Elonva® 100mcg/0.5mL rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Gonadotropini Gonadotropini i drugi stimulatori ovulacije

Terapijske indikacije

Doziranje i način primene

Lista interakcija

Ograničenja

Informacije o izdavanju lekova

Lista RFZO

B - Lekovi koji se primenjuju u toku ambulantnog odnosno bolničkog lečenja uzdravstvenim ustanovama

Režim izdavanja

R - Lek se može izdavati samo uz lekarski recept

Indikacija za RFZO

Lečenje neplodnosti žene u postupku BMPO (N97).

Smernice

Lek se uvodi u terapiju na osnovu mišljenja ginekologa zdravstvene ustanove koja obavlja zdravstvenu delatnost na sekundarnom ili tercijarnom nivou.

Ostale informacije

Naziv leka

Elonva® 100mcg/0.5mL rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Sastav

Nema podataka.

Farmaceutski oblik

rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Proizvođač

N.V. ORGANON

Nosilac odobrenja

ORGANON D.O.O.

Poslednje ažuriranje SmPC-a

1. 4. 2022.

Koristite aplikaciju Mediately

Dobijte informacije o lekovima brže.

Skenirajte kamerom telefona.

4.9

Više 36k ocene

Koristite aplikaciju Mediately

Dobijte informacije o lekovima brže.

4,9 zvezdica, preko 20 hiljada ocena

SmPC - Elonva 100mcg/0.5mL

Terapijske indikacije

Lek Elonva je indikovan za kontrolisanu stimulaciju jajnika u kombinaciji sa antagonistima gonadotropin- oslobađajućeg hormona (engl. Gonadotropin Releasing Hormone, GnRH) u cilju razvoja višestrukih folikula kod žena u okviru postupka biomedicinski potpomognute oplodnje (engl. Assisted Reproductive Technology, ART).

Doziranje i način primene

Terapija lekom Elonva treba da se započne pod nadzorom lekara koji ima iskustva u lečenju problema sa plodnošću.

Doziranje

Kod lečenja žena u reproduktivnom dobu, doza leka Elonva zasniva se na telesnoj masi i starosti.

Pojedinačna doza od 100 mikrograma preporučuje se kod žena telesne mase jednake ili manje od 60 kilograma i starosti od 36 godina ili mlađih.
Pojedinačna doza od 150 mikrograma preporučuje se kod žena:
- telesne mase veće od 60 kilograma, bez obzira na starost.
- telesne mase 50 kilograma ili više, koje su starije od 36 godina.

Žene starije od 36 godina i telesne mase manje od 50 kilograma nisu bile ispitivane.

		Telesna masa
		Manja od 50 kg	50–60 kg	Veća od 60 kg
Starost	36 godina ili mlađe	100 mikrograma	100 mikrograma	150 mikrograma
Starost	Starije od 36godina	Nisu ispitivane.	150 mikrograma	150 mikrograma

Preporučene doze leka Elonva ustanovljene su samo u ciklusu lečenja sa antagonistom GnRH koji se primenjivao od 5. ili 6. dana stimulacije i nadalje (videti odeljke 4.1, 4.4 i 5.1).

1. dan stimulacije:

Lek Elonva treba primeniti kao jednokratnu supkutanu injekciju, po mogućnosti u zid abdomena, tokom rane folikularne faze menstrualnog ciklusa.

5. ili 6. dan stimulacije:

Lečenje antagonistom GnRH treba započeti 5. ili 6. dana stimulacije zavisno od odgovora jajnika, tj. broja i veličine folikula koji se razvijaju. Istovremeno određivanje koncentracije estradiola u serumu može takođe biti korisno. Antagonist GnRH se koristi za sprečavanje prevremenog naglog povećanja koncentracije luteinizirajućeg hormona (LH).

8. dan stimulacije

Sedam dana nakon upotrebe injekcije leka Elonva 1. dana stimulacije, terapija kontrolisanom stimulacijom jajnika može biti nastavljena dnevnim injekcijama (rekombinantnog) folikulostimulirajućeg hormona [(rek)FSH] sve dok se ne postigne kriterijum za oslobađanje finalnog zrelog oocita (3 folikula ≥ 17 mm). Dnevna doza (rekombinantnog) FSH može zavisiti od odgovora jajnika. Kod pacijentkinja kod kojih je odgovor bio normalan, preporučuje se dnevna doza od 150 i.j. (rek) FSH. Zavisno od odgovora jajnika, primena rekombinantnog FSH se može izostaviti na dan kada se primenjuje humani horionski gonadotropin (hCG). Uopšteno, odgovarajući razvoj folikula se u proseku postiže do devetog dana lečenja (raspon od 6 do 18 dana).

