Oralna kontracepcija.

Prilikom donošenja odluke o propisivanju leka Drovelis treba uzeti u obzir postojeće individualne faktore rizika svake žene, naročito one za vensku tromboemboliju (VTE), kao i razlike u pogledu rizika za VTE

pri primeni leka Drovelis u poređenju sa drugim kombinovanim hormonskim kontraceptivima (KHK) (videti odeljke 4.4).

Doziranje i način primene

Kako se uzima lek Drovelis

Oralna primena.

Uzima se po jedna tableta na dan tokom 28 uzastopnih dana. Tablete se moraju uzimati svaki dan u približno isto vreme, ako je potrebno sa malo tečnosti, redosledom prikazanim na blister pakovanju. Svako pakovanje počinje sa 24 ružičaste aktivne tablete nakon kojih slede 4 bele placebo tablete. Svako sledeće pakovanje počinje se uzimati dan nakon uzimanja poslednje tablete iz prethodnog pakovanja.

U pakovanju se nalaze nalepnice na kojima je označeno svih 7 dana u nedelji, i odgovarajuću nalepnicu treba zalepiti na blister pakovanje kako bi se označilo kada je uzeta prva tableta.

Obustavno krvarenje obično počinje 2-3 dana nakon što je započeto uzimanje belih placebo tableta i možda se neće završiti do početka primene sledećeg pakovanja leka. Videti „Kontrola ciklusa“ u odeljku 4.4.

Kako se počinje sa uzimanjem leka Drovelis

• Bez prethodne upotrebe hormonskih kontraceptiva (prethodnog meseca)

  Uzimanje tableta treba da se počne prvog dana menstrualnog ciklusa žene, tj. prvog dana menstrualnog krvarenja i ako se tako uradi, nisu potrebne dodatne kontraceptivne mere.

  Ako se prva tableta uzima 2. do 5. dana ženine menstruacije, ovaj kontraceptiv će biti efikasan tek nakon prvih 7 uzastopnih dana uzimanja ružičastih aktivnih tableta. Stoga se tokom tih prvih 7 dana dodatno mora koristiti i pouzdana mehanička metoda kontracepcije, kao što je kondom. Pre početka uzimanja leka Drovelis potrebno je razmotriti mogućnost trudnoće.

• Prelazak sa drugog kombinovanog hormonskog kontraceptiva, KHK (kombinovani oralni kontraceptiv (KOK), vaginalni prsten ili transdermalni flaster)

  Poželjno je da žena počne da uzima lek Drovelis dan nakon uzimanja poslednje aktivne tablete (poslednje tablete koja sadrži aktivne supstance) svog prethodnog KOK, ali najkasnije prvog dana nakon uobičajnog intervala bez primene tableta ili intervala primene placebo tableta njenog prethodnog KOK.

  U slučaju da je korišćen vaginalni prsten ili transdermalni flaster, žena treba da počne da uzima tablete leka Drovelis na dan njihovog uklanjanja, ali najkasnije kada je predviđena naredna primena.

• Prelazak sa metode u kojoj se koristi samo progestagen (tableta koja sadrži samo progestagen, injekcija, implant) ili sa intrauterinog sistema koji oslobađa progestagen (IUS):

  Žena može preći sa tablete koja sadrži samo progestagen na lek Drovelis bilo kog dana (sa implanta ili IUS na dan kada treba da se ukloni, a kada se daju injekcije, na dan kada je predviđena sledeća injekcija), ali se u svim ovim slučajevima savetuje da se prvih 7 dana uzastopnog uzimanja tableta, dodatno koristi i mehanička metoda kontracepcije.

• Nakon prekida trudnoće u prvom trimestru:

  Žena može odmah početi sa primenom leka. Kada tako uradi, nisu joj potrebne dodatne mere kontracepcije.

• Nakon porođaja ili prekida trudnoće u drugom trimestru:

Ženama treba savetovati da počnu da uzimaju tablete u periodu između 21. i 28. dana nakon porođaja ili prekida trudnoće u drugom trimestru. Ukoliko započne kasnije, ženi treba savetovati da tokom prvih 7 dana dodatno koristi mehaničku metodu kontracepcije. Međutim, ukoliko je do odnosa već došlo, potrebno je isključiti trudnoću pre nego što se počne sa upotrebom KHK ili žena treba da sačeka sledeću menstruaciju.

Za informacije o ženama koje doje videti odeljak 4.6.

Postupak u slučaju propuštenih tableta

Propuštene bele placebo tablete iz poslednjeg reda blister pakovanja mogu da se zanemare. Ipak, trebalo bi ih odbaciti kako bi se izbeglo nenamerno produženje perioda uzimanja placebo tableta.

Sledeći saveti se odnose samo na propuštene ružičaste aktivne tablete:

Ako žena zakasni sa uzimanjem ružičaste aktivne tablete manje od 24 sata, kontraceptivna zaštita nije smanjena. Žena treba da uzme tabletu što je pre moguće i da nastavi sa uzimanjem tableta u uobičajeno vreme.

Ako ona kasni sa uzimanjem ružičaste aktivne tablete više od 24 sata, kontraceptivna zaštita može biti smanjena. Kod postupanja u slučaju propuštanja tableta postoje osnovna dva pravila kojima se treba voditi:

1. Preporučeni period uzimanja tableta bez hormona je 4 dana, a uzimanje tableta se nikad ne sme prekinuti na duže od 4 dana.

2. Potrebno je 7 dana neprekidnog uzimanja tableta da se postigne odgovarajuća supresija hipotalamusno-hipofizno-ovarijalne ose.

