Thyrogen® 0.9mg prašak za rastvor za injekciju
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Thyrogen 0.9mg
Lek Thyrogen je indikovan za primenu kod određivanja vrednosti tireoglobulina (Tg) u serumu, sa ili bez snimanja uz pomoć radioaktivnog joda, radi otkrivanja ostataka tireoidne žlezde i dobro diferenciranog karcinoma tireoidne žlezde kod pacijenata koji su ranije podvrgnuti tireoidektomiji, a koji i dalje uzimaju hormonsku supresivnu terapiju (engl. thyroid hormone suppression therapy, THST).
Pacijenti sa niskim rizikom i dobro diferenciranim karcinomima tireoidne žlezde, kod kojih se vrednosti Tg u serumu pri THST ne mogu detektovati, a kod kojih nema povećanja vrednosti Tg uz stimulaciju sa rh (rekombinantnim humanim) TSH, mogu biti praćeni određivanjem vrednosti Tg nakon stimulacije sa rhTSH.
Lek Thyrogen je indikovan za pre-terapijsku stimulaciju, u kombinaciji sa radioaktivnim jodom, u rasponu od 30 mCi (1,1 GBq) do 100 mCi (3,7 GBq), za ablaciju ostataka tkiva tireoidne žlezde kod pacijenata podvrgnutih subtotalnoj ili totalnoj tireoidektomiji zbog dobro diferenciranog karcinoma tireoidne žlezde, kod kojih nema dokaza o postojanju udaljenih metastaza (videti odeljak 4.4).
Terapiju treba da nadgledaju lekari specijalisti sa iskustvom u lečenju karcinoma tireoidne žlezde. Doziranje
Preporučeni režim doziranja podrazumeva dve doze tirotropina alfa od 0,9 mg, koje se primenjuju u intervalima od 24 sata samo putem intramuskularnih injekcija.
Pedijatrijska populacija
Zbog nedostatka podataka o primeni leka Thyrogen kod dece, lek Thyrogen kod dece treba primeniti samo u izuzetnim okolnostima.
Stariji pacijenti
Rezultati kontrolisanih ispitivanja ukazuju da nema razlike u bezbednosti i efikasnosti leka Thyrogen između populacije odraslih pacijenata mlađih od 65 godina i onih starijih od 65 godina, kada se lek Thyrogen primenjuje u dijagnostičke svrhe.
Prilagođavanje doze nije neophodno kod starijih pacijenata (videti odeljak 4.4).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega/jetre
Informacije iz postmarketinškog praćenja, kao i objavljeni podaci, ukazuju da je eliminacija leka Thyrogen značajno sporija kod pacijenata u terminalnom stadijumu oboljenja bubrega (engl. end stage renal disease, ESRD) zavisnih od dijalize, što rezultuje produženim povećanjem vrednosti tireostimulirajućeg hormona (TSH) nekoliko dana nakon terapije. To može dovesti do povećanog rizika od glavobolje i mučnine. Ne postoje ispitivanja alternativnih doza leka Thyrogen kod pacijenata sa ESRD, na osnovu kojih bi se moglo definisati smanjenje doze u ovoj populaciji.
Kod pacijenata sa značajnim oštećenjem funkcije bubrega, aktivnost radioaktivnog joda treba biti pažljivo odabrana od strane lekara specijaliste nuklearne medicine.
Primena leka Thyrogen kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom jetre ne iziskuje posebne mere.
Način primene
Posle rekonstitucije vodom za injekcije, 1,0 mL rastvora (0,9 mg tirotropina alfa) se primenjuje putem intramuskularne injekcije u glutealni mišić. Za uputstva o rekonstituciji leka pre primene, videti odeljak 6.6.
Za snimanja radioaktivnim jodom ili ablaciju, radioaktivni jod treba primeniti 24 sata nakon poslednje injekcije leka Thyrogen. Dijagnostičku scintigrafiju treba sprovesti 48 do 72 sata nakon primene radioaktivnog joda, dok se scintigrafija posle ablacije može odložiti za nekoliko dana kako bi se sačekalo smanjenje pozadinske aktivnosti.
