Gemcitabin Ebewe® 40mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju; bočica staklena, 1x50mL

Osnovne informacije

B - Lekovi koji se primenjuju u toku ambulantnog odnosno bolničkog lečenja uzdravstvenim ustanovama
СЗ -
STAC; Lek se uvodi u terapiju na osnovu mišljenja tri lekara zdravstvene ustanove tercijarnog nivoa zdravstvene zaštite koja ispunjava uslove za primenu leka u lečenju određene lokalizacije bolesti. Nastavak terapije u zdravstvenim ustanovama koje obavljaju zdravstvenu delatnost na sekundarnom ili tercijarnom nivou u mestu prebivališta osiguranog lica.
Nema podataka.
koncentrat za rastvor za infuziju
FAREVA UNTERACH GMBH
PREDSTAVNIŠTVO SANDOZ PHARMACEUTICALS D.D. BEOGRAD

Pakovanja

koncentrat za rastvor za infuziju; 40mg/mL; bočica staklena, 1x50mL
B
5.327,90 DIN
0,00 DIN
Lista RFZO
Cena*
Doplata
-
0034429
DDD
JKL
* Cena direktno preuzeta sa RFZO.

SmPC

Neograničen dostup možete dobiti prijavom ili besplatnom registracijom za Mediately račun. Ostali pregledi: 5

Terapijske indikacije

Gemcitabin je indikovan u terapiji lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma bešike, u kombinaciji sa cisplatinom.

Gemcitabin je indikovan u terapiji pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim adenokarcinomom pankreasa.

Gemcitabin u kombinaciji sa cisplatinom je indikovan kao prva terapijska linija kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastaskim nemikrocelularnim karcinomom pluća (eng. non-small cell lung cancer, NSCLC). Monoterapija gemcitabinom se može razmotriti kod starijih pacijenata ili kod pacijenata kod kojih je prisutan performans status 2.

Gemcitabin je indikovan u terapiji pacijentkinja sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim epitelijalnim karcinomom ovarijuma, u kombinaciji sa karboplatinom, kod pacijenata sa relapsom bolesti, nakon perioda od najmanje 6 meseci bez ponovnog javljanja bolesti posle terapije prve linije na bazi platine.

Gemcitabin u kombinaciji sa paklitakselom je indikovan kao prva terapijska linija kod pacijenata sa neresektabilnim, lokalno rekurentnim ili metastatskim karcinomom dojke sa relapsom bolesti nakon primene adjuvantne/neoadjuvantne hemioterapije. Prethodno sprovedena hemioterapija treba da sadrži neki od antraciklina, osim ako nije klinički kontraindikovan.

Doziranje i način primene

Lečenje lekom Gemcitabin Ebewe počinje lekar onkolog specijalizovan za lečenje antitumorskom terapijom.

Preporučeno doziranje: Karcinom mokraćne bešike Kombinovana primena

Preporučena doza gemcitabina je 1000 mg/m² u obliku infuzije u trajanju od 30 minuta. Doza se daje prvog, osmog i petnaestog dana ciklusa od 28 dana u kombinaciji sa cisplatinom. Cisplatina se daje u preporučenoj dozi od 70 mg/m², prvog dana posle primene gemcitabina, odnosno drugog dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Zatim se ovaj ciklus od četiri nedelje ponavlja. Sa svakim novim ciklusom ili u toku ciklusa doziranje može da se redukuje i to na osnovu ispoljenog nivoa toksičnosti kod pacijenta.

Karcinom pankreasa Monoterapija

Preporučena doza gemcitabina je 1000 mg/m² površine tela, primenjena intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta. Ovaj postupak se mora ponoviti jednom nedeljno tokom perioda od 7 nedelja, nakon čega sledi pauza od nedelju dana. U sledećim ciklusima, gemcitabin se daje jednom nedeljno tokom 3 uzastopne nedelje, posle čega sledi pauza od nedelju dana. Doziranje se može redukovati u toku ciklusa ili na početku narednog ciklusa, a na osnovu individualno ispoljene toksičnosti.

Nemikrocelularni karcinom pluća

Monoterapija

Preporučena doza gemcitabina je 1000 mg/m² i daje se intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta u kombinaciji sa cisplatinom.

Ovaj postupak se mora ponoviti jednom nedeljno tokom perioda od 3 nedelje, posle čega sledi pauza od nedelju dana. Zatim se ovaj ciklus od četiri nedelje ponavlja. Doziranje se može redukovati u toku ciklusa ili na početku narednog ciklusa, na osnovu individualno ispoljene toksičnosti.

Kombinovana primena

Preporučena doza gemcitabina je 1250mg/m² površine tela i daje se intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta, prvog i osmog dana terapijskog ciklusa koji traje 21 dan. Redukcija doze može da se izvrši u toku ciklusa ili na početku narednog ciklusa, na osnovu individualno ispoljene toksičnosti.

Cisplatina se primenjuje u dozama od 75 – 100 mg/m² jednom, svake treće nedelje.

Karcinom dojke

Kombinovana primena

Preporučuje se kombinacija gemcitabina sa paklitakselom u okviru koje se paklitaksel (175 mg/ m²) daje prvog dana u obliku intravenske infuzije u trajanju od oko 3 sata, a potom se gemcitabin (1250 mg/m²) daje intravenskom infuzijom tokom 30 minuta prvog i osmog dana ciklusa od 21. dana. Sa svakim novim ciklusom ili u toku ciklusa doziranje može da se redukuje i to na osnovu ispoljenog nivoa toksičnosti kod pacijenta . Pre početka terapije kombinacijom gemcitabin + paklitaksel, apsolutni broj granulocita mora da iznosi najmanje 1500 (x 106/L).

