Cibinqo® 100mg film tableta

abrocitinib
2

Ostali dermatološki preparati isključujući kortikosteroide Ostali dermatološki preparati

Terapijske indikacije

Doziranje i način primene

Lista interakcija

Ograničenja

Informacije o izdavanju lekova

Lista RFZO

Leka nije na listi

Režim izdavanja

SZR - Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz Rp, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poledjini Rp

Ostale informacije

Naziv leka

Cibinqo® 100mg film tableta

Sastav

Nema podataka.

Farmaceutski oblik

film tableta

Proizvođač

PFIZER MANUFACTURING DEUTSCHLAND GMBH

Nosilac odobrenja

PFIZER SRB D.O.O.

Poslednje ažuriranje SmPC-a

1. 4. 2024.

Koristite aplikaciju Mediately

Dobijte informacije o lekovima brže.

Skenirajte kamerom telefona.

4.9

Više 36k ocene

Koristite aplikaciju Mediately

Dobijte informacije o lekovima brže.

4,9 zvezdica, preko 20 hiljada ocena

SmPC - Cibinqo 100mg

Terapijske indikacije

Lek Cibinqo je indikovan za lečenje umerenog do teškog atopijskog dermatitisa kod odraslih pacijenata koji su kandidati za sistemsku terapiju.

Doziranje i način primene

Lečenje treba da započne i nadgleda lekar koji ima iskustva sa postavljanjem dijagnoze i lečenjem atopijskog dermatitisa.

Doziranje

Preporučena početna doza je 100 mg ili 200 mg jednom dnevno na osnovu individualnih karakteristika pacijenta:

Preporučuje se početna doza od 100 mg jednom dnevno za pacijente sa većim rizikom od venske tromboembolije (VTE), velikog neželjenog kardiovaskularnog događaja (engl. major adverse cardiovascular event, MACE) i maligniteta (videti odeljak 4.4). Ako pacijent ne reaguje adekvatno na 100 mg jednom dnevno, doza se može povećati na 200 mg jednom dnevno.

Doza od 200 mg jednom dnevno može biti odgovarajuća za pacijente koji nisu pod većim rizikom od VTE, MACE i maligniteta sa velikim opterećenjem bolesti ili za pacijente sa neadekvatnom reakcijom na 100 mg jednom dnevno. Nakon postizanja kontrole bolesti, dozu treba smanjiti na 100 mg jednom dnevno. Ako se kontrola bolesti ne održava nakon smanjenja doze, može se razmotriti ponovna terapija od 200 mg jednom dnevno.

Za terapiju održavanja treba razmotriti najmanju efektivnu dozu.

Prekid terapije treba razmotriti kod pacijenata kod kojih nema dokaza o pozitivnim efektima terapije posle 24 nedelje.

Lek Cibinqo se može koristiti sa lekovima za topikalnu terapiju atopijskog dermatitisa ili bez njih.

Laboratorijsko praćenje

Tabela 1. Laboratorijske analize i smernice za praćenje

Laboratorijskeanalize	Smernice za praćenje	Postupak
Kompletna krvna slika, uključujući broj trombocita, apsolutni broj limfocita (engl.Absolute Lymphocyte Count, ALC), apsolutni broj neutrofila (engl.Absolute Neutrophil Count, ANC) i hemoglobin (Hb)	Pre početka lečenja, 4 nedelje nakon početka i nakon toga rutinski u skladu sa uobičajnim praćenjem pacijenta.	Trombociti: Terapiju treba trajno prekinuti ako je broj trombocita< 50 × 10³/mm³.
		ALC: Terapiju treba privremeno prekinuti ako je ALC< 0,5 × 10³/mm³ i može se ponovo započeti kada se ALC vrati iznad ove vrednosti. Lečenje treba trajnoprekinuti ukoliko se rezultat ponovi.
		ANC: Terapiju treba prekinuti ako je ANC < 1 × 10³/mm³ i može seponovo započeti kada se ANC vrati iznad ove vrednosti.
		Hb: Terapiju treba privremeno prekinuti ako je Hb < 8 g/dL i možese ponovo započeti kada se Hb vrati

		iznad ove vrednosti.
Parametri lipida	Pre početka lečenja, 4 nedelje nakon početka i nakon toga u skladu sa pacijentovim rizikom od kardiovaskularnih bolesti i kliničkimsmernicama za hiperlipidemiju.	Pacijente treba pratiti u skladu sa kliničkim smernicama za hiperlipidemiju.

