Pradaxa® 110mg kapsula, tvrda

Primarna prevencija venskih tromboembolijskih događaja (engl. venous thromboembolic events,VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu totalne zamene kuka ili totalne zamene kolena.

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF) sa jednim ili više faktora rizika, kao što su prethodni moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak (TIA); starost ≥ 75 godina; srčana insuficijencija (NYHA klasa ≥ II); dijabetes melitus; hipertenzija.

Terapija duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih..

Terapija VTE i prevencija rekurentnog VTE kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 8 godina ili starijih (mlađih od 18 godina).

Doziranje

Lek Pradaxa, kapsule se može primeniti kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 8 godina ili starijih, koji mogu progutati cele kapsule.

Dozu navedenu u odgovarajućoj tabeli za doziranje u pedijatrijskoj populaciji potrebno je propisati na osnovu telesne mase i uzrasta deteta.

Primarna prevencija VTE u ortopedskoj hirurgiji

Preporučene doze dabigatraneteksilata i trajanje terapije kod primarne prevencije VTE u ortopedskoj hirurgiji prikazani su u tabeli 1.

Tabela 1: Preporuke za doziranje i trajanje terapije kod primarne prevencije VTE u ortopedskoj hirurgiji

*Za pacijente s umerenim oštećenjem funkcije bubrega koji se istovremeno leče verapamilom videti Posebne populcije

Kod oba tipa hirurškog zahvata, ako hemostaza nije obezbeđena, početak terapije treba odložiti. Ako se terapija ne započne na dan hirurškog zahvata, onda terapiju treba započeti sa 2 kapsule jednom dnevno.

Procena funkcije bubrega pre i tokom terapije dabigatraneteksilatom

Kod svih pacijenata, a posebno kod starijih (>75 godina), jer oštećenje funkcije bubrega može biti često u ovoj starosnoj grupi:

• Funkciju bubrega treba proceniti izračunavanjem klirensa kreatinina (CrCL) pre započinjanja terapije dabigatraneteksilatom kako bi se isključili pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (tj. CrCL < 30 mL/min) (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).
• Funkciju bubrega takođe treba proceniti i kada se sumnja na slabljenje funkcije bubrega tokom terapije (npr. hipovolemija, dehidracija, i u slučaju istovremene primene određenih lekova).

Metoda koja se koristi za procenu funkcije bubrega (CrCL u mL/min) je Cockgroft-Gault metoda.

Propuštena doza

Preporučuje se da se nastavi sa preostalim dnevnim dozama dabigatraneteksilata u isto vreme sledećeg dana.

Ne sme se uzimati dvostruka doza da bi se nadoknadile propuštene pojedinačne doze.

Prekid primene dabigatraneteksilata

Terapija dabigatraneteksilatom se ne sme prekinuti bez saveta lekara. Pacijente treba uputiti da se obrate ordinirajućem lekaru ako se razviju gastrointestinalni simptomi, kao što je dispepsija (videti odeljak 4.8).

Promena terapije

Prelaz sa dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans:

Preporučuje se da se sačeka 24 sata nakon uzimanja poslednje doze, pre nego što se pređe sa dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans (videti odeljak 4.5).

Prelaz sa parenteralnog antikoagulansa na dabigatraneteksilat:

Potrebno je prekinuti primenu parenteralnog antikoagulansa i započeti terapiju dabigatraneteksilatom 0-2 sata pre vremena predvišenog za sledeću dozu dosadašnje terapije, ili u trenutku prekida u slučaju kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionirani heparin (NFH) (videti odeljak 4.5).

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Terapija dabigatraneteksilatom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL <30 mL/min) je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 30-50 mL/min), preporučuje se smanjenje doze (videti prethodno navedenu tabelu 1 i odeljke 4.4 i 5.1).

Istovremena primena dabigatraneteksilata sa blagim do umerenim inhibitorima P-glikoproteina (P-gp), tj. amjodaronom, hinidinom ili verapamilom

Doziranje treba smanjiti kako je prikazano u tabeli 1 (videti takođe odeljke 4.4 i 4.5). U toj situaciji dabigatraneteksilat i ove lekove treba uzimati u isto vreme.

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega koji su na istovremenoj terapiji verapamilom, treba razmotriti smanjenje doze dabigatraneteksilata na 75 mg dnevno (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata >75 godina preporučuje se smanjenje doze (videti prethodno navedenu tabelu 1 i odeljke 4.4 i 5.1).

Telesna masa

Postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo kod pacijenata sa telesnom masom <50 kg ili >110 kg pri primeni preporučenog doziranja. Imajući u vidu dostupne kliničke i kinetičke podatke, nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2), ali se preporučuje pažljivo kliničko praćenje (videti odeljak 4.4).

Pol

Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primene dabigatraneteksilata u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji primarne prevencije VTE kod pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu totalne zamene kuka ili totalne zamene kolena.

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa NVAF sa jednim ili više faktora rizika (prevencija MU i SE kod AF)

Lečenje DVT i PE i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih (DVT/PE)

Preporučene doze dabigatraneteksilata u indikaciji prevencije MU i SE kod AF, DVT i PE prikazane su u tabeli 2.

Tabela 2: Preporuke za doziranje u indikacijama prevencije MU i SE kod AF, DVT i PE

Kod DVT/PE, preporuka za uzimanje 220 mg dabigatraneteksilata uzetog u vidu jedne kapsule od 110 mg dva puta dnevno zasniva se na farmakokinetičkim i farmakodinamičkim analizama i nije ispitivana u ovom kliničkom okruženju. Videti nastavak teksta i odeljke 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2.

U slučaju nepodnošljivosti dabigatraneteksilata, pacijente treba uputiti da se odmah jave svom ordinirajućem lekaru radi prelaza na drugu prihvatljivu terapiju za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije povezanih s atrijalnom fibrilacijom ili za DVT/PE.

Procena funkcije bubrega pre i tokom terapije dabigatraneteksilatom

Kod svih pacijenata, a posebno kod starijih (>75 godina), jer oštećenje funkcije bubrega može biti često u ovoj starosnoj grupi:

• Funkciju bubrega treba proceniti izračunavanjem klirensa kreatinina (CrCL) pre započinjanja terapije dabigatraneteksilatom kako bi se isključili pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (tj. CrCL < 30 mL/min) (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).
• Funkciju bubrega takođe treba proceniti i kada se sumnja na slabljenje funkcije bubrega tokom terapije (npr. hipovolemija, dehidracija i u slučaju istovremene primene određenih lekova).

Dodatni zahtevi za pacijente sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega i pacijente starosti preko 75 godina:

• Tokom terapije dabigatraneteksilatom funkciju bubrega treba procenjivati najmanje jednom godišnje ili češće, po potrebi u određenim kliničkim situacijama kada se sumnja na mogućnost smanjenja ili pogoršanja funkcije bubrega (npr. hipovolemija, dehidracija, i u slučaju istovremene primene određenih lekova).

