Rosuvastatin SLAVIAMED 20mg film tableta

Terapija hiperholesterolemije

Primarna hiperholesterolemija (tip IIa uključujući i heterozigotnu porodičnu hiperholesterolemiju) ili mešovita dislipidemija (tip IIb) kod odraslih, adolescenata i dece uzrasta 6 godina ili starije, kao dodatak dijeti kada odgovor na dijetu i druge nefarmakološke mere (npr. fizička aktivnost, smanjenje telesne mase) ne daju odgovarajuće rezultate.

Homozigotna porodična hiperholesterolemija kod odraslih, adolescenata i dece uzrasta 6 godina i starije kao dodatak dijeti i drugim terapijama za smanjenje koncentracije lipida (npr. LDL afereza) ili ako takve terapije nisu primerene.

Prevencija kardiovaskularnih događaja

Prevencija velikih kardiovaskularnih događaja kod pacijenata kod kojih je procenjeno da imaju visoki rizik od prvog kardiovaskularnog događaja (videti odeljak 5.1), kao dodatak korekciji drugih faktora rizika.

Pre započinjanja terapije, pacijent treba da se podvrgne standardnoj dijeti za smanjivanje koncentracije holesterola koju treba nastaviti i tokom terapije. Ovu dozu treba individualno prilagoditi prema ciljevima terapije i odgovoru pacijenta, korišćenjem aktuelnih smernica za terapiju.

Lek Rosuvastatin SLAVIAMED se može primenjivati u bilo koje doba dana, nezavisno od obroka.

Terapija hiperholesterolemije

Preporučena početna doza rosuvastatina je doza 5 mg ili 10 mg jednom dnevno i uzima se oralnim putem kod pacijenata koji ranije nisu uzimali statine i kod onih koji prelaze sa terapije drugim inhibitorima HMG CoA reduktaze. Pri izboru početne doze, treba uzeti u obzir individualnu koncentraciju holesterola kod pacijenta, kao i budući kardiovaskularni rizik i potencijalni rizik od neželjenih reakcija (videti u nastavku).

Ukoliko je potrebno, prilagođavanje sledeće veće dozi se može izvršiti nakon 4 nedelje od započinjanja terapije (videti odeljak 5.1).

Zbog povećane stope prijavljivanja neželjenih reakcija pri primeni doze od 40 mg u poređenju sa ostalim manjim dozama (videti odeljak 4.8), konačnu titraciju do maksimalne dnevne doze od 40 mg treba razmotriti samo kod pacijenata sa teškom hiperholesterolemijom i visokim kardiovaskularnim rizikom (posebno kod onih sa porodičnom hiperholesterolemijom), kod kojih doza od 20 mg ne daje očekivane rezultate i kod kojih će biti sprovedeno rutinsko praćenje (videti odeljak 4.4).

Kada se uvodi doza od 40 mg preporučuje se nadzor lekara specijaliste.

Prevencija kardiovaskularnih događaja

U studiji smanjenja rizika od kardiovaskularnih događaja, korišćena je doza od 20 mg dnevno (videti odeljak 5.1).

Pedijatrijska populacija

Upotreba kod dece treba da bude pod nadzorom lekara specijaliste.

Deca i adolescenti uzrasta od 6 do 17 godina (< II-V stadijum po Tanner-u).

Heterozigotna porodična hiperholesterolemija

Kod dece i adolescenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom uobičajena početna doza je 5 mg dnevno.

• Kod dece uzrasta 6 do 9 godina sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom uobičajeni raspon doze je od 5 do 10 mg jednom dnevno, primenjeno oralnim putem. Nije ispitana bezbednost i efikasnost doze veće od 10 mg u ovoj populaciji.

• Kod dece uzrasta 10 do 17 godina sa porodičnom heterozigotnom hiperholesterolemijom uobičajeni raspon doze je od 5 do 20 mg jednom dnevno, primenjeno oralnim putem. Nije ispitana bezbednost i efikasnost doze veće od 20 mg u ovoj populaciji.

  Titriranje doze treba sprovesti prema individualnom odgovoru i toleranciji kod pedijatrijskih pacijenata, kako je preporučeno u preporukama za terapiju pedijatrijske populacije (videti odeljak 4.4). Deca i adolescenti treba da budu na standardnoj dijeti za smanjenje koncentracije holesterola pre započinjanja terapije rosuvastatinom; ova dijeta treba da bude nastavljena i tokom terapije rosuvastatinom.

  Homozigotna porodična hiperholesterolemija

  Kod dece uzrasta od 6 do 17 godina sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, preporučena maksimalna doza je 20 mg jednom dnevno.