Početak lečenja

Lečenje ne treba započinjati kod pacijenata čiji je broj trombocita < 150 × 10³/mm³, apsolutni broj limfocita (ALC) < 0,5 × 10³/mm³, apsolutni broj neutrofila (ANC) < 1,2 × 10³/mm³ ili kod kojih je vrednost hemoglobina < 10 g/dL (videti odeljak 4.4).

Privremeni prekid terapije

Ukoliko se kod pacijenta razvije ozbiljna infekcija, sepsa ili oportunistička infekcija, treba razmotriti privremeni prekid terapije dok infekcija ne bude pod kontrolom (videti odeljak 4.4).

Privremeni prekid terapije može biti potreban kako bi se odstupanja u laboratorijskim parametrima stavila pod kontrolu, kao što je opisano u tabeli 1.

Propuštene doze

Ako se doza propusti, pacijente treba savetovati da uzmu dozu što je pre moguće, osim ukoliko je ostalo manje od 12 sati do sledeće doze, jer u tom slučaju pacijent ne bi trebalo da uzme propuštenu dozu. Nakon toga, doziranje treba nastaviti prema uobičajenom rasporedu.

Interakcije

Kod pacijenata koji primaju dvostruke snažne inhibitore CYP2C19 i umerene inhibitore CYP2C9, ili samo snažne inhibitore CYP2C19 (npr. fluvoksamin, flukonazol, fluoksetin i tiklopidin), preporučenu dozu treba smanjiti za polovinu, na 100 mg ili 50 mg jednom dnevno (videti odeljak 4.5).

Ne preporučuje se istovremena terapija umerenim ili snažnim induktorima enzima CYP2C19/CYP2C9 (npr. rifampicin, apalutamid, efavirenz, enzalutamid, fenitoin) (videti odeljak 4.5).

Kod pacijenata koji primaju lekove koji smanjuju količinu kiseline u želucu (npr. antacide, inhibitore protonske pumpe i antagoniste H2 receptora) treba razmotriti primenu 200 mg abrocitiniba jednom dnevno (videti odeljak 4.5).

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega, tj. procenjenom brzinom glomerularne filtracije (engl. estimated gromerular filtration rate, eGFR) od 60 do < 90 mL/min.

Kod pacijenata sa umerenim (eGFR 30 do < 60 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega, preporučenu dozu abrocitiniba treba smanjiti za polovinu, na 100 mg ili 50 mg jednom dnevno (videti odeljak 5.2).

Kod pacijenata sa teškim (eGFR < 30 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega, preporučena početna doza je 50 mg jednom dnevno. Maksimalna dnevna doza je 100 mg (videti odeljak 5.2).

Abrocitinib nije ispitivan kod pacijenata u završnom stadijumu bolesti bubrega (engl. end-stage renal disease, ESRD) na terapiji zamene bubrežne funkcije.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim (Child Pugh A) do umerenim (Child Pugh B) oštećenjem funkcije jetre. Abrocitinib je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim (Child Pugh C) oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3).

Stariji pacijenti

Za pacijente od 65 godina i starije, preporučena doza je 100 mg jednom dnevno (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Cibinqo kod dece mlađe od 12 godina još nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Lek Cibinqo je ispitivan kod adolescenata uzrasta od 12 do < 18 godina. Međutim, zbog nalaza na kostima kod mladih pacova (uporedivih sa čovekom u dobi od 3 meseca) (videti odeljak 5.3), potrebni su dodatni dugoročni podaci o adolescentima koji još rastu da bi se zaključilo da li koristi prevazilaze rizike. Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2.

Način primene

Ovaj lek se uzima oralno jednom dnevno uz obrok ili nezavisno od njega u približno isto vreme svakog dana.

Kod pacijenata koji imaju mučninu, uzimanje tableta uz obrok može ublažiti mučninu.