Metoda koja se koristi za procenu funkcije bubrega (CrCL u mL/min) je Cockgroft-Gault metoda.

Trajanje primene

Trajanje primene dabigatraneteksilata u indikacijama prevencije MU i SE kod AF, TVT i PE prikazano je u tabeli 3.

Tabela 3: Trajanje primene u prevenciji MU i SE kod AF i kod DVT/PE

Propuštena doza

Zaboravljena doza dabigatraneteksilata se i dalje može uzeti do 6 sati pre sledeće planirane doze prema rasporedu doziranja. Ako je preostalo vreme do sledeće planirane doze kraće od 6 sati, propuštena doza se preskače.

Ne sme se uzimati dvostruka doza da bi se nadoknadile propuštene pojedinačne doze.

Prekid primene dabigatraneteksilata

Terapija dabigatraneteksilatom se ne sme prekinuti bez saveta lekara. Pacijente treba uputiti da se obrate ordinirajućem lekaru ako se razviju gastrointestinalni simptomi, kao što je dispepsija (videti odeljak 4.8).

Promena terapije

Prelaz sa dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans:

Preporučuje se da se sačeka 12 sati nakon uzimanja poslednje doze, pre nego što se pređe sa dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans (videti odeljak 4.5).

Prelaz sa parenteralnog antikoagulana na dabigatraneteksilat:

Potrebno je prekinuti primenu parenteralnog antikoagulansa i započeti terapiju dabigatraneteksilatom 0-2 sata pre vremena predviđenog za sledeću dozu dosadašnje terapije, ili u trenutku prekida u slučaju kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionirani heparin (NFH) (videti odeljak 4.5).

Prelaz sa dabigatraneteksilata na antagoniste Vitamina K (engl. vitamin K antagonists VKA): Vreme početka primene VKA treba prilagoditi na osnovu CrCL, na sledeći način:

• CrCL ≥50 mL/min, započeti primenu VKA 3 dana pre prekida primene dabigatraneteksilata
• CrCL ≥30-<50 mL/min, započeti primenu VKA 2 dana pre prekida primene dabigatraneteksilata

Budući da dabigatraneteksilat može uticati na vrednosti internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. international normalised ratio, INR), INR će bolje pokazati efekat VKA tek nakon što je prošlo najmanje 2 dana od prekida primene dabigatraneteksilata. Do tada, potreban je oprez u interpretaciji INR vrednosti.

Prelaz sa VKA na dabigatraneteksilat:

Primenu VKA treba obustaviti. Dabigatraneteksilat se može davati čim INR dostigne vrednost < 2,0.

Kardioverzija (prevencija MU i SE kod AF)

Pacijenti mogu da ostanu na dabigatraneteksilatu i dok se podvrgavaju kardioverziji.

Kateterska ablacija kod atrijalne fibrilacije (prevencija MU i SE kod AF)

Nema dostupnih podataka za terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg dva puta na dan.

Perkutana koronarna intervencija (engl. percutaneous coronary interventio, PCI) s ugradnjom stenta (prevencija MU i SE kod AF)

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju zahvatu PCI s ugradnjom stenta mogu da primaju dabigatraneteksilat u kombinaciji sa antitrombocitnim lekovima nakon što se postigne hemostaza (videti odeljak 5.1).

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Za prilagođavanje doze u ovoj populaciji, videti prethodno navedenu tabelu 2.

Pacijenti u riziku od krvarenja

Pacijente sa povećanim rizikom od krvarenja (videti odeljke 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2) treba pažljivo klinički pratiti (tražiti znake krvarenja ili anemije). Odluku o prilagođavanju doze donosi ordinirajući lekar nakon procene potencijalne koristi i rizika za svakog pojedinačnog pacijenta (videti prethodno navedenu tabelu 2). Test koagulacije (videti odeljak 4.4) može da pomogne da se identifikuju pacijenti sa povećanim rizikom od krvarenja usled prekomerne izloženosti dabigatranu. Kada se prekomerna izloženost dabigatranu identifikuje kod pacijenata u visokom riziku od krvarenja, preporučuje se da se smanjena doza od 220 mg uzima u vidu jedne kapsule od 110 mg dva puta na dan. Kada dođe do klinički relevantnog krvarenja, terapiju treba prekinuti.

Kod pacijenata sa gastritisom, ezofagitisom, ili gastroezofagealnim refluksom treba razmotriti smanjenje doze zbog povećanog rizika od velikog gastrointestinalnog krvarenja (videti prethodno navedenu tabelu 2 i odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Terapija dabigatraneteksilatom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL < 30 mL/min) je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 50 - ≤ 80 mL/min). Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 30-50 mL/min) preporučena doza dabigatraneteksilata je isto 300 mg, uzeta u vidu jedne kapsule od 150 mg dva puta na dan. Međutim, kod pacijenata sa visokim rizikom od krvarenja treba razmotriti smanjenje doze dabigatraneteksilata na 220 mg, koja se uzima u vidu jedne kapsule od 110 mg dva puta na dan (videti odeljke 4.4 i 5.2). Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega preporučuje se pažljivo kliničko praćenje.

Istovremena primena dabigatraneteksilata sa blagim do umerenim inhibitorima P-glikoproteina (P-gp) tj. amjodaronom, hinidinom ili verapamilom

Nije potrebno prilagođavanje pri istovremenoj upotrebi sa amjodaronom ili hinidinom (videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.2).

Preporučuje se smanjenje doze pri istovremenoj primeni verapamila (videti prethodno navedenu tabelu 2 i odeljke 4.4 i 4.5). U toj situaciji dabigatraneteksilat i verapamil treba uzimati u isto vreme.

Telesna masa

Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2), ali se preporučuje pažljivo kliničko praćenje kod pacijenata čija je telesna masa < 50 kg (videti odeljak 4.4).

Pol

Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primene dabigatraneteksilata u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji prevencije moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF.

Terapija VTE i prevencija rekurentnog VTE kod pedijatrijskih pacijenata

Terapiju VTE kod pedijatrijskih pacijenata potrebno je započeti nakon terapije parenteralnim antikoagulansom u trajanju od najmanje 5 dana. Za prevenciju rekurentnog VTE, terapiju je potrebno započeti nakon prethodne terapije.

Dabigatraneteksilat kapsule potrebno je uzimati dvaput dnevno, jednu dozu ujutro i jednu dozu uveče, približno u isto vreme svakog dana. Potrebno je da interval doziranja iznosi što je moguće bliže intervalu od 12 sati.

Preporučena doza dabigatraneteksilat kapsula se zasniva na telesnoj masi i uzrastu pacijenta, kao što je prikazano u tabeli 4. Kako se terapija nastavlja, dozu treba prilagoditi prema telesnoj masi i uzrastu.