Prema tome, u svakodnevnoj praksi može se dati sledeći savet:

Period od 1.do 7. dana

Žena treba da uzme poslednju propuštenu tabletu što je pre moguće, čak i ako to znači uzimanje dve tablete u isto vreme. Zatim nastavlja da uzima tablete u uobičajeno vreme. Uz to, treba da koristi mehaničku metodu kontracepcije, kao što je kondom, dok ne prođe 7 dana neprekidne primene ružičastih aktivnih tableta. Ako je do odnosa došlo tokom prethodnih 7 dana, potrebno je uzeti u obzir mogućnost da je došlo do trudnoće. Što je veći broj propuštenih tableta i što su one bliže fazi uzimanja placebo tableta, to je veći rizik od trudnoće.

Period od 8. do 17. dana

Žena treba da uzme poslednju propuštenu tabletu što je pre moguće, čak i ako to znači uzimanje dve tablete u isto vreme. Zatim nastavlja da uzima tablete u uobičajeno vreme. Pod uslovom da je žena pravilno uzimala tablete tokom 7 dana koji su prethodili prvoj propuštenoj tableti, nema potrebe da se koriste dodatne mere kontracepcije. Međutim, ukoliko je propustila više od 1 tablete, potrebno je savetovati ženi da koristi dodatnu kontracepciju dok ne prođe 7 dana neprekidnog uzimanja ružičastih aktivnih tableta.

Period od 18. do 24. dana

Rizik od smanjene pouzdanosti je veliki zbog toga što sledi faza uzimanja placebo tableta. Međutim, podešavanjem rasporeda uzimanja tableta, smanjena kontraceptivna zaštita se i dalje može sprečiti. Ako se postupa u skladu sa bilo kojom od sledeće dve mogućnosti, nema potrebe za korišćenjem dodatnih

mera kontracepcije, pod uslovom da je žena pravilno uzimala tablete tokom prethodnih 7 dana do momenta prve propuštene tablete. Ako to nije slučaj, žena treba da postupi prema prvoj od te dve mogućnosti i da koristi dodatne mere zaštite dok ne prođe 7 dana neprekidne primene ružičastih aktivnih tableta.

1. Žena treba da uzme poslednju propuštenu tabletu što je pre moguće, čak i ako to znači uzimanje dve tablete u isto vreme. Zatim nastavlja da uzima tablete u uobičajeno vreme dok ne potroši sve ružičaste aktivne tablete. Četiri bele tablete iz poslednjeg reda mora da baci. Mora odmah da počne sa uzimanjem tableta iz sledećeg blister pakovanja. Nije verovatno da će žena imati obustavno krvarenje sve dok ne potroši sve ružičaste aktivne tablete iz drugog pakovanja, ali je moguće da će imati tačkasto ili probojno krvarenje u danima kada se uzimaju ružičaste aktivne tablete.

2. Ženi može da se savetuje i da prestane da uzima ružičaste aktivne tablete iz trenutnog blister pakovanja. Zatim treba da uzima bele placebo tablete iz poslednjeg reda tokom najviše 4 dana, uključujući dane kada je propustila da uzme tablete, a zatim nastavlja sa sledećim blister pakovanjem.

Ukoliko žena propusti da uzme tablete i nakon toga u periodu uzimanja placebo tableta ne dobije obustavno krvarenje, treba uzeti u obzir mogućnost trudnoće.

Savet u slučaju gastrointestinalnih poremećaja

U slučaju teških gastrointestinalnih poremećaja (npr. povraćanje ili dijareja), moguća je nepotpuna resorpcija leka pa je potrebno preduzeti dodatne kontraceptivne mere. Ukoliko do povraćanja dođe u roku od 3-4 sata nakon uzimanja ružičaste aktivne tablete, treba što je pre moguće uzeti novu (zamensku) tabletu. Ako je moguće, novu ružičastu aktivnu tabletu treba uzeti unutar 24 sata od uobičajenog vremena uzimanja tablete. Ako je prošlo više od 24 sata, primenjuje se savet kao kada je tableta propuštena, dat u odeljku 4.2 „Postupak u slučaju propuštenih tableta”. Ukoliko žena ne želi da menja svoj uobičajeni raspored uzimanja tableta, potrebno je da uzme dodatnu ružičastu aktivnu tabletu(e) iz drugog blister pakovanja.

Kako da se odloži obustavno krvarenje

Da bi odložila menstruaciju, žena treba da nastavi sa upotrebom drugog blister pakovanja leka Drovelis, bez uzimanja belih placebo tableta iz njenog trenutnog pakovanja. Ovo produženje se može nastaviti koliko god se želi dok se ne potroše ružičaste tablete iz drugog pakovanja. Tokom ovog produžavanja, žena može imati probojno ili tačkasto krvarenje. Redovno uzimanje leka Drovelis se zatim nastavlja nakon faze uzimanja placebo tableta.

Da bi pomerila svoju menstruaciju na drugi dan u nedelji, umesto onoga koji joj je uobičajen prema postojećem rasporedu, ženi se može savetovati da skrati narednu fazu uzimanja placebo tableta, za onoliko dana koliko ona želi. Što je kraći ovaj interval, to je veći rizik da ona neće imati obustavno krvarenje i da će za vreme uzimanja drugog pakovanja imati samo probojno ili tačkasto krvarenje (isto kao kada odlaže menstruaciju).

Posebne populacije

Starije pacijentkinje

Lek Drovelis nije indikovan za korišćenje nakon menopauze.

Oštećenje funkcije bubrega

Lek Drovelis nije bio posebno ispitivan kod žena sa oštećenjem funkcije bubrega. Lek Drovelis je kontraindikovan kod žena sa teškom insuficijencijom bubrega (videti odeljak 4.3).

Oštećenje funkcije jetre

Nisu sprovedene kliničke studije sa lekom Drovelis kod žena sa oštećenjem funkcije jetre. Lek Drovelis je kontraindikovan kod žena sa teškom bolešću jetre sve dok se vrednosti parametara funkcije jetre ne normalizuju (videti odeljak 4.3).