Tablete treba progutati cele sa vodom i ne treba ih deliti, drobiti ili žvakati jer takvi načini primene nisu ispitani u kliničkim studijama.

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Aktivne ozbiljne sistemske infekcije, uključujući tuberkulozu (TB) (videti odeljak 4.4).
Teško oštećenje funkcije jetre (videti odeljak 4.2).
Trudnoća i dojenje (videti odeljak 4.6).

Posebna upozorenja

Abrocitinib treba primenjivati samo ako nisu dostupne druge odgovarajuće terapijske opcije kod pacijenata:

starosti 65 godina i više;
sa istorijom aterosklerotskih kardiovaskularnih bolesti ili drugih faktora rizika za kardiovaskularne bolesti (kao što su aktivni ili bivši dugogodišnji pušači);
sa faktorima rizika za maligne bolesti (npr. trenutni malignitet ili istorija maligniteta)

Infekcije/ozbiljne infekcije

Kod pacijenata koji su primali abrocitinib prijavljene su ozbiljne infekcije. Najčešće ozbiljne infekcije u kliničkim studijama bile su herpes simpleks, herpes zoster i pneumonija (videti odeljak 4.8).

Pošto postoji veća incidencija infekcija kod starijih i dijabetičara uopšte, potreban je oprez pri lečenju starijih osoba i pacijenata sa dijabetesom. Kod pacijenata od 65 godina i starijih, abrocitinib treba koristiti samo ako nema drugih dostupnih odgovarajućih terapijskih opcija (videti odeljak 4.2).

Lečenje se ne sme započeti kod pacijenata sa aktivnom, ozbiljnom sistemskom infekcijom (videti odeljak 4.3).

Pre započinjanja terapije abrocitinibom treba razmotriti rizike i koristi od terapije za pacijente:

sa hroničnom ili rekurentnom (ponavljajućom) infekcijom,
koji su bili izloženi tuberkulozi,
koji su u anamnezi imali ozbiljne ili oportunističke infekcije,
koji su boravili u područijima endemske tuberkuloze, endemske mikoze ili su putovali tamo; ili
koji imaju primarne bolesti koje mogu da predstavljaju predispoziciju za infekciju.

Pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočila pojava znakova i simptoma infekcije za vreme, kao i nakon terapije abrocitinibom. Pacijenta, kod koga se razvije nova infekcija tokom lečenja, treba podvrgnuti hitnom i potpunom postupku postavljanja dijagnoze i treba započeti odgovarajuću antimikrobnu terapiju. Pacijenta treba pažljivo pratiti i terapiju treba privremeno prekinuti ako ne reaguje na standardnu terapiju.

Tuberkuloza

Tuberkuloza je uočena kod pacijenata u kliničkim studijama sa abrocitinibom. Pacijente treba pregledati i uraditi odgovarajueće analize zbog moguće pojave tuberkuloze pre početka lečenja i treba razmotriti godišnje preglede pacijenata u izrazito endemskim područijima za tuberkulozu. Abrocitinib se ne sme davati pacijentima sa aktivnom tuberkulozom (videti odeljak 4.3). Kod pacijenata sa novom dijagnozom latentne tuberkuloze ili prethodno nelečene latentne tuberkuloze, preventivnu terapiju latentne tuberkuloze treba započeti pre početka lečenja.

Ponovna aktivacija virusa

Ponovna aktivacija virusa, uključujući reaktivaciju virusa herpesa (npr. herpes zoster, herpes simpleks), prijavljena je u kliničkim studijama (videti odeljak 4.8). Stopa infekcija herpes zosterom bila je veća kod pacijenata koji su primali 200 mg abrocitiniba, starosti 65 godina ili više, sa infekcijom herpes zoster u anamnezi, sa potvrđenim ALC < 1 × 10³/mm³ pre događaja i pacijenata sa teškim atopijskim dermatitisom na početku ispitivanja (videti odeljak 4.8). Ako se kod pacijenta razvije herpes zoster, treba razmotriti privremeni prekid lečenja dok se bolest ne povuče.