Karcinom ovarijuma

Kombinovana primena

U kombinaciji sa karboplatinom, preporučena doza gemcitabina iznosi 1000 mg/m² i daje se prvog i osmog dana svakog ciklusa od 21 dana, intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta. Posle gemcitabina, karboplatina se daje prvog dana da bi se postigla ciljna površina ispod krive (PIK) od 4,0 mg/mL/min. Sa svakim novim ciklusom ili u toku ciklusa doziranja se može redukovati na osnovu ispoljene toksičnosti kod pacijenta.

Kontrola toksičnosti i prilagođavanje doze zbog toksičnosti Prilagođavanje doze kod nehematološke toksičnosti

Treba uraditi periodičan pregled i kontrolu funkcije bubrega i jetre da bi se otkrili znaci nehematološke toksičnosti. Može se izvršiti redukcija doze sa svakim ciklusom na osnovu ispoljenog stepena toksičnosti kod pacijenta.

Generalno, kod teške, nehematološke toksičnosti (stepen 3 ili 4), izuzimajući mučninu/povraćanje, terapiju gemcitabinom treba obustaviti ili smanjiti dozu u zavisnosti od procene ordinirajućeg lekara. Doziranje treba obustaviti dok toksičnost ne prođe po mišljenju ordinirajućeg lekara.

Za prilagođavanje doze cisplatina, karboplatina i paklitaksela u kombinovanoj terapiji molimo Vas da pogledate odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Prilagođavanje doze kod hematološke toksičnosti

Započinjanje ciklusa

U svim indikacijama kod pacijenta se mora kontrolisati apsolutni broj trombocita i granulocita pre primene svake doze. Apsolutni broj granulocita mora da iznosi najmanje 1500 (x106/L), a broj trombocita mora biti 100000 (x106/L) pre započinjanja ciklusa.

Tokom ciklusa

Modifikacije doze gemcitabina u okviru terapijskog ciklusa moraju se sprovoditi saglasno smernicama iz sledećih tabela:

Modifikacija doze gemcitabina u okviru terapijskog ciklusa kod karcinoma mokraćne bešike, NSCLC i karcinoma pankreasa, primenjene kao monoterapija ili u kombinaciji sa cisplatinom
Apsolutni broj granulocita (x106/L) Broj trombocita (x106/L) % standardne doze
>1000 i >100000 100
500-1000 i 50000-100000 75
<500 ili <50000 Prekinuti terapiju*

* Prekinuta terapija neće biti nastavljena u okviru ciklusa pre nego što ukupan broj granulocita ne dostigne najmanje 500 (x106/L), a broj trombocita dostigne 50000 (x106/L)

Modifikacija doze gemcitabina u okviru terapijskog ciklusa kod karcinoma dojke, primenjene kombinaciji sa paklitakselom
Ukupan broj granulocita (x106/L) Broj trombocita (x106/L) % standardne doze
≥1200 i >75 000 100
1000- <1200 i 50000-75000 75
700- <1000 i ≥50000 50
<700 ili <50000 Prekinuti terapiju*
  • Prekinuta terapija neće biti nastavljena u okviru ciklusa. Terapija se može nastaviti prvog dana narednog ciklusa, onda kada ukupan broj granulocita dostigne najmanje 1500 (x106/L), a broj trombocita dostigne 100000 (x106/L).

    Modifikacija doze gemcitabina u okviru terapijskog ciklusa kod karcinoma ovarijuma, primenjene u kombinaciji sa karboplatinom
    Ukupan broj granulocita (x106/L) Broj trombocita (x106/L) % standardne doze
    >1500 i ≥100000 100
    1000- <1500 i 75000-100000 50
    <1000 ili <75000 Prekinuti terapiju*

    * Prekinuta terapija neće biti nastavljena u okviru ciklusa. Terapija se može nastaviti prvog dana narednog ciklusa onda kada ukupan broj granulocita dostigne najmanje 1500 (x106/L), a broj trombocita dostigne 100000 (x106/L).

    Prilagođavanje doze kod hematološke toksičnosti u narednim ciklusima, u svim indikacijama

    Dozu gemcitabina treba redukovati na 75% inicijalne doze ciklusa ukoliko se pojave sledeće manifestacije hematološke toksičnosti:

    • Apsolutni broj granulocita <500 x106/L, duže od 5 dana

    • Apsolutni broj granulocita <100 x106/L, duže od 3 dana

    • Febrilna neutropenija

    • Broj trombocita <25000 x 106/L

    • Odlaganje terapijskog ciklusa duže od nedelju dana zbog toksičnosti

Način primene

Podnošljivost leka gemcitabin tokom infuzije je dobra i lek se može primenjivati i u ambulantnim uslovima. Ukoliko dođe do ekstravazacije, infuzija se mora odmah prekinuti , zatim ponovo započeti, ali u drugi krvni sud. Posle primene pacijent mora biti pod strogim nadzorom.

Lek Gemcitabin Ebewe 40 mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju je potrebno razblažiti pre upotrebe (videti odeljak 4.4. i 6.6). Preporučuje se da se tako pripremljen rastvor ubrizgava putem infuzije u velike vene kako bi se sprečilo oštećenje vena i ekstravazacija.

Za uputstvo o rekonstituciji leka pre primene videti odeljak 6.6.