Pedijatrijska populacija

Lek Drovelis je indikovan tek nakon menarhe. Bezbednost i efikasnost leka Drovelis kod adolescentkinja ispod 16 godina starosti nije ispitana. Nema dostupnih podataka.

Budući da još nisu dostupni epidemiološki podaci za KHK koji sadrže estetrol, kontraindikacije za KHK koji sadrže etinilestradiol se smatraju primenljivim i na upotrebu leka Drovelis. KHK se ne smeju uzimati ukoliko je prisutno neko od stanja navedenih u nastavku. Ako se neko od ovih stanja pojavi prvi put tokom upotrebe leka Drovelis, treba odmah prekinuti sa upotrebom ovog leka.

• Prisutna venska tromboembolija ili rizik od venske tromboembolije (VTE)

  • VTE - postojeća VTE (na antikoagulansima) ili VTE u anamnezi (npr. tromboza dubokih [DVT] ili plućna embolija [PE]).

  • Poznata nasledna ili stečena predispozicija za vensku tromboemboliju, kao što su rezistencija na aktivirani protein C (uključujući faktor V Leiden), deficijencija antitrombina III, deficijencija proteina C, deficijencija proteina S.

  • Velika hirurška intervencija sa produženom imobilizacijom (videti odeljak 4.4).

  • Visok rizik od venske tromboembolije usled prisustva više faktora rizika (videti odeljak 4.4).

• Prisutna arterijska tromboembolija ili rizik od arterijske tromboembolije (ATE)

  • ATE - postojeća ATE, ATE u anamnezi (npr. infarkt miokarda) ili prodromalno stanje (npr. angina pektoris).

  • Cerebrovaskularna bolest – postojeći moždani udar, moždani udar u anamnezi ili prodromalno stanje (npr. tranzitorni ishemijski atak, TIA).

  • Poznata nasledna ili stečena predispozicija za arterijsku tromboemboliju, kao što su hiperhomocisteinemija i antifosfolipidna antitela (antikardiolipin antitela, lupus antikoagulans).

  • Migrena sa fokalnim neurološkim simptomima u anamnezi.

  • Visok rizik od arterijske tromboembolije zbog prisustva više faktora rizika (videti odeljak 4.4) ili postojanja jednog ozbiljnog faktora rizika kao što je:

    • dijabetes melitus sa vaskularnim simptomima;

    • teška hipertenzija,

    • teška dislipoproteinemija;

• Prisustvo teškog oboljenja jetre ili teško oboljenje jetre u anamnezi, sve dok se vrednosti parametara funkcije jetre ne vrate na normalne.

• Teška bubrežna insuficijencija ili akutna bubrežna isuficijencija.

• Postojeći ili ranije prisutni tumori jetre (benigni ili maligni).

• Poznato postojanje maligniteta zavisnih od polnih steroidnih hormona ili sumnja na njihovo postojanje (npr. malignitet polnih organa ili dojki).

• Nedijagnostifikovano vaginalno krvarenje.

• Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka navedenih u odeljku 6.1.

Upozorenja

Ukoliko je prisutno bilo koje od stanja ili faktora rizika navedenih u nastavku, potrebno je razgovarati sa ženom o tome da li je lek Drovelis odgovarajući za nju pre nego što ona odluči da počne da uzima lek Drovelis.

U slučaju pogoršanja ili prve pojave nekog od ovih stanja ili faktora rizika, ženi treba savetovati da se obrati svom lekaru, koji će doneti odluku da li treba prekinuti upotrebu leka Drovelis. Svi podaci navedeni u nastavku zasnivaju se na epidemiološkim podacima dobijenim za KHK koji sadrže etinilestradiol. Lek Drovelis sadrži estetrol. Budući da još nisu dostupni epidemiološki podaci za KHK koji sadrže estetrol, smatra se da su navedena upozorenja primenljiva i na upotrebu leka Drovelis.

U slučaju da postoji sumnja ili je potvrđeno prisustvo VTE ili ATE, primena KHK se mora prekinuti. U slučaju da je započeta antikoagulantna terapija, treba početi primenu odgovarajuće nehormonske kontracepcije zbog teratogenosti antikoagulantne terapije (kumarini).

Poremećaji cirkulacije

Rizik od VTE

Upotreba bilo kog KHK povećava rizik od VTE u poređenju sa rizikom kada se lek ne uzima. Lekovi koji sadrže malu dozu etinilestradiola (< 50 mikrograma etinilestradiola) u kombinaciji sa levonorgestrelom, norgestimatom ili noretisteronom povezani su sa najnižim rizikom od VTE. Još nije poznato kakav je rizik kod primene leka Drovelis u poređenju sa tim lekovima sa nižim rizikom. Odluku o primeni nekog drugog leka umesto onog za koji je poznato da ima najniži rizik od VTE, treba doneti tek nakon razgovora sa ženom, kako bi bili sigurni da ona razume rizik od VTE povezan sa primenom KHK, kako njeni trenutni faktori rizika utiču na taj rizik i da je rizik od VTE najveći tokom prve godine upotrebe leka.

Takođe, postoje neki dokazi da je rizik povećan kada se upotreba KHK ponovo započne nakon pauze od 4 nedelje ili više.

Kod oko 2 od 10000 žena, koje ne koriste KHK i nisu trudne, razviće se VTE tokom perioda od jedne godine. Međutim, individualni rizik kod neke žene može biti daleko veći, u zavisnosti od njenih postojećih faktora rizika (videti u nastavku).

Epidemiološke studije kod žena koje koriste malu dozu (< 50 mikrograma etinilestradiola) kombinovanih hormonskih kontraceptiva pokazale su da će od 10000 žena kod 6 do 12 doći do razvoja VTE u periodu od jedne godine.