Screening na virusni hepatitis treba sprovoditi u skladu sa kliničkim smernicama pre započinjanja terapije i tokom terapije. Pacijenti sa dokazima o aktivnoj infekciji hepatitisom B ili hepatitisom C (pozitivni PCR test na hepatitis C) bili su isključeni iz kliničkih studija (videti odeljak 5.2). Pacijenti koji su bili negativni na površinski antigen hepatitisa B, pozitivni na antitela na jezgro hepatitisa B i pozitivni na površinska antitela na hepatitis B ispitivani su radi uočavanja DNK virusa hepatitisa B (engl. Hepatitis B virus, HBV). Pacijenti koji su imali HBV DNK iznad donje granice kvantifikacije (engl. lower limit of quantification, LLQ) bili su isključeni. Pacijenti koji su bili negativni na HBV DNK ili je koncentarcija bila ispod LLQ mogli su da započnu lečenje; kod takvih pacijenata je praćena koncentracija HBV DNK. Ako se otkrije HBV DNK, potrebno je konsultovati lekara specijalistu za bolesti jetre (hepatologa).

Vakcinacija

Nema dostupnih podataka o odgovoru na vakcinaciju kod pacijenata koji primaju abrocitinib. Treba izbegavati upotrebu živih, atenuisanih vakcina tokom ili neposredno pre terapije. Pre početka lečenja ovim lekom, preporučuje se da pacijenti budu kompletno imunizovani, uključujući profilaktičku vakcinaciju protiv herpesa zoster, u skladu sa važećim smernicama za imunizaciju.

Venska tromboembolija (VTE)

Prijavljeni su događaji tromboze dubokih vena (engl. deep venous thrombosis, DVT) i plućne embolije (PE) kod pacijenata koji su primali abrocitinib (videti odeljak 4.8).

U velikoj randomizovanoj aktivno kontrolisanoj studiji tofacitiniba (još jedan JAK inhibitor) kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom od 50 godina i starijih sa najmanje jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika, veća stopa VTE koja zavisi od doze uključujući trombozu dubokih vena (DVT) i plućnu emboliju (PE) primećena je kod upotrebe tofacitiniba u poređenju sa TNF inhibitorima.

Veća stopa VTE je primećena sa abrocitinibom pri primeni doze od 200 mg u poređenju sa primenom abrocitiniba u dozi od 100 mg.

Kod pacijenata sa faktorima rizika od kardiovaskularnih oboljenja ili maligniteta (videti takođe odeljak 4.4 „Veliki neželjeni kardiovaskularni događaji (MACE)“ i „Maligniteti“), abrocitinib treba koristiti samo ako ne postoje druge odgovarajuće terapijske opcije.

Kod pacijenata sa poznatim faktorima rizika za VTE, osim faktora rizika od kardiovaskularnih oboljenja ili maligniteta, abrocitinib treba koristiti sa oprezom. Faktori rizika za VTE, osim faktora rizika od kardiovaskularnih oboljenja ili maligniteta, uključuju prethodni VTE, pacijente koji su bili podvrgnuti velikoj hirurškoj intervenciji, imobilizaciju, upotrebu kombinovanih hormonskih kontraceptiva ili hormonske supstitucione terapije, nasledni poremećaj koagulacije.

Pacijente treba periodično ponovo procenjivati tokom lečenja abrocitinibom kako bi se procenile promene u riziku od VTE.

Odmah procenite pacijente sa znacima i simptomima VTE i prekinite sa primenom abrocitiniba kod pacijenata sa sumnjom na VTE, bez obzira na dozu.

Veliki neželjeni kardiovaskularni događaji (MACE)

Događaji MACE su primećeni kod pacijenata koji su uzimali abrocitinib.

U velikoj randomizovanoj aktivno kontrolisanoj studiji za tofacitinib (još jedan JAK inhibitor) kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom od 50 godina i starijih sa najmanje jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika, veća stopa pojave velikih neželjenih kardiovaskularnih događaja (MACE), definisanih kao kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda (MI) bez smrtnog ishoda i moždani udar bez smrtnog ishoda, primećena je tokom primene tofacitiniba u poređenju sa TNF inhibitorima.

