL

Novodijagnostikovana Ph+ALL

U kontrolisanoj studiji (ADE10) primene imatiniba u odnosu na hemioterapiju kod 55 novodijagnostikovanih pacijenata, životnog doba 55 godina i stariji, imatinib primenjen kao monoterapija indukovao je značajno veću stopu kompletnog hematološkog odgovora nego hemioterapija (96,3% u odnosu na 50%; p=0,0001). Kada je primenjena salvage terapija imatinibom pacijentima koji nisu reagovali ili su loše reagovali na hemioterapiju, rezultat je bio da je 9 pacijenata (81,8%) od 11 postiglo kompletan hematološki odgovor. Ovaj klinički efekat bio je udružen sa većom redukcijom bcr-abl transkripta kod pacijenata lečenih imatinibom nego kod grupe na hemioterapiji nakon 2 nedelje terapije (p=0,02). Svi pacijenti su primili imatinib i konsolidovanu hemioterapiju (videti Tabelu 4) nakon indukcije, a nivoi bcr-abl transkripta bili su identični kod obe grupe nakon 8 nedelja. Kao što je očekivano na osnovu toga kako je studija osmišljena, nisu uočene razlike u trajanju remisije, preživljavanju bez bolesti ili ukupnom preživljavanju, mada su pacijenti sa kompletnim molekularnim odgovorom i minimalnom rezidualnom bolešću imali bolji ishod u smislu trajanja remisije (p=0,01) i preživljavanja bez bolesti (p=0,02).

Rezultati uočeni kod populacije od 211 novodijagnostikovanih pacijenata sa Ph+ALL u 4 nekontrolisane kliničke studije (AAU02, ADE04, AJP01 i AUS01) su konzistentni sa prethodno opisanim rezultatima. Imatinib u kombinaciji sa indukcijom hemioterapije (videti Tabelu 4) doveo je do stope kompletnog hematološkog odgovora od 93% (147 od 158 procenjivih pacijenata) i stope velikog citogenetskog odgovora sa udelom od 90% (19 od 21 procenjivih pacijenata). Stopa kompletnog molekularnog odgovora bila je 48% (49 od 102 procenjiva pacijenta). Preživljavanje bez znakova bolesti (eng. disease-free survival, DFS) i ukupno preživljavanje (eng. overall survival, OS) konstantno su prelazili 1 godinu i bili superiorniji u odnosu na raniju kontrolu (DFS p <0,001; OS p<0,0001) u dve studije (AJP01 i AUS01).

Tabela 4. Režim hemioterapije primenjen u kombinaciji sa imatinibom Studija ADE10

Prethodna faza DEX 10 mg/m² oralno, dani 1-5; CP 200 mg/m² i.v., dani 3, 4, 5;

MTX 12 mg intratekalno, dan 1

Indukcija remisije DEX 10 mg/m² oralno, dani 6-7, 13-16;

VCR 1 mg i.v., dani 7, 14;

IDA 8 mg/m² i.v. (0,5 h), dani 7, 8, 14, 15;

CP 500 mg/m² i.v. (1 h) dan 1;

Ara-C 60 mg/m² i.v., dani 22-25, 29-32

Terapija konsolidacije I, III, V

Terapija konsolidacije II, IV

Studija AAU02 Indukcijska terapija (de novo Ph+ALL)

Konsolidacija (de novo Ph+ALL)

Studija ADE04

MTX 500 mg/m² i.v. (24 h), dani 1, 15;

6-MP 25 mg/m² oralno, dani 1-20

Ara-C 75 mg/m² i.v. (1 h), dani 1-5;

VM26 60 mg/m² i.v. (1 h), dani 1-5

Daunorubicin 30 mg/m² i.v., dani 1-3, 15-16;

VCR 2 mg ukupna doza i.v., dani 1, 8, 15, 22;

CP 750 mg/m² i.v., dani 1, 8;

Prednizon 60 mg/m² oralno, dani 1-7, 15-21;

IDA 9 mg/m² oralno, dani 1-28;

MTX 15 mg intratekalno, dani 1, 8, 15, 22;

Ara-C 40 mg intratekalno, dani 1, 8, 15, 22;

Metilprednizolon 40 mg intratekalno, dani 1, 8, 15, 22

Ara-C 1000 mg/m²/12 h i.v. (3 h), dani 1-4;

Mitoksantron 10 mg/m² i.v. dani 3-5;

MTX 15 mg intratekalno, dan 1;

Metilprednizolon 40 mg intratekalno, dan 1

^{Prethodna faza} DEX 10 mg/m² oralno, dani 1-5; CP 200 mg/m² i.v., dani 3-5;

MTX 15 mg intratekalno, dan 1

^{Indukcijska terapija I} DEX 10 mg/m² oralno, dani 1-5;

VCR 2 mg i.v., dani 6, 13, 20;

Daunorubicin 45 mg/m² i.v., dani 6-7, 13-14

^{Indukcijska terapija II} CP 1 g/m² i.v. (1 h), dani 26, 46;

Ara-C 75 mg/m² i.v. (1 h), dani 28-31, 35-38, 42-45;

6-MP 60 mg/m² oralno, dani 26-46 ^{Terapija konsolidacije} DEX 10 mg/m² oralno, dani 1-5;