Procenjuje se¹ da od 10000 žena koje koriste KHK koji sadrži etinilestradiol i drospirenon, kod 9 do 12 žena će doći do razvoja VTE u periodu od jedne godine; u poređenju sa oko 6² od 10000 žena koje koriste KHK koji sadrže levonorgestrel.

Još nije poznato kakav je rizik od VTE sa KHK koji sadrže estetrol i drospirenon u poređenju sa rizikom sa KHK koji sadrže nisku dozu levonorgestrela.

Broj slučajeva VTE pri upotrebi niskodoznih KHK koji se javlja godišnje, manji je od broja koji se očekuje kod žena tokom trudnoće ili postpartalnog perioda.

VTE može da ima smrtni ishod u 1-2% slučaja.

1 Ove incidence su procenjene na osnovu svih podataka iz epidemioloških studija, uz korošćenje relativnih rizika za različite kontraceptive u poređenju sa KHK koji sadrže levonorgestrel.

2 Srednja tačka opsega od 5 - 7 na 10000 žena-godina na osnovu relativnog rizika kod uzimanja KHK koji sadrže levonorgestrel u odnosu na njihovo neuzimanje od približno 2,3 do 3,6.

Izuzetno retko, kod žena KHK je prijavljena tromboza u drugim krvnim sudovima, npr. hepatičnim, mezenteričnim, renalnim ili retinalnim venama i arterijama.

Faktori rizika za VTE

Rizik od venskih tromboembolijskih komplikacija kod žena KHK može da bude značajno povećan kod žene sa dodatnim faktorima rizika, posebno ako postoji više faktora rizika (videti Tabelu 1).

Lek Drovelis je kontraindikovan ako žena ima više faktora rizika, zbog kojih ima visok rizik od venske tromboze (videti odeljak 4.3).

Tabela 1: Faktori rizika za VTE

Nema konsenzusa o mogućoj ulozi varikoznih vena i površinskog tromboflebitisa u nastanku ili progresiji venske tromboze.

Mora se uzeti u obzir povećan rizik od tromboembolije u trudnoći, a posebno u periodu od 6 nedelja posle porođaja (za informacije o trudnoći i dojenju videti odeljak 4.6).

Simptomi VTE (TDV i PE)

U slučaju pojave simptoma, ženama treba savetovati da zatraže hitnu medicinsku pomoć i da obaveste zdravstvenog radnika da uzimaju KHK.

Simptomi tromboze dubokih vena (TDV) mogu uključivati:

• unilateralno oticanje noge i/ili stopala ili oticanje duž vene na nozi;

• bol ili osetljivost noge koji se mogu osećati samo tokom stajanja ili hodanja;

• povećanu toplotu zahvaćene noge; crvenilo ili promena boje kože na nozi.

  Simptomi plućne embolije (PE) mogu uključivati:

• iznenadnu pojavu neobjašnjivog nedostatka vazduha ili ubrzanog disanja;

• iznenadnu pojavu kašlja koji može biti udružen sa hemoptizom;

• oštar bol u grudima;

• jaku ošamućenost ili vrtoglavicu;

• ubrzan ili nepravilan rad srca.

  Neki od ovih simptoma (npr. nedostatak vazduha, kašalj) nisu specifični i mogu se pogrešno protumačiti kao uobičajeni ili manje teški događaji (npr. infekcije respiratornog trakta).

  Drugi znaci okluzije krvnog suda mogu uključivati: iznenadni bol, oticanje i plavičastu obojenost ekstremiteta.

  Ako okluzija nastane u oku, simptomi se mogu kretati od bezbolnog zamućenja koje može napredovati do gubitka vida. Ponekad, gubitak vida može da nastupi skoro trenutno.

  Rizik od ATE

  Epidemiološke studije su povezivale primenu KHK sa povećanim rizikom od arterijske tromboembolije (infarkt miokarda) ili cerebrovaskularnog događaja (npr. TIA, moždani udar). Arterijski tromboembolijski događaji mogu biti sa smrtnim ishodom.

  Faktori rizika za ATE

  Rizik od arterijskih tromboembolijskih komplikacija ili od cerebrovaskularnog događaja kod žena koje koriste KHK se povećava kod žena sa faktorima rizika (videti Tabelu 2). Lek Drovelis je kontraindikovan ako žena ima jedan ozbiljan ili više faktora rizika za ATE zbog kojih je izložena većem riziku od arterijske tromboze (videti odeljak 4.3).

  Tabela 2. Faktori rizika za ATE

  Faktor rizika	Komentar
  Starije životno doba	Posebno posle 35. godine
  Pušenje	Ženama treba savetovati da ne puše ako žele da koriste KHK. Ženama starijim od 35 godina kojenastave da puše treba strogo savetovati da odaberu drugu metodu kontracepcije.
  Hipertenzija
  Gojaznost (BMI preko 30 kg/m2)	Rizik se značajno povećava sa povećanjem BMI.To je posebno važno kod žena sa dodatnim faktorima

  	rizika.
  Pozitivna porodična anamneza (arterijska tromboembolija kod braće, sestara ili roditelja, bilo kada, a posebno ako se javilo u relativnoranom životnom dobu, npr. pre 50. godine)	Ako se sumnja na naslednu predispoziciju, ženu treba uputiti kod specijaliste radi savetovanja, pre nego što se donese odluka o primeni bilo kog KHK.
  Migrena	Povećana učestalost ili težina migrene tokom primene KHK (koja može biti prodromalni znak cerebrovaskularnog događaja) mogu biti razlogtrenutnog prekida primene KHK.
  Druga medicinska stanja povezana sa neželjenim vaskularnim događajima	Dijabetes melitus, hiperhomocisteinemija, valvularna bolest srca i atrijalna fibrilacija, dislipoproteinemija isistemski eritemski lupus

  Simptomi ATE

  U slučaju pojave simptoma, ženama treba savetovati da zatraže hitnu medicinsku pomoć i obaveste zdravstvenog radnika da uzimaju KHK.