Čim se primete tri folikula ≥ 17 mm, istog dana ili sledećeg, primenjuje se jednokratna injekcija od 5000 i.j. do 10000 i.j. hCG kako bi se podstaklo konačno sazrevanje oocita. U slučaju prekomernog odgovora jajnika, videti preporuku u odeljku 4.4 kako bi se smanjio rizik za razvoj sindroma hiperstimulacije jajnika (engl. ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS).

Posebne grupe pacijentkinja

Oštećenje funkcije bubrega:

Nisu sprovedena klinička ispitivanja kod pacijentkinja sa insuficijencijom bubrega. S obzirom na to da brzina eliminacije korifolitropina alfa može biti smanjena kod pacijentkinja sa insuficijencijom bubrega, ne preporučuje se primena leka Elonva kod ove grupe pacijentkinja (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre:

Iako nisu dostupni podaci o primeni kod pacijentkinja sa oštećenjem funkcije jetre, ne očekuje se da bi oštećenje funkcije jetre uticalo na eliminaciju korifolitropina alfa (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Primena leka Elonva nije relevantna u pedijatrijskoj populaciji unutar odobrene indikacije.

Način primene

Supkutanu injekciju leka Elonva može primeniti sama pacijentkinja ili njen partner ako im je lekar dao odgovarajuća uputstva. Samo pacijentkinje koje su dobro motivisane, odgovarajuće obučene i kojima je savet stručnjaka lako dostupan mogu samostalno primenjivati lek Elonva.

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Tumori jajnika, dojke, uterusa, hipofize ili hipotalamusa.
Abnormalno (nemenstrualno) vaginalno krvarenje bez poznatog/diganostikovanog uzroka.
Primarna insuficijencija jajnika.
Ciste na jajniku ili uvećani jajnici.
Fibroidni tumori uterusa koji su nespojivi sa trudnoćom.
Malformacije polnih organa koje su nespojive sa trudnoćom
Faktori rizika za OHSS:
- Sindrom hiperstimulacije jajnika u anamnezi (OHSS).
- Prethodni ciklus kontrolisane stimulacije jajnika koji je rezultirao sa više od 30 folikula prečnika
  
  ≥ 11 mm, izmerenih ultrazvučnim pregledom.
- Bazalni broj antralnih folikula većih od 20.
- Sindrom policističnih jajnika (engl. polycystic ovarian syndrome, PCOS).

Posebna upozorenja

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost u primeni bioloških lekova, naziv i broj serije primenjenog leka treba da budu jasno zabeleženi.

Procena neplodnosti pre početka lečenja

Pre početka terapije, potrebno je odgovarajući proceniti neplodnost para. Sa posebnom pažnjom kod žena treba proveriti moguće postojanje hipotiroidizma, adrenokortikalne insuficijencije, hiperprolaktinemije, tumora hipofize ili hipotalamusa i uvesti odgovarajuće lečenje. Pre početka lečenja lekom Elonva treba proceniti zdravstvena stanja koja su kontraindikacije za trudnoću.

Doziranje tokom ciklusa stimulacije

Lek Elonva je namenjena za jednokratnu supkutanu injekciju. Dodatne injekcije leka Elonva ne treba primeniti u okviru istog ciklusa (videti odeljak 4.2).

Nakon primene leka Elonva ne treba primeniti dodatne lekove koje sadrže FSH pre 8. dana stimulacije (videti odeljak 4.2).

Insuficijencija bubrega

Kod pacijentkinja sa blagom, umerenom ili teškom isuficijencijom bubrega može biti smanjena brzina eliminacije korifolitropina alfa (videti odeljke 4.2 i 5.2). Zato, se kod ovih žena ne preporučuje primena leka Elonva.

Nije preporučeno kod protokola sa GnRH agonistima

Ograničeni su podaci o istovremenoj primeni leka Elonva sa agonistima GnRH. Rezultati malog nekontrolisanog ispitivanja ukazuju na jači odgovor jajnika nego u kombinaciji sa antagonistom GnRH. Iz ovih razloga se istovremena primena leka Elonva sa agonistima GnRH ne preporučuje (videti odeljak 4.2).

Sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS)

Sindrom hiperstimulacije jajnika je medicinski događaj različit od nekomplikovanog uvećanja jajnika. Klinički simptomi i znakovi blagog do umerenog OHSS-a su bol u abdomenu, mučnina, dijareja, blago ili umereno uvećanje jajnika i ciste na jajniku. Težak oblik OHSS može ugroziti život. Klinički znaci i simptomi teškog OHSS-a su velike ciste na jajniku, akutni bol u abdomenu, ascites, pleuralni izliv, hidrotoraks, dispneja, oligurija, hematološki poremećaji i povećanje telesne mase. U retkim slučajevima mogu se javiti venska ili arterijska tromboembolija povezana sa OHSS-om. Takođe su prijavljene prolazne izmenjene vrednosti testova funkcije jetre, povezane sa OHSS-om, koje ukazuju na poremećaje funkcije jetre, uz morfološke promene na biopsiji jetre ili bez njih.

OHSS može da bude izazvan primenom hCG kao i trudnoćom (endogeni hCG). Rani OHSS se obično javlja unutar 10 dana od primene hCG-a, može biti povezan sa prekomernim odgovorom jajnika na stimulaciju gonadotropinom. Kasni OHSS se javlja više od 10 dana nakon početka primene hCG-a, a kao rezultat hormonskih promena u trudnoći. Zbog rizika razvoja OHSS-a, pacijentkinje treba pratiti najmanje 2 nedelje nakon primene hCG-a.

Žene sa poznatim faktorima rizika za pojačan odgovor jajnika su naročito sklone razvoju OHSS nakon lečenja lekom Elonva. Kod žena koje imaju prvi ciklus stimulacije jajnika kod kojih su faktori rizika samo delimično poznati, preporučuje se pažljivo praćenje ranih znakova i simptoma OHSS.

Potrebno je pratiti trenutnu kliničku praksu za smanjenje rizika od OHSS-a u toku postupka biomedicinski potpomognute oplodnje (engl. Assisted Reproductive Technology, ART). Kako bi se smanjio rizik od OHSS-a, važno je pridržavati se preporučene doze i ciklusa lečenja lekom Elonva kao i pažljivo pratiti odgovor jajnika. Kako bi se pratio rizik od OHSS-a, pre početka lečenja i u redovnim intervalima tokom lečenja treba ultrazvučno proveravati razvoj folikula. Istovremeno određivanje koncentracije estradiola u serumu može takođe biti korisno; u postupku biomedicinski potpomognute oplodnje sa 18 ili više folikula, od 11 mm ili više u prečniku, postoji povećan rizik od OHSS-a.

Ako se razvije OHSS, potrebno je primeniti i pridržavati se standardnog i odgovarajućeg lečenja OHSS-a. Torzija (uvrtanje) jajnika

Nakon lečenja gonadotropinima, uključujući lek Elonva, prijavljena je torzija jajnika. Ovo može da bude povezano sa stanjima kao što su sindrom hiperstimulacije ovarijuma (OHSS), trudnoća, ranija operacija u predelu abdomena, torzija jajnika u anamnezi, ranija ili postojeća cista na jajniku. Oštećenje jajnika zbog smanjenog dotoka krvi se može svesti na minimum, ranom dijagnostikom i neodložnom detorzijom jajnika.

Višeplodne trudnoće

Višeplodne trudnoće i porođaji zabeleženi su kod svih oblika lečenja gonadotropinima, uključujući lek Elonva. Pre početka lečenja potrebno je upozoriti pacijentkinje i njihove partnere na potencijalne rizike za majku (trudnoća i komplikacije pri porođaju) i novorođenče (mala porođajna telesna masa). Kod žena u postupku biomedicinski potpomognute oplodnje (ART) rizik od višeplodnih trudnoća je povezan uglavnom sa brojem vraćenih embriona.

Ektopična trudnoća

Žene sa poremećajem plodnosti u postupku biomedicinski potpomognute oplodnje imaju povećanu incidencju

vanmateričnih trudnoća. Zato je važno rano ultrazvučno potvrditi da se radi o materičnoj trudnoći i isključiti mogućnost vanmaterične trudnoće.

Kongenitalne malformacije

Incidencija kongenitalnih malformacija nakon postupka biomedicinski potpomognute oplodnje može da bude neznatno povećana nego nakon spontanog začeća. Smatra se da su razlog tome razlike u osobina roditelja (npr. starost majke, osobine sperme) kao i veća incidencija višeplodnih trudnoća.