Vindezin 3 mg/m² i.v., dan 1;

MTX 1,5 g/m² i.v. (24 h), dan 1;

Etopozid 250 mg/m² i.v. (1 sat) dani 4-5;

Ara-C 2 x 2 g/m² i.v. (3 h, q 12 sati), dan 5

Studija AJP01

^{Indukcijska terapija} CP 1,2 g/m² i.v. (3 h), dan 1;

Daunorubicin 60 mg/m² i.v. (1 h), dani 1-3;

Vinkristin 1,3 mg/m² i.v., dani 1, 8, 15, 21; Prednizolon 60 mg/m²/dan oralno

Konsolidaciona terapija Naizmenična ciklus hemioterapije: velika doza hemioterapije pomoću MTX 1 g/m² i.v. (24 sata), dan 1 i Ara-C 2 g/m² i.v. (svakih 12 sata), dani 2-3,

tokom 4 ciklusa.

^Održavanje VCR 1,3 g/m² i.v., dan 1;

prednizolon 60 mg/m² oralno, dani 1-5

Studija AUS01

Indukcijsko-konsolidacijska terapija

Hiper-CVAD režim: CP 300 mg/m² i.v. (3 sata, svakih 12 sati), dani 1-3;

vinkristin 2 mg i.v., dani 4, 11;

Doksorubicin 50 mg/m² i.v. (24 sata), dan 4;

DEX 40 mg/dan 1-4. i 11-14. dana, alternira se sa MTX 1 g/m² i.v. (24

sata), dan 1, Ara-C 1 g/m² i.v. (2 sata, svakih 12 sati), dani 2-3 (ukupno 8 kura)

Održavanje VCR 2 mg i.v. mesečno tokom 13 meseci;

Prednizolon 200 mg oralno, 5 dana mesečno tokom 13 meseci Svi terapijski režimi uključuju davanje steroida za CNS profilaksu.

Ara-C: citozin arabinozid; CP: ciklofosfamid; DEX: deksametazon; MTX: metotreksat; 6-MP: 6- merkaptopurin; VM26: tenipozid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravenski

Pedijatrijski pacijenti

Tokom sprovođenja studije I2301, ukupno 93 dece, adolescenata i mladih odraslih pacijenata (uzrasta od 1 do 22 godine) sa Ph+ALL bilo je uključeno u jedno otvoreno, multicentrično, sekvencijalno, kohortno, nerandomizovano ispitivanje faze III i lečeno imatinibom (primenom doze od 340 mg/m²/dan) zajedno sa intenzivnom hemioterapijom, nakon indukcione terapije. Imatinib je povremeno primenjivan u kohortama 1- 5, pri čemu je terapija ranije počinjala i trajala sve duže od jedne do druge kohorte; pri čemu je kohorta 1 primala terapiju najmanjeg inteziteta, a kohorta 5 terapiju najvećeg inteziteta lekom imatinib (najduža terapija u danima uz kontinuirano dnevno doziranje imatiniba u prvim kurama hemioterapije). Kontinuirana svakodnevna izloženost imatinibu u ranoj fazi lečenja u kombinaciji sa hemioterapijom dovela je kod pacijenata iz kohorte 5 (n=50) do poboljšavanja stope 4-godišnjeg preživljavanja bez događaja (eng. event- free survival, EFS) u odnosu na ranije kontrolne kohorte (n=120) koje su primale standardnu hemioterapiju bez imatiniba (69,6% u odnosu na 31,6%). Procenjeno 4-godišnje ukupno preživljavanje (OS) pacijenata iz kohorte 5 bilo je 83,6%, u poređenju sa 44,8% u ranijoj kontrolnoj kohorti. Od 50 pacijenata u kohorti 5, 20 pacijenata (40%) bilo je sa transplantiranim hematopoeznim matičnim ćelijama.

Tabela 5. Režim hemioterapije primenjen u kombinaciji sa imatinibom u studiji I2301

G-CSF = faktor stimulacije kolonija granulocita, VP-16 = etopozid, MTX = metotreksat, IV = intravenski, SC = supkutano, IT = intratekalno, PO = oralno, IM = intramuskularno, ARA-C = citarabin, CPM = ciklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = deksametazon, DAUN = daunorubicin, 6-MP = 6- merkaptopurin, E. coli L-ASP = L- asparaginaza, PEG-ASP = PEG asparaginaza, MESNA = 2- merkaptoetan sulfonat natrijum, iii = ili dok koncentracija MTX ne bude < 0,1 mikroM, q6h = svakih 6 sati, Gy = Grej

Studija AIT07 bila je multicentrična, otvorena, randomizovana studija faze II/III koje je uključivala 128 pacijenata (uzrasta od 1 do <18 godina) lečenih imatinbom u kombinaciji sa hemioterapijom. Čini se da su podaci o bezbednosti leka iz ove studije u skladu sa bezbednosnim profilom imatiniba kod pacijenata sa Ph+ALL.