  Simptomi cerebrovaskularnog događaja mogu uključivati:

• iznenadnu utrnulost ili slabost lica, ruke ili noge, posebno na jednoj strani tela;

• iznenadne probleme sa hodom, vrtoglavicu, gubitak ravnoteže ili koordinacije,

• iznenadnu konfuznost, otežan govor ili razumevanje;

• iznenadne probleme sa vidom na jednom ili oba oka;

• iznenadnu, jaku ili dugotrajnu glavobolju nepoznatog uzroka;

• gubitak svesti ili nesvesticu sa ili bez epileptičnog napada.

  Prolazni simptomi ukazuju na to da se radi o tranzitornom ishemijskom ataku (TIA). Simptomi infarkta miokarda (IM) mogu uključivati:

• bol, nelagodnost, pritisak, osećaj težine, osećaj stezanja ili punoće u grudima, ruci ili ispod grudne kosti;

• nelagodnost koja se širi u leđa, vilicu, grlo, ruku, želudac;

• osećaj punoće, loše varenje ili gušenje;

• znojenje, mučninu, povraćanje ili vrtoglavicu;

• izrazitu slabost, anksioznost ili nedostatak vazduha;

• ubrzan ili nepravilan rad srca.

Tumori

U nekim epidemiološkim studijama je prijavljen povećan rizik od cervikalnog karcinoma kod žena koje dugotrajno primenjuju KHK koji sadrže etinilestradiol (> 5 godina), ali je i dalje kontroverzno u kojoj meri se ovaj nalaz može pripisati različitim efektima seksualnog ponašanja i drugih faktora kao što je humani papiloma virus (HPV).

Primenom KHK sa većom dozom (50 mikrograma etinilestradiola) smanjuje se rizik od karcinoma endometrijuma i ovarijuma. Da li se to odnosi i na KHK koji sadrže estetrol ostaje da se potvrdi.

U meta-analizi 54 epidemiološke studije prijavljeno je da postoji blago povećan relativni rizik (RR=1,24) za dijagnozu karcinoma dojke kod žena koje trenutno koriste KHK sa etinilestradiolom. Povećan rizik postepeno nestaje tokom perioda od 10 godina nakon prestanka primene KHK. S obzirom na to da je karcinom dojke redak kod žena ispod 40 godina, povećan broj dijagnoza karcinoma dojke kod žena koje trenutno uzimaju ili su do skoro uzimale KHK je mali u odnosu na ukupni rizik od karcinoma dojke.

Dijagnostikovani karcinomi dojki kod žena koje su bilo kada koristile ovu terapiju imaju tendenciju da budu manje klinički uznapredovali nego karcinomi dijagnostikovani kod žena koje nisu nikad koristile ovu terapiju. Uočeni obrazac povećanog rizika može biti usled ranije dijagnoze karcinoma dojki kod žena koje koriste KHK, bioloških efekata KHK ili kombinacija ova dva faktora.

U retkim slučajevima, benigni tumori jetre, a čak još ređe, maligni tumori jetre su prijavljivani kod žena koje koriste KHK koji sadrže etinilestradiol. U izolovanim slučajevima, ovi tumori su dovodili do životno ugrožavajućih intraabdominalnih hemoragija. Stoga, ukoliko se kod žena koje uzimaju KHK pojavi jak bol u gornjem delu abdomena, uvećanje jetre ili znaci intraabdominalnog krvarenja, u diferencijalnoj dijagnozi treba razmotriti tumor jetre.

Hepatitis C

Tokom kliničkih studija, kod pacijentkinja koje su zbog virusa hepatitisa C (engl. hepatitis C virus, HCV) lečene lekovima koji sadrže ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i dasabuvir, sa ribavirinom ili bez njega, značajno češće su se javljale povišene vrednosti ALT, više od 5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti kod žena koje su koristile lekove koji sadrže etinilestradiol, kao što su KHK. Dodatno, kod pacijentkinja lečenih sa glekaprevirom/pibrentasvirom ili sofosbuvirom/velpatasvirom/voksilaprevirom, primećeno je povećanje ALT kod žena koje su koristile lekove koji sadrže etinilestradiol, kao što su KHK. Žene koje su koristile lekove koji sadrže estrogene, ali koji nisu etinilestradiol, imale su stopu povećanja vrednosti ALT sličnu onima koje nisu primale nikakve estrogene; međutim, s obzirom na ograničen broj žena koje su uzimale te druge estrogene, opravdan je oprez pri istovremenoj primeni sa kombinovanim terapijskim režimom koji sadrži ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i dasabuvir, sa ribavirinom ili bez njega, kao i sa terpijskim režimom glekaprevir/pibrentasvir ili sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir. Videti i odeljak 4.5.

Ostala stanja

Progestagenska komponenta u leku Drovelis, drospirenon, je antagonista aldosterona sa svojstvima da štedi kalijum. U većini slučajeva se ne očekuje povećanje koncentracije kalijuma. Međutim, u kliničkoj studiji sa drospirenonom, kod nekih pacijentkinja sa blagim do umerenim oštećenjem bubrežne funkcije i istovremenom primenom lekova koji štede kalijum, koncentracije kalijuma u serumu su blago povećane, ali ne značajno, tokom 14 dana uzimanja 3 mg drospirenona. Stoga se preporučuje da se proverava koncentracija kalijuma u serumu tokom prvog ciklusa sa lekom Drovelis kod pacijentkinja sa insuficijencijom bubrega i kod kojih je pre početka terapije koncentracija kalijuma u serumu bila u gornjem referentnom opsegu, a posebno tokom istovremene primene lekova koji štede kalijum. Videti i odeljak 4.5.

Žene sa hipertrigliceridemijom ili sa takvom porodičnom anamnezom, mogu biti pod povećanim rizikom od pankreatitisa kada koriste KHK.