Stoga, kod pacijenata od 65 godina i starijih, pacijenata koji su aktivni ili bivši dugogodišnji pušači, i pacijenata sa istorijom aterosklerotskih kardiovaskularnih bolesti ili nekih drugih kardiovaskularnih faktora rizika, abrocitinib treba koristiti samo ako ne postoje druge odgovarajuće terapijske opcije.

Malignitet (isključujući nemelanomski kancer kože [engl. non-melanoma skin cancer, NMSC])

Limfom i ostali maligni tumori su prijavljeni kod pacijenata koji su primali JAK inhibitore, uključujući abrocitinib.

U velikoj randomizovanoj aktivno kontrolisanoj studiji za tofacitinib (još jedan JAK inhibitor) kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom od 50 godina i starijih sa najmanje jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika, veća je stopa maligniteta, posebno raka pluća, limfoma i nemelanomskog kancera kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC) primećena tokom upotrebe tofacitiniba u poređenju sa inhibitorima TNF.

Veća je stopa maligniteta (isključujući nemelanomski kancer kože, NMSC) primećena tokom upotrebe abrocitiniba u dozi od 200 mg u poređenju sa primenom abrocitiniba u dozi od 100 mg.

Kod pacijenata od 65 godina i starijih, pacijenata koji su aktivni ili bivši dugogodišnji pušači, ili pacijenata sa drugim faktorima rizika za maligne bolesti (npr. trenutno postoji malignitet ili malignitet u anamnezi), abrocitinib treba koristiti samo ako ne postoje druge odgovarajuće terapijske opcije.

Nemelanomski kancer kože

NMSC-i su prijavljeni kod pacijenata koji su primali abrocitinib. Periodični pregled kože se preporučuje svim pacijentima, a posebno onima koji su pod povećanim rizikom od kancera kože.

Izmenjene vrednosti hematoloških parametara

U kliničkim studijama su uočeni potvrđeni ALC < 0,5 × 10³/mm³ i broj trombocita < 50 × 10³/mm³ (videti odeljak 4.8) kod manje od 0,5% pacijenata. Lečenje abrocitinibom ne treba započeti kod pacijenata čiji je broj trombocita < 150 × 10³/mm³, ALC < 0,5 × 10³/mm³, ANC < 1,2 × 10³/mm³ ili koji imaju vrednost hemoglobina < 10 g/dL (videti odeljak 4.2). Potrebno je pratiti kompletnu krvnu sliku 4 nedelje nakon početka terapije i nakon toga u skladu sa rutinskim praćenjem pacijenata (videti tabelu 1).

Lipidi

Prijavljeno je dozno zavisno povećanje parametara lipidnog statusa u krvi kod pacijenata lečenih abrocitinibom u poređenju sa placebom (videti odeljak 4.8). Parametre lipidnog statusa treba proceniti približno 4 nedelje nakon početka terapije i nakon toga u skladu sa rizikom od kardiovaskularnih bolesti kod pacijenta (videti tabelu 1). Efekat ovih povećanja parametara lipidnog statusa na kardiovaskularni morbiditet i mortalitet nije utvrđen. Pacijente sa izmenjenim vrednostima parametara lipidnog statusa treba dalje pratiti i lečiti u skladu sa kliničkim smernicama, zbog poznatih kardiovaskularnih rizika povezanih sa hiperlipidemijom.

Stariji pacijenti

Bezbednosni profil uočen kod starijih pacijenata bio je sličan onom kod odrasle populacije sa sledećim izuzecima: veći procenat pacijenata od 65 godina i starijih prekinuo je kliničke studije i bila je veća verovatnoća da će imati ozbiljne neželjene reakcije u poređenju sa mlađim pacijentima; kod pacijenata starosti 65 godina i starijih bila je veća verovatnoća da se razvije mala vrednost trombocita i ALC; stopa incidencije za herpes zoster kod pacijenata stsrosti 65 godina i starijih bila je veća nego kod mlađih pacijenata (videti odeljak 4.8). Za pacijente starije od 75 godina postoje ograničeni podaci.

Upotreba kod pacijenata od 65 godina i starijih

Uzimajući u obzir povećan rizik od MACE, maligniteta, ozbiljnih infekcija i mortaliteta od svih uzroka kod pacijenata od 65 godina i starijih, kao što je primećeno u velikoj randomizovanoj studiji za tofacitinib (još jedan JAK inhibitor), abrocitinib treba koristiti kod ovih pacijenata samo ako ne postoje druge odgovarajuće terapijske opcije.