Za kombinacije telesne mase i uzrasta koje nisu navedene u tabeli doziranja, ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Tabela 4: Pojedinačne i ukupne dnevne doze dabigatraneteksilata u miligramima (mg) po telesnoj masi pacijenta u kilogramima (kg) i njegovom uzrastu u godinama

Pojedinačne doze za koje su potrebne kombinacije više od jedne kapsule:

300 mg: dve kapsule od 150 mg ili 

četiri kapsule od 75 mg

260 mg: jedna kapsula od 110 mg plus jedna kapsula od 150 mg ili 

jedna kapsula od 110 mg plus dve kapsule od 75 mg

220 mg: dve kapsule od 110 mg

185 mg: jedna kapsula od 75 mg plus jedna kapsula od 110 mg 

150 mg: jedna kapsula od 150 mg ili dve kapsule od 75 mg

Procena funkcije bubrega pre i tokom terapije

Pre započinjanja terapije potrebno je odrediti procenjenu brzinu glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR) korišćenjem Schwartz-ove formule (proveriti u nadležnoj laboratoriji koja se metoda koristi za procenu kreatinina).

Terapija dabigatraneteksilatom kod pedijatrijskih pacijenata sa eGFR < 50 mL/min/1,73 m² je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Pacijenti sa eGFR ≥ 50 mL/min/1,73 m² potrebno je da primaju dozu prema tabeli 4.

Tokom terapije, potrebno je proceniti funkciju bubrega u određenim kliničkim situacijama kada se sumnja na mogućnost smanjenja ili pogoršanja funkcije bubrega (kao kod hipovolemije, dehidracije i kod istovremene primene određenih lekova, itd.).

Trajanje primene

Trajanje terapije treba prilagoditi individualnim potrebama na osnovu procene odnosa koristi i rizika.

Propuštena doza

Zaboravljena doza dabigatraneteksilata se i dalje može uzeti do 6 sati pre sledeće planirane doze prema rasporedu doziranja. Ako je preostalo vreme do sledeće planirane doze kraće od 6 sati, propuštena doza se preskače.

Nikad se ne sme uzeti dvostruka doza da bi se nadoknadile propuštene pojedinačne doze.

Prekid primene dabigatraneteksilata

Terapija dabigatraneteksilatom se ne sme prekinuti bez saveta lekara. Pacijente ili njihove negovatelje treba uputiti da se obrate ordinirajućem lekaru ako se kod pacijenta razviju gastrointestinalni simptomi, kao što je dispepsija (videti odeljak 4.8).

Promena terapije

Prelazak sa dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans:

Preporučuje se da se sačeka 12 sati nakon uzimanja poslednje doze, pre nego što se pređe sa dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans (videti odeljak 4.5).

Prelazak sa parenteralnog antikoagulansa na dabigatraneteksilat:

Potrebno je prekinuti primenu parenteralnog antikoagulansa i započeti terapiju dabigatraneteksilatom 0-2 sata pre vremena predviđenog za sledeću dozu dosadašnje terapije ili u trenutku prekida u slučaju kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionisani heparin (NFH)) (videti odeljak 4.5).

Prelazak sa dabigatraneteksilata na antagoniste vitamina K (VKA):

Pacijenti treba da započnu terapiju sa VKA 3 dana pre prekida primene dabigatraneteksilata.

Budući da dabigatraneteksilat može uticati na vrednosti internacionalnog normalizovanog odnosa (INR), INR će bolje pokazati efekat VKA tek nakon što je prošlo najmanje 2 dana od prekida primene dabigatraneteksilata. Do tada, potreban je oprez u interpretaciji INR vrednosti.

Prelazak sa VKA na dabigatraneteksilat:

Primenu VKA treba obustaviti. Dabigatraneteksilat se može davati čim INR dostigne vrednost < 2,0. 

Način primene

Ovaj lek je namenjen za oralnu upotrebu.

Kapsule se mogu uzeti sa ili bez hrane. Kapsule treba da se progutaju kao cele sa čašom vode kako bi se olakšalo njihovo dospevanje do želuca.

Pacijente treba uputiti da ne otvaraju kapsule, jer to može da poveća rizik od krvarenja (videti odeljke 5.2 i 6.6).

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1

• Teško oštećenjem funkcije bubrega (CrCl <30 mL/min) kod odraslih pacijenata.

• Vrednost eGFR <50 mL/min/1.73m2 kod pedijatrijskih pacijenata.

• Aktivno, klinički značajno krvarenje.

• Lezija ili stanje, ako se smatra značajnim faktorom rizika za veliko krvarenje. Ovo može da uključuje tekuće ili nedavne gastrointestinalne ulceracije, prisustvo malignih neoplazmi u visokom riziku od krvarenja, nedavnu povreda mozga ili kičmene moždine, nedavne hiruške zahvate na mozgu, kičmenoj moždini ili očima, skoriju intrakranijalnu hemoragiju, prisustvo ezofagealnih variksa ili sumnja na njih, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili veći intraspinalni ili intracerebralni vaskularni poremećaji.

• Istovremena terapija bilo kojim drugim antikoagulansom npr. nefrakcionisani heparin (NFH), niskomolekularni heparini (enoksaparin, dalteparin itd.), derivati heparina (fondaparinuks, itd.), oralni antikoagulansi (varfarin, rivaroksaban, apiksaban itd.), osim u specifičnim okolnostima. To su prelazak sa jedne na drugu antikoagulacionu terapiju (videti odeljak 4.2), kada se NFH primenjuje u dozi koja je neophodna za održavanje prohodnosti centralnog venskog ili arterijskog katetera ili kada se NFH daje tokom kateterske ablacije atrijalne fibrilacije (videti odeljak 4.5)

• Oštećenje funkcije jetre ili bolest jetre koji mogu da imaju uticaj na preživljavanje pacijenta.

• Istovremena terapija sledećim snažnim P-gp inhibitorima: sistemski primenjenim ketokonazolom, ciklosporinom, itrakonazolom, i dronedaronom i fiksnom kombinacijom glekaprevir/pibrentasvir (videti odeljak 4.5)

• Prisustvo veštačkih srčanih zalistaka kod kojih je potrebna antikoagulantna terapija (videti odeljak 5.1)

Rizik od krvarenja

Dabigatraneteksilat treba pažljivo koristiti u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja, kao i u situacijama kada se istovremeno koriste lekovi koji utiču na hemostazu inhibicijom agregacije trombocita. Krvarenje može da se desi na bilo kom mestu tokom terapije. Neobjašnjeno smanjenje vrednosti hemoglobina i/ili hematokrita ili krvnog pritiska zahteva nalaženje mesta krvarenja.