Iako je kod mnogih žena koje uzimaju KHK prijavljen mali porast krvnog pritiska, klinički značajna povećanja su retka. Nije ustanovljena veza između upotrebe KHK i kliničke hipertenzije. Međutim, ukoliko se u toku korišćenja KHK razvije stalna klinički značajna hipertenzija, bilo bi pametno da lekar zaustavi uzimanje tableta i leči hipertenziju. Kada se smatra odgovarajućim, korišćenje KHK se može ponovo uvesti ukoliko se uz antihipertenzivnu terapiju mogu postići normalne vrednosti krvnog pritiska.

Prijavljeno je da se sledeća stanja javljaju ili da se pogoršavaju i tokom trudnoće i tokom primene KHK, ali su dokazi o njihovoj povezanosti sa primenom KHK neuverljivi: žutica i/ili svrab povezan sa holestazom; formiranje žučnih kamenaca; porfirija; sistemski eritemski lupus; hemolitički uremijski sindrom; Sydenham-ova horeja; gestacijski herpes; gubitak sluha povezan sa otosklerozom.

Kod žena sa naslednim angioedemom, egzogeni estrogeni mogu indukovati ili pogoršati simptome

angioedema.

Akutni ili hronični poremećaji funkcije jetre mogu da iziskuju prekid upotrebe KHK dok se parametri funkcije jetre ne vrate na normalne vrednosti. Recidiv holestatske žutice koja se prvi put pojavila tokom trudnoće ili prethodne upotrebe polnih steroida iziskuje prekid primene KHK.

Iako KHK mogu da imaju dejstvo na perifernu insulinsku rezistenciju i toleranciju na glukozu, nema dokaza o potrebi da se izmeni terapijski režim kod žena sa dijabetes melitusom koje koriste niskodozne KHK (koji sadrže < 50 mikrograma etinilestradiola). Međutim, žene koje boluju od dijabetesa treba pažljivo pratiti, posebno u ranoj fazi upotrebe KHK.

Pogoršanje endogene depresije, epilepsije, Chron-ove bolesti ili ulceroznog kolitisa, prijavljeno je tokom upotrebe KHK.

Depresivno raspoloženje i depresija su dobro poznata neželjena dejstva pri upotrebi hormonske kontracepcije (videti odeljak 4.8). Depresija može biti ozbiljna i predstavlja dobro poznat faktor rizika za suicidalno ponašanje i suicid. Žene treba savetovati da se obrate svom lekaru u slučaju promene raspoloženja i simptoma depresije, uključujući i pojavu ovih simptoma ubrzo nakon započinjanja terapije.

Povremeno se može javiti hloazma, posebno kod žena sa anamnestičkim podatkom hloazme u trudnoći. Žene koje su sklone hloazmi, trebalo bi da izbegavaju izlaganje suncu i ultravioletnom zračenju za vreme uzimanja KHK.

Lekarski pregledi/konsultacije

Pre uvođenja ili ponovnog uvođenja leka Drovelis, potrebno je uzeti kompletnu anamnezu (uključujući porodičnu anamnezu) i isključiti trudnoću. Potrebno je izmeriti krvni pritisak i izvršiti fizikalni pregled, imajući u vidu kontraindikacije (videti odeljak 4.4). Važno je ženi skrenuti pažnju na informacije o venskoj i arterijskoj trombozi, uključujući rizik povezan sa lekom Drovelis u poređenju sa drugim KHK, simptome VTE i ATE, poznate faktore rizika i kako postupiti u slučaju sumnje na trombozu. Ženu bi takođe trebalo uputiti da pažljivo pročita Uputstvo za lek i da se pridržava datih saveta. Učestalost i vrsta pregleda trebalo bi da se zasnivaju na utvrđenim vodičima u praksi i da budu prilagođeni svakoj ženi ponaosob.

Ženama treba objasniti da hormonski kontraceptivi ne štite od infekcije virusom humane imunodeficijencije (engl. human immunodeficiency virus, HIV) i/ili sindroma stečene imunodeficijencije (engl. acquired immunodeficiency syndrome, AIDS) i drugih polno prenosivih bolesti.

Smanjena efikasnost

Efikasnost KHK može biti smanjena u slučaju propuštenih tableta (videti odeljak 4.5).

Kontrola ciklusa

Kod svih KHK, može se pojaviti nepredviđeno krvarenje (tačkasto ili krvarenje), posebno tokom prvih meseci korišćenja. Usled toga, procena bilo kog neregularnog krvarenja ima smisla tek nakon perioda adaptacije od oko tri ciklusa. Nepredviđeno krvarenje ili tačkasto krvarenje se javlja kod 14% do 20% žena koje koriste lek Drovelis. U većini tih epizoda radilo se samo o tačkastom krvarenju.

Ukoliko neregularnosti u krvarenju potraju ili se pojave nakon prethodnih regularnih ciklusa, treba razmotriti nehormonske uzroke, a indikovane su i odgovarajuće dijagnostičke mere kako bi se isključio malignitet ili trudnoća. Te mere mogu da uključuju i kiretažu.

Kod malog procenta žena (6-8%) obustavno krvarenje se možda neće javiti tokom faze uzimanja placebo tableta. Ako ne dođe do obustavnog krvarenja, a lek Drovelis je uziman prema uputstvima opisanim u odeljku 4.2, trudnoća nije verovatna. Međutim, pre nastavka upotrebe leka Drovalis mora se isključiti trudnoća ako lek Drovelis nije uziman prema uputstvima, ili ukoliko se ne pojave dva uzastopna obustavna krvarenja.