  Preporučena je početna doza od 5 do 10 mg jednom dnevno u zavisnosti od uzrasta, telesne mase i prethodne primene statina. Titracija do maksimalne doze od 20 mg jednom dnevno treba da bude sprovedena prema individualnom odgovoru i toleranciji leka kod pedijatrijskih pacijenata prema preporukama za primenu kod pedijatrijske populacije (videti odeljak 4.4). Deca i adolescenti treba da budu na standardnoj dijeti za smanjenje koncentracije holesterola pre započinjanja terapije rosuvastatinom; sa ovom dijetom treba nastaviti i tokom terapije rosuvastatinom.

  Postoji ograničeno iskustvo sa drugim dozama osim sa 20 mg, u ovoj populaciji. Pojedinačna doza od 40 mg nije pogodna za primenu kod pedijatrijskih pacijenata.

  Deca mlađa od 6 godina

  Bezbednost i efikasnost primene ovog leka kod dece mlađe od 6 godina nisu ispitivani. Prema tome, primena leka Rosuvastatin SLAVIAMED se ne preporučuje kod dece mlađe od 6 godina.

  Primena kod starijih pacijenata

  Kod pacijenata starijih od 70 godina, preporučena početna doza od 5 mg (videti odeljak 4.4). Nije potrebno prilagođavanje doze u odnosu na godine pacijenta.

  Doziranje kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega

  Nije potrebno prilagođavanje doza kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Preporučena početna doza je 5 mg kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <60 mL/min). Doza od 40 mg je kontraindikovana kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Primena rosuvastatina u svim dozama kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega je kontraindikovana (videti odeljke 4.3 i 5.2).

  Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre

  Nije bilo povećanja sistemske izloženosti rosuvastatinu kod pacijenata sa skorom Child-Pugh od 7 ili manjim. Međutim, povećana sistemska izloženost je zabeležena kod pacijenata sa skorom Child-Pugh 8 i 9 (videti odeljak 5.2). Kod ovih pacijenata treba proceniti i funkciju bubrega (videti odeljak 4.4). Nema iskustava sa pacijentima koji imaju skor Child-Pugh veći od 9.

  Rosuvastatin je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre (videti odeljkak 4.3).

  Rasa

  Povećana sistemska izloženost beleži se kod pacijenata azijskog porekla (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

  Za pacijente azijskog porekla preporučuje se početna doza od 5 mg. Kod ovih pacijenata, doza od 40 mg je kontraindikovana.

  Genetski polimorfizam

  Određeni tipovi genetskog polimorfizma mogu dovesti do povećane izloženosti rosuvastatinu (videti odeljak 5.2). Kod pacijenata za koje je poznato da imaju ove specifične tipove polimorfizma preporučuje se manja doza rosuvastatina.

  Doziranje kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za razvoj miopatije

  Kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za razvoj miopatije preporučuje se početna doza od 5 mg

  (videti odeljak 4.4).

  Doza od 40 mg je kontraindikovana kod nekih od ovih pacijenata (videti odeljak 4.3).

  Istovremena primena drugih lekova

  Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1 i BCRP). Rizik od miopatije (uključujući i rabdomiolizu) je povećan kada se rosuvastatin daje u kombinaciji sa određenim lekovima koji mogu da povećaju koncentraciju rosuvastatina usled interakcija sa transportnim proteinima (npr. ciklosporin i određeni inhibitori proteaza, uključujući kombinacije ritonavira sa atazanavirom, lopinavir i/ili tipranavir; videti odeljke 4.4 i 4.5).

  Kad god je moguće, trebalo bi razmotriti primenu drugih lekova i ukoliko je neophodno, razmotriti mogućnost privremenog prekida terapije rosuvastatinom. U situacijama kada je primena ovih lekova u kombinaciji sa rosuvastatinom neizbežna, treba pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika ovakve terapije i pažljivo prilagoditi dozu rosuvastatina (videti odeljak 4.5).

Lek Rosuvastatin SLAVIAMED je kontraindikovan:

• kod pacijenata koji su preosetljivi na rosuvastatin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;

• kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre uključujući i neobjašnjivo, perzistentno povećanje vrednosti transaminaza u serumu kao i svako povećanje vrednosti transaminaza u serumu koji prevazilazi trostruku vrednost gornje granice normalnih vrednosti (GGN);

• kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min);

• kod pacijenata sa miopatijom;

• kod pacijenata koji istovremeno uzimaju kombinaciju sofosbuvira/velpatasvira/voksilaprevira (videti odeljak 4.5);

• kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ciklosporin;

• tokom trudnoće i dojenja i kod žena u reproduktivnom periodu, a koje ne koriste odgovarajuće mere kontracepcije.

  Doza od 40 mg rosuvastatina je kontraindikovana kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za razvoj miopatije/rabdomiolize. U ove faktore spadaju:

• umereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 mL/min),

• hipotireoidizam,

• postojanje lične ili porodične istorije naslednih mišićnih bolesti,

• prethodna istorija mišićne toksičnosti pri primeni drugog inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibrata,

• zloupotreba alkohola,

• situacije kada može da dođe do povećanja koncentracije leka u plazmi,

• pacijenti azijskog porekla,

• istovremena upotreba fibrata (videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.2).