Kod odraslih pacijenata, u situacijama po životno ugrožavajućeg ili nekontrolisanog krvarenja, kada je potrebno brzo poništenje antikoagulantnog dejstva dabigatrana, dostupan je specifičan antagonist idarucizumab. Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nije ustanovljena kod pedijatrijskih pacijenata. Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom. Za odrasle pacijente, druge moguće opcije su sveža puna krv ili sveža smrznuta plazma, koncentrat faktora koagulacije (aktivirani ili neaktivirani), rekombinantni

faktor VIIa ili koncentrati trombocita (videti takođe odeljak 4.9).

U kliničkim ispitivanjima dabigatraneteksilat je bio povezan sa većim stopoama velikog gastrointestinalnog (GI) krvarenja. Ovaj povećani rizik se beleži kod pacijenata starijeg životnog doba (≥ 75 godina) koji su primali dnevnu dozu od 150 mg dva puta dnevno. Dodatni faktori rizika (videti takođe tabelu 5) uključuju istovremenu terapiju sa inhibitorima agregacije trombocita kao što su klopidogrel i acetilsalicilatna kiselina (ASK) ili nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), kao i prisustvo ezofagitisa, gastritisa ili gastroezofagealnog refluksa.

Faktori rizika

U Tabeli 5 sažeti su faktori koji mogu da povećaju rizik od hemoragije.

Tabela 5: Faktori rizika koji mogu da povećaju rizik od krvarenja.

• Umereno oštećenje funkcije bubrega kod odraslih pacijenata (30-50 mL/min CrCL)

• Snažni P-gp inhibitori (videti odeljak 4.3 i 4.5)

• Istovremena primena blagih do umerenih P- gp inhibitora (npr. amjodaron, verapamil, hinidin i tikagrelor; (videti odeljak 4.5)

• Mala telesna masa (< 50 kg) kod odraslih pacijenata

• ASK i drugi inhibitori agregacije trombocita kao što je klopidogrel

• NSAIL

• SSRI ili SNRI

• Ostali agensi koji mogu negativno uticati na hemostazu

• Kongenitalni ili stečeni poremećaji koagulacije

• Trombocitopenija ili funkcionalni trombocitni deficit

• Skorija biopsija ili teža trauma

• Bakterijski endokarditis

• Ezofagitis, gastritis ili gastroezofagealni refluks

Podaci za odrasle pacijente težine < 50 kg su ograničeni (videti odeljak 5.2).

Nije ispitana istovremena primena leka dabigatraneteksilat i P gp inhibitora kod pedijatrijskih pacijenata, ali može povećati rizik od krvarenja (videti odeljak 4.5).

Mere opreza i otklanjanje rizika od krvarenja

Za lečenje komplikacija krvarenja, videti takođe odeljak 4.9.

Procena odnosa koristi i rizika

Prisustvo lezija, stanja, procedura i/ili farmakološkog lečenja (poput NSAIL, inhibitoria agregacije trombocita, SSRI i SNRI, videti odeljak 4.5), koji značajno povećavaju rizik od velikog krvarenja zahtevaju pažljivu procenu odnosa koristi i rizika. Dabigatraneteksilat treba primeniti samo ako je korist veća od rizika od krvarenja.

Za pedijatrijske pacijente sa faktorima rizika, uključujući pacijente sa aktivnim meningitisom, encefalitisom i intrakranijalnim apscesom, dostupni su ograničeni klinički podaci (videti odeljak 5.1).

Kod ovih pacijenata dabigatraneteksilat je potrebno dati samo ako je očekivana korist veća od rizika od krvarenja.

Pažljivo kliničko praćenje

Preporučuje se pažljivo praćenje zbog znakova krvarenja ili anemije tokom trajanja terapije, posebno u slučaju kombinacije faktora rizika (videti prethodno navedenu tabelu 5). Poseban oprez je potreban kada se lek dabigatraneteksilat primenjuje istovremeno s verapamilom, amjodaronom, hinidinom ili klaritromicinom (P-gp inhibitori), posebno u slučaju krvarenja, naročito kod pacijenata koji imaju smanjenu funkciju bubrega (videti odeljak 4.5).

Preporučuje se pažljivo praćenje zbog uočavanja znakova krvarenja kod pacijenata koji istovremeno primaju NSAIL (videti odeljak 4.5).

Prekid primene dabigatraneteksilata

Pacijenti kod kojih dođe do razvoja akutne bubrežne insuficijencije moraju da prekinu lečenje dabigatraneteksilatom (videti takođe odeljak 4.3).

Ukoliko se javi teško krvarenje, terapiju treba prekinuti i istražiti izvor krvarenja i može se razmotriti primena specifičnog antagoniste (idarucizumab) kod odraslih pacijenata. Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nije ustanovljena kod pedijatrijskih pacijenata. Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom.

Primena inhibitora protonske pumpe

Da bi se sprečilo gastrointestinalno krvarenje, može se razmotriti primena inhibitora protonske pumpe (engl. proton-pump inhibitor PPI). U slučaju pedijatrijskih pacijenata moraju se slediti preporuke koje se nalaze u lokalnim informacijama o leku za inhibitore protonske pumpe.

Laboratorijski parametri koagulacije

Mada terapija ovim lekom u principu ne zahteva rutinsko praćenje antikoagulantnog efekta, merenje antikoagulantnog efekta koji je postignut sa dabigatranom može da bude od koristi kako bi se otkrila preterano velika izloženost dabigatranu ukoliko postoje dodatni faktori rizika.

Razblaženo trombinsko vreme (engl. diluted thrombin time, dTT), ekarinsko vreme koagulacije (engl. ecarin clotting time, ECT) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (engl. activated parcial thromboplasti time, aPTT) mogu da obezbede korisne informacije, ali i njihove rezultate treba tumačiti sa oprezom zbog varijabilnosti između testova (videti odeljak 5.1).

Test za internacionalni normalizovani odnos (engl. international normalised ratio, INR) je nepouzdan kod pacijenata koji primaju dabigatraneteksilat i prijavljivana su lažno pozitivna povećanja INR vrednosti. Zbog toga INR ne treba određivati.

Tabela 6 prikazuje granične vrednosti testa koagulacije kod odraslih pacijenata pri kraju intervala doziranja koje mogu da budu povezane sa povećanim rizikom od krvarenja. Odgovarajuće granične vrednosti za pedijatrijske pacijente nisu poznate (videti odeljak 5.1)

Tabela 6: Granične vrednosti testa koagulacije kod odraslih pacijenata pri kraju intervala doziranja koje mogu da budu povezane sa povećanim rizikom od krvarenja.

Primena fibrinolitičkih lekova u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara

Primena fibrinolitičkih lekova u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara se može razmotriti kod pacijenata čije vrednosti dTT, ECT ili aPTT ne prelaze GGN prema lokalnim referentnim vrednostima.