Relapsna/refraktorna Ph+ALL

Kada je imatinib korišćen kao monoterapija kod pacijenata sa relapsnom/refraktornom Ph+ ALL, kod 53 od 411 pacijenata čiji je odgovor procenjivan, hematološki odgovor je bio 30% (9% od ukupnog), a veliki citogenetski odgovor je bio 23%. (Napomena, od 411 pacijenata, 353 je lečeno u okviru programa proširenog pristupa bez sakupljanja podataka o primarnom odgovoru). Medijana vremena do progresije u celokupnoj populaciji od 411 pacijenata sa relapsnom/refraktornom Ph+ ALL kretala se od 2,6 do 3,1 meseca, a medijana ukupnog vremena preživljavanja kod 401 procenjenog pacijenta, bila je od 4,9 do 9 meseci. Podaci su bili slični kad su ponovo analizirani kako bi se uključili samo pacijenti životnog doba 55 godina ili stariji.

Kliničke studije kod MDS/MPD

Iskustvo sa primenom imatiniba u ovoj indikaciji je veoma ograničeno i zasnovano na stopi hematološkog i citogenetskog odgovora. Nema kontrolisanih studija koje bi pokazale kliničku korist ili povećano preživljavanje. Jedna otvorena, multicentrična, studija faze II (studija B2225) je izvedena da bi se ispitala primena imatiniba kod različitih populacija pacijenata koji su patili od po život opasnih bolesti udruženih sa Abl, Kit ili PDGFR protein tirozin kinazama. Ovo ispitivanje je uključilo 7 pacijenata sa MDS/MPD koji su lečeni sa 400 mg imatiniba dnevno. Tri pacijenta su ispoljila kompletan hematološki odgovor (CHR), a jedan pacijent je imao delimičan hematološki odgovor (PHR). U vreme prvobitne analize, tri od četiri pacijenta sa otkrivenom PDGFR preraspodelom gena ispoljilo je hematološki odgovor (2 CHR i 1 PHR). Starost ovih pacijenata kretala se od 20 do 72 godine.

Vođen je opservacioni registar (ispitivanje L2401) da bi se prikupili podaci o dugoročnoj bezbednosti primene i efikasnosti kod pacijenata sa mijeloproliferativnim neoplazmama sa PDGFR-beta preraspodelom, a koji su lečeni imatinibom. 23 pacijenta uključena u ovaj registar primala su imatinib sa medijanom dnevne doze od 264 mg (raspon: 100 mg do 400 mg) i medijanom vremena trajanja od 7,2 godine (raspon od 0,1 do 12,7 godina). Zbog opservacione prirode ovog registra, podaci hematološke, citogenetske i molekularne procene bili su dostupni za 22, 9 odnosno 17 od 23 uključena pacijenta. Kada se pretpostavi da pacijenti kod kojih nedostaju podaci oni koji nisu dali odgovor na terapiju, onda može da se izvede zaključak da je CHR zabeležen kod 20/23 (87%) pacijenata, CCyR kod 9/23 (39,1%) pacijenata odnosno MR kod 11/23 (47,8%) pacijenata.

Kad se stopa odgovora računa kod pacijenata sa barem jednom validnom procenom, stopa odgovora za CHR, CCyR i MR bila je 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) odnosno 11/17 (64,7%).

Osim toga, drugih 24 pacijenata sa MDS/MPD je zabeleženo u 13 publikacija. 21 pacijent je lečen sa 400 mg imatiniba dnevno, dok su druga 3 pacijenta primila manje doze. Kod jedanaest pacijenata kod kojih je detektovana PDGFR preraspodela gena, 9 njih je postiglo CHR a 1 delimičan PHR. Starost ovih pacijenata kretala se od 2 do 79 godina. U nedavnoj publikaciji aktuelni podaci za 6 od tih 11 pacijenata otkrili su da su svi oni ostali u citogenetskoj remisiji (raspon 32-38 meseci). Ista publikacija je objavila podatke dugoročnog praćenja za 12 MDS/MPD pacijenata sa PDGFR preraspodelom gena (5 pacijenata iz studije B2225). Ovi pacijenti su primali imatinib sa medijanom od 47 meseci (raspon 24 dana‒60 meseci). Kod 6 od ovih pacijenata praćenje sada premašuje 4 godine. Jedanaest pacijenata je postiglo brz kompletan hematološki odgovor - CHR; deset je imalo potpunu rezoluciju citogenetskih nepravilnostima i smanjenje ili nestanak fuzijskih transkripta, mereno pomoću RT-PCR. Hematološki i citogenetski odgovor održavali su se za medijanu od 49 meseci (raspon 19-60), odnosno 47 meseci (raspon 16-59). Ukupno preživljavanje iznosi 65 meseci od dijagnoze (raspon 25-234). Primena imatiniba kod pacijenata bez genetske translokacije obično ne rezultuje bilo kakvim poboljšanjem.

Nisu sprovođene kontrolisane studije koje bi uključivale pedijatrijske pacijente sa MDS/MPD. U četiri publikacije zabeleženo je pet pacijenata sa MDS/MPD koji je bio povezan sa PDGFR preraspodelom gena. Ovi pacijenti su bili uzrasta od 3 meseca do 4 godine i imatinib je primenjivan u dozi od 50 mg dnevno ili u dozama u rasponu od 92,5 do 340 mg/m² dnevno. Svi pacijenti su postigli kompletan hematološki odgovor, citogenetski odgovor i/ili klinički odgovor.