Za dijagnostičko praćenje vrednosti tireoglobulina (Tg) u serumu, uzorak seruma treba uzeti 72 sata nakon poslednje injekcije leka Thyrogen. Primena leka Thyrogen kod određivanja vrednosti Tg tokom praćenja pacijenata sa dobro diferenciranim karcinomom tireoidne žlezde nakon tireoidektomije treba da bude u skladu sa zvaničnim smernicama.
-
Preosetljivost na goveđi ili humani tireostimulirajući hormon ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
-
Trudnoća (videti odeljak 4.6).
Sledljivost
Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, naziv i broj serije primenjenog leka treba jasno zabeležiti. Lek Thyrogen se ne sme primenjivati intravenski.
Kada se primenjuje kao alternativa ukidanju terapije tireoidnim hormonom, kombinacija scintigrafije celog tela (engl. whole body scintigraphy, WBS) i određivanja vrednosti Tg nakon primene leka Thyrogen obezbeđuje najveću osetljivost pri otkrivanju ostataka tkiva tireoidne žlezde ili karcinoma. Pri primeni leka Thyrogen, može doći do lažno negativnih rezultata. Ukoliko je i dalje visok nivo sumnje da postoji metastatsko oboljenje, treba razmotriti primenu WBS i određivanje vrednosti Tg nakon prekida primene hormona.
Prisustvo Tg-autoantitela se može očekivati kod 18-40% pacijenata sa diferenciranim karcinomom tireoidne žlezde i to može da dovede do lažno negativnih rezultata određivanja vrednosti Tg u serumu. Stoga je potrebno odrediti vrednosti kako TgAt, tako i Tg.
Treba sprovesti pažljivu procenu odnosa koristi i rizika primene leka Thyrogen kod starijih pacijenata sa visokim rizikom koji imaju srčano oboljenje (npr. oboljenje srčanih valvula, kardiomiopatija, koronarna arterijska bolest i prethodna ili sadašnja tahiaritmija uključujući atrijalnu fibrilaciju), a nisu bili podvrgnuti tireoidektomiji.
Poznato je da lek Thyrogen izaziva prolazno, ali značajno povećanje koncentracija tireoidnog hormona u serumu kada je primenjen kod pacijenata kod kojih je prisutan značajan deo tkiva tireoidne žlezde in situ. Stoga, neophodna je pažljiva individualna procena odnosa koristi i rizika kod pacijenata sa značajnim ostatkom tkiva tireoidne žlezde.
Uticaj na rast i/ili veličinu tumora
Kod pacijenata sa karcinomom tireoidne žlezde, zabeleženo je nekoliko slučajeva stimulisanog rasta tumora, prilikom prekida primene tireoidnih hormona radi dijagnostičkih postupaka, koji su pripisani produženom povećanju vrednosti tireostimulirajućeg hormona (TSH).
Postoji teoretska mogućnost da lek Thyrogen, kao i prekid terapije tireoidnim hormonom, može da dovede do stimulacije rasta tumora. U kliničkim ispitivanjima sa tirotropinom alfa, koji izaziva kratkotrajno povećanje vrednosti TSH u serumu, nije zabeležen nijedan slučaj rasta tumora.
Zbog povećanja vrednosti TSH nakon primene leka Thyrogen, kod pacijenata sa metastatskim karcinomom tireoidne žlezde, posebno u anatomski ograničenim područjima kao što su mozak, kičmena moždina i orbita ili kod pacijenata sa infiltracionim oboljenjem vrata, može se javiti lokalni edem ili fokalna hemoragija na mestu ovih metastaza, što dovodi do povećanja veličine tumora. To može da dovede do akutnih simptoma koji zavise od anatomske lokalizacije zahvaćenog tkiva. Kod pacijenata sa metastazama na CNS, javili su se, npr. hemiplegija, hemipareza, gubitak vida. Nakon primene leka Thyrogen, takođe su se javili laringealni edem, respiratorni distres kod koga je bila neophodna traheotomija i bol na mestu metastaze. Preporučuje se da se razmotri primena kortikosteroida pre terapije kod pacijenata kod kojih lokalno širenje tumora može da ugrozi vitalne anatomske strukture.
Natrijum
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23mg) po injekciji, tj. suštinski je „bez natrijuma“.