Laboratorijski testovi

Upotreba kontraceptivnih steroida može uticati na rezultate određenih laboratorijskih testova, uključujući biohemijske parametre funkcije jetre, tiroidne žlezde, nadbubrega i bubrega, vrednosti proteina (nosača) u plazmi, npr. frakcije globulina koji vezuje kortikosteroide (engl. corticosteroid binding globulin, CBG) i lipida/lipoproteina, parametre metabolizma ugljenih hidrata, i parametre koagulacije i fibrinolize. Promene po pravilu ostaju u granicama normalnih laboratorijskih opsega. Drospirenon izaziva porast aktivnosti renina u plazmi i aldosterona u plazmi što je indukovano njegovom blagom anti- mineralokortikoidnom aktivnošću.

Pomoćne supstance

Lek Drovelis sadrži laktozu. Pacijentkinje sa retkim naslednim problemima intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Napomena: Potrebno je konsultovati informacije za propisivanje lekova koji se primenjuju istovremeno kako bi se identifikovale potencijalne interakcije.

Farmakokinetičke interakcije

Uticaj drugih lekova na lek Drovelis

Mogu se javiti interakcije sa lekovima koji indukuju mikrozomalne enzime što rezultuje povećanjem klirensa polnih hormona, što može dovesti do pojave probojnog krvarenja i/ili neuspeha kontracepcije.

• Lečenje

  Indukcija enzima se može uočiti već nakon nekoliko dana terapije. Maksimalna indukcija enzima se uglavnom uočava unutar nekoliko nedelja. Nakon obustave primene leka, indukcija enzima se može održati još oko 4 nedelje.

• Kratkotrajna terapija

  Žene koje su na terapiji lekovima koji indukuju enzime jetre treba pored KHK da privremeno koriste mehaničku metodu ili neku drugu metodu kontracepcije. Mehanička metoda se mora koristiti tokom celog perioda lečenja konkomitantnim lekom, kao i još 28 dana nakon prestanka terapije. Ukoliko se terapija lekom nastavi i nakon što se upotrebe sve ružičaste aktivne tablete iz pakovanja KHK, bele placebo tablete se moraju odbaciti i treba odmah početi sa korišćenjem sledećeg pakovanja KHK.

• Dugotrajna terapija

  Kod žena koje su na dugotrajnoj terapiji sa aktivnim supstancama koje indukuju enzime jetre, preporučuje se drugi pouzdan, nehormonski metod kontracepcije.

  Sledeće interakcije su prijavljene u literaturi:

  Lekovi koji povećavaju klirens KHK (indukcija enzima), npr.:

  barbiturati, bosentan, karbamazepin, fenitoin, primidon, rifampicin i lekovi za lečenje HIV (npr. ritonavir, nevirapin i efavirenz), a moguće i felbamat, grizeofulvin, okskarbazepin, topiramat i lekovi koji sadrže biljni lek kantarion (Hypericum perforatum).

  Lekovi sa promenljivim dejstvima na klirens KHK:

  Kada se primene zajedno sa KHK, mnoge kombinacije inhibitora HIV proteaze i nenukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze, uključujući i kombinacije sa HCV inhibitorima, mogu da povećaju ili smanje koncentracije estrogena ili progestagena u plazmi. Efekat tih promena može u nekim slučajevima biti klinički značajan.

  Stoga treba konsultovati informacije za propisivanje konkomitantnih lekova za lečenje HIV/HCV, da bi se identifikovale potencijalne interakcije i sve preporuke povezane sa njima. U slučaju bilo kakve sumnje, žene na terapiji inhibitorima proteaze ili nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze treba da koriste dodatnu mehaničku metodu kontracepcije.

  Lekovi koji smanjuju klirens KHK (inhibitori enzima):

  Klinički značaj potencijalnih interakcija sa inhibitorima enzima ostaje nepoznat. Istovremena primena jakih CYP3A4 inhibitora može da poveća plazma koncentracije estrogena, progestagena ili oba.

• Potencijalne interakcije sa drospirenonom

  U studiji sa višestrukim dozama kombinacije drospirenon (3 mg/dan) / estinilestradiol (0,02 mg/dan), istovremena primena jakog CYP3A4 inhibitora ketokonazola, tokom 10 dana, povećala je površinu ispod krive tokom perioda od 24 sata (PIK ^0-24h ) drospirenona za 2,7 puta, a etinilestradiola za 1,4 puta.

• Potencijalne interakcije sa estetrolom

Estetrol pretežno podleže glukuronidaciji delovanjem enzima UDP-glukuroniltransferaze (UGT) 2B7 (videti odeljak 5.2, deo Farmakokinetički podaci). Nije uočena klinički relevantna interakcija između estetrola i valproinske kiseline, koja je snažan UGT inhibitor.

Uticaj leka Drovelis na druge lekove

Oralni kontraceptivi mogu da utiču na metabolizam određenih drugih aktivnih supstanci. Shodno tome, koncentracije u tkivima i plazmi mogu ili da se povećaju (npr. ciklosporin) ili smanje (npr. lamotrigin).

Prema studijama inhibicije in vitro i studijama interakcija in vivo kod žena dobrovoljaca koje su koristile omeprazol, simvastatin i midazolam kao marker supstrat, interakcija drospirenona pri dozama od 3 mg sa metabolizmom drugih aktivnih supstanci nije verovatna.

Prema studijama inhibicije in vitro, interakcija estetrola sadržanog u leku Drovelis sa metabolizmom drugih aktivnih supstanci nije verovatna.

Farmakodinamske interakcije

Istovremena upotreba sa lekovima za lečenje HCV koji sadrže ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i dasabuvir, sa ili bez ribavirina, može povećati rizik od povišenja vrednosti ALT kod žena koje koriste lekove koji sadrže etinilestradiol, kao što su KHK (videti odeljak 4.4).