Neoplazme jajnika i druge neoplazme reproduktivnog sistema

Prijavljene su neoplazme jajnika i drugih reproduktivnih organa, kako benigne tako i maligne, kod žena koje su bile lečene primenom različitih terapijskih protokola u terapiji neplodnosti. Još uvek nije utvrđeno da li terapija gonadotropinima povećava rizik od ovih tumora kod žena sa poremećajem plodnosti.

Vaskularne komplikacije

Tromboembolijski događaji, povezani ili nezavisni od OHSS, zabeleženi su nakon lečenja gonadotropinima, uključujući i lek Elonva. Intravaskularna tromboza, koja može nastati u venskim ili arterijskim krvnim sudovima, može dovesti do smanjenog protoka krvi u vitalne organe ili ekstremitete. Kod žena sa opšte poznatim faktorima rizika za tromboembolijske događaje, kao što su lična ili porodična anamneza, teška gojaznosti ili trombofilije, lečenje gonadotropinima može dodatno povećati rizik. Kod tih žena treba proceniti korist i rizike primene gonadotropina. Međutim, treba znati da i sama trudnoća nosi povećan rizik od tromboze.

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.

Interakcije

Lista interakcija

Dodaj u interakcije

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija leka Elonva sa drugim lekovima. Metaboličke interakcije sa drugim lekovima se ne očekuju jer korifolitropin alfa nije supstrat enzima citohroma P450.

Lek Elonva može uzrokovati lažno pozitivne rezultate hCG testa za utvrđivanje trudnoće ako se test primenjuje tokom postupka ART za vreme faze stimulacije jajnika. To može biti posledica ukrštene reaktivnosti nekih hCG testova za utvrđivanje trudnoće sa peptidom na karboksilnom kraju beta subjedinice leka Elonva.

Trudnoća i dojenje

Trudnoća

U slučaju nehotične izloženosti leku Elonva tokom trudnoće, nema dovoljno kliničkih podataka koji bi mogli isključiti neželjen ishod po trudnoću. Istraživanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti pretkliničke podatke o bezbednosti primene u odeljku 5.3). Lek Elonva nije indikovana za primenu u trudnoći.

Dojenje

Lek Elonva nije indikovana za primenu tokom dojenja.

Plodnost

Lek Elonva je indikovana za primenu u lečenju neplodnosti (videti odeljak 4.1)

Upravljanje vozilom

Nisu sprovedena klinička ispitivanja procene sposobnosti upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Lek Elonva može uzrokovati vrtoglavicu. Žene treba savetovati da ukoliko osete vrtoglavicu ne treba da upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.

Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešća neželjena dejstva zabeležena u kliničkim ispitivanjima za vreme lečenja lekom Elonva (N=2397) su nelagodnost u karlici (6,0%), OHSS (4,3% videti odeljak 4.4), glavobolja (4,0%), bol u karlici (2,9%),

mučnina (2,3%), umor (1,5%), bolna osetljivost dojki (1,3%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U tabeli u nastavku navedena su glavna neželjena dejstva iz kliničkih ispitivanja zabeležena kod žena koje su lečene lekom Elonva. Neželjena dejstva su navedena prema klasi sistema organa i učestalosti pojavljivanja na veoma često (≥ 1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do

<1/1000) i veoma retko (< 1/10000). U okviru iste kategorije učestalosti neželjena dejstva su navedena u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Klasa sistema organa Učestalost Neželjena reakcija

Poremećaji imunskog sistema

Nepoznato reakcije preosetljivosti, lokalne i generalizovane, uključujući osip*

Psihijatrijski poremećaji Povremeno promene raspoloženja

Poremećaji nervnog sistema

Često glavobolja

Povremeno vrtoglavica

Vaskularni poremećaji Povremeno naleti vrućine

Gastrointestinalni poremećaji

Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva

Trudnoća, puerperijum i perinatalna stanja Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Često mučnina

Povremeno distenzija abdomena, povraćanje, dijareja, konstipacija

Povremeno bol u leđima

Povremeno spontani pobačaj

Često OHSS, bol u karlici, nelagodnost u karlici, osetljivost dojki

Povremeno torzija jajnika, bol u adneksama materice, preuranjena ovulacija, bol u dojkama

Često umor

Povremeno hematom na mestu primene injekcije, bol na mestu primene injekcije, nadražljivost

Ispitivanja Povremeno povišena vrednost alanin

aminotransferaza, povišena vrednost aspartat aminotransferaza

Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije

Povremeno bol pri postupku

*Neželjene reakcije su zabeležene praćenjem nakon stavljanja leka u promet. Opis odabranih neželjenih reakcija

Dodatno su zabeležene ektopična trudnoća i višeplodna trudnoća. Smatra se da su povezane sa biomedicinski potpomognutom oplodnjom ili posledičnom trudnoćom.