Uticaj na funkciju bubrega

Proteinurija, otkrivena test trakom i uglavnom tubularnog porekla, zabeležena je kod pacijenata koji su primali veće doze rosuvastatina, posebno doze 40 mg i u većini slučajeva je bila prolazna i periodična. Nije dokazano da je proteinurija pokazatelj akutnog ili progresivnog oboljenja bubrega (videti odeljak 4.8). U postmarketinškom periodu, incidence prijavljivanja ozbiljnih neželjenih reakcija povezanih sa renalnim sistemom je veća pri dozi od 40 mg. Potrebno je razmotriti procenu funkcije bubrega tokom rutinskog praćenja pacijenata koji uzimaju dozu leka od 40 mg.

Uticaj na skeletne mišiće

Kod pacijenata kod kojih je primenjivan rosuvastatin, bez obzira na dozu, a posebno pri dozama većim od 20 mg, zabeleženo je delovanje na skeletne mišiće, kao npr. mialgija, miopatija i retko rabdomioliza. Veoma retki slučajevi rabdomiolize zabeleženi su pri primeni leka ezetimib u kombinaciji sa inhibitorima HMG- CoA reduktaze. Ne može se isključiti farmakodinamska interakcija (videti odeljak 4.5) i savetuje se oprez

kod kombinovane upotrebe ovih lekova.

Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, incidenca prijavljivanja rabdomiolize povezane sa upotrebom rosuvastatina u postmarketinškom periodu, veća je pri primeni doze od 40 mg.

Određivanje vrednosti kreatin kinaze

Merenje vrednost kreatin kinaze (CK) ne preporučuje se nakon naporne fizičke aktivnosti ili u prisustvu nekog drugog faktora koji može dovesti do povećanja vrednosti što može dovesti do pogrešnog tumačenja rezultata. Ako su vrednosti CK značajno povećane pre uvođenja terapije (više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti) ovaj parametar treba proveriti nakon 5-7 dana da bi se potvrdili rezultati. Ako se potvrdi da su vrednosti CK veće od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti, ne treba započinjati terapiju.

Pre terapije

Rosuvastatin, kao i druge inhibitore HMG-CoA reduktaze, treba primenjivati uz oprez kod pacijenta koji imaju predisponirajuće faktore za miopatiju/rabdomiolizu. U ove faktore spadaju:

Kod ovih pacijenata rizik od terapije treba posmatrati u odnosu na moguće koristi, pa se preporučuje kliničko praćenje. Ako su vrednosti CK značajno povećane pre uvođenja terapije (više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti) onda terapiju ne treba ni započinjati.

Tokom terapije

Od pacijenata treba savetovati da odmah prijave neobjašnjive bolove u mišićima, slabost ili grčeve mišića, posebno ako su povezani sa malaksalošću ili groznicom-povišenom telesnom temperaturom. Kod ovih pacijenata treba kontrolisati vrednosti CK. Terapiju treba prekinuti ako su vrednosti CK značajno povećane više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti, ili ako su mišićni simptomi teški i uzrokuju svakodnevne neprijatnosti (čak i ako su vrednosti CK manje ili jednake od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti). Ako se simptomi povuku i vrednosti CK se vrate na normalu, treba razmisliti o ponovnom uvođenju rosuvastatina ili drugog inhibitora HMG-CoA reduktaze u najmanjoj dozi, uz pažljivo praćenje. Rutinsko praćenje vrednosti CK kod pacijenata bez simptoma nije neophodno. Zabeleženi su veoma retki izveštaji o imunski-posredovanoj nekrotizirajućoj miopatiji (IMNM) za vreme ili nakon terapije statinima, uključujući rosuvastatin. IMNM je klinički okarakterisana proksimalnom mišićnom slabošću i povećanim vrednostima kreatin kinaze u serumu, koje se zadržavaju i nakon prekida terapije statinima.

U nekoliko slučajeva je prijavljeno da statini indukuju ili pogoršavaju već postojeću mijasteniju gravis ili okularnu mijasteniju (videti odeljak 4.8). Primenu rosuvastatin treba obustaviti u slučaju pogoršanja simptoma. Prijavljeni su recidivi kada je isti ili drugi statin (ponovno) primenjen.