Nisu sprovedena formalna ispitivanja interakcija leka Thyrogen i drugih lekova. U kliničkim ispitivanjima nisu zabeležene bilo kakve interakcije između leka Thyrogen i tireoidnih hormona trijodotironina (T3) i tiroksina (T4) pri njihovoj istovremenoj primeni.
Primena leka Thyrogen omogućava snimanje uz pomoć radioaktivnog joda kod pacijenata sa eutireozom koji su podvrgnuti supresivnoj terapiji tireoidnim hormonom. Podaci o kinetici radioaktivnog joda ukazuju da je klirens radioaktivnog joda približno 50% veći u eutireoidnom nego u hipotireoidnom stanju kada je bubrežna funkcija smanjena, što dovodi do manjeg zadržavanja radioaktivnog joda u organizmu u vreme snimanja.
Ovu činjenicu treba uzeti u obzir pri izboru aktivnosti radioaktivnog joda koja će se koristiti za snimanje uz pomoć radioaktivnog joda.
Trudnoća
Reproduktivne studije na životinjama nisu sprovedene sa lekom Thyrogen.
Nije poznato da li lek Thyrogen može da izazove oštećenje fetusa kada se primenjuje kod trudnica ili da li lek Thyrogen može da utiče na reproduktivnu sposobnost.
Lek Thyrogen je, u kombinaciji sa dijagnostičkom scintigrafijom celog tela pomoću radioaktivnog joda, kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3), zbog izlaganja fetusa velikim dozama radioaktivnih materija.
Dojenje
Nije poznato da li se tirotropin alfa/njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Ne može se isključiti rizik po odojče. Lek Thyrogen ne treba primenjivati u periodu dojenja.
Plodnost
Nije poznato da li lek Thyrogen može da utiče na reproduktivnu sposobnost kod ljudi.
Lek Thyrogen može da umanji sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, s obzirom da su prijavljene vrtoglavica i glavobolja.
Sažetak bezbednosnog profila
Najčešće zabeležene neželjene reakcije su mučnina i glavobolja, koje se pojavljuju kod približno 11%, odnosno 6% pacijenata.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije navedene u tabeli predstavljaju kombinaciju neželjenih reakcija iz šest prospektivnih kliničkih ispitivanja (N=481) i neželjenih dejstava prijavljenih kompaniji Genzyme nakon dobijanja dozvole za stavljanje u promet leka Thyrogen.
Neželjena dejstva su prikazana, unutar svake kategorije učestalosti, prema opadajućoj ozbiljnosti. Učestalost je definisana na sledeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do
< 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
| MedDRA klasifikacijasistema organa | Veoma često | Često | Povremeno | Nepoznato |
| Infekcije i infestacije | grip | |||
| Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste ipolipe) | oticanje neoplazije, metastatski bol | |||
| Poremećaji nervnog sistema | vrtoglavica, glavobolja | ageuzija, disgeuzija,parestezija, | moždani udar, tremor | |
| Kardiološki poremećaji | palpitacije | |||
| Vaskularniporemećaji | naleti crvenila | |||
| Respiratorni, torakalni i medijastinalniporemećaji | dispneja | |||
| Gastrointestinalniporemećaji | mučnina | povraćanje | dijareja | |
| Poremećaji kože ipotkožnog tkiva | urtikarija, osip | svrab, hiperhidroza | ||
| Poremećaji mišićno-koštanogsistema i vezivnog tkiva | bol u vratu, bol u leđima | artralgija, mijalgija | ||
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | umor, astenija | stanje slično gripu, pireksija, drhtavica,osećaj vrućine | nelagodnost, bol, svrab, osip i urtikarija na mestu primene injekcije | |
| Ispitivanja | smanjena vrednost TSH |
Opis odabranih neželjenih reakcija
Primećeni su veoma retki slučajevi hipertireoidizma ili atrijalnih fibrilacija nakon primene leka Thyrogen jačine 0,9 mg, kod pacijenata kod kojih je bio prisutan deo ili cela tireoidna žlezda.
Povremeno su prijavljene reakcije preosetljivosti, kako u kliničkim studijama, tako i u post-marketinškom periodu. Ove reakcije su obuhvatale urtikariju, osip, pruritus, nalete crvenila, znake i simptome poremećaja respiratornog sistema.