Posebne grupe pacijenata Pacijenti sa renalnim ili hepatičkim oštećenjem

Gemcitabin treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa hepatičkim ili renalnim oštećenjem zbog nedovoljno podataka iz kliničkih studija koji bi dali jasne smernice za doziranje kod ove populacije pacijenata (videti odeljak 4.4, 4.8 i 5.2).

Starija populacija (>65 godina)

Gemcitabin se dobro podnosi kod pacijenata preko 65 godina starosti. Nema dokaza koji ukazuju na to da je potrebno dodatno prilagođavanje doze, izuzev već preporučenog za sve pacijente (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija (<18 godina)

Ne preporučuje se primena gemcitabina kod dece ispod 18 godina usled nedovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti.

Kontraindikacije

  • Preosetljivost na gemcitabin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

  • Dojenje (videti odeljak 4.6).

Posebna upozorenja

Pokazano je da produženje vremena infuzije i povećanje učestalosti doziranja dovode do pojačanja toksičnosti.

Gemcitabin Ebewe koncentrat za rastvor za infuziju se mora razblažiti pre upotrebe (videti odeljke 4.2. i 6.6.). Preporučuje se upotreba velikih vena za infuziju, radi prevencije oštećenja krvnog suda i ekstravazacije.

Hematološka toksičnost

Gemcitabin može da suprimira funkciju koštane srži što se ispoljava leukopenijom, trombocitopenijom i anemijom.

Kod pacijenata koji dobijaju gemcitabin, pre primene svake doze potrebno je proveriti broj trombocita, leukocita i granulocita. Kada se otkrije supresija koštane srži izazvana lekom, terapiju treba privremeno prekinuti ili modifikovati (videti odeljak 4.2). Međutim, mijelosupresija je kratkotrajna, obično ne zahteva smanjenje doze i retko dovodi do prekida terapije. Broj ćelija u perifernoj krvi može nastaviti da se smanjuje posle prestanka primene gemcitabina. Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom koštane srži, terapiju treba započeti sa oprezom. Kao i kod drugih citotoksičnih lekova, potrebno je razmotriti rizik od kumulativne supresije koštane srži kada se gemcitabin primenjuje istovremeno sa nekom drugom hemioterapijom.

Oštećenje funkcije jetre i bubrega

Gemcitabin treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega, pošto nema dovoljno podataka iz kliničkih studija koje bi pružile jasne preporuke za doziranje kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.2).

Primena gemcitabina kod pacijenata sa istovremeno prisutnim metastazama na jetri ili anamnestičkim podatkom o ranijem hepatitisu, alkoholizmu ili cirozi jetre, može dovesti do pogoršanja već postojećeg oštećenja funkcije jetre.

Periodično treba sprovoditi laboratorijsku kontrolu funkcije bubrega ili jetre (uključujući i testove na viruse). Istovremena primena radioterapije

Istovremena primena radioterapije (u isto vreme ili u razmaku od ≤7 dana): zabeležena je toksičnost (videti odeljak 4.5 radi detalja i preporuka za upotrebu)

Žive vakcine

Vakcinacija protiv žute groznice, kao i primena ostalih živih atenuisanih vakcina se ne preporučuju kod pacijenata koji su na terapiji gemcitabinom (videti odeljak 4.5).

Sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije

Kod pacijenata koji su gemcitabin primali samostalno ili u kombinaciji sa drugim hemoterapeuticima prijavljeni su slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne encefalopatije (eng. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) sa potencijalno teškim posledicama. Kod većine pacijenata kod kojih se razvio PRES prijavljeni su akutna hipertenzija i napadi, ali mogu biti prisutni i drugi simptomi, poput glavobolje, letargije, konfuzije i slepoće. Dijagnozu je najbolje potvrditi magnetnom rezonancom (MR). PRES je obično reverzibilan i povlači se primenom odgovarajućih suportivnih mera. Ako se tokom terapije razvije PRES, potrebno je trajno obustaviti primenu gemcitabina i uvesti suportivne mere, uključujući kontrolu krvnog pritiska i antiepileptičnu terapiju

Kardiovaskulani sistem

Usled rizika od kardioloških i/ili vaskularnih oboljenja tokom primene gemcitabina, potreban je poseban oprez kod pacijenata sa anamnestičkim podatkom o ranijem kardiovaskularnom događaju.

Sindrom povećane kapilarne propustljivosti (eng. Capillary leak syndrom)

Sindrom povećane kapilarne propustljivosti bio je prijavljen kod pacijenata koji su primali gemcitabin kao monoterapiju ili u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima (videti odeljak 4.8). Stanje je obično izlečivo ukoliko se rano prepozna i adekvatno leči, ali su prijavljeni i smrtni ishodi. Stanje obuhvata sistemsku hiperpermeabilnost kapilara u toku koje tečnost i proteini iz intravaskularnog prostora izlaze u intersticijum. Klinički znaci uključuju generalizovani edem, porast telesne mase, hipoalbuminemija, tešku hipotenziju, akutno oštećenje funkcije bubrega i edem pluća. Ukoliko u toku terapije dođe do pojave sindroma povećane kapilarne propustljivosti gemcitabin se mora obustaviti i primeniti odgovarajuća suportivna terapija. Sindrom povećane kapilarne propustljivosti može da nastane u kasnijim ciklusima i u literaturi se povezuje sa respiratornim distres sindromom kod odraslih.