U kliničkim ispitivanjima nije dokazan povećan uticaj na skeletne mišiće kod malog broja pacijenata koji su uzimali rosuvastatin uz prateću terapiju. Međutim, povećana incidenca miozitisa i miopatije jeste zabeležena kod pacijenata koji su primali druge inhibitore HMG- CoA reduktaze uz derivate fibrinske kiseline, uključujući gemfibrozil, ciklosporin, nikotinsku kiselinu, azolne antimikotike, inhibitore proteaze i makrolidne antibiotike. Gemfibrozil povećava rizik od miopatije kada se uzima istovremeno sa nekim inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Zbog toga, se ne preporučuje uzimanje kombinacije rosuvastatina i gemfibrozila. Korist od dodatnih promena vrednosti lipida pri kombinovanoj primeni rosuvastatina sa fibratima ili niacinom treba pažljivo proceniti u odnosu na potencijalne rizike pri uzimanju takvih kombinacija. Doza od 40 mg je kontraindikovana pri istovremenoj primeni fibrata (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Rosuvastatin se ne sme primenjivati istovremeno sa fusidinskom kiselinom sistemski primenjenom ili tokom

7 dana po prestanku terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih se smatra da je sistemska primena fusidinske kiseline neophodna, terapiju statinima treba prekinuti tokom trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i neke smrtne slučajeve) kod pacijenata koji su uzimali fusidinsku kiselinu i statine u kombinaciji (videti odeljak 4.5). Pacijente treba savetovati da odmah zatraže medicinski savet ukoliko primete bilo koji simptom mišićne slabosti, bol ili napetost u mišićima.

Terapija statinima se može nastaviti sedam dana posle uzimanja poslednje doze fusidinske kiseline. U posebnim okolnostima, kada je neophodna produžena sistemska primena fusidinske kiseline, npr. u terapiji teških infekcija, može se razmotriti istovremena primena rosuvastatina i fusidinske kiseline i to zavisno od slučaja i pod strogim medicinskim nadzorom.

Rosuvastatin ne treba primenjivati kod pacijenata sa akutnim, teškim stanjima koja ukazuju na miopatiju ili predisponiraju razvoj insuficijencije bubrega usled rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, veći hirurški zahvati, trauma, teški poremećaji metabolizma, endokrinog sistema i elektrolita ili nekontrolisani epileptični napadi).

Teške neželjene reakcije na koži

Teške neželjene reakcije na koži, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i reakcije na lekove sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), koje mogu biti opasne po život ili sa smrtnim ishodom, prijavljene su tokom terapije rosuvastatinom (videti odeljak 4.8). Kod propisivanja leka, pacijente treba obavestiti o znacima i simptomima teških reakcija na koži i pažljivo ih pratiti. Ako se pojave znaci i simptomi koji ukazuju na ovu reakciju, rosuvastatin treba odmah prekinuti i razmotriti alternativnu terapiju. Ako je pacijent razvio ozbiljnu reakciju kao što je SJS ili DRESS, lečenje rosuvastatinom se ne sme ponovo započeti kod ovog pacijenta.

Uticaj na funkciju jetre

Kao i sve druge inhibitore HMG-CoA reduktaze, rosuvastatin treba oprezno primenjivati kod pacijenata koji konzumiraju prekomerne količine alkohola i/ili imaju oboljenje jetre u istoriji bolesti.

Preporučuje se provera funkcije jetre pre započinjanja terapije i 3 meseca nakon započinjanja terapije. Ukoliko su vrednosti transaminaza u serumu veće od 3 puta od gornje granice normalnih vrednosti, treba prekinuti terapiju rosuvastatinom ili smanjiti dozu. Incidenca teških hepatičkih događaja (koji se uglavnom sastoje od povećane vrednosti transaminaza jetre) u postmarketinškom periodu veća je pri primeni doze od 40 mg.

Kod pacijenata sa sekundarnom hiperholesterolemijom izazvanom hipotireoidizmom ili nefrotskim sindromom, pre uvođenja terapije rosuvastatinom treba lečiti osnovnu bolest.

Rasa

Rezultati farmakokinetičkih studija su pokazali da je veća izloženost kod pacijenata azijskog porekla u poređenju sa pripadnicima bele rase (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).

Inhibitori proteaze

Prilikom istovremene primene rosuvastatina i inhibitora proteaza u kombinaciji sa ritonavirom uočena je povećana sistemska izloženost rosuvastatinu. Treba pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika od smanjenja vrednosti lipida primenom rosuvastatina kod HIV pozitivnih pacijenata koji su na terapiji inhibitorima proteaza i potencijala za povećanje koncentracije rosuvastatina u plazmi prilikom započinjanja terapije i tokom titriranja doze rosuvastatina kod pacijenata koji su na terapiji inhibitorima proteaza. Ukoliko doza rosuvastatina nije pažljivo prilagođena, ne preporučuje se istovremena primena sa određenim inhibitorima proteaza (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Intersticijalna bolest pluća

Prijavljeni su retki slučajevi intersticijalne bolesti pluća kod upotrebe nekih statina, posebno tokom dugotrajne terapije (videti odeljak 4.8). Karakteristike ove bolesti uključuju dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje opšteg zdravstvenog stanja (umor, gubitak telesne mase i povećanu telesnu temperaturu). Ako se sumnja da se kod pacijenta razvila intersticijalna bolest pluća, treba prekinuti terapiju statinima.