Kliničke studije kod pacijenata sa HES/CEL

Jedna otvorena, multicentrična, klinička studija faze II (studija B2225) je sprovedena kako bi se ispitala primena imatiniba kod različitih populacija pacijenata koji su patili od po život opasnih bolesti povezanih sa Abl, Kit ili PDGFR protein-tirozin kinazama. U ovoj studiji, 14 pacijenata sa HES/CEL lečeno je sa 100 mg do 1000 mg imatiniba dnevno. Drugih 162 pacijenata sa HES/CEL, opisanih u 35 publikovanih prikaza slučajeva i serija slučajeva primali su imatinib u dozama od 75 mg do 800 mg dnevno. Citogenetske nepravilnosti bile su procenjivane kod 117 od ukupne populacije od 176 pacijenata. Kod 61 od tih 117 pacijenata identifikovana je FIP1L1-PDGFR-alfa fuzijska kinaza. Kod dodatna četiri pacijenata od HES nađeno je da su FIP1L1-PDGFR-alfa-pozitivni u druga 3 objavljena izveštaja. Svih 65 pacijenata pozitivnih na FIP1L1- PDGFR-alfa fuzijsku kinazu postiglo je CHR koji se mesecima održavao (raspon od 1+ do 44+ meseci, prekinuto u trenutku izveštavanja). Kao što je opisano u nedavnoj publikaciji, 21 od ovih 65 pacijenata takođe je postiglo kompletnu molekularnu remisiju sa medijanom vremena praćenja od 28 meseci (raspon 13-67 meseci). Starost ovih pacijenata kretala se od 25 do 72 godine. Dodatno, istraživači su u prikazima slučajeva opisali poboljšanja u simptomatologiji i poremećajima funkcije drugih organa. Opisana su poboljšanja srčanog, nervnog sistema, kožnog/potkožnog tkiva, respiratornih/torakalnih/medijastinalnih organa, mišićno-koštanog/vezivnog tkiva, vaskularnog i gastrointestinalnog sistema organa.

Nisu sprovođene kontrolisane studije koje bi uključivale pedijatrijske pacijente sa HES/CEL. U 3 publikacije opisana su tri (3) pacijenta sa HES i CEL koji su bili povezani sa rearanžmanom gena za PDGFR. Ti pacijenti bili su uzrasta od 2 do 16 godina, a imatinib je primenjivan u dozi od 300 mg/m² dnevno ili u dozama u rasponu od 200 do 400 mg dnevno. Svi pacijenti postigli su kompletan hematološki odgovor, kompletan citogenetski odgovor i/ili kompletan molekularni odgovor.

Klinička ispitivanja kod neresektabilnog i/ili metastazirajućeg GIST

Kod pacijenata sa neresektabilnim ili metastazirajućim malignim gastrointestinalnim stromalnim tumorima (GIST) sprovedena je jedna otvorena, randomizirana, nekontrolisana, međunarodna klinička studija faze II. U ovu studiju je uključeno 147 pacijenata, randomizovano da prime 400 mg ili 600 mg oralno jednom dnevno tokom 36 meseci. Starost ovih pacijenata se kretala od 18 do 83 godine, a imali su patološku dijagnozu Kit-pozitivnog malignog GIST-a koji je bio neresektabilan i/ili metastazirajući. Nakon pronalaska antigena, imunohistohemijske analize su rutinski sprovedene sa Kit antitelom (A-4502, poliklonski antiserum kunića, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, Kalifornija) prema analizi metodom kompleksa avidin- biotin-peroksidaze.

Primarni dokaz delotvornosti terapije bio je zasnovan na stopama objektivnog odgovora. Za tumore je bilo potrebno da se mogu meriti na barem jednom mestu bolesti, a karakterizacija odgovora bila je zasnovana na kriterijumima grupacije Southwestern Oncology Group (SWOG). Rezultati su prikazani u Tabeli 6.

Tabela 6. Najbolji tumorski odgovor u studiji STIB2222 (GIST)

Najbolji odgovor

Sve doze (n=147)

400 mg (n=73)

600 mg (n=74) n (%)

Potpuni odgovor 1 (0,7)

Delimični odgovor 98 (66,7)

Stabilna bolest 23 (15,6)

Progresija bolesti 18 (12,2)

Nije moguće proceniti 5 (3,4)

Nepoznato 2 (1,4)

Nije bilo razlika u stopama odgovora između dve dozne grupe. Značajan broj pacijenata koji je imao stabilnu bolest u vreme interim analize je postigao delimični odgovor sa dužom terapijom (medijana praćenja od 31 meseca). Medijana vremena do odgovora bila je 13 nedelja (95% CI 12-23). Medijana vremena do neuspeha terapije kod ovih pacijenata koji su odgovorili na terapiju bila je 122 nedelje (95% CI 106-147), odnosno 84 nedelje (95% CI 71-109) u ukupno ispitivanoj populaciji. Medijana vrednosti ukupnog preživljavanja nije postignuta. Kaplan-Meierova procena za preživljavanje nakon 36- mesečnog praćenja iznosi 68%.