Respiratorni sistem

Zabeležena su neželjena dejstva na plućima, ponekad teška (kao što je pulmonalni edem, intersticijalni pneumonitis ili respiratorni distres sindrom kod odraslih(eng. adult respiratory distress syndrome, -ARDS) udružene sa terapijom gemcitabinom. Ako se jave ovakve reakcije, treba razmotriti mogućnost obustavljanje terapije gemcitabinom. Rana primena suportivnih mera može pomoći u poboljšanju stanja.

Renalni sistem

Hemolitički uremijski sindrom

Kod pacijenata koji su primali gemcitabin retko su prijavljeni (podaci prikupljeni nakon stavljanja leka u

promet) klinički nalazi koji odgovaraju hemolitičko- uremijskom sindromu (HUS) (videti odeljak 4.8). HUS može biti po život opasan poremećaj. Primenu gemcitabina treba obustaviti pri pojavi prvih znakova mikroangiopatske hemolitičke anemije, kao što je nagli pad hemoglobina sa istovremenom trombocitopenijom, porast serumskog bilirubina, serumskog kreatinina, uree u krvi ili LDH. Bubrežna insuficijencija ne mora biti reverzibilna i može biti potrebna dijaliza.

Fertilitet

U studijama plodnosti, gemcitabin je prouzrokovao pojavu hipospermatogeneze kod mužjaka miševa (videti odeljak 5.3). Zbog toga se muškarcima ne preporučuje planiranje potomstva za vreme terapije i 6 meseci posle terapije gemcitabinom, a zbog moguće neplodnosti usled primene gemcitabina treba razmotriti i mogućnost kriokonzervacije sperme pre terapije gemcitabinom (videti odeljak 4.6).

Interakcije

Nisu sprovedene specifične studije interakcije (videti odeljak 5.2). Radioterapija

Istovremena (primenjena zajedno sa gemcitabinom ili u razmaku od ≤7 dana) - - toksičnost povezana sa ovom višestrukom terapijom zavisi od mnogo različitih faktora, uključujući dozu gemcitabina, učestalost primene gemcitabina, dozu radijacije, tehniku planiranja radioterapije, vrstu ciljnog tkiva i njegovu zapreminu. Prekliničke i kliničke studije su pokazale da gemcitabin povećava osetljivost na zračenje. U jednoj studiji, gde je gemcitabin u dozi od 1000 mg/m² primenjivan tokom 6 uzastopnih nedelja istovremeno sa zračenjem grudnog koša kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća, zapažena je značajna toksičnost u vidu ozbiljnog i potencijalno po život ugrožavajućeg mukozitisa, posebno ezofagitisa i pneumonitisa, naročito kod pacijenata koji su primili radioterapiju većeg volumena (medijana terapijskog volumena 4,795cm³). Studije koje su potom obavljene su pokazale da je izvodljivo primeniti gemcitabin u nižim dozama sa pratećom radioterapijom uz mogućnost da se predvidi toksičnost, kao u studiji faze II kod

nemikrocelularnog karcinoma pluća, gde je primenjeno torakalno zračenje u dozi od 66 Gy uz primenu gemcitabina (600 mg/m2, četiri puta) i cisplatina (80 mg/m2, dva puta) tokom 6 nedelja. Optimalni režim doziranja za bezbednu primenu gemcitabina sa terapijskim dozama zračenja još uvek nije utvrđen za sve tipove tumora.

Sukcesivna primena (daje se u razmaku većem od 7 dana) - analiza podataka ne ukazuje na povećanu toksičnost kada se gemcitabin primeni u periodu dužem od 7 dana pre ili posle zračenja, izuzev neželjenih reakcija izazvanih samom terapijom ("radiation recall"). Podaci pokazuju da se sa primenom gemcitabina može započeti nakon povlačenja akutnih dejstava zračenja ili najmanje nedelju dana nakon zračenja.

Na ciljnim tkivima su zabeležena oštećenja izazvana zračenjem (npr. ezofagitis, kolitis i pneumonitis) zbog istovremene ili sekvencijalne primene gemcitabina.

Ostale interakcije

Vakcinacija protiv žute groznice i ostale žive atenuisane vakcine se ne preporučuju zbor rizika od sistemskih, moguće fatalnih oboljenja, naročito kod pacijenata sa oslabljenim imunitetom.

Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primeni gemcitabina kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Na osnovu rezultata ispitivanja na životinjama i mehanizma delovanja gemcitabina, ovaj lek ne treba primenjivati tokom trudnoće osim ako to nije zaista neophodno. Ženama treba savetovati da ne ostaju u drugom stanju tokom terapije gemcitabinom i da ako ipak dođe do trudnoće odmah obaveste svog lekara o tome.

Dojenje

Nije poznato da li se gemcitabin izlučuje u majčino mleko tako da se neželjena dejstva kod odojčeta ne

mogu isključiti. Tokom terapije gemcitabinom dojenje se mora prekinuti.

Plodnost

U studijama fertiliteta, gemcitabin je kod miševa mužjaka uzrokovao hipospermatogenezu (videti odeljak 5.3). Zbog toga se muškarcima koji su na terapiji gemcitabinom ne savetuje potomstvo tokom i 6 meseci posle terapije, kao i da potraže savete o kriokonzervaciji sperme pre terapije zbog mogućeg steriliteta usled terapije gemcitabinom.

Upravljanje vozilom

Nisu sprovdene studije o uticaju gemcitabina na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama. Međutim, prijavljeno je da gemcitabin izaziva blagu do umerenu pospanost, posebno u kombinaciji sa alkoholom. Pacijentima treba skrenuti pažnju da ne upravljaju vozilima i ne rukuju mašinama dok ne utvrde da li lek kod njih izaziva pospanost.