U retkim slučajevima, kao i kod drugih gonadoropina, tromboembolija je povezana sa lečenjem lekom Elonva.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinksa sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: + 381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Više od jedne injekcije leka Elonva u okviru jednog ciklusa ili suviše velike doze leka Elonva i/ili (rek) FSH mogu povećati rizik od OHSS-a (videti OHSS u odeljku 4.4.)

Farmakološki podaci - Elonva 100mcg/0.5mL

Farmakodinamika

Farmakoterapijska grupa: Polni hormoni i modulatori genitalnog sistema; gonadotropini

ATC kod: G03GA09

Mehanizam dejstva

Korifolitropin alfa je dizajniran kao kontinuirani stimulator folikula istog farmakodinamskog profila kao i (rek) FSH, ali sa izrazito produženim trajanjem u odnosu na aktivnost FSH. S obzirom na to da mogućnost iniciranja i održavanja rasta većeg broja folikula tokom cele nedelje, jednokratna supkutana injekcija leka Elonva u preporučenoj dozi može zameniti prvih sedam injekcija bilo kojeg (rek) FSH koji se primenjuje jednom dnevno u ciklusu kontrolisane stimulacije jajnika. Dugotrajna aktivnost FSH postignuta je dodavanjem peptida sa karboksilnim krajem beta-podjedinice humanog horionskog gonadotropina (hCG) na beta-lanac humanog FSH. Korifolitropin alfa ne pokazuje nikakvu intrinzičnu LH/hCG aktivnost.

Klinička efikasnost i bezbednost

U tri randomizovana, dvostruko slepa, klinička ispitivanja, lečenje jednom supkutanom injekcijom leka Elonva u dozi od 100 mikrograma (ispitivanje ENSURE) ili 150 mikrograma (ispitivanja ENGAGE i PURSUE) tokom

prvih sedam dana kontrolisane stimulacije jajnika bilo je poređeno sa lečenjem dnevnom dozom rekFSH od 150, 200, odnosno 300 i.j. Supresija hipofize pomoću antagonista GnRH (injekcija ganireliks-acetata u dnevnoj dozi od 0,25 mg) primenjivana je u svakom od ova tri klinička ispitivanja.

U ispitivanju ENSURE, 396 zdravih žena sa očuvanom ovulacijom starosti od 18 do 36 godina i telesne mase od 60 kg ili manje bilo je lečeno tokom jednog ciklusa dozom od 100 mikrograma leka Elonva uz supresiju hipofize antagonistom GnRH u sklopu ART postupka. Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je broj dobijenih oocita. Medijana ukupnog trajanja stimulacije iznosila je 9 dana u obe grupe, što pokazuje da su bila potrebna dva dana primene rekFSH da bi se završila stimulacija jajnika od 8. dana stimulacije i nadalje (u ovom ispitivanju rekFSH je primenjen na dan hCG-a).

U ispitivanju ENGAGE, 1506 zdravih žena sa očuvanom ovulacijom starosti od 18 do 36 godina i telesne mase veće od 60 kg, ali manje ili jednake 90 kg bilo je lečeno tokom jednog ciklusa dozom od 150 mikrograma leka Elonva uz supresiju hipofize antagonistom GnRH u sklopu ART postupka. Ko-primarni parametri praćenja efikasnosti bili su stopa trudnoće u toku i broj dobijenih oocita. Medijana ukupnog trajanja stimulacije iznosila je 9 dana u obe grupe, što pokazuje da su bila potrebna dva dana primene rekFSH da bi se završila stimulacija jajnika od 8. dana stimulacije i nadalje (u ovom ispitivanju rekFSH je primenjen na dan hCG-a).