U dve kliničke studije (studija B2222 i intergrupna studija S0033) dnevna doza imatiniba je povećana do 800 mg kod pacijenata kod kojih je došlo do progresije pri manjim dnevnim dozama od 400 mg ili 600 mg. Dnevna doza je povećana na 800 mg kod ukupno 103 pacijenta; 6 pacijenata je postiglo delimični odgovor, a 21 stabilizaciju njihove bolesti nakon povećanja doze, uz ukupnu kliničku korist od 26%. Prema dostupnim podacima o sigurnosti primene, izgleda da povećanje doze na 800 mg na dan, kod pacijenata kod kojih je došlo do progresije pri manjim dozama od 400 mg ili 600 mg na dan, ne utiče na sigurnosni profil imatiniba.

Kliničke studije kod adjuvantnog lečenja GIST-a

U sklopu adjuvantnog lečenja, imatinib je ispitivan u multicentričnoj, dvostruko-slepoj, dugotrajnoj placebo kontrolisanoj studiji faze III (Z9001) koje je uključivalo 773 pacijenta. Starost tih pacijenata se kretala od 18 do 91 godine. Uključeni pacijenti imali su histološku dijagnozu primarnog GIST-a sa imunohemijski dokazanom ekspresijom Kit proteina i veličinom tumora ≥3 cm u najvećem promeru, uz potpunu makroskopsku resekciju primarnog GIST-a unutar 14-70 dana pre uključivanja u studiju. Nakon resekcije primarnog GIST-a, pacijenti su randomizirani u dve grupe: imatinib 400 mg/dan ili odgovarajući placebo tokom jedne godine.

Primarni ishod ispitivanja bilo je preživljavanje bez recidiva bolesti (engl. recurrence-free survival, RFS), definisano kao vreme od datuma randomizacije do datuma recidiva ili smrti zbog bilo kojeg uzroka.

Imatinib je značajno produžio RFS, pri čemu je 75% pacijenata bilo bez recidiva nakon 38 meseci u imatinib grupi, u odnosu na 20 meseci u placebo grupi (95% CIs, [30 - nije moguće proceniti], odnosno [14 - nije moguće proceniti], respektivno); (hazard ratio= 0,398 [0,259-0,610], p<0,0001). Nakon jedne godine ukupni RFS bio je značajno bolji za imatinib (97,7%) u odnosu na placebo (82,3%), (p<0,0001). Rizik od recidiva bolesti je smanjen za približno 89% u poređenju sa placebom (hazard ratio= 0,113 [0,049-0,264]).

Rizik od recidiva bolesti kod pacijenata nakon hirurškog uklanjanja primarnog GIST-a je retrospektivno procenjen na osnovu sledećih prognostičkih faktora: veličina tumora, mitotski indeks, lokacija tumora. Podaci o mitotskom indeksu su bili dostupni za 556 od 713 pacijenta u populaciji planiranoj za lečenje (engl. intention-to-treat, ITT). Rezultati analize podgrupe pacijenata razvrstane prema klasifikacijama rizika američkog Nacionalnog instituta za zdravlje (engl. National Institutes of Health, NIH) i Instituta za patologiju američkih oružanih snaga (engl. Armed Forces Institute of Pathology, AFIP) su prikazani u Tabeli

7. U grupama sa malim ili veoma malim rizikom nije uočena korist. Nije uočeno da bi lečenje povećavalo ukupno preživljavanje.

Tabela 7: Sažetak analiza preživljavanja bez recidiva bolesti u studiji Z9001 prema NIH i AFIP klasifikacijama rizika

* Potpuni period praćenja; NP – nije moguće proceniti

U drugoj otvorenoj multicentričnoj studiji faze III (SSG XVIII/AIO) poređeno je 12 meseci lečenja imatinibom 400 mg/dan u odnosu na 36 meseci lečenja kod pacijenata nakon hirurške resekcije GIST-a i jednog od sledećeg: promer tumora >5 cm i broj mitoza >5/50 u vidnom polju mikroskopa pri velikom povećanju (engl. high power fields, HPF); ili promer tumora >10 cm i bilo koji broj mitoza ili tumor bilo koje veličine sa brojem mitoza >10/50 HPF ili ruptura tumora u peritonealnu šupljinu. Ukupno 397 pacijenata je pristalo učestvovati i biti randomizirano u studiji (199 pacijenata u 12-mesečni krak i 198 pacijenata u 36-mesečni krak), pri čemu je medijana starosti bila 61 godina (raspon od 22 do 84 godine).

Medijana vremena praćenja bila je 54 meseca (od datuma randomizacije do završetka prikupljanja podataka), pri čemu je od randomizacije prvog pacijenta do završetka prikupljanja podataka prošlo 83 meseca.

Primarni ishod studije bio je preživljavanje bez recidiva bolesti (engl. recurrence-free survival, RFS), definisano kao vreme od datuma randomizacije do datuma recidiva ili smrti zbog bilo kojeg uzroka.

Terapija imatinibom u trajanju od 36 meseci značajno je produžila RFS u poređenju sa terapijom imatinibom koja je trajala 12 meseci (ukupan odnos rizika (HR) = 0.46 [0,32, 0,65], p<0.0001) (Tabela 8, Slika 1).