Dijabetes melitus

Neki dokazi ukazuju da statini kao klasa lekova mogu povećavati koncentraciju glukoze u krvi kod pacijenata sa rizikom za razvoj dijabetesa, a mogu dovesti i do hiperglikemije tamo gde je dijabetes na odgovarajući način regulisan. Međutim, redukcija vaskularnog rizika primenom statina prevazilazi rizik od pojave hiperglikemije i zato ne treba prekidati terapiju statinima. Pacijente sa povećanim rizikom (koncentracija glukoza natašte ≥5,6 mmol/L do 6,9 mmol/L, BMI>30 kg/m², povećana koncentracija triglicerida, hipertenzija) treba pratiti klinički i biohemijski prema nacionalnim vodičima.

U JUPITER studiji, zabeležena je ukupna učestalost dijabetes melitusa 2,8% u grupi pacijenata koja je primala rosuvastatin i 2,3% u placebo grupi, uglavnom kod pacijenata sa koncentracijom glukoze natašte 5,6 do 6,9 mmol/L.

Pedijatrijska populacija

Procena linearnog rasta (visine), telesne mase, indeks telesne mase (engl. body mass index, BMI) i sekundarnih karakteristika polne zrelosti po Tanner-u kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta između 6 i 17 godina koji uzimaju rosuvastatin je ograničena na period od dve godine. Nakon 2 godine terapije tokom studije, nije primećen uticaj na rast, telesnu masu BMI ili polno sazrevanje (videti odeljak 5.1).

U kliničkoj studiji u kojoj su deca i adolescenti primali rosuvastatin tokom 52 nedelje, primećeno je da se češće javljaju povećane vrednosti kreatin kinaze (CK) više od deset puta od gornje granice normalnih vrednosti i mišićni simptomi posle vežbanja ili povećane fizičke aktivnosti primećeni su češće u poređenju sa posmatranjima u kliničkim studijama kod odraslih (videti odeljak 4.8).

Pomoćne supstance

Lek Rosuvastatin SLAVIJAMED, sadrži laktozu monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Uticaj istovremeno primenjenih lekova na rosuvastatin

Inhibitori transportnih proteina: Rosuvastatin je supstrat određenih transportnih proteina uključujući i transportni protein za hepatičko preuzimanje OATP1B1 i efluksni transportni protein BCRP. Istovremena primena rosuvastatina sa lekovima koji deluju kao inhibitori ovih transportnih proteina može dovesti do povećanja koncentracije rosuvastatina u plazmi i povećanja rizika od nastanka miopatije (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5 -Tabelu 1).

Ciklosporin: Tokom istovremene terapije sa rosuvastatinom i ciklosporinom, vrednosti PIK rosuvastatina bile su u proseku 7 puta veće nego kod vrednosti zabeleženih kod zdravih ispitanika (videti Tabelu 1). Primena rosuvastatina je kontraindikovana kod pacijenata na istovremenoj terapiji ciklosporinom (videti odeljak 4.3). Istovremena primena nije uticala na koncentracije ciklosporina u plazmi.

Inhibitori proteaze: Iako tačan mehanizam interakcije nije poznat, istovremeno davanje inhibitora proteaze može snažno da poveća izloženost rosuvastatinu (videti Tabelu 1). Na primer, u jednoj farmakokinetičkoj studiji, istovremena primena 10 mg rosuvastatina i fiksne kombinacije dva inhibitora proteaze (300 mg atazanavira/100 mg ritonavira) zdravim dobrovoljcima bila je povezana sa približno trostrukim povećanjem vrednosti PIK rosuvastatina odnosno, sedmostrukim povećanjem vrednosti Cmax rosuvastatina. Prema tome, istovremena primena rosuvastatina i određenih kombinacija inhibitora proteaze, može se razmotriti samo posle pažljivog prilagođavanja doze rosuvastatina na osnovu očekivanog povećanja izloženosti rosuvastatinu (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5 - Tabela 1).

Gemfibrozil i drugi lekovi za smanjenje koncentracije lipida: Istovremena primena rosuvastatina i gemfibrozila, dovodila je do dvostrukog povećanja vrednosti Cmax i PIK rosuvastatina (videti odeljak 4.4).

Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcija, ne očekuje se relevantna farmakokinetička interakcija sa fenofibratom, ali može doći do farmakodinamske interakcije. Gemfibrozil, fenofibrat, drugi fibrati i doze niacina (nikotinske kiseline) koje smanjuju koncentraciju lipida (≥ 1g/dan) povećavaju rizik od nastanka

miopatije kada se daju istovremeno sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze, verovatno zbog toga što mogu da prouzrokuju miopatiju i kada se daju kao monoterapija. Kontraindikovana je primena doze rosuvastatina od 40 mg zajedno sa fibratima (videti odeljke 4.3 i 4.4). Kod ovih pacijenata terapiju treba započinjati dozom od 5 mg.