Hirurške ili druge intervencije

Pacijenti koji primaju dabigatraneteksilat i podvrgavaju se hirurškim ili drugim invazivnim procedurama su u povećanom riziku od krvarenja. Prema tome, hirurške intervencije mogu da iziskuju privremeni prekid primene dabigatraneteksilata.

U slučaju kardioverzije, pacijenti mogu da ostanu na terapiji dabigatraneteksilatom. Nema dostupnih podataka za lečenje dabigatraneteksilatom 110 mg dvaputdnevno kod pacijenata podvrgnutih kateterskoj ablaciji zbog atrijalne fibrilacije (videti odeljak 4.2).

Kada se terapija privremeno obustavi zbog intervencije, potreban je oprez i praćenje antikoagulanasa. Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom klirens dabigatrana može da potraje duže (videti odeljak 5.2).

Ovo treba uzeti u obzir pre svake procedure. U takvim slučajevima test koagulacije (videti odeljke 4.4 i 5.1) može da pomogne da se utvrdi da li je hemostaza i dalje smanjena.

Hitni hirurški zahvati ili hitne procedure

Primenu dabigatraneteksilata potrebno je privremeno prekinuti. U slučajevima kada je potrebno brzo poništenje antikoagulantnog dejstva, dostupan je specifičan antagonist za dabigatran (idarucizumab) kod odraslih pacijenata. Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nije ustanovljena kod pedijatrijskih pacijenata. Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom.

Poništenje terapije dabigatranom izlaže pacijente riziku od tromboze zbog njihove osnovne bolesti. Terapija dabigatraneteksilatom može se ponovo započeti 24 sata nakon primene idarucizumaba, ako je pacijent klinički stabilan i ako je postignuta odgovarajuća hemostaza.

Subakutni hirurški zahvati/intervencije

Primenu dabigatraneteksilata potrebno je privremeno prekinuti. Hirurški zahvat/intervenciju je potrebno, ukoliko postoji mogućnost, odložiti za najmanje 12 sati nakon poslednje doze. Ako se hirurški zahvat ne može odložiti, rizik od krvarenja se može biti povećan. Potrebno je proceniti rizik od krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

Elektivni hirurški zahvati

Ukoliko postoji mogućnost, primenu dabigatraneteksilata je potrebno prekinuti najmanje 24 sata pre invazivnih ili hirurških postupaka. Kod pacijenata s povećanim rizikom od krvarenja ili u slučaju velikog hirurškog zahvata u kome može biti potrebna potpuna hemostaza, razmotrite prekid primene dabigatraneteksilata 2 - 4 dana pre hirurškog zahvata.

U Tabeli 7 dat je sažet prikaz pravila za obustavu terapije pre hirurških ili invazivnih procedura kod odraslih pacijenata.

Tabela 7: Pravila za obustavu terapije pre hirurških ili invazivnih procedura kod odraslih pacijenata.

Pravila prekida terapije pre invazivnih ili hirurških procedura za pedijatrijske pacijente sažeto su prikazana u tabeli 8.

Tabela 8: Pravila prekida terapije pre invazivnih ili hirurških procedura za pedijatrijske pacijente

Spinalna anestezija/epiduralna anestezija/lumbalna punkcija

Procedure kao što je spinalna anestezija mogu da zahtevaju očuvanu hemostatsku funkciju.

Rizik od spinalnog ili epiduralnog hematoma može da bude povećan u slučajevima traumatske ili ponavljane punkcije i produžene upotrebe epiduralnih katetera. Posle uklanjanja katetera potrebno je da prođe interval

od najmanje 2 sata pre primene prve doze dabigatraneteksilata. Kod ovih pacijenata je potrebna česta kontrola da se prepoznaju neurološki znaci i simptomi spinalnog ili epiduralnog hematoma.

Postoperativna faza

Terapiju dabigatraneteksilat treba nastaviti/započeti posle invazivne procedure ili hirurške intervencije što ranije, pod uslovom da to omogućava klinička situacija i da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza.

Pacijente sa rizikom od krvarenja ili pacijente sa rizikom od prevelike izloženosti, pre svega pacijente sa smanjenom funkcijom bubrega (videti takođe tabelu 5) treba lečiti oprezno (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Pacijenti u velikom riziku od mortaliteta prilikom hirurških intervencija i sa intrinzičnim faktorima rizika za tromboembolijske događaje

Podaci o efikasnosti i bezbednosti dabigatraneteksilata za ovu grupu pacijenata su sasvim ograničeni, pa zbog toga njih treba lečiti sa oprezom.

Operacija preloma kuka

Nema podataka o upotrebi dabigatraneteksilata kod pacijenata koji se podvrgavaju operaciji zbog preloma kuka. Stoga se ova terapija ne preporučuje.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa povećanim vrednostima enzima jetre >2 gornje granice normalne vrednosti (GGN) bili su isključeni iz glavnih kliničkih ispitivanja. Ne postoji iskustvo u lečenju ove subpopulacije pacijenata, zbog toga se upotreba dabigatraneteksilata u ovoj populaciji ne preporučuje. Insuficijencija jetre ili oboljenja jetre koja mogu imati uticaj na preživljavanje su kontraindikacije za primenu (videti odeljak 4.3).

Interakcije s induktorima P-glikoproteina

Istovremena primena sa induktorima P-glikoproteina može da izazove smanjenje koncentracije dabigatrana u plazmi i treba je izbegavati (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Upotreba direktnih oralnih antikoagulanasa (DOAC), uključujući dabigatraneteksilat, se ne preporučuje kod pacijenata koji u anamnezi imaju trombozu, a dijagnostikovan im je antifosfolipidni sindrom. Naročito se ne preporučuju kod pacijenata koji su pozitivni na sva tri antifosfolipidna testa - lupus antikoagulans, antikardiolipin antitela i anti-beta-2 glikoprotein I antitela), kod kojih bi terapija direktnim oralnim antikoagulansima mogla biti povezana sa povećanom stopom rekurentnih trombotičkih događaja, u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.

Infarkt miokarda

U studiji faze III, RE-LY (prevencija MU i SE kod AF-videti odeljak 5.1) sveukupna stopa IM iznosila je 0,82% godišnje za dabigatraneteksilat 110 mg dva puta na dan, 0,81% godišnje za dabigatraneteksilat 150 mg dva puta na dan i 0,64 % godišnje za varfarin, gde se beleži povećanje rizika za dabigatran od 29 %, odnosno 27 % u poređenju sa varfarinom. Nezavisno od terapije, najveći apsolutni rizik od IM beležio se u sledećim podgrupama, i to sa sličnim relativnim rizikom: pacijenti koji su već imali IM, pacijenti ≥ 65 godina koji imaju ili dijabetes ili koronarnu arterijsku bolest, pacijenti sa ejekcionom frakcijom leve komore

< 40 %, i pacijenti sa umerenim poremećajem funkcije bubrega. Štaviše, veći rizik od IM beleži se kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ASK plus klopidogrel, ili samo klopidogrel.