U kliničkim ispitivanjima sprovedenim na 481 pacijentu, ni kod jednog od pacijenata nije došlo do razvoja antitela na tirotropin alfa, nakon primene pojedinačne doze ili nakon ponovljene ograničene (27 pacijenata) primene ovog leka. Ne preporučuje se određivanje vrednosti TSH nakon primene leka Thyrogen. Pojava antitela koja bi mogla da utiču na određivanje vrednosti endogenog TSH prilikom redovnog praćenja se ne može isključiti.
Može doći do uvećanja ostataka tkiva tireoidne žlezde ili metastaza nakon primene leka Thyrogen. To može dovesti do pojave akutnih simptoma, koji zavise od anatomske lokalizacije zahvaćenog tkiva. Na primer, hemiplegija, hemipareza ili gubitak vida su se pojavili kod pacijenata sa metastazama na CNS-u. Laringealni edem, respiratorni distres kod koga je bila neophodna traheotomija i bol na mestu metastaze su takođe prijavljivani nakon primene leka Thyrogen. Preporučuje se da se razmotri primena kortikosteroida pre terapije kod pacijenata kod kojih lokalno širenje tumora može da ugrozi vitalne anatomske strukture.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Podaci o izloženosti dozama većim od preporučenih su ograničeni samo na podatke iz kliničkih studija i posebnih terapijskih programa. Kod tri pacijenta koja su bila uključena u klinička ispitivanja i kod jednog pacijenta koji je bio na posebnom terapijskom programu, javili su se simptomi nakon primene leka Thyrogen u dozama koje su bile veće od preporučenih. Dva pacijenta su imala mučninu posle 2,7 mg i.m. doze, a kod jednog od pacijenata pojavili su se malaksalost, vrtoglavica i glavobolja. Treći pacijent je imao mučninu, povraćanje i nalete vrućine nakon primene 3,6 mg i.m. doze. Pacijent starosti 77 godina sa metastatskim karcinomom tireoidne žlezde bez izvršene tireoidektomije je bio na posebnom terapijskom programu i primio je 4 doze leka Thyrogen od 0,9 mg tokom 6 dana. Kod pomenutog pacijenta su se razvile atrijalna fibrilacija, dekompenzacija srca i na kraju, nakon 2 dana, infarkt miokarda.
Zabeležen je slučaj jednog pacijenta koji je bio uključen u kliničko ispitivanje i kod koga su se javili simptomi nakon primanja leka Thyrogen intravenskim putem. Pomenuti pacijent je primio pojedinačnu intravensku dozu od 0,3 mg leka Thyrogen i nakon 15 minuta su se javila sledeća neželjena dejstva: teška mučnina, povraćanje, dijaforeza, hipotenzija i tahikardija.
Preporučena terapija u slučaju predoziranja treba da uključuje ponovno uspostavljanje balansa tečnosti, a treba razmotriti i primenu antiemetika.
Farmakološki podaci - Thyrogen 0.9mg
Mehanizam dejstva
Tirotropin alfa (rekombinantni humani tirostimulirajući hormon) je heterodimerni glikoprotein koje se proizvodi uz pomoć tehnologije rekombinantne DNK. On se sastoji od dve nekovalentno povezane subjedinice. Komplementarne DNK (cDNK) kodiraju alfa subjedinicu, koja se sastoji od 92 aminokiselinska ostatka sa dva N-povezana mesta glikozilacije i beta subjedinicu koja se sastoji od 118 aminokiselinskih ostataka sa jednim N-povezanim mestom glikozilacije. On ima biohemijska svojstva koja se mogu uporediti sa prirodnim humanim tireostimulirajućim hormonom (TSH). Vezivanje tirotropina alfa za TSH receptore na tireoidnim epitelijalnim ćelijama stimuliše preuzimanje i organifikaciju joda, kao i sintezu i oslobađanje tireoglobulina, trijodotironina (T3) i tiroksina (T4).