Ezetimib: Istovremena upotreba rosuvastatina u dozi od 10 mg i 10 mg ezetimiba dovela je do povećanja vrednosti PIK rosuvastatina 1,2 puta kod osoba sa hiperholesterolemijom (Tabela 1). Ne može se isključiti farmakodinamska interakcija, u smislu neželjenih dejstava, između rosuvastatina i ezetimiba (videti odeljak 4.4).

Antacidi: Istovremena primena rosuvastatina sa antacidnom suspenzijom koja sadrži aluminijum i magnezijum-hidroksid dovodi do smanjenja koncentracije rosuvastatina u plazmi za približno 50 %. Ovo dejstvo je ublaženo kada se antacid daje 2 sata posle primene rosuvastatina. Nije ispitivana klinička relevantnost ove interakcije.

Eritromicin: Istovremena upotreba rosuvastatina i eritromicina dovela je do smanjenja vrednosti PIK za 20

% i smanjenje vrednosti Cmax rosuvastatina za 30 %. Ova interakcija može da bude izazvana povećanim motilitetom creva do koje dovodi eritromicin.

Ticagrelor: Ticagrelor može uticati na izlučivanje rosuvastatina putem bubrega, povećavajući rizik od akumulacije rosuvastatina. Iako tačan mehanizam nije poznat, u nekim slučajevima je istovremena primena ticagrelora i rosuvastatina dovela do smanjenja funkcije bubrega, povećanja koncentracije kreatin fosfokinaze (CPK) i rabdomiolize.

Enzimi citohroma P450: Rezultati iz in vitro i in vivo ispitivanja pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor, niti induktor izoenzima citohroma P450. Uz to, rosuvastatin se sporo metaboliše putem ovih izoenzima. Zato se ne očekuju interakcije usled metabolizma posredovanog enzimima citohroma P450. Nisu zabeležene klinički relevantne interakcije između rosuvastatina i flukonazola (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ili ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

Interakcije koje zahtevaju prilagođavanje doze rosuvastatina (videti takođe Tabelu 1): U situacijama kada je neophodno primeniti rosuvastatin sa drugim lekovima za koje je poznato da dovode do povećane izloženosti rosuvastatinu, treba prilagoditi dozu rosuvastatina. Ukoliko je očekivano povećanje izloženosti (vrednost PIK) dva i više puta treba započeti lečenje dozom od 5 mg rosuvastatina jednom dnevno. Maksimalnu dnevnu dozu rosuvastatina treba prilagoditi tako da očekivana izloženost rosuvastatinu ne pređe očekivanu izloženost prilikom primene 40 mg rosuvastatina bez lekova sa kojima bi mogao da stupi u interakciju, na primer doza od 20 mg rosuvastatina sa gemfibrozilom (povećanje 1,9 puta) i doza od 10 mg rosuvastatina u kombinaciji sa ritonavir/atazanavir (povećanje 3,1 puta).

Ako se primeti da lek povećava vrednosti PIK rosuvastatina manje od 2 puta, početnu dozu ne treba smanjivati, ali treba biti oprezan ako se doza rosuvastatina poveća iznad 20 mg.

Tabela 1: Uticaj istovremeno primenjenih lekova na izloženost rosuvastatinu (vrednost PIK; po opadajućoj vrednosti) iz objavljenih kliničkih studija

Povećanje vrednosti PIK rosuvastatina 2 puta ili više od 2 puta

Režim izdavanja leka koji stupa u interakciju sa rosuvastatinom

Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg- 100 mg-100 mg) + Voxilaprevir (100 mg) jednom dnevno, 15 dana

Ciklosporin 75 mg dva puta dnevno do 200 mg dva puta dnevno, 6 meseci

Darolutamide 600 mg dva puta dnevno, 5 dana Regorafenib 160 mg, jednom dnevno, 14 dana

Režim doziranja rosuvastatina

10 mg, pojedinačna doza

10 mg jednom dnevno 10 dana

5 mg pojedinačna doza 5 mg pojedinačna doza

Promena u vrednosti PIK* rosuvastatina

7,4 puta ↑

7,1 puta ↑

5,2 puta ↑

3,8 puta ↑

Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg, jednom dnevno, 8 dana

10 mg, pojedinačna doza 3,1 puta↑

Velpatasvir 100 mg jednom dnevno 10 mg, pojedinačna doza 2,7 puta ↑

Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ Ritonavir 100 mg jednom dnevno/ dasabuvir 400 mg dva puta dnevno, 14 dana