U tri aktivno kontrolisana DVT/PE ispitivanja faze III prijavljena je veća stopa IM za pacijente koji su primali dabigatraneteksilat nego za pacijente koji su primali varfarin: 0,4% u poređenju sa 0,2% u

kratkotrajnim ispitivanjima RE-COVER i RE-COVER II; i 0,8% u poređenju sa 0,1% u dugotrajnom ispitivanju RE-MEDY. U ovom ispitivanju povećanje je bilo statistički značajno (p=0,022).

U ispitivanju RE-SONATE, koje je upoređivalo dabigatraneteksilat s placebom, stopa IM je iznosila 0,1% za pacijente koji su primali dabigatraneteksilat i 0,2% za pacijente koji su primali placebo.

Pacijenti sa kancerom u aktivnoj fazi bolesti (DVT/PE, pedijatrijska VTE)

Efikasnost i bezbednost kod DVT/PE još uvek nisu utvrđene za pacijente sa kancerom u aktivnoj fazi bolesti. Postoje ograničeni podaci o efikasnosti i bezbednosti za pedijatrijske pacijente sa rakom u aktivnoj fazi bolesti.

Pedijatrijska populacija

Za neke veoma specifične pedijatrijske pacijente, npr. pacijente sa bolešću tankog creva kod kojih je možda promenjena resorpcija, potrebno je razmotriti primenu antikoagulansa koji se primenjuje parenteralno.

Interakcije na nivou transportnih mehanizama

Dabigatraneteksilat je supstrat za efluks transportnog proteina P-gp. Očekuje se da će istovremena primena sa P-gp inhibitorima (videti tabelu 9) dovesti do povećanih koncentracija dabigatrana u plazmi.

Ukoliko nije drugačije opisano, pažljivo kliničko praćenje (u smislu traženja znakova krvarenja ili anemije) se zahteva kada se dabigatran primenjuje istovremeno sa snažnim P-gp inhibitorima. Kod primene u kombinaciji s nekim P-gp inhibitorima mogu biti potrebna smanjenja doza (videti odeljke 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

Tabela 9: Interakcije na nivou transportnih mehanizama

Antikoagulansi i inhibitori agregacije trombocita

Nema iskustva, ili su veoma ograničena, u pogledu istovremene primene dabigatraneteksilata i sledećih lekova koji mogu povećati rizik od krvarenja: antikoagulansi kao što su nefrakcionisani heparini (NFH), niskomolekularni heparini (engl. low molecular weight heparin, NMH), heparinski derivati (fondaparinuks,

desirudin), trombolitički lekovi i antagonisti vitamina K, rivaroksaban ili drugi oralni antikoagulansi (videti odeljak 4.3) i inhibitori agregacije trombocita kao što su antagonisti GPIIb/IIIa receptora, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (videti odeljak 4.4).

Na osnovu ograničenih podatka prikupljenih u fazi III RE-LY studije (videti odeljak 5.1) kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom zabeleženo je da je istovremena upotreba drugih oralnih ili parenteralnih antikoagulanasa povećala stope većih krvarenja i sa dabigatraneteksilatom i sa varfarinom za približno 2,5 puta, i ovo je uglavnom bio slučaj u situacijama kada se prelazilo sa jednog na drugi antikoagulans (videti odeljak 4.3). Štaviše, istovremena upotreba inhibitora agregacije trombocita, ASK ili klopidogrela približno je dvostruko povećavala stope većih krvarenja i sa dabigatraneteksilatom i sa varfarinom videti odeljak 4.4).

NFH mogu da se primene u dozama neophodnim da se održi ugrađeni centralni venski ili arterijski kateter ili tokom kateterske ablacije atrijalne fibrilacije (videti odeljak 4.3).

Tabela 10: Interakcije s antikoagulansima i inhibitorima agregacije trombocita

Druge interakcije

Tabela 11: Druge interakcije

Interakcije povezane sa dabigatraneteksilatom i metaboličkim profilom dabigatrana

Dabigatraneteksilat i dabigatran se ne metabolišu pomoću citohrom P450 sistema i nemaju in vitro efekte na enzime humanog citohroma P450. Zbog toga se ne očekuju interakcije lekova koji se ovim putem metabolišu sa dabigatranom.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija bila su sprovedena samo kod odraslih.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da izbegavaju trudnoću tokom terapije lekom Pradaxa. Trudnoća

Podaci o primeni leka Pradaxa kod trudnica su ograničeni.Studije sprovedene na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za trudnice nije poznat.

Lek Pradaxa ne treba koristiti tokom trudnoće osim ukoliko za tim ne postoji jasna potreba. Dojenje

Nema kliničkih podataka o efektima dabigatrana na odojčad tokom perioda dojenja. Dojenje treba prekinuti u toku terapije lekom Pradaxa.

Plodnost

Nema raspoloživih podataka iz ispitivanja sprovedenih u humanoj populaciji.

U ispitivanjima na životinjama, uticaj na plodnost ženki je uočen u obliku smanjenja implantacije embriona i u povećanja gubitka embriona u preimplantaciji pri dozi od 70 mg/kg (5 puta veća izloženost nego u plazmi pacijenata). Nisu primećeni drugi efekti na plodnost ženki. Nije bilo uticaja na plodnost mužjaka. Pri dozama koje su bile toksične za majke (5-10 puta veća plazma izloženost nego kod pacijenata), smanjenje u fetalnoj telesnoj masi i embriofetalnoj vijabilnosti, zajedno sa povećanjem u fetalnim varijacijama su uočeni kod pacova i kunića. U pre-i postnatalnoj studiji, povećanje u fetalnom mortalitetu je primećeno pri dozama koje su bile toksične kod ženki (doza koja odgovara plazma izloženosti na koncentraciju 4 puta većem od onog uočenog kod pacijenata).

Dabigatraneteksilat nema ili ima zanemarljiv uticaj, na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Dabigatraneteksilat je bio procenjivan u kliničkim ispitivanjima sa ukupno približno 64 000 pacijenata, od kojih je približno 35 000 pacijenata bilo na terapiji dabigatraneteksilatom.

Ukupno, oko 9 % pacijenata lečenih zbog elektivnog hirurškog zahvata zamene kuka ili kolena (kratkotrajno lečenje do 42 dana), 22 % pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom lečenih u cilju prevencije moždanog udara i sistemske embolije (dugotrajna terapija, do 3 godine), 14% pacijenata lečenih zbog DVT/PE i 15% pacijenata lečenih radi prevencije DVT/PE imalo je neželjene reakcije.