Kod pacijenata sa dobro diferenciranim karcinomima tireoidne žlezde, vrši se subtotalna ili totalna tireoidektomija. Za optimalnu dijagnozu ostataka tkiva tireoidne žlezde ili karcinoma, bilo snimanjem uz pomoć radioaktivnog joda ili određivanjem vrednosti tireoglobulina, kao i za terapiju ostataka tkiva tireoidne žlezde uz pomoć radioaktivnog joda, potrebna je velika koncentracija TSH u serumu kako bi se stimulisalo preuzimanje radioaktivnog joda i/ili oslobađanje tireoglobulina. Standardni pristup za postizanje povećanih vrednosti TSH je da se ukine terapija supresije tireoidnim hormonom (THST), što obično dovodi do toga da se kod pacijenata javljaju simptomi i znaci hipotireoidizma. Primenom leka Thyrogen postiže se stimulacija TSH, koja je neophodna za preuzimanje radioaktivnog joda i oslobađanje tireoglobulina, dok se kod pacijenata održava eutireoza tokom THST i na taj način se izbegava morbiditet povezan sa hipotireoidizmom.
Klinička efikasnost i bezbednost
Dijagnostička primena
Efikasnost i bezbednost leka Thyrogen primenjenog tokom snimanja uz pomoć radioaktivnog joda (RAI) i za određivanje vrednosti tireoglobulina u serumu radi otkrivanja ostataka tkiva tireoidne žlezde i karcinoma, pokazana je u dve studije. U jednoj od ovih studija su ispitivana dva režima doziranja: 0,9 mg intramuskularno svakih 24 sata u dve doze (0,9 mg x 2) i 0,9 mg intramuskularno svakih 72 sata u tri doze (0,9 mg x 3). Oba režima doziranja su bila efektivna i nije utvrđena statistički značajna razlika u odnosu na prekid terapije tireoidnim hormonom zbog stimulacije preuzimanja radioaktivnog joda radi dijagnostičkog snimanja. Oba ova režima doziranja su poboljšala osetljivost, preciznost i negativnu očekivanu vrednost tireoglobulina u serumu nakon stimulacije lekom Thyrogen, samostalno ili u kombinaciji sa snimanjem uz pomoć radioaktivnog joda, u odnosu na određivanja vrednosti tireoglobulina koja su vršena kod pacijenata koji su nastavili sa terapijom tireoidnim hormonima.
U kliničkim ispitivanjima, za otkrivanje ostataka tkiva tireoidne žlezde ili karcinoma kod pacijenta kod kojih je urađena ablacija, primenom tireoglobulinskog testa sa donjom granicom detekcije od 0,5 nanogram/mL, vrednosti tireoglobulina nakon stimulacije lekom Thyrogen, od 3 nanogram/mL, 2 nanogram/mL i
1 nanogram/mL, odgovarali su vrednostima tireoglobulina nakon prekida terapije tireoidnim hormonom od 10 nanogram/mL, 5 nanogram/mL i 2 nanogram/mL, tim redom. U ovim studijama je utvrđeno da je osetljivost tireoglobulinskog testa pri primeni leka Thyrogen bila veća u odnosu na tireoglobulinski test pri primeni TSHT. Preciznije, u studiji faze III, sprovedenoj kod 164 pacijenta, stopa otkrivanja tkiva tireoidnog porekla posle tireoglobulinskog testa nakon primene leka Thyrogen, iznosila je od 73-87%, dok je kod upotrebe tireoglobulina pri primeni TSHT ona iznosila 42-62%, za iste granične vrednosti i komparabilne referentne standarde.
Metastaze su potvrđene skeniranjem posle terapije ili biopsijom limfnih čvorova kod 35 pacijenata. Vrednosti tireoglobulina nakon stimulacije lekom Thyrogen, iznosile su 2 nanogram/mL kod svih 35 pacijenata, dok je vrednost tireoglobulina pri primeni THST bila iznad 2 nanogram/mL kod 79% ovih pacijenata.