Imunosupresivna stanja ili lekovi

Pacijenti sa poremećajima imunodeficijencije ili srodnici prvog stepena sa naslednom imunodeficijencijom isključeni su iz kliničkih studija i nema informacija o takvim pacijentima.

Kombinacija sa biološkim imunomodulatorima, jakim imunosupresivima kao što su ciklosporin ili drugi inhibitori Janus kinase (JAK) nije proučavana. Ne preporučuje se njihova istovremena upotreba sa abrocitinibom, jer se ne može isključiti rizik od aditivne imunosupresije.

Pomoćne supstance

Lek Cibinquo sadrži laktozu, monohidrat.

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju da koriste ovaj lek.

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

Interakcije

Lista interakcija

Dodaj u interakcije

Potencijal drugih lekova da utiču na farmakokinetiku abrocitiniba

Abrocitinib se uglavnom metaboliše enzimima CYP2C19 i CYP2C9 i u manjoj meri enzimima CYP3A4 i CYP2B6, a njegovi aktivni metaboliti se izlučuju putem bubrega i supstrati su transportera organskog anjona 3 (engl. organic anion transporter 3, OAT3). Zbog toga na izloženost abrocitinibu i/ili njegovim aktivnim metabolitima mogu uticati lekovi koji inhibiraju ili indukuju ove enzime i transportere. Prilagođavanja doze prema potrebi navedena su u odeljku 4.2.

Istovremena primena sa inhibitorima CYP2C19/CYP2C9

Kada je 100 mg abrocitiniba primenjeno istovremeno sa fluvoksaminom (snažan inhibitor CYP2C19 i umeren inhibitor CYP3A) ili flukonazolom (snažan inhibitor CYP2C19, umeren inhibitor CYP2C9 i CYP3A), stepen izloženosti aktivnog oblika abrocitiniba (videti odeljak 5.2) povećao se za 91%, odnosno 155% u poređenju sa primenom samo abrocitiniba (videti odeljak 4.2).

Istovremena primena sa induktorima CYP2C19/CYP2C9

Primena 200 mg abrocitiniba posle višestrukih doza rifampicina, snažnog induktora CYP enzima, dovela je do smanjenja izloženosti aktivnom obliku abrocitiniba za približno 56% (videti odeljak 4.2).

Istovremena primena sa inhibitorima OAT3

Kada je abrocitinib u dozi od 200 mg primenjen istovremeno sa probenecidom, inhibitorom OAT3, izloženost aktivnom obliku abrocitiniba povećala se za približno 66%. Ovo nije klinički značajno i nije potrebno prilagođavanje doze.

Istovremena primena sa proizvodima koji povećavaju pH želuca

Kada je 200 mg abrocitiniba primenjeno istovremeno sa 40 mg famotidina, antagoniste H2 receptora, izloženost aktivnom obliku abrocitiniba smanjila se za približno 35%. Efekat povećanja pH želuca antacidima ili inhibitorima protonske pumpe (omeprazol) na farmakokinetiku abrocitiniba nije proučavan i može biti sličan kao kod famotidina. Veću dozu abrocitiniba od 200 mg treba razmotriti kod pacijenata koji se istovremeno leče lekovima koji povećavaju pH u želucu jer oni mogu da smanje efikasnost abrocitiniba.

Mogućnost da abrocitinib utiče na farmakokinetiku drugih lekova

Nisu primećeni klinički značajni efekti abrocitiniba u ispitivanjima interakcije sa oralnim kontraceptivima (npr. etinil-estradiol/levonorgestrel).

In vitro, abrocitinib je inhibitor P glikoproteina (P-gp). Istovremena primena dabigatran-eteksilata (supstrata P-gp) sa jednom dozom abrocitiniba od 200 mg povećala je vrednosti PIK^inf i C^max dabigatrana za približno 53%, odnosno 40% u poređenju sa primenom bez abrocitiniba. Potreban je oprez kod istovremene upotrebe abrocitiniba sa dabigatranom. Uticaj abrocitiniba na farmakokinetiku drugih supstrata P-gp nije procenjen. Potreban je oprez, jer se mogu povećati koncentracije lekova sa uskim terapijskim indeksom koji su supstrati P-gp, kao što je digoksin.