Teriflunomide

5 mg, pojedinačna doza

Nije dostupno

2,6 puta ↑

2,5 puta ↑

Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg jednom

dnevno, 11 dana

10 mg, pojedinačna doza 2,3 puta ↑

Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg jednom dnevno, 7 dana

5 mg jednom dnevno, 7 dana 2,2 puta ↑

Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg dva puta dnevno, 17 dana

Capmatinib 400 mg dva puta dnevno

20 mg jednom dnevno, 7 dana

10 mg pojedinačna doza

2,1 puta ↑

2,1 puta ↑

Clopidogrel 300 mg inicijalna doza, i 75 mg nakon 24 sata

Fostamatnib 100 mg dvaput dnevno Fabuxostat 120mg jednom dnevno

20 mg, pojedinačna doza 20 mg, pojedinačna doza 10 mg, pojedinačna doza

2 puta ↑

2,0 puta↑

1,9 puta ↑

Gemfibrozil 600 mg dva puta dnevno, 7 dana 80 mg, pojedinačna doza 1,9 puta ↑

Eltrombopag 75 mg jednom dnevno, 5 dana 10 mg, pojedinačna doza 1,6 puta ↑

Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg dva puta dnevno, 7 dana

10 mg jednom dnevno, 7 dana

1,5 puta ↑

Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg dva puta dnevno, 11 dana

10 mg, pojedinačna doza 1,4 puta ↑

Dronedarone 400 mg dva puta dnevno Nije dostupno 1,4 puta ↑ Itraconazole 200 mg jednom dnevno, 5 dana 10 mg, pojedinačna doza **1,4 puta ↑

Ezetimibe 10 mg jednom dnevno, 14 dana 10 mg, jednom dnevno,

14 dana

**1,2 puta ↑

Erythromycin 500 mg četiri puta dnevno, 7 dana

80 mg, pojedinačna doza 20% ↓

Baicalin 50 mg tri puta dnevno, 14 dana 20 mg, pojedinačna doza 47% ↓

* Podaci dati u formatu x-puta promena predstavljaju jednostavan odnos između koadministracije i primene samo rosuvastatina. Podaci prikazani kao % promena predstavljaju % relativne razlike u odnosu na primenu samo rosuvastatina. Povećanje je označeno kao “↑“, smanjenje “↓“

** Nekoliko studija interakcija izvedeno je sa različitim dozama rosuvastatina, tabela prikazuje

najznačajniji odnos.

Vrednost PIK=površina ispod krive

Sledeći lekovi/kombinacije nisu imali klinički značajan efekat na odnos vrednosti PIK rosuvastatina pri istovremenoj primeni:

Aleglitazar 0,3 mg 7 dana doziranja; Fenofibrat 67 mg 7 dana tri puta dnevno; Flukonazol 200 mg 11 dana jednom dnevno;

Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg 8 dana dva puta dnevno; Ketokonazol 200 mg 7 dana dva puta dnevno;

Rifampin 450 mg 7 dana jednom dnevno; Silimarin 140 mg tri puta dnevno, 5 dana.

Uticaji rosuvastatina na istovremeno primenjene lekove

Antagonisti vitamina K: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, započinjanje terapije ili titriranje doze rosuvastatina na veću kod pacijenata koji istovremeno primaju i antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili neki drugi kumarinski antikoagulans) može da dovede do povećanja internacionalnog normalizovanog koeficijenta (engl. International Normalised Ratio, INR). Prekid ili smanjivanje doze rosuvastatina može da dovede do smanjenja INR. U takvim situacijama poželjno je praćenje vrednosti INR.

Oralni kontraceptivi/hormonska supstituciona terapija (HST): Istovremena primena rosuvastatina i oralnih kontraceptiva dovodila je do povećanja vrednosti PIK etinil estradiola od 26% i norgestrela od 34%. Ove povećane koncentracije lekova u plazmi treba imati na umu kada se određuje doza oralnog kontraceptiva. Nema raspoloživih farmakokinetičkih podataka za ispitanice koje istovremeno uzimaju rosuvastatin i HST pa se ne mogu isključiti slični uticaji. Međutim, ova kombinacija je bila intenzivno korišćena u kliničkim ispitivanjima i podnošljivost je bila dobra.

Drugi lekovi:

Digoksin: Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcije, ne očekuje se klinički relevantna interakcija sa digoksinom.

Fusidinska kiselina: Nisu sprovedene studije interakcija rosuvastatina i fusidinske kiseline. Rizik od nastanka miopatije, uključujući rabdomiolizu može biti povećan istovremenom sistemskom primenom fusidinske kiseline sa statinima. Mehanizam ove interakcije još uvek nije poznat (bilo da je farmakodinamska ili farmakokinetska, ili obuhvata obe). Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i smrtne slučajeve) kod pacijenata koji su uzimali ovu kombinaciju.

Ukoliko je sistemska primena fusidinske kiseline neophodna, mora se prekinuti terapija lekom rosuvastatinom za vreme trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Videti odeljak 4.4.

Pedijatrijska populacija:

Studije interakcija sprovedene su samo kod odraslih. Stepen interakcija kod pedijatrijske populacije nije poznat.

Lek Rosuvastatin SLAVIAMED je kontraindikovan u periodu trudnoće i dojenja. Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste odgovarajuće kontraceptivne mere.