Stimulacija pre terapije
U jednoj komparativnoj studiji kod 60 pacijenata dostupnih za procenu, stope uspešne ablacije ostataka tkiva tireoidne žlezde primenom 100 mCi/3,7 GBq (±10%) radioaktivnog joda kod pacijenata sa karcinomom tireoidne žlezde nakon izvršene tireoidektomije, bile su uporedive kod pacijenata lečenih nakon prekida terapije tireoidnim hormonima i pacijenata lečenih nakon primene leka Thyrogen. Ispitivani pacijenti su bili odrasle osobe (> 18 godina), sa novodijagnostikovanim diferenciranim papilarnim ili folikularnim karcinomima tireoidne žlezde, uključujući i papilarno-folikularnu varijantu, koji su uglavnom (54 od 60)
klasifikovani kao T1-T2, N0-N1, M0 (TNM klasifikacija). Uspeh ablacije ostataka tkiva tireoidne žlezde je procenjivan snimanjem uz pomoć radioaktivnog joda, kao i ispitivanjem vrednosti tireoglobulina u serumu 8±1 mesec posle terapije. Kod svih 28 pacijenata (100%) lečenih nakon prekida THST kao i kod svih 32 pacijenta (100% ) lečenih nakon primene leka Thyrogen, ili nije bilo vidljivog preuzimanja radioaktivnog joda u ležištu tireoidne žlezde, ili ukoliko je ono bilo vidljivo, preuzimanje u ležištu tireoidne žlezde je iznosilo < 0,1% primenjene aktivnosti radioaktivnog joda. Uspeh ablacije ostataka tkiva tireoidne žlezde je takođe procenjivan prema kriterijumu da vrednost Tg u serumu nakon stimulacije lekom Thyrogen treba da bude < 2 nanogram/mL osam meseci posle ablacije, ali samo kod pacijenata koji su bili sa negativnim rezultatom na anti-Tg antitela. Korišćenjem ovog Tg kriterijuma, utvrđeno je da je ablacija ostataka tkiva tireoidne žlezde uspešno sprovedena kod 18/21 pacijenta (86%) u grupi u kojoj je prekinuta THST, odnosno, kod 23/25 pacijenta (96%) u grupi u kojoj je primenjen lek Thyrogen.
Kvalitet života je bio značajno smanjen nakon prekida terapije tireoidnim hormonom, ali se održao nakon bilo kog režima doziranja leka Thyrogen kod obe indikacije.
Sprovedena je studija praćenja kod pacijenata koji su prethodno završili sa inicijalnom studijom i dostupni su podaci za 51 pacijenta. Glavni cilj studije praćenja bio je potvrda statusa ablacije ostataka tkiva tireoidne žlezde statičkim snimanjem vrata uz pomoć radioaktivnog joda, nakon primene leka Thyrogen, nakon medijane praćenja od 3,7 godina (raspon od 3,4 do 4,4 godine) posle ablacije radioaktivnim jodom.
Određivanje vrednosti tireoglobulina nakon stimulacije lekom Thyrogen je takođe sprovedeno.
Smatralo se da je kod pacijenata ablacija ostataka tkiva tireoidne žlezde bila uspešna ukoliko na skenu nije bilo vidljivog preuzimanja u ležištu tireoidne žlezde, ili ukoliko je, ako je bilo vidljivo, preuzimanje bilo manje od 0,1%. Kod svih pacijenata kod kojih je urađena uspešna ablacija u inicijalnoj studiji, uspešnost je potvrđena i u studiji praćenja. Dodatno, nijedan pacijent nije imao definitivan recidiv tokom 3,7 godina praćenja. Sveukupno, kod 48/51 pacijenta (94%) nisu pronađeni dokazi recidiva karcinoma, kod jednog pacijenta je konstatovan mogući recidiv (mada nije sasvim jasno da li je ovaj pacijent zaista imao recidiv ili se radilo o perzistentnom tumoru lokalizovane bolesti, kao što je zabeleženo na početku originalne studije), dok 2 pacijenta nije bilo moguće proceniti.
Ukratko, u pivotalnoj studiji i njenoj studiji praćenja, lek Thyrogen nije bio inferioran u odnosu na prekid terapije tireoidnim hormonom u povećanju vrednosti TSH za stimulaciju pre terapije u kombinaciji sa radioaktivnim jodom u svrhu ablacije ostataka tkiva tireoidne žlezde nakon operacije.