In vitro, abrocitinib je inhibitor enzima CYP2C19. Istovremena primena 200 mg abrocitiniba jednom dnevno sa jednom dozom omeprazola od 10 mg povećala je vrednost PIK^inf omeprazola za oko 189% i C^max omeprazola za oko 134%, što ukazuje da je abrocitinib umereni inhibitor enzima CYP2C19. Potreban je oprez kada se istovremeno sa abrocitinibom koriste lekove sa uskim terapijskim indeksom koji se primarno metabolišu putem enzima CYP2C19 (npr. S-mefenitoin i klopidogrel). Za druge lekove koji se matabolišu putem enzima CYP2C19 može biti potrebno prilagođavanje doze u skladu

sa tekstom Sažetka karakteristika leka za te lekove (npr. citalopram, klobazam, escitalopram i selumetinib).

Istovremena primena 200 mg abrocitiniba jednom dnevno sa jednom dozom kofeina od 100 mg povećala je vrednost PIK^inf kofeina za 40% bez uticaja na C^max, što ukazuje da je abrocitinib blagi inhibitor enzima CYP1A2. Ne mogu se izvesti opšte preporuke za prilagođavanje doze.

Trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba savetovati da koriste efektivne kontraceptivne mere tokom lečenja i mesec dana nakon poslednje doze leka Cibinqo. Treba podsticati planiranje i prevenciju trudnoće za žene u reproduktivnom periodu.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primenu abrocitiniba kod trudnica ograničeni. Ispitivanja sprovedena na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost. Pokazalo se da abrocitinib izaziva embrio-fetalnu smrtnost kod skotnih pacova i kunića, promene skeleta kod fetusa skotnih pacova i kunića i da utiče na porođaj i peri/postnatalni razvoj kod pacova (videti odeljak 5.3). Lek Cibinqo je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Dojenje

Nema podataka o prisustvu abrocitiniba u majčinom mleku, uticajima na odojčad ili uticajima na proizvodnju mleka. Abrocitinib se izlučivao u mleko pacova u periodu laktacije. Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče i lek Cibinqo je kontraindikovan tokom dojenja (videti odeljak 4.3).

Plodnost

Na osnovu nalaza kod pacova, oralna primena leka Cibinqo može dovesti do privremenog smanjenja plodnosti kod ženki u reproduktivnom periodu. Efekti na plodnost ženki pacova bili su reverzibilni mesec dana nakon prestanka oralne primene abrocitiniba (videti odeljak 5.3).

Upravljanje vozilom

Lek Cibinqo nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su mučnina (15,1%), glavobolja (7,9%), akne (4,8%), herpes simpleks (4,2%), povećanje kreatin-fosfokinaze u krvi (3,8%), povraćanje (3,5%), vrtoglavica (3,4%) i bol u gornjem delu stomaka (2,2%). Najčešće ozbiljne neželjene reakcije bile su infekcije (0,3%) (videti odeljak 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Ukupno 3582 pacijenta su lečena abrocitinibom u kliničkim studijama atopijskog dermatitisa. Među njima 2784 pacijenta (što odgovara izloženosti 3006 pacijent-godina) je lečeno sa konstantnom dozom abrocitiniba od 100 mg (1023 pacijenta) ili 200 mg (1761 pacijent). Bilo je 1451 pacijent sa najmanje 48 nedelja izloženosti. Integrisano je pet placebom kontrolisanih studija (703 pacijenta koji su primali

dozu od 100 mg abrocitiniba jednom dnevno, 684 pacijenta koji su primali dozu od 200 mg abrocitiniba jednom dnevno i 438 pacijenata koji su primali placebo) da bi se procenila bezbednost abrocitiniba u poređenju sa placebom do 16 nedelja.