Osim toga, trideset i šest (36) meseci lečenja imatinibom značajno je produžilo ukupno preživljavanje (engl. Overall survival, OS) u poređenju sa 12 meseci lečenja imatinibom (HR= 0,45 [0,22, 0,89], p=0,0187) (Tabela 8, Slika 2).

Duže trajanje terapije (>36 meseci) može odložiti pojavu dodatnih recidiva; međutim uticaj tih nalaza na ukupno preživljavanje ostaje nepoznat.

Ukupan broj smrtnih slučajeva iznosio je 25 u grupi koja je primenjivala terapiju tokom 12 meseci, dok je u grupi sa trajanjem terapije 36-meseci zabeleženo 12 smrtnih slučajeva.

U ITT analizi, koja uključuje celu populaciju ispitivanja, 36-mesečno lečenje imatinibom bilo je superiornije od 12-mesečnog lečenja. U planiranoj analizi podgrupe prema vrsti mutacije je HR za preživljavanje bez recidiva bolesti (RFS) kod 36-mesečnog lečenja pacijenata sa mutacijama na 11. eksonu bio 0,35 [95% CI: 0,22, 0,56]. Ne može se doneti zaključak za podgrupe sa manje čestim mutacijama zbog malog broja zapaženih događaja.

Tabela 8. Lečenje imatinibom tokom 12 i 36 meseci (SSGXVIII/AIO studija)

Verov

Slika 1. Kaplan-Majerov-a procena za primarni parametar praćenja: preživljavanja bez ponovnog javljanja bolesti (ITT Populacija)

100

90

80

70

60

50

40

0,0001

s rizika 0,46

(95% CI, 0,32-0,65)

30

͟ (1) Imatinib 12 meseci

20

10

0

0

-----

III

6

1. Imatinib 36 meseci

2. Cenzurisane opservacije

Evt Cenz

199 84 115

198 50 148

12

18

24

30

36

42

48

54

60

66 72 78 84

N

P <

Odno

Vreme preživljavanja u mesecima

Sa rizikom: Događaji

(1) 199:0 182:8 177:12 163:25 137:46 105:65 88:72 61:77 49:81 36:83 27:84 14:84

10:84 2:84 0:84

(2) 198:0 189:5 184:8 181:11 173:18 152:22 133:25 102:29 82:35 54:46 39:47 21:49

8:50 0:50

Slika 2. Kaplan-Majerova procena za ukupno preživljavanje (ITT populacija)

Verovatnoća ukupnog preživljavanja bez ponovnog javljanja

bolesti

Vreme preživljavanja u mesecima

Sa rizik om: Dog ađaji

100

90

80

70

60

50

40

30

P = 0,019

Odnos rizika 0,45

(95% CI, 0,22-0,89)

͟ (1) Imatinib 12 meseci

20

N Evt Cenz

199 25 174

198 12 186

10

- (2) Imatinib 36 meseci

III (3) Cenzurisane opservacije

0

0

6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84

(1)

1

99:0

1

90:2

1

88:2

1

83:6

1

76:8

1

56:1

0

1

40:1

1 105:14 87:18 64:22 46:23 27:25 20:25 2:25 0:25

(2) 198:0 196:0 192:0 187:4 184:5 164:7 152:7 119:8 100:8 76:10 56:11 31:11

13:12 0:12

Nisu sprovedene kontrolisane kliničke studije na pedijatrijskim pacijentima sa c-Kit pozitivnim GIST-om. U 7 publikacija opisano je sedamnaest (17) pacijenata sa GIST (sa ili bez Kit i PDGFR mutacija). Ovi pacijenati su bili uzrasta od 8 do 18 godina, a imatinib je primenjivan kao adjuvantno lečenje i za lečenje metatstaza, u dozama od 300 do 800 mg dnevno. Većina pedijatrijskih pacijenata lečenih zbog GIST nije imala podatke koji bi potvrdili c-Kit ili PDGFR mutacije koje su možda dovele do mešanih kliničkih ishoda.

Kliničke studije kod pacijenata sa DFSP

Jedna otvorena, multicentrična, klinička studija faze II (ispitivanje B2225) sprovedena je na 12 pacijenata sa DFSP lečenih imatinibom 800 mg dnevno. Starost pacijenata od DFSP kretala se od 23 do 75 godina; DFSP je bio metastatski, uz lokalnu rekurenciju, nakon inicijalne hirurške resekcije i nije se smatrao pogodnim za dalju hirušku resekciju u vreme uključivanja ovih pacijenata u studiju. Primarni dokaz o efikasnosti bio je zasnovan na stopi objektivnih odgovora. Od 12 uključenih pacijenata, 9 je reagovalo, jedan kompletno, a 8 delimično. Tri pacijenta koja su ispoljila delimičan odgovor su kasnije postigla stanje bez bolesti uz pomoć hirurškog zahvata. Medijana trajanja terapije u studiji B2225 iznosila je 6,2 meseca, sa maksimalnim trajanjem od 24,3 meseca. Drugih 6 pacijenata sa DFSP lečenih imatinibom zabeleženo je u 5 publikovanih prikaza pojedinačnih slučajeva, sa rasponom životnodg doba od 18 meseci do 49 godina. Odrasli pacijenti, opisani u objavljenoj literaturi, bili su lečeni ili sa 400 mg (4 slučaja) ili sa 800 mg (1 slučaj) imatiniba dnevno. Petoro (5) pacijenata je reagovalo, tri kompletno, a dva delimično. Medijana trajanja terapije u objavljenoj literaturi kretala se između 4 nedelje i više od 20 meseci. Translokacija t(17:22)[(q22:q13)], ili njen genski proizvod, bili su prisutni kod skoro svih pacijenata koji su reagovali na terapiju lekom imatinib.