Neželjena dejstva

Najčešće prijavljene neželjene reakcije povezane sa terapijom gemcitabinom su: mučnina sa povraćanjem ili bez povraćanja, povećanje transaminaza jetre (AST/ALT) i alkalne fosfataze prijavljene kod oko 60 % pacijenata; proteinurija i hematurija su zabeležene kod oko 50% pacijenata; dispneja kod 10-40% pacijenata (najveća incidenca kod pacijenata sa karcinomom pluća); alergijske kožne reakcije se javljaju kod oko 25% pacijenata i praćene su svrabom kod 10% pacijenata.

Učestalost i težina neželjenih reakcija zavise od doze, brzine infuzije i intervala između doza (videti odeljak 4.4). Neželjene reakcije koje ograničavaju dozu su smanjenje broja trombocita, leukocita i granulocita (videti odeljak 4.2).

Podaci iz kliničkih studija

Učestalost neželjenih dejstava se definiše na sledeći način: Veoma česta (>1/10) Česta (>1/100 do

<1/10) Povremena (>1/1000 do < 1/100) Retka (>1/10000 do <1/1000) Veoma retka (<1/10000), nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

Dole navedena tabela neželjenih dejstava i njihove učestalosti bazira se na podacima iz kliničkih studija. U okviru svake grupe učestalosti neželjena dejstva su navedena prema opadajućem stepenu težine :

Klasifikacija sistema organa Učestalost neželjenih dejstava
Poremećaji krvi i limfnog sistema Veoma često: Supresija koštane srži je obično blaga do umerena i uglavnom utiče na broj granulocita (videti odeljak 4.2) Veoma retko:
Poremećaji imunskog sistema Veoma retko:
Poremećaji metabolizma i ishrane Često:
  • Leukopenija (neutropenija gradus 3=19,3%; gradus 4=6%)

  • Trombocitopenija

  • Anemija Često:

    • Febrilna neutropenija

    • Trombocitoza

  • Anafilaktoidne reakcije

  • Anoreksija

Poremećaji nervnog sistema Često:
Kardiološki poremećaji Povremeno:
Vaskularni poremećaji Retko: Veoma retko:
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Veoma često: Često: Retko:
Gastrointestinalni poremećaji Veoma često:
  • Glavobolja

  • Nesanica

  • Pospanost Povremeno:

  • Cerebrovaskularni događaj Veoma retko –

  • Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) (videti odeljak 4.4)

  • Aritmije, najčešće supraventrikularne

  • Srčana insuficijencija Retko:

    • Infarkt miokarda

  • Hipotenzija

  • Klinički znaci perifernog vaskulitisa i gangrene

  • povećane kapilarne propustljivosti (videti odeljak 4.4)

  • Dispneja- obično blaga i prolazi brzo bez terapije

  • Kašalj

  • Rinitis Povremeno:

  • Intersticijalni pneumonitis (videti odeljak 4.4)

  • Bronhospazam- obično blag i prolazan, ali može zahtevati parenteralnu terapiju

  • Pulmonalni edem

  • Respiratorni distres sindrom kod odraslih (videti odeljak 4.4)

  • Povraćanje

  • Mučnina Često:

  • Dijareja

  • Stomatitis i ulceracije u ustima

  • Konstipacija Veoma retko:

  • Ishemijski kolitis

Hepatobilijarni poremećaji Veoma često: Često: Retko:
Poremećaji kože i potkožnog tkiva Veoma često:
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva Često:
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema Veoma često:
  • Porast transaminaza jetre (AST/ALT) i alkalne fosfataze

  • Porast bilirubina Povremeno:

  • Ozbiljna hepatotoksičnost, uključujući insuficijenciju jetre i smrt

  • Porast gama-glutamil transferaze (GGT)

  • Alergijski osip često praćen svrabom

  • Alopecija Često:

    • Svrab

    • Preznojavanje Retko:

    • Teške kožne reakcije, uključujući deskvamaciju i bulozne erupcije na koži

    • Ulceracije

    • Vezikule i formiranje rana

    • Perutanje kože Veoma retko:

  • Toksična epidermalna nekroliza

  • Stevens-Johnson-ov sindrom

  • Bol u leđima

  • Mijalgija

  • Hematurija

  • Blaga proteinurija Povremeno:

  • Insuficijencija bubrega (videti odeljak 4.4)

  • Hemolitičko-uremijski sindrom (videti odeljak 4.4)

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Veoma često: Često:
Povrede i trovanja i proceduralne komplikacije Retko:
  • Sindrom sličan gripu - najčešći simptomi su groznica, glavobolja, drhtavica, mijalgija, astenija i anoreksija. Takođe su prijavljeni kašalj, rinitis, malaksalost, preznojavanje i teškoće sa spavanjem.

  • Edem/periferni edem- uključujući edem lica. Edem je obično reverzibilan nakon prestanka terapije.

    • Groznica

    • Astenija

    • Drhtavica Retko:

  • Reakcije na mestu primene leka - uglavnom

  • Radijaciona toksičnost (videti odeljak 4.5)

  • reakcija na mestu zračenja (eng. Radiation recall)

Kombinovana primena kod karcinoma dojke

Učestalost hematološke toksičnosti gradusa 3 i 4, posebno neutropenije, povećava se kada se gemcitabin primenjuje u kombinovanaciji sa paklitakselom. Međutim, povećana učestalosti ovih neželjenih reakcija nije povezan sa porastom incidence infekcija ili hemoragijskih neželjenih događaja. Zamor i febrilna neutropenija se češće javljaju kada se gemcitabin koristi u kombinaciji sa paklitakselom. Zamor, koji nije udružen sa anemijom, obično se povlači nakon prvog ciklusa.