Najčešće prijavljivani događaji su krvarenja koja su se pojavila kod oko 14% pacijenata lečenih kratkotrajno zbog elektivnog hirurškog zahvata zamene kuka ili kolena, 16, 6 % pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom koji su dugoročno lečeni sa ciljem prevencije moždanog udara i sistemske embolije, i kod 14,4% odraslih pacijenata lečenih zbog DVT/PE. Osim toga, krvarenje se pojavilo kod 19,4% pacijenata u RE-MEDY ispitivanju prevencije DVT/PE (odrasli pacijenti), i kod 10,5% pacijenata u RE-SONATE ispitivanju prevencije DVT/PE (odrasli pacijenti).

S obzirom da populacije pacijenata lečene u ove tri indikacije ne mogu da se porede i događaji krvarenja su distribuirani na više različitih Klasa sistema organa (SOC), zbirni opis velikog i bilo kog krvarenja je podeljen prema indikacijama datim u tabelama 13 - 17 u nastavku.

Iako retko prijavljivana u kliničkim studijama, mogu se javiti velika ili ozbiljna krvarenja koja, nezavisno od lokalizacije, mogu da dovedu do onesposobljavajućih, životno-ugrožavajućih ili čak do smrtnih ishoda.

Tabelaran prikaz neželjenih reakcija

Tabela 12 prikazuje neželjene reakcije identifikovane tokom ispitivanja i perioda nakon stavljanja leka u promet za indikacije primarne prevencije VTE nakon hirurškog zahvata zamene kuka i kolena, prevencije tromboembolijskog moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, terapije DVT/PE i prevencije DVT/PE. One su raspoređene prema klasi sistema organa i učestalosti koristeći sledeću konvenciju: veoma često (≥1/10); čestao (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 12: Neželjene reakcije

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcije krvarenja

Zbog farmakološkog načina dejstva, primena dabigatraneteksilata može biti povezana s povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa. Znaci, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod) razlikovaće se zavisno od mesta i stepena ili opsežnosti krvarenja i/ili anemije. U kliničkim ispitivanjima češća su bila krvarenja iz sluznica (npr, gastrointestinalno, urogenitalno) tokom dugotrajne terapije lekom dabigatraneteksilat u poređenju s terapijom antagonistima vitamina K (engl. vitamin K antagonists VKA). Zbog toga, uz odgovarajuće kliničko praćenje, korisno je i laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita za otkrivanje okultnog krvarenja. Rizik od krvarenja može biti povećan u određenim grupama pacijenata, npr. pacijenata s umerenim oštećenjem bubrega i/ili na istovremenoj terapiji koja utiče na hemostazu ili na terapiji snažnim P-gp inhibitorima (videti odeljak 4.4 Rizik od krvarenja).

Hemoragijske komplikacije mogu se manifestovati kao slabost, bledilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjeno oticanje, dispneja i neobjašnjeni šok.

U terapiji dabigatraneteksilatom zabeležene su poznate komplikacije krvarenja poput kompartment sindroma i akutne bubrežne insuficijencije zbog hipoperfuzije i nefropatije povezane sa antikoagulansima kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima rizika. Zbog toga je prilikom procene stanja svakog pacijenta koji prima antikoagulantnu terapiju potrebno uzeti u obzir mogućnost krvarenja. Za odrasle pacijente, u slučaju krvarenja koje se ne može kontrolisati, dostupan je poseban antagonist koji poništava dejstvo dabigatrana, idarucizumab (videti odeljak 4.9).

Primarna prevencija VTE u ortopedskoj hirurgiji

Tabela 13 prikazuje broj (%) pacijenata koji su imali neželjene reakcije krvarenja tokom terapije u prevenciji VTE u dve pivotalne studije, prema dozi leka.

Tabela 13: Broj (%) pacijenata koji su imali krvarenje kao neželjenu reakciju

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora rizika

Tabela 14 pokazuje epizode krvarenja razložene na teže, odnosno bilo kakvo krvarenje u pivotalnom kliničkom ispitivanju u kome je ispitivana prevencija tromboembolijskog moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom.

Tabela 14: Epizode krvarenja studiji u kojoj je ispitivana prevencija tromboembolijskog moždanog udara i SE kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom

Ispitanici randomizovani da primaju lek dabigatraneteksilat 110 mg dva puta na dan, ili 150 mg dva puta na dan, imali su značajno manji rizik od životno ugrožavajućih krvarenja i intrakranijalnih krvarenja u poređenju sa pacijentima koji su dobijali varfarin [p < 0,05]. Obe doze dabigatraneteksilata su takođe bile povezane sa statistički značajno manjom ukupnom stopom krvarenja. Ispitanici randomizovani da primaju dabigatraneteksilat 110 mg dva puta na dan imali su značajno manji rizik od velikih krvarenja u poređenju sa varfarinom (hazard ratio 0.81 [p=0,0027]). Ispitanici randomizovani da primaju dabigatraneteksilat 150 mg dva puta na dan imali su značajno veći rizik od velikih GI krvarenja u poređenju sa varfarinom ( hazard ratio 1.48 [p=0,0005]. Ovo dejstvo se prvenstveno javljalo kod pacijenata ≥ 75 godina.

Klinička korist od dabigatrana kada se radi o prevenciji moždanog udara i sistemske embolije i smanjenja rizika od IKH u poređenju sa varfarinom očuvana je u svim pojedinačnim podgrupama, npr. kod onih sa oštećenjem funkcije bubrega, godina starosti, istovremene upotrebe lekova kao što su inhibitori agregacije trombocita ili inhibitori P-gp. Iako su neke podgrupe pacijenata izložene povećanom riziku od velikog krvarenja kada se leče antikoagulansima, povećani rizik od krvarenja kada se radi o dabigatranu je zbog GI krvarenja, koje se obično vidi unutar prvih 3-6 meseci po uvođenju terapije dabigatraneteksilatom.

Lečenje DVT i PE, i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih pacijenata (DVT/PE)

Tabela 15 prikazuje događaje povezane sa krvarenjem u objedinjenim pivotalnim kliničkim ispitivanjima, RE-COVER i RE-COVER II, koja ispituju lečenje DVT i PE. U objedinjenim ispitivanjima primarni parametar praćenja za procenu bezbednosti velikog krvarenja, velikog ili klinički značajnog krvarenja, kao i svakog krvarenja bili su značajno manji nego sa varfarinom na nominalnom alfa-nivou od 5 %.

Tabela 15: Događaji povezani sa krvarenjem u kliničkim ispitivanjima RE-COVER i RE-COVER II za procenu lečenja DVT i PE.

Događaji krvarenja za obe terapije se računaju od prvog unosa dabigatraneteksilata ili varfarina posle prekida parenteralnog lečenja (vremenski period isključivo peroralnog lečenja). Ovo uključuje sve događaje krvarenja koji su se javili za vreme lečenja dabigatraneteksilatom. Uključeni su svi događaji krvarenja koji su se javili za vreme lečenja varfarinom, osim onih koji su se javili za vreme preklapanja između varfarina i parenteralnog lečenja.