Budući da su holesterol i ostali produkti biosinteze holesterola neophodni za razvoj fetusa, potencijalni rizik od inhibicije HMG-CoA reduktaze veći je od prednosti terapije tokom trudnoće. Studije na životinjama dale su ograničene dokaze o reproduktivnoj toksičnosti (videti odeljak 5.3). Ako pacijentkinja zatrudni tokom upotrebe ovog leka, terapiju treba odmah prekinuti.

Rosuvastatin se izlučuje u mleku ženki pacova. Nema podataka o izlučivanju u majčino mleko (videti odeljak 4.3).

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja rosuvastatina na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, na osnovu farmakodinamskih svojstava, malo je verovatno da rosuvastatin utiče na ove sposobnosti. Tokom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama, treba uzeti u obzir da tokom terapije može doći do pojave vrtoglavice.

Neželjene reakcije na lek koje se javljaju pri primeni rosuvastatina su po pravilu blage i prolazne. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, manje od 4% pacijenata lečenih rosuvastatinom prestalo je da uzima terapiju zbog neželjenih reakcija.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Na osnovu kliničkih podataka dobijenih u kliničkim studijama i obimnog post-marketinškog iskustva, naredna tabela daje pregled profila neželjenih reakcija rosuvastatina. Navedene neželjene reakcije klasifikovane su na osnovu učestalosti i sistema organa.

Učestalost neželjenih reakcija klasifikovana je na sledeći način: često (≥1/100 do <1/10); povremeno

≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retkao (<1/10000); nepoznato (ne može se proceniti iz raspoloživih podataka).

Tabela 2. Neželjene reakcije na osnovu podataka iz kliničkih studija i postmarketinškog iskustva

Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, učestalost neželjenih reakcija na lek ima tendenciju da zavisi od doze.

Uticaj na funkciju bubrega: kod pacijenata kod kojih je primenjivan rosuvastatin, zabeležena je proteinurija, detektovana test trakom, pretežno tubularnog porekla. Promene vrednosti proteina u urinu od potpunog odsustva ili prisustva u „tragovima“, sve do „++“ ili više, zabeležene su kod

<1% kod pacijenata tokom terapije dozama od 10 i 20 mg, i kod približno 3% pacijenata lečenih dozama od 40 mg. Manje povećanje vrednosti od potpunog odsustva ili prisustva „u tragovima“do „+“ zabeležen je pri dozi od 20 mg. U većini slučajeva, proteinurija opada ili potpuno spontano nestaje sa nastavkom terapije. Pregled podataka iz kliničkih ispitivanja i postmarketinško iskustvo ne ukazuju na povezanost između

proteinurije i akutnog ili progresivnog oboljenja bubrega.

Kod pacijenata kod kojih je primenjivan rosuvastatin, zabeležena je pojava hematurije, a podaci iz kliničkih studija pokazuju da je stopa pojavljivanja mala.

Uticaj na skeletne mišiće: uticaj na skeletne mišiće npr. mijalgija, miopatija (uključujući miozitis) i retko rabdomioliza sa ili bez akutne insuficijencije bubrega, zabeležena su kod pacijenata pri primeni svih doza rosuvastatina, ali posebno kod doza koje su veće od 20 mg.

Dozno zavisno povećanje vrednosti CK, zabeležen je kod pacijenata koji uzimaju rosuvastatin; većina ovih slučajeva bili su blagi, bez simptoma i prolazni. Ukoliko su vrednosti CK povećane u početku (više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti), terapiju treba prekinuti (videti odeljak 4.4).

Uticaj na funkciju jetre: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, beleži se dozno-zavisno povećanje vrednosti transaminaza kod malog broja pacijenata koji uzimaju rosuvastatin; većina ovih slučajeva bili su blagi, asimptomatski i prolazni.

Sledeće neželjene reakcije su prijavljene pri upotrebi nekih statina:

• seksualna disfunkcija,

• u izuzetnim slučajevima javlja se intersticijalna bolest pluća, posebno kod dugotrajne terapije (videti odeljak 4.4).

Učestalost prijavljivanja rabdomiolize, teških bubrežnih događaja i teških hepatičkih događaja (koji se uglavnom ispoljavaju povećanjem vrednosti transaminaza jetre) veća je pri primeni doze od 40 mg.

Pedijatrijska populacija: U jednom kliničkom ispitivanju koje je trajalo 52 nedelje, primećeno je da se povećanje vrednosti kreatin kinaze (više od deset puta od gornje granice normalnih vrednosti) i simptomi u mišićima nakon vežbanja ili povećane fizičke aktivnosti češće javljaju kod dece i adolescenata nego kod odraslih (videti odeljak 4.4). U svakom drugom pogledu, bezbednosni profil rosuvastatina kod dece i adolescenata je bio sličan bezbednosnom profilu kod odraslih.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Ne postoji posebna terapija u slučaju predoziranja. U slučaju predoziranja, pacijenta treba lečiti simptomatski i ako je potrebno uvesti i druge suportivne mere. Potrebno je pratiti funkciju jetre i vrednosti CK. Malo je verovatno da hemodijaliza može biti od koristi.