Neželjeni događaji gradus 3 i 4 Paklitaksel u odnosu na Gemcitabin + paklitaksel
Broj pacijenata (%)
Grupa koja je primala paklitaksel (N=259) Grupa koja je primala gemcitabin + paklitaksel (N=262)
Gradus 3 Gradus 4 Gradus 3 Gradus 4
Laboratorijski
Anemija 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1)
Trombocitopenija 0 0 14 (5,3) 1 (0,4)
Neutropenija 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)*
Nelaboratorijski
Febrilna neutropenija 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1 (0,4)
Zamor 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8)
Dijareja 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0
Motorna neuropatija 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4)
Senzorna neuropatija 9 (3,5) 0 14 (5.3) 1 (0,4)

* Neutropenija gradus 4 koja traje duže od 7 dana javlja se kod 12,6% pacijenata u grupi koja je dobijala kombinovanu terapiju i kod 5,0% pacijenata u grupi koja je dobijala samo paklitaksel

Kombinovana primena kod karcinoma mokraćne bešike
Neželjeni događaji gradus 3 i 4 MVAC u odnosu na gemcitabin + cisplatin
Broj pacijenata (%)
Grupa koja je primala MVAC (metotreksat, vinblastin, doksorubicin i cisplatin) (N=196) Grupa koja je primala gemcitabin + cisplatin (N=200)
Gradus 3 Gradus 4 Gradus 3 Gradus 4
Laboratorijski
Anemija 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4)
Trombocitopenija 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29)
Nelaboratorijski
Mučnina i povraćanje 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0)
Dijareja 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0)
Infekcija 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1)
Stomatitis 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0)
Kombinovana primena kod karcinoma ovarijuma
Neželjeni događaji gradus 3 i 4 Karboplatin u odnosu na gemcitabin + karboplatin
Broj pacijenata (%)
Grupa koja je primala karboplatin (N=174) Grupa koja je primala gemcitabin + karboplatin (N=175)
Gradus 3 Gradus 4 Gradus 3 Gradus 4
Laboratorijski
Anemija 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1)
Neutropenija 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6)
Trombocitopenija 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6)
Leukopenija 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1)
Nelaboratorijski
Hemoragija 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (1,8) 0 (0,0)
Febrilna neutropenija 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,1) 0 (0,0)
Infekcija bez neutropenije 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (0,6)

Senzorna neuropatija se takođe češće javlja u grupi koja je primala kombinovanu terapiju u odnosu na grupu koja je primala samo karboplatinu.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Nema poznatog antidota za predoziranje gemcitabinom. Pojedinačne doze od 5700 mg/m² su primenjivane putem intravenske infuzije u trajanju od 30 minuta na svake dve nedelje, sa klinički prihvatljivom toksičnošću. Ukoliko se sumnja na predoziranje, treba pratiti broj krvnih zrnaca pacijenta i ako je potrebno, dati potpornu terapiju.

Farmakodinamika

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; analozi pirimidina ATC šifra: L01BC05 Citotoksična aktivnost u ćelijskim kulturama

Gemcitabin pokazuje značajno citoksično dejstvo na razne kulture tumorskih ćelija mišjeg i humanog porekla. Dejstvo gemcitabina je fazno-specifično, tako što gemcitabin prvenstveno ubija ćelije koje se nalaze u procesu sinteze DNK (S-faza) i pod određenim uslovima blokira progresiju ćelija iz G1 u S fazu. In vitro, citotoksično dejstvo gemcitabina zavisi od koncentracije i vremena.

Antitumorsko dejstvo u prekliničkim modelima

U modelima tumora kod životinja, antitumorsko dejstvo gemcitabina zavisi od režima primene. Kada se primenjuje svakodnevno, zabeležen je visok mortalitet kod životinja, ali sa minimalnom antitumorskom aktivnošću. Međutim, kada se primenjuje svakog trećeg ili četvrtog dana, gemcitabin se može davati u dozi koja nije letalna, pri čemu ima značajnu antitumorsku aktivnost na široki spektar tumora kod miševa.

Mehanizam dejstva

Ćelijski metabolizam i mehanizam dejstva Gemcitabin (dFdC), koji je pirimidinski antimetabolit, metaboliše se intracelularno, posredstvom nukleozid kinaza do aktivnih difosfat- (dFdCDP) i trifosfat- (dFdCTP) nukleozida. Citotoksično dejstvo gemcitabina nastaje usled inhibicije sinteze ,putem dva mehanizma, putem dFdCDP i dFdCTP. Prvo, dFdCDP inhibira ribonukleotid reduktazu, koja je jedina odgovorna za katalizu reakcija kojima se generišu deoksinukleozidni trifosfati (dCTP) za sintezu DNK. Inhibicija ovog enzima pomoću dFdCDP prouzrokuje smanjenje koncentracija deoksinukleozida uopšte, a posebno u dCTP. Drugo, dFdCTP ulazi u kompeticiju sa dCTP za inkorporaciju u DNK (samopotenciranju).