U ispitivanju PURSUE, 1390 zdravih žena sa očuvanom ovulacijom starosti od 35 do 42 godine i telesne mase od 50 kg ili veće bilo je lečeno tokom jednog ciklusa dozom od 150 mikrograma leka Elonva uz supresiju hipofize antagonistom GnRH u sklopu ART programa. Primarni parametar praćenja efikasnosti bila je stopa vijabilnih trudnoća. Broj dobijenih oocita bio je ključni sekundarni parametar praćenja efikasnosti. Medijana ukupnog trajanja stimulacije bila je 9 dana u obe grupe, što pokazuje da je bio potreban jedan dan primene rekFSH da se završi stimulacija jajnika od 8. dana stimulacije i nadalje (u ovom ispitivanju rekFSH nije primenjen na dan hCG-a).

Broj dobijenih oocita

U sva tri ispitivanja, lečenje jednom injekcijom leka Elonva u dozi od 100 ili 150 mikrograma tokom prvih sedam dana kontrolisane stimulacije jajnika dovelo je do većeg broja dobijenih oocita u poređenju sa dnevnom dozom rekFSH. Međutim, razlike su se nalazile unutar unapred definisanih granica ekvivalencije (ENGAGE i ENSURE) ili neinferiornosti (PURSUE). Videti Tabelu 1.

Tabela 1: Srednja vrednost broja oocita dobijenih u ispitivanjima ENSURE, ENGAGE i PURSUE Populacija planirana za lečenje (ITT)

Parametar	ENSURE(starosti od 18 do 36 godina) (telesna masa manja ili jednaka 60 kg)		ENGAGE(starosti od 18 do 36 godina) (telesna masa veća od 60 kg i manja ili jednaka 90 kg)		PURSUE(starosti od 35 do 42 godine) (telesna masa veća ili jednaka 50 kg)
	Lek Elonva 100mikrograma	rekFSH 150 i.j.	Lek Elonva 150mikrograma	rekFSH 200 i.j.	Lek Elonva 150mikrograma	rekFSH 300 i.j.
	N=268	N=128	N=756	N=750	N=694	N=696
Srednja vrednostbroja oocita	13,3	10,6	13,8	12,6	10,7	10,3
Razlika[95% CI]	2,5 [1,2; 3,9]		1,2 [0,5; 1,9]		0,5 [-0,2; 1,2]

Trudnoća iz ciklusa sa svežim embrionima u ispitivanjima ENGAGE i PURSUE

U ispitivanju ENGAGE, neinferiornost je bila dokazana stopama trudnoća u toku za lek Elonva u odnosu na rekFSH, gde je stopa trudnoća u toku definisana kao prisutnost najmanje jednog fetusa sa radom srca

procenjenim najmanje 10 nedelja nakon transfera embriona.

U ispitivanju PURSUE, neinferiornost je bila dokazana stopom vijabilnih trudnoća za lek Elonva u odnosu na rekFSH, gde je stopa vijabilnih trudnoća definisana kao procenat ispitanica sa najmanje jednim fetusom sa radom srca procenjenim 5 do 6 nedelja nakon transfera embriona.

Rezultati trudnoće iz ispitivanja ENGAGE i PURSUE u ciklusima sa svežim embrionima prikazani su u Tabeli 2.

Tabela 2: Rezultati trudnoće u ispitivanjima ENGAGE i PURSUE u ciklusima sa svežim embrionima Populacija planirana za lečenje (ITT)

Parametar	Ciklusi sa svežim embrionima u ispitivanju ENGAGE†(starosti od 18 do 36 godina)(telesna masa veća od 60 kg i manja ili jednaka 90 kg)			Ciklusi sa svežim embrionima u ispitivanju PURSUE‡(starosti od 35 do 42 godine) (telesna masa veća ili jednaka 50 kg)
	Lek Elonva 150mikrograma	rekFSH 200 i.j.	Razlika [95% CI]	Lek Elonva 150mikrograma	rekFSH 300 i.j.	Razlika [95% CI]
	N=756	N=750		N=694	N=696
Stopa vijabilnihtrudnoća	39,9%	39,1%	1,1 [-3,8; 5,9]	23,9%	26,9%	-3,0 [-7,3; 1,4]
Stopa trudnoća utoku	39,0%	38,1%	1,1 [-3,8; 5,9]	22,2%	24,0%	-1,9 [-6,1; 2,3]
Stopaživorođenih*	35,6%	34,4%	1,3 [-3,5; 6,1]	21,3%	23,4%	-2,3 [-6,5; 1,9]

†Primarni parametar praćenja efikasnosti u ispitivanju ENGAGE bila je stopa trudnoća u toku (procenjeno najmanje 10 nedelja nakon transfera embriona).