Nema kontrolisanih ispitivanja kod pedijatrijskih pacijenata sa DFSP. U 3 objavljena rada prijavljeno je pet

(5) pacijenta sa DFSP i PDGFR preraspodelom gena. Ovi pacijenti su bili uzrasta od novorođenčadi do 14 godina i imatinib je primenjivan u dozi od 50 mg dnevno ili dozama u rasponu od 400 do 520 mg/m² dnevno. Svi pacijenti su postigli delimičan i/ili kompletan odgovor.

Farmakokinetika imatiniba

Farmakokinetika imatiniba je procenjena na ukupnom rasponu doza od 25 do 1000 mg. Farmakokinetski profili u plazmi bili su analizirani prvog dana, a potom ili sedmog ili 28-og dana, do kada su koncentracije u plazmi dostigle stanje ravnoteže (eng. steady state).

Resorpcija

Srednja apsolutna bioraspoloživost za imatinib iznosi 98%. Među pacijentima je postojala visoka varijabilnost u vrednostima PIK-a imatiniba u plazmi nakon oralne doze. Kad je lek primenjivan sa obrokom sa velikim sadržajem masti, obim resorpcije imatiniba bio je minimalno redukovan (11% smanjenje vrednosti C^max i produženje t^max za 1,5 sata), sa malim redukovanjem vrednosti PIK (7,4%) u poređenju sa davanjem natašte. Efekat prethodne gastrointestinalne operacije na resorpciju leka nije ispitivan.

Distribucija

U klinički relevantnim koncentracijama imatiniba, vezivanje za proteine plazme bilo je približno 95% na osnovu in vitro eksperimenata, uglavnom za albumin i alfa-kiseli-glikoprotein, dok je vezivanje za lipoprotein bilo malo.

Biotransformacija

Glavni cirkulišući metabolit kod ljudi je N-demetilovani piperazinski derivat, koji in vitro ispoljava sličnu aktivnost kao i matično jedinjenje. Utvrđeno je da je vrednost PIK za ovaj metabolit u plazmi bio samo 16% od vrednosti PIK za imatinib. Vezivanje za proteine plazme N-demetilovanog metabolita slično je onom kod matičnog jedinjenja.

Imatinib i N-demetilovani metabolit zajedno, odgovorni su za oko 65% cirkulišuće radioaktivnosti (PIK^(0-48h)). Preostala cirkulišuća radioaktivnost sastojala se od brojnih manjih metabolita.

In vitro rezultati su pokazali da je CYP3A4 glavni humani P450 enzim koji katalizuje biotransformaciju imatiniba. Od grupe potencijalnih lekova za istovremenu primenu (acetaminofen, aciklovir, alopurinol, amfotericin, citarabin, eritromicin, flukonazol, hidroksiurea, norfloksacin, penicilin V) samo su eritromicin (IC⁵⁰ 50 mikroM) i flukonazol (IC⁵⁰ 118 mikroM) pokazali inhibiciju metabolizma imatiniba koja može da bude klinički relevantna.

Pokazalo se da je imatinib in vitro kompetitivni inhibitor supstrata markera za CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5. Kⁱ vrednosti u humanim mikrozomima jetre bile su redom 27, 7,5 i 7,9 mikromol/L. Maksimalne koncentracije imatiniba u plazmi kod pacijenata su 2-4 mikromol/L, usled čega je moguća inhibicija CYP2D6 i/ili CYP3A4/5-posredovanog metabolizma istovremeno datih lekova. Imatinib nije uticao na biotransformaciju 5-fluorouracila, ali je inhibirao metabolizam paklitaksela kao rezultat kompetitivne inhibicije CYP2C8 (Kⁱ = 34,7 mikroM). Ova Kⁱ vrednost je daleko viša od očekivanih nivoa imatiniba u plazmi pacijenata, pa se zato ne očekuje nikakva interakcija nakon istovremenog davanja 5-fluorouracila ili paklitaksela i imatiniba.

Eliminacija

Na osnovu pronalaženja jedinjenja posle oralne doze imatiniba markiranog sa ¹⁴C, približno 81% doze je pronađeno unutar 7 dana u fecesu (68% doze) i urinu (13% doze). Na nepromenjeni imatinib otpadalo je 25% doze (5% urin, 20% feces), a ostatak su bili metaboliti.

Farmakokinetika u plazmi

Nakon oralnog davanja zdravim dobrovoljcima, poluvreme eliminacije (t^1/2) iznosilo je približno 18 sati, potvrđujući da je doziranje jednom dnevno odgovarajuće. Povećanje srednje vrednosti PIK sa povećanjem doze bilo je linearno, a doza proporcionalna u rasponu od 25 do 1000 mg imatiniba posle oralne primene. Nije bilo promena u kinetici imatiniba nakon ponovljenog doziranja, a akumulacija je bila 1,5-2,5 puta u stanju ravnoteže kad se dozira jednom dnevno.