Na isti način, mala količina gemcitabina se takođe može ugraditi u RNK. Stoga, smanjenje intracelularne koncentracije dCTP potencira ugradnju dFdCTP u DNK. Enzim DNK polimeraza epsilon nije u stanju da eliminiše gemcitabin i obnovi formiranje lanca DNK. Posle inkorporacije gemcitabina u DNK, lanac DNK se uvećava za jedan dodatni nukleotid. Ovo uvećanje je esencijalno i dovodi do potpune inhibicije dalje sinteze DNK (maskirani završetak lanca). Posle inkorporacije u DNK, čini se da gemcitabin izaziva programiranu ćelijsku smrti poznatu kao apoptoza.

Klinički podaci Karcinom mokraćne bešike

Randomizovana studija faze III kod 405 pacijenata sa uznapredovalim ili metastatskim karcinomom urotelijalnih ćelija nije pokazala razlike između dve terapijske grupe, gemcitabin/cisplatin prema. metotreksat/vinblastin/adriamicin/cisplatin (MVAC), gledano prema medijani vremena preživljavanja (12,8 odnosno 14,8 meseci, p=0,547), vremenu do progresije bolesti (7,4 prema 7,6 meseci, p=0,842) i stopi odgovora na terapiju (49,4% odnosno 45,7%, p=0,512). Međutim, kombinacija gemcitabina i cisplatina imala je bolji profil toksičnosti od MVAC.

Karcinom pankreasa

U randomizovanoj studiji faze III kod 126 pacijenata sa uznapredovalim ili metastatskim karcinomom pankreasa, gemcitabin je pokazao statistički značajno veći povoljan klinički odgovor u odnosu na 5- fluorouracil (23,8% odnosno 4,8%, p=0,0022). Takođe, zabeleženo je statistički značajno produženje vremena do progresije bolesti od 0,9 na 2,3 meseca (log-rank p<0,0002) i statistički značajno produženje medijane vremena preživljavanja od 4,4 na 5,7 meseci (log-rank p<0,0024) kod pacijenata lečenih gemcitabinom, u poređenju sa pacijentima lečenih 5-fluorouracilom.

Nemikrocelularni karcinom pluća

U randomizovanoj studiji faze III kod 522 pacijenta sa inoperabilnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC, gemcitabin u kombinaciji sa cisplatinom pokazao je statistički značajno veći povoljan klinički odgovor nego kada se cisplatin primenjuje sam (31,0% odnosno 12,0%, p<0,0001). Pokazano je statistički značajno produženje vremena do progresije bolesti od 3,7 na 5,6 meseci (log-rank p<0,0012) i statistički značajno produženje medijane vremena preživljavanja od 7,6 na 9,1 mesec (log- rank p<0,004) kod pacijenata lečenih kombinacijom gemcitabin/cisplatin, u poređenju sa pacijentima koji su lečeni samo cisplatinom.

U drugoj randomizovanoj studiji faze III koja je uključila 135 pacijenata sa stadijumom IIIB ili IV nemikrocelularnog karcinoma pluća, kombinovana terapija gemcitabin/cisplatin je pokazala statistički značajno veću stopu odgovora nego kombinacija cisplatina i etopozida (40,6% odnosno 21,2%, p=0,025). Statistički značajno produženje vremena do progresije bolesti sa 4,3 na 6,9 meseci (p=0,014) je bilo primećeno kod pacijenata koji su bili lečeni kombinacijom gemcitabin/cisplatin u poređenju sa pacijentima koji su bili lečeni kombinacijom etopozid/cisplatin.

U obe studije utvrđeno je da je podnošljivost bila slična kod obe terapijske grupe.

Karcinom ovarijuma

U randomizovanoj studiji faze III, 356 pacijenata sa uznapredovalim epitelijalnim karcinomom ovarijuma sa relapsom od najmanje 6 meseci po završetku terapije koja je bila na bazi platine su bili randomizovani na grupu koja je dobijala terapiju gemcitabin i karboplatin (GCb) i na grupu koja je dobijala monoterapiju karboplatinom (Cb). Statistički značajno produženje vremena do progresije bolesti sa 5,8 na 8,6 meseci (log- rank p=0,0038) je uočeno kod pacijentkinja lečenih sa GCb, u poređenju sa pacijentkinjama koje su lečene Cb. Razlike u stopi odgovora od 47,2% u GCb grupi naspram 30,9% u Cb grupi (p=0,0016) i medijana preživljavanja od 18 meseci (GCb) naspram 17,3 (Cb) (p=0,73) favorizuje GCb grupu.

Karcinom dojke

U randomizovanoj studiji faze III koja je uključila 529 pacijenata sa neoperabilnim, lokalno rekurentnim ili metastatskim karcinomom dojke sa relapsom nakon adjuvantne/neoadjuvantne hemioterapije, terapija gemcitabinom u kombinaciji sa paklitakselom pokazala statistički značajno produženje vremena do dokumentovane progresije bolesti sa 3,98 na 6,14 meseci (log-rank p=0,0002) u odnosu na monoterapiju paklitakselom. Posle 377 smrtnih ishoda, ukupno preživljavanje je bilo 18,6 meseci u odnosu na 15,8 meseci (log-rank p=0,0489, HR 0,82) kod pacijenata lečenih kombinacijom gemcitabin/paklitaksel u odnosu na pacijente lečene monoterapijom paklitakselom, a ukupna stopa odgovora na terapiju je iznosila 41,4% odnosno 26,2% (p=0,0002).