Kod pacijentkinja bez bubrežne insuficijencije, istovremena primena drospirenona i inhibitora angiozenzin-konvertujućeg enzima (engl. angiotensin converting enzyme, ACE) ili nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL) nije pokazala značajan uticaj na kalijum u serumu. Međutim, istovremena primena leka Drovelis sa antagonistima aldosterona ili diureticima koji štede kalijum nije ispitivana. U ovom slučaju potrebno je ispitati koncentraciju kalijuma u serumu tokom prvog ciklusa terapije. Videti i odeljak 4.4.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcija su bile sprovedene samo kod odraslih.

Trudnoća

Lek Drovelis nije indikovan za primenu tokom trudnoće.

Ukoliko dođe do trudnoće tokom uzimanja leka Drovelis, potrebno je odmah prekinuti dalje uzimanje. Podaci o primeni leka Drovelis kod trudnica su ograničeni.

Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Na osnovu iskustva kod životinja, štetna dejstva nastala usled hormonskog delovanja aktivnih supstanci se ne mogu isključiti.

Povećan rizik od VTE tokom postpartalnog perioda mora se uzeti u obzir prilikom ponovnog započinjanja primene leka Drovelis (videti odeljke 4.4)

Dojenje

Mala količina kontraceptivnih steroida i/ili njihovih metabolita se može izlučiti u majčino mleko i može uticati na dete.

KHK mogu uticati na laktaciju, jer mogu smanjiti količinu i izmeniti sastav majčinog mleka. Stoga, primena KHK ne bi trebalo da se preporučuje sve dok majka potpuno ne prestane da doji svoje dete, a ženi koja želi da doji treba predložiti drugi metod kontracepcije.

Plodnost

Lek Drovelis je indikovan za oralnu kontracepciju. Za informacije o ponovnom uspostavljanju plodnosti videti odeljak 5.1.

Lek Drovelis nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljena neželjena dejstva pri upotrebi leka Drovalis su metroragija (4,3%), glavobolja (3,2%), akne (3,2%), vaginalno krvarenje (2,7%) i dismenoreja (2,4%).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Identifikovana neželjena dejstva su prikazana u nastavku (videti Tabelu 3).

Neželjena dejstva su navedena prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i sledećim kategorijama učestalosti: često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100) i retko (≥ 1/10000 do < 1/1000).

Tabela 3. Lista neželjenih dejstava

(1) uključujući afektivnu labilnost, ljutnju, euforično raspoloženje, razdražljivost, izmenjeno raspoloženje i nagle promene raspoloženja

(2) uključujući depresivno raspoloženje, simptome depresije, plačljivost i depresiju

(3) uključujući agitaciju, anksioznost, generalizovani anksiozni poremećaj i napad panike

(4) uključujući emocionalni poremećaj, emocionalnu uznemirenost i plakanje

(5) uključujući noćno znojenje, hiperhidrozu i hladan znoj

(6) uključujući suvoću kože, osip i oticanje kože

(7) uključujući dermatitis i ekcem

(8) uključujući hloazmu i hiperpigmentaciju kože

(9) uključujući neuobičajeno obustavno krvarenje, amenoreju, poremećaj menstrualnog ciklusa, neredovne menstruacije, oligomenoreju i polimenoreju

(10) uključujući neugodan miris iz vagine, vulvovaginalnu nelagodnost, vulvovaginalnu suvoću, vulvovaginalni bol, vulvovaginalni pruritis i osećaj pečenja u vulvovaginalnom području

(11) uključujući masu u dojci i firocističnu bolest dojke

(12) uključujući malaksalost i smanjen funkcionalni status Opis odabranih neželjenih reakcija

Kod žena koje koriste KHK uočen je povećan rizik od arterijskih i venskih trombotskih i tromboembolijskih događaja, uključujući infarkt miokarda, moždani udar, tranzitorni ishemijski atak, vensku trombozu i plućnu emboliju, o čemu se detaljnije govori u odeljku 4.4.

Sledeći ozbiljni neželjeni događaji su prijavljeni kod žena koje su koristile KHK, što je opisano u odeljku

4.4 „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka“:

• Venski tromboembolijski poremećaji;

• Arterijski tromboembolijski poremećaji;

• Hipertenzija;

• Tumori jetre;

• Pojava ili pogoršanje stanja za koja povezanost sa korišćenjem KHK nije sa sigurnošću potvrđena: Crohn-ova bolest, ulcerozni kolitis, epilepsija, miom materice, porfirija, sistemski eritemski lupus, gestacioni herpes, Sydenham-ova horeja, hemolitički uremijski sindrom, holestatska žutica;

• Hloazma;

• Akutni ili hronični poremećaji funkcije jetre mogu zahtevati prekid korišćenja KHK dok se parametri funkcije jetre ne vrate na normalne vrednosti;

• Kod žena sa naslednim angioedemom, egzogeni estrogeni mogu indukovati ili pogoršati simptome angioedema.

Učestalost dijagnoze karcinoma dojke je veoma blago povećana među ženama koje koriste KHK. S obzirom na to da je karcinom dojke redak kod žena ispod 40 godina starosti, ovaj povećan broj je mali u odnosu na ukupan rizik od karcinoma dojke. Uzročna povezanost sa upotrebom KHK nije poznata. Za dodatne informacije videti odeljke 4.4 .

Interakcije

Probojno krvarenje i/ili neuspeh kontracepcije mogu biti posledica interakcija drugih lekova (induktora enzima) sa oralnim kontraceptivima (videti odeljak 4.5).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Do sada nije bilo iskustva sa predoziranjem lekom Drovelis. Na osnovu opšteg iskustva sa kombinovanim oralnim kontraceptivima, simptomi koji se mogu pojaviti u slučaju predoziranja sa ružičastim aktivnim tabletama su mučnina, povraćanje i obustavno krvarenje. Obustavno krvarenje se može javiti čak i kod devojčica pre menarhe, ako slučajno uzmu ovaj lek. Nema antidota i dalja terapija bi trebalo da bude simptomatska.