‡Primarni parametar praćenja efikasnosti u ispitivanju PURSUE bila je stopa vijabilnih trudnoća definisana kao procenat ispitanica sa najmanje jednim fetusom sa radom srca procenjenim 5 do 6 nedelja nakon transfera embriona.

*Stopa živorođenih bila je sekundarni parametar praćenja efikasnosti u ispitivanjima ENGAGE i PURSUE.

U ovim kliničkim ispitivanjima bezbednosni profil jednokratne injekcije leka Elonva je uporediv sa dnevnim injekcijama rekombinantnog FSH .

Trudnoća iz ciklusa sa odmrznutim embrionima (engl. Frozen-Thawed Embryo Transfer, FTET) u ispitivanjima ENGAGE i PURSUE

U ispitivanje praćenja FTET-a za ENGAGE bile su uključene žene kojima je odmrznut bar jedan embrion za transfer sve do najmanje jednu godinu nakon krioprezervacije. Srednja vrednost broja embriona transferovanih u FTET ciklusima u ispitivanju ENGAGE iznosila je 1,7 u obe lečene grupe.

U ispitivanje praćenja FTET-a za PURSUE bile su uključene žene kojima je odmrznut bar jedan embrion za transfer unutar dve godine od datuma poslednje krioprezervacije za ovo ispitivanje. Srednja vrednost broja embriona transferovanih u FTET ciklusima u ispitivanju PURSUE iznosila je 2,4 u obe lečene grupe. Ovo ispitivanje je dalo i podatke o bezbednosti primene leka za odojčad rođenu nakon transfera krioprezerviranih embriona.

U ispitivanju praćenja FTET-a maksimalni broj FTET ciklusa bio je 5 za ENGAGE, odnosno 4 za PURSUE. Rezultati trudnoće iz prva dva FTET ciklusa u ispitivanjima ENGAGE i PURSUE prikazani su u Tabeli 3.

Tabela 3: Rezultati trudnoće iz FTET ciklusa u ispitivanjima ENGAGE i PURSUE Populacija planirana za lečenje (eng. intet-to-treat, ITT)

	FTET ciklusi u ispitivanju ENGAGE(starosti od 18 do 36 godina) (telesna masa veća od 60 kg imanja ili jednaka 90 kg)						FTET ciklusi u ispitivanju PURSUE(starosti od 35 do 42 godine) (telesna masa veća ili jednaka 50 kg)
	Lek Elonva150 mikrograma			rekFSH200 i.j.			Lek Elonva150 mikrograma			rekFSH300 i.j.
	n	N	%	n	N	%	n	N	%	n	N	%
FTET ciklus 1a
Trudnoća u toku	55	148	37,2	45	147	30,6	43	152	28,3	42	145	29,0
Živorođeni	-	-	-	-	-	-	43	152	28,3	41	145	28,3
FTET ciklus 2a
Trudnoća u toku	9	38	23,7	9	31	29,0	8	23	34,8	6	14	42,9
Živorođeni	-	-	-	-	-	-	8	23	34,8	6	14	42,9

n = broj ispitanika sa događajem; N = ukupan broj ispitanika

apo transferu embriona.

Kongenitalne malformacije prijavljene kod odojčadi rođenih nakon ciklusa sa odmrznutim embrionima (FTET)

Nakon primene leka Elonva, 61 odojče rođeno je nakon ciklusa sa odmrznutim embrionima (FTET) u

nastavku ispitivanja PURSUE, dok je 607 odojčadi rođeno nakon ciklusa biomedicinski potpomognute oplodnje sa svežim embrionima u kombinovanim ispitivanjima ENSURE, ENGAGE i PURSUE. Stope kongenitalnih malformacija (kombinovano – većih i manjih) prijavljene za odojčad rođenu nakon FTET ciklusa u nastavku ispitivanja PURSUE (16,4%) bile su slične onima koje su bile prijavljene za odojčad rođenu nakon ciklusa biomedicinski potpomognute oplodnje gde embrioni nisu bili zamrznuti u kombinovanim ispitivanjima ENSURE, ENGAGE i PURSUE (16,8%) .