Farmakokinetika

Farmakokinetika gemcitabina je ispitivana na 353 pacijenta u okviru 7 studija. Ovaj ukupan broj pacijenata sačinjavalo je 121 žena i 232 muškarca, uzrasta od 29 do 79 godina. Od ovih pacijenata, približno 45% je imalo nemikrocelularni karcinom pluća, dok je dijagnozu karcinoma pankreasa imalo 35%. Sledeći farmakokinetički parametri su dobijeni za doze koje su bile u rasponu od 500 do 2592 mg/m2 i koje su primenjivane pacijentima putem infuzije u trajanju od 0,4 do 1,2 sata.

Maksimalne koncentracije u plazmi (postignute u roku od 5 minuta po prestanku infuzije) su iznosile 3,2 do 45,5 mikrograma/mL. Posle doze od 1000 mg/m2/30 minuta, koncentracije nepromenjenog leka u plazmi su bile veće od 5 mikrograma/mL u periodu od oko 30 minuta po završetku infuzije, a veće od 0,4 mikrograma/mL nakon dodatnih sat vremena.

Distribucija

Volumen distribucije centralnog prostora je iznosio 12,4 L/m2 kod žena i 17,5 L/m2 kod muškaraca (interindividualna varijabilnost je iznosila 91,9%). Volumen distribucije perifernog prostora je iznosio 47,4 L/m2. Volumen perifernog prostora je pokazao da nema razlika između polova.

Smatra se da je vezivanje za proteine plazme bilo zanemarljivo.

Poluvreme eliminacije: kreće se u opsegu od 42 do 94 minuta zavisno od starosti i pola. Za preporučeni režim doziranja, eliminacija gemcitabina bi trebalo da bude završena u roku od 5 do 11 sati od početka infuzije. Kada se primenjuje jednom nedeljno gemcitabin se ne akumulira.

Biotransformacija

Gemcitabin se brzo metaboliše delovanjem citidin deaminaze u jetri, bubrezima, krvi i ostalim tkivima. Intracelularnim metabolizmom gemcitabina nastaje gemcitabin monofosfat, difosfat i trifosfat (dFdCMP, dFdCDP i dFdCTP), od kojih se dFdCDP i dFdCTP smatraju aktivnim. Ovi intracelularni metaboliti nisu detektovani u plazmi ni urinu. Primarni metabolit, 2’-deoksi-2’,2’- difluorouridin (dFdU) nije aktivan i nalazi se u plazmi i urinu.

Izlučivanje

Sistemski klirens je u rasponu od 29,2 L/h/m² do 92,2 L/h/m² u zavisnosti od pola i starosti (inter- individualna varijabilnost je bila 52,2%). Vrednost klirensa kod žena je približno 25% manji nego kod muškaraca. Iako je visok, klirens opada i kod muškaraca i kod žena sa godinama života. Za preporučenu dozu gemcitabina od 1000 mg/m² datu putem infuzije u trajanju od 30 minuta, manje vrednosti klirensa kod žena i muškaraca ne bi trebalo da zahtevaju smanjenje doze gemcitabina.

Urinarna ekskrecija: manje od 10% se izlučuje kao neizmenjeni lek. Renalni klirens je bio od 2 do 7 L/h/m².

Tokom jedne nedelje nakon primene leka, 92 do 98% primenjene doze gemcitabina se izlučuje, i to 99% putem urina, uglavnom u obliku dFdU, a 1% doze se izlučuje putem fecesa.

Kinetika dFdCTP

Ovaj metabolit se može naći u mononuklearnim ćelijama periferne krvi, a sledeće informacije se odnose na ove ćelije. Intracelularne koncentracije se povećavaju proporcionalno sa dozama gemcitabina od 35-350 mg/m²/30minuta, što daje koncentracije u ravnotežnom stanju od 0,4 do 5 mikrograma/mL. Pri koncentracijama gemcitabina u plazmi većim od 5 mikrograma/mL, vrednosti dFdCTP se ne povećavaju, što ukazuje da je u ovim ćelijama došlo do saturacije.

Poluvreme eliminacije: 0,7 – 12 sati.

Kinetika dFdU

Maksimalne koncentracije u plazmi (3-15 minuta nakon završetka 30-minutne infuzije, 1000 mg/m2): 28 - 52 mikrograma/mL. Koncentracija leka pred narednu dozu nakon doziranja jednom nedeljno: 0,07-1,12 mikrograma/mL, bez vidljive akumulacije leka. Na trofaznoj krivoj koja pokazuje koncentraciju leka u plazmi u funkciji vremenu, prosečno poluvreme eliminacije terminalne faze iznosi 65 sati (raspon od 33 do 84 sata).

Formiranje dFdU od osnovnog jedinjenja (nepromenjenog leka): 91% – 98%. Srednji volumen distribucije centralnog prostora: 18 L/m² (raspon 11 - 22 L/m²).

Srednji volumen distribucije u ravnotežnom stanju (Vss): 150 L/ m² (raspon 96 - 228 L/m²). Distribucija u tkiva: obimna.

Srednji prividni klirens: 2,5 L/h/m² (raspon 1 - 4 L/h/m²). Urinarna ekskrecija: potpuna.

Kombinovana terapija gemcitabinom i paklitakselom

Kombinovana terapija ne menja farmakokinetiku ni gemcitabina ni paklitaksela.

Kombinovana terapija gemcitabinom i karboplatinom

Kada je bio primenjen u kombinaciji sa karboplatinom, farmakokinetika gemcitabina se nije menjala.

Oštećenje funkcije bubrega

Blaga do umerena insuficijencija bubrega (GFR od 30 mL/min do 80 mL/min) nije imala konzistentno, značajno dejstvo na farmakokinetiku gemcitabina.


Paralele