Tabela 16 pokazuje događaje krvarenja u pivotalnom ispitivanju RE-MEDY koje ispituje prevenciju DVT i PE. Pojedini događaji krvarenja (MBE/CRBE (engl. major bleeding events/ clinically relevant bleeding events); svako krvarenje) bili su značajno manji na nominalnom alfa-nivou 5% kod pacijenata na dabigatraneteksilatu u poređenju sa pacijentima na varfarinu.

Tabela 16: Događaji krvarenja u ispitivanju RE-MEDY za procenu prevencije DVT i PE.

*HR (Odnos rizika - HR, engl. hazard ratio) se ne može proceniti jer nema događaja ni u jednoj kohorti/lečenju

Tabela 17 pokazuje događaje krvarenja u pivotalnom ispitivanju RE-SONATE za procenu prevencije DVT i PE. Stopa kombinacije MBE/CRBE i svakog krvarenja bila je značajno manja na nominalnom alfa-nivou 5% kod pacijenata na placebu u poređenju sa pacijentima na dabigatraneteksilatu.

Tabela 17: Događaji krvarenja u ispitivanju RE-SONATE za procenu prevencije DVT i PE.

*Odnos rizika se ne može proceniti zbog odsustva događaja u svim lečenjima

Agranulocitoza i neutropenija

Agranulocitoza i neutropenija prijavljivane su veoma retko tokom primene dabigatraneteksilata nakon dobijanja dozvole za lek. Budući da su tokom postmarketinškog praćenja leka neželjene reakcije prijavljene iz populacije nepouzdane veličine, nije moguće pouzdano odrediti njihovu učestalost. Stopa prijavljivanja bila je procenjena na 7 događaja na 1 milion pacijent-godina za agranulocitozu i kao 5 događaja na 1 milion pacijent-godina za neutropeniju.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost dabigatraneteksilata u terapiji VTE i prevenciji rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata bila je ispitivana u dva ispitivanja faze III (DIVERSITY i 1160.108). Ukupno, 328 pedijatrijskih pacijenata je bilo lečeno dabigatraneteksilatom. Pacijenti su primili formulaciju dabigatraneteksilata u skladu sa njihovim uzrastom i u dozama koje su bile prilagođene njihovom uzrastu i telesnoj masi.

Uopšte, očekuje se da je bezbednosni profil kod dece isti kao kod odraslih.

Kod ukupno 26 % pedijatrijskih pacijenata na terapiji dabigatraneteksilatom za VTE i za prevenciju rekurentne VTE javile su se neželjene reakcije.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tabela 18 prikazuje neželjene reakcije u ispitivanjima u terapiji VTE i prevencije rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata. Klasifikovane su prema klasi sistema organa (engl. System Organ Class, SOC) i učestalosti, koristeći sledeću konvenciju: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno

(≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10 000), nepoznato (ne može da bude procenjeno na osnovu raspoloživih podataka).

Tabela 18: Neželjene reakcije

Reakcije krvarenja

U dva ispitivanja faze III za indikaciju terapije VTE i prevencije rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata, ukupno je 7 pacijenata (2,1 %) imalo događaj velikog krvarenja, 5 pacijenata (1,5 %) je imalo događaj klinički značajnog krvarenja koje nije veliko (engl. Clinically Relevant Non-Major), a 75 pacijenata (22,9 %) je imalo događaj manjeg krvarenja. Učestalost događaja krvarenja ukupno je bila veća u grupi najstarijeg uzrasta od (12 do < 18 godina: 28,6 %) nego u grupama mlađeg uzrasta od (rođenje do < 2 godine: 23,3 %; 2 do < 12 godina: 16,2 %). Veliko ili teško krvarenje, bez obzira na mesto, može dovesti do onesposobljavajućih, životno ugrožavajućih ili čak smrtnih ishoda.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Doze dabigatraneteksilata koje premašuju preporučene doze izlažu pacijenta povećanom riziku od krvarenja.

U slučaju sumnje na predoziranje, koagulacioni testovi mogu da pomognu da se odredi rizik za krvarenje (videti odeljke 4.4. i 5.1). Kalibrisani kvantitativni dTT test ili repetitivna dTT merenja dozvoljavaju predviđanje vremena kada određene koncentracije dabigatrana mogu da budu postignute (videti odeljak 5.1), takođe u slučaju da budu započete dodatne mere npr. dijaliza.

Prekomerna inhibicija koagulacije može da zahteva prekid terapije dabigatraneteksilatom. S obzirom na to da se dabigatran izlučuje uglavnom putem bubrega, mora se održavati odgovarajuća diureza. Kako je vezivanje za proteine malo, dabigatran može da bude dijaliziran; postoji ograničeno kliničko iskustvo da se prikaže korisnost ovog pristupa u kliničkim ispitivanjima (videti odeljak 5.2).

Lečenje komplikacija krvarenja

U slučaju hemoragijskih komplikacija, terapija dabigatraneteksilatom mora da se prekine a izvor krvarenja mora da se ispita. Zavisno od kliničke situacije, treba razmotriti uvođenje odgovarajuće potporne terapije, kao što je hirurška hemostazaili nadoknada volumena krvi, prema uputstvu propisivača.

Za odrasle pacijente, u situacijama kada je potrebno brzo poništavanje antikoagulantnog dejstva dabigatrana, dostupan je specifičan antagonist (idarucizumab) koji antagonizuje farmakodinamski efekat dabigatrana.

Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nije ustanovljena kod pedijatrijskih pacijenata (videti odeljak 4.4).

Mogu se uzeti u obzir koncentrati faktora koagulacije (aktivirani ili neaktivirani) ili rekombinantni Faktor VIIa. Postoje određeni eksperimentalni dokazi koji podržavaju ulogu ovih agenasa u neutralizovanju (reverziji) antikoagulantnog dejstva dabigatrana, ali podaci o njihovoj korisnosti u kliničkim uslovima i mogućem riziku od povratne („rebound“) tromboembolije su veoma oskudni. Testovi koagulacije mogu da postanu nepouzdani po davanju predloženih koncentrata faktora koagulacije. Treba biti oprezan kada se tumače rezultati ovih testova. Treba razmisliti o mogućnosti primene koncentrata trombocita u slučajevima u kojima postoji trombocitopenija ili ako su korišćeni antitrombocitni agensi dugog dejstva. Svu simptomatsku terapiju treba primeniti po odluci ordinirajućeg lekara.

Zavisno od lokalnih uslova i da li je na raspolaganju, u slučaju većeg krvarenja, treba konsultovati lekara specijalistu za oblast koagulacije.