Imunogenost

Od 2511 žena lečenih lekom Elonva kod kojih je procenjivano stvaranje antitela nakon lečenja, kod njih četiri (0,16%) dokazano je stvaranje antitela, uključujući tri koje su bile izložene leku Elonva jedanput i jednu koja je bila izložena leku Elonva dvaput. U svakom slučaju, ta antitela nisu bila neutrališuća i nisu ometala odgovor na stimulaciju ili normalne fiziološke odgovore osovine hipotalamus-hipofiza-jajnici. Dve od tih četiri žena zatrudnele su tokom istog ciklusa lečenja u kojem su otkrivena antitela, što ukazuje na to da prisustvo ne- neutrališućih antitela nakon stimulacije lekom Elonva nije klinički značajno.

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za lekove je odložila obavezu prijave rezultata ispitivanja leka Elonva u jednoj ili više podgrupa pedijatrijskih pacijenata sa hipogonadotropnim hipogonadizmom (za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji videti odeljak 4.2).

Farmakokinetika

Farmakokinetički parametri korifolitropina alfa bili su procenjeni nakon supkutane primene kod žena podvrgnutih ciklusu lečenja kontrolisanom stimulacijom jajnika.

Zbog dugog poluvremena eliminacije, nakon primene preporučene doze, koncentracija korifolitropina alfa u serumu je dovoljna za održavanje rasta većeg broja folikula tokom cele nedelje. To opravdava zamenu prvih sedam dnevnih injekcija rekombinantnog FSH sa jednom supkutanom injekcijom leka Elonva u kontrolisanoj stimulaciji jajnika radi razvoja višestrukih folikula i trudnoće u sklopu biomedicinski potpomognute oplodnje (videti odeljak 4.2).

Telesna masa je odlučujući faktor u izloženosti korifolitropinu alfa. Izloženost korifolitropinu alfa nakon jedne supkutane injekcije traje 665 sati*nanogram/mL (PIK, 426-1037 sati*nanogram/mL¹) i slična je kod pacijentkinja sa telesnom masom jednakom ili manjom od 60 kg nakon primene 100 mikrograma korifolitropina alfa i kod pacijentkinja sa telesnom masom većom od 60 kg nakon primene 150 mikrograma korifolitropina alfa.

Resorpcija

Nakon jedne supkutane injekcije leka Elonva, maksimalna koncentracija korifolitropina alfa u serumu iznosi 4,24 nanograma/mL (2,49-7,21 nanograma/mL¹) i postiže se 44 sata (35-57 sati¹) nakon primene. Apsolutna bioraspoloživost iznosi 58% (48-70%¹).

Distribucija

Distribucija, metabolizam i eliminacija korifolitropina alfa je veoma slična ostalim gonadotropinima poput FSH, hCG i LH. Nakon resorpcije u krv, korifolitropin alfa se većinom distribuira u jajnike i bubrege. Volumen distribucije u stanju ravnoteže iznosi 9,2 L (6,5-13,1L¹). Izloženost korifolitropinu alfa povećava se proporcionalno dozi, u rasponu od 60 mikrograma do 240 mikrograma.

Eliminacija

Poluvreme eliminacije korifolitropina alfa iznosi oko 70 sati (59-82 sata¹), a klirens je 0,13 L/h (0,10-0,18 L/h¹). Eliminacija korifolitropina alfa se pretežno odvija putem bubrega i brzina eliminacije može biti smanjena kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega (videti odeljke 4.2 i 4.4). Metabolizam u jetri u manjem obimu doprinosi eliminaciji korifolitropina alfa.

Ostale posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Iako nisu dostupni podaci o pacijentkinjama sa oštećenjem funkcije jetre, malo je verovatno da oštećenje funkcije jetre utiče na farmakokinetički profil korifolitropina alfa.

1 predviđeni raspon za 90% korisnica

Farmaceutski podaci - Elonva 100mcg/0.5mL

Lista pomoćnih supstanci

Natrijum-citrat, dihidrat;

Saharoza;

Polisorbat 20; L-metionin;

Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH); Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH); Voda za injekcije.

Inkompatibilnost

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

Rok upotrebe

3 godine.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Radi lakše upotrebe, pacijentkinja može čuvati lek Elonva na temperaturi do 25°C, ali ne duže od mesec dana.

Napunjen injekcioni špric čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje gotovog leka je napunjeni injekcioni špric od 1 mL od borosilikatnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I, sa klipom od bromobutil gume i kapicom na vrhu. Špric je opremljen automatskim sigurnosnim sistemom koji sprečava povrede iglom nakon upotrebe. Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 0,5 mL rastvora za injekciju.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan napunjeni injekcioni špric, jedna injekciona igla i Uputstvo za lek.