U dve velike randomizovane prospektivne studije, HiLo studija (Mallick) i ESTIMABL studija (Schlumberger), poređene su metode ablacije ostataka tkiva tireoidne žlezde kod pacijenata sa diferenciranim karcinomom tireoidne žlezde, koji su bili podvrgnuti tireoidektomiji. U obe studije, pacijenti su randomizovani u jednu od 4 terapijske grupe: Thyrogen + 30 mCi 131J, Thyrogen + 100 mCi 131J, prekid terapije tireoidnim hormonom + 30 mCi 131J ili prekid terapije tireoidnim hormonom (engl. Thyroid Hormone Withdrawal –THW) + 100 mCi 131J, i pacijenti su procenjivani oko 8 meseci kasnije. U HiLo studiji je randomizovano 438 pacijenata (stadijuma tumora T1-T3, Nx, N0 i N1, M0) u 29 centara. Kao što je procenjeno snimanjem pomoću radioaktivnog joda i vrednostima Tg nakon stimulacije (n=421), stopa uspešnosti ablacije bila je približno 86% u sve četiri terapijske grupe. Svi 95%-tni intervali poverenja za razlike bili su u okviru ±10 procentnih poena, ukazujući posebno na ne-inferiornost radioaktivnog joda niske aktivnosti u odnosu na radioaktivni jod visoke aktivnosti. Analizom pacijenata sa stadijumom tumora T3 i pacijenata sa stadijumom tumora N1, utvrđeno je da u ovim podgrupama postoji podjednako dobra stopa uspešnosti ablacije, kao i kod pacijenata sa niskim rizikom. U ESTIMABL studiji randomizovano je 752 pacijenta sa karcinomom tireoidne žlezde niskog rizika (tumori stadijuma pT1< 1cm i N1 ili Nx, pT1>1-2cm i bilo koji N stadijum, ili pT2 N0, svi pacijenti M0) u 24 centra. Na osnovu 684 pacijenta dostupna za procenu, ukupna stopa uspešnosti ablacije procenjena ultrazvukom vrata i vrednostima Tg nakon stimulacije bila je 92%, bez statistički značajne razlike između 4 terapijske grupe.
U ESTIMABL1 studiji, kod 726 (97%) od početnih 752 pacijenata je praćena pojava recidiva. Medijana praćenja je bila 5,4 godine (0,5 do 9,2 godine).
U tabelama ispod se mogu videti podaci prikupljeni u dugoročnim studijama ESTIMABL1 i HiLo
Tabela 1. Podaci iz ESTIMABL1 studije o učestalosti recidiva kod pacijenata koji su primali RAI niske ili visoke aktivnosti i onih koji su pripremani lekom Thyrogen ili prekidom terapije tireoidnim hormonom (THW)| Thyrogen (N=374) | THW (N=378) | |
| Ukupan broj pacijenata sa recidivom (5,4 godine) | 7 (1,9%) | 4 (1,1%) |
| RAI niske aktivnosti (1,1 GBq) | 5 (1,3%) | 1 (0,3%) |
| RAI visoke aktivnosti (3,7 GBq) | 2 (0,5%) | 3 (0,8%) |
U HiLo studiji, kod 434 (99%) od početnih 438 pacijenata je praćena pojava recidiva. Medijana praćenja je bila 6,5 godina (4,5 do 7,6 godina).
Tabela 2. Podaci iz HiLo studije o učestalosti recidiva kod pacijenata koji su primali RAI niske ili visoke aktivnosti
| RAI niske aktivnosti(1,1 GBq) | RAI visoke aktivnosti(3,7 GBq) | |
| Ukupan broj pacijenata sa recidivom | 11 | 10 |
| Stopa recidiva (3 godine) | 1,5% | 2,1% |
| Stopa recidiva (5 godina) | 2,1% | 2,7% |
| Stopa recidiva (7 godina) | 5,9% | 7,3% |
HR: 1,10 [95% CI 0,47 – 2,59]; p=0,83
Tabela 3. Podaci iz HiLo studije o učestalosti recidiva kod pacijenata koji su pripremani za ablaciju lekom Thyrogen ili povlačenjem tireodidnog hormona (THW)| Thyrogen | THW | |
| Ukupan broj pacijenata sa recidivom | 13 | 8 |
| Stopa recidiva (3 godine) | 1,5% | 2,1% |
| Stopa recidiva (5 godina) | 2,1% | 2,7% |
| Stopa recidiva (7 godina) | 8,3% | 5,0% |
HR: 1,62 [95% CI 0,67 – 3,91], p=0,28
Podaci iz dugoročnih studija ESTIMABL1 i HiLo potvrdili du sličan ishod kod svih pacijenata iz sve četiri grupe pacijenata.