Farmakokinetika kod pacijenata sa GIST

Kod pacijenata sa GIST-om izloženost u stanju ravnoteže bila je 1,5 puta veća od one koja je zapažena kod pacijenata sa CML-om uz isto doziranje (400 mg na dan). Na osnovu preliminarne populacione farmakokinetike analize kod pacijenata sa GIST-om, utvrđeno je da tri varijable (albumin, WBC i bilirubin) imaju statistički značajan odnos sa farmakokinetikom imatiniba. Smanjene vrednosti albumina uzrokovale su smanjeni klirens (CL/f); a veće koncentracije WBC su dovele do smanjenja CL/f vrednosti. Međutim, te veze nisu dovoljno izražene da bi opravdale prilagođavanje doze. U toj bi populaciji pacijenata prisutnost metastaza u jetri mogla potencijalno dovesti do insuficijencije jetre i smanjenog metabolizma.

Populaciona farmakokinetika

Na osnovu populacione farmakokinetske analize kod pacijenata sa CML, postojao je mali efekat starosti na volumen distribucije (12% povećanja kod pacijenata >65 godina). Za ovu promenu se ne smatra da je klinički značajna. Efekat telesne mase na klirens imatiniba je takav da se za pacijenta koji ima 50 kg očekuje srednji klirens od 8,5 L/h, dok će se kod pacijenta težine 100 kg klirens povećati do 11,8 L/h. Ove promene se ne smatraju dovoljnim da opravdaju prilagođavanje doze na osnovu telesne mase. Nema uticaja pola na kinetiku imatiniba.

Farmakokinetika kod dece

Kao i kod odraslih pacijenata, imatinib se brzo resorbuje nakon oralne primene kod pedijatrijskih pacijenata u studijama faze I i faze II. Doziranje kod dece od 260 i 340 mg/m²/dan postizalo je istu izloženost, kao i doze od 400 mg i 600 mg kod odraslih pacijenata. Poređenje vrednosti PIK-a^(0-24) na dan 8. i dan 1., pri 340 mg/m²/dan doznom nivou, otkrilo je 1,7 puta veću akumulaciju leka nakon ponovljenog doziranja jednom dnevno.

Na osnovu rezultata farmakokinetičke analize kod svih pedijatrijskih pacijenata sa hematološkim poremećajima (CML, Ph+ALL ili drugim hematološkim poremećajima lečenim imatinibom), klirens

imatiniba se povećava sa povećanjem telesne površine (BSA – eng. body surface area). Nakon korekcije s obzirom na uticaj BSA, ispostavilo se da drugi demografski parametri, kao što su uzrast, telesna masa i indeks telesne mase, nemaju klinički značaj na izlaganje imatinibu. Ovom analizom je potvrđeno da je izloženost imatinibu kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali doze od 260 mg/m² jednom dnevno (ali ne više od 400 mg jednom dnevno) ili 340 mg/m² jednom dnevno (ali ne više od 600 mg jednom dnevno) bila slična onoj kod odraslih pacijenata koji su primali doze imatiniba od 400 mg ili 600 mg jednom dnevno.

Oštećenje funkcije organa

Imatinib i njegovi metaboliti se u značajnoj meri ne izlučuju putem bubrega. Pacijenti sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije bubrega izgleda da imaju veću izloženost u plazmi od pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. Povećanje je približno 1,5- do 2-puta, što odgovara povećanju od 1,5-puta alfa-kiselog glikoproteina (alpha-acid glycoprotein, AGP) u plazmi, za koji se imatinib snažno vezuje. Klirens slobodnog leka imatiniba je verovatno sličan među pacijentima sa poremećajem funkcije bubrega i onih sa očuvanom funkcijom bubrega, pošto bubrežna ekskrecija predstavlja samo manji put eliminacije imatiniba (videti odeljak 4.2 i 4.4).

Mada su rezultati farmakokinetičke analize pokazali da postoji znatna međuindividualna varijacija, prosečna izloženost imatinibu nije se povećala kod pacijenata sa različitim stepenima poremećajem funkcije jetre u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom jetre (videti odeljak 4.2, 4.4 i 4.8).

Sadržaj kapsule

Celuloza, mikrokristalna;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Krospovidon (tip A);

Talk (E553b); Magnezijum-stearat.

Tvrde želatinozne kapsule (telo i kapa)

Titan-dioksid (E171);

Gvožđe (III)-oksid, crveni (E172); Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172); Želatin.

Nije primenljivo.

5 godina

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Imatinib Grindeks, 100 mg, kapsule, tvrde, 1x60:

Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/PVDC/aluminijumski) koji sadrži 10 kapsula.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 6 blistera (ukupno 60 kapsula) i Uputstvo za lek.

Imatinib Grindeks, 100 mg, kapsule, tvrde, 1x120:

Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/PVDC/aluminijumski) blister koji sadrži 10 kapsula.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 12 blistera (ukupno 120 kapsula) i Uputstvo za lek.

(i druga uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.