Ukratko, podaci iz ovih studija podržavaju efikasnost radioaktivnog joda niske aktivnosti uz primenu tirotropin alfa (sa smanjenom izloženošću radijaciji). Tirotropin alfa je bio neinferioran u odnosu na prekid terapije tireoidnim hormonom za stimulaciju pre terapije u kombinaciji sa radioaktivnim jodom za ablaciju ostataka tkiva tireoidne žlezde nakon operacije.
Farmakokinetika leka Thyrogen je ispitivana kod pacijenata sa dobro diferenciranim karcinomima tireoidne žlezde nakon pojedinačne intramuskularne injekcije od 0,9 mg. Nakon primene injekcije, srednja vrednost maksimalne koncentracije (Cmax) je bila 116±38 mU/L i postignuta je približno 13±8 sati posle primene.
Poluvreme eliminacije je bilo 22±9 sati. Glavni put eliminacije tirotropina alfa je, kako se veruje, renalni, a u manjoj meri hepatički.
Farmaceutski podaci - Thyrogen 0.9mg
Manitol;
Natrijum-dihidrogenfosfat, monohidrat; Natrijum-hidrogenfosfat, heptahidrat; Natrijum-hlorid.
U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima u istoj injekciji.
Neotvorene bočice 3 godine
Rok upotrebe nakon rekonstitucije
Sa mikrobiološke tačke gledišta, rastvor za injekciju nakon rekonstitucije treba odmah upotrebiti. Preporučuje se da se rastvor leka Thyrogen primeni u roku od tri sata.
Rekonstituisani rastvor se može čuvati do 24 sata u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C), radi zaštite od svetlosti, uz oprez kako bi se izbegla mikrobiološka kontaminacija.
Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).
Čuvati bočicu u spoljašnjem pakovanju, radi zaštite od svetlosti. Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije leka, videti odeljak 6.3.
i posebne opreme za upotrebu, primenu ili implantaciju leka
Unutrašnje pakovanje je bočica od providnog stakla (hidrolitičke otpornosti tip I) zapremine 5 mL. Zatvarač se sastoji od silikonizovanog butil čepa sa aluminijumskim poklopcem koji se lako podiže i sprečava neovlašćeno rukovanje. Jedna bočica sadrži 1,1 mg tirotropina alfa. Nakon rekonstitucije sa 1,2 mL vode za injekcije, izvlači se 1,0 mL rekonstituisanog rastvora (što odgovara 0,9 mg leka Thyrogen) i primenjuje kod pacijenta.
Kako bi se obezbedio dovoljan volumen za precizno doziranje, bočica leka Thyrogen sadrži višak od 0,2 mL. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 bočice sa praškom za rastvor za injekciju i Uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Prašak za rastvor za injekciju se mora rekonstituisati sa vodom za injekcije. Za jednu injekciju je potrebna samo jedna bočica leka Thyrogen. Jedna bočica leka Thyrogen je samo za jednokratnu upotrebu.
Koristiti aseptičnu tehniku
Potrebno je dodati 1,2 mL vode za injekcije u bočicu sa praškom za rastvor za injekciju leka Thyrogen. Lagano mešati sadržaj bočice sve dok se sav prašak ne rastvori. Ovaj rastvor nemojte mućkati. Kada se prašak rastvori, ukupna zapremina u bočici je 1,2 mL. pH vrednost ovog rastvora leka Thyrogen je približno 7,0.
Vizuelno proveriti da rastvor leka Thyrogen u bočici ne sadrži strane čestice i da nije promenio boju. Rastvor leka Thyrogen treba da bude bistar i bezbojan. Ne koristiti bočice u kojima se vide strane čestice, kao ni one koje su zamućene ili su promenile boju.
Iz bočice se izvlači 1,0 mL rastvora leka Thyrogen. To odgovara dozi od 0,9 mg tirotropina alfa koju treba primeniti.
Lek Thyrogen ne sadrži konzervanse. Ne postoje posebne preporuke za odlaganje leka. Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
Rastvor leka Thyrogen treba primeniti u roku od 3 sata, međutim, rastvor leka Thyrogen će ostati hemijski stabilan do 24 sata ukoliko se čuva u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Važno je napomenuti da mikrobiološka bezbednost zavisi od aseptičnih uslova tokom pripreme rastvora.