U tabeli 2 navedene su neželjene reakcije primećene u kliničkim studijama atopijskog dermatitisa, predstavljene prema klasi sistema organa i učestalosti, koristeći sledeće kategorije: veoma česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100 do < 1/10); povremene (≥ 1/1000 do < 1/100); retke (≥ 1/10.000 do < 1/1000); veoma retke (< 1/10.000). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane po opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 2. Neželjene reakcije

Klasa sistema organa	Veomačeste	Česte	Povremene
Infekcije i infestacije		Herpes simpleks^a Herpes zoster^b	Pneumonija
Poremećaji krvi i limfnogsistema			TrombocitopenijaLimfopenija
Poremećaji metabolizma i ishrane			Hiperlipidemija^c
Poremećaji nervnog sistema		GlavoboljaVrtoglavica
Vaskularni poremećaji			Venska tromboembolija^d
Gastrointestinalni poremećaji	Mučnina	PovraćanjeBol u gornjem delu abdomena
Poremećaji kože i potkožnogtkiva		Akne
Ispitivanja		Povećane vrednosti kreatin-fosfokinaza > 5 × ULN^e

Skraćenice: ULN – gornja granice referentne vrednosti (engl. upper limit of normal)

Herpes simpleks uključuje oralni herpes, oftalmološki herpes simpleks, genitalni herpes i herpes dermatitis.
Herpes zoster uključuje oftalmološki herpes zoster.
Hiperlipidemija uključuje dislipidemiju i hiperholesterolemiju.
Venska tromboembolija uključuje plućnu emboliju i trombozu dubokih vena.
Uključuje promene otkrivene tokom laboratorijskog praćenja (pogledajte tekst u nastavku).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Infekcije

U placebo kontrolisanim studijama, u trajanju do 16 nedelja, infekcije su prijavljene kod 27,4% pacijenata lečenih placebom i kod 34,9% i 34,8% pacijenata lečenih abrocitinibom u dozi od 100 mg, odnosno 200 mg. Većina infekcija je bila blaga ili umerena. Procenat pacijenata koji su prijavili neželjene reakcije povezane sa infekcijom u grupama koje su primale abrocitinib u dozama od 200 mg i 100 mg u poređenju sa placebom bio je: herpes simpleks (4,2% i 2,8% u odnosu na 1,4%), herpes zoster (1,2% i 0,6% u odnosu na 0%), pneumonija (0,1% i 0,1% u odnosu na 0%). Herpes simpleks je bio češći kod pacijenata sa istorijom herpes simpleksa ili eczema herpetikum. Većina herpes zoster događaja uključivala je samo jedan dermatom i nije bila ozbiljna. Većina oportunističkih infekcija bile su slučajevi herpes zostera (0,61 na 100 pacijent-godina u grupi koja je primala 100 mg abrocitiniba i 1,23 na 100 pacijent-godina u grupi koja je primala 200 mg abrocitiniba), od kojih su većinom bile multidermatomalne kutane infekcije koje nisu bile ozbiljne. Među svim pacijentima koji su lečeni u okviru kliničkih studija sa konstantnim dozama abrocitiniba od 100 mg ili 200 mg, uključujući dugoročni produžetak studije, stopa incidence herpes zostera kod pacijenata koji su lečeni sa 200 mg abrocitiniba (4,83 na 100 pacijent-godina) je bila veća nego kod pacijenata koji su lečeni sa 100 mg (2,39 na 100 pacijent-godina). Stopa incidence herpes zostera bila je takođe veća kod pacijenata starosti 65 godina i starijih (HR 3,68), kod pacijenata sa herpes zoster infekcijom u anamnezi (HR 3,61), pacijenata sa teškim atopijskim dermatitisom na početku (HR 1,28) i potvrđenim ALC < 1,0 × 10³/mm³ pre događaja herpes zoster infekcije (HR 1,84) (videti odeljak 4.4).

U placebo kontrolisanim studijama, u trajanju do 16 nedelja, stopa ozbiljnih infekcija bila je 1,81 na 100 pacijent-godina kod pacijenata lečenih placebom, 3,32 na 100 pacijent-godina kod pacijenata lečenih dozom od 100 mg i 1,12 na 100 pacijent-godina kod pacijenata lečenih dozom od 200 mg. Među svim pacijentima koji su lečeni konstantnim dozama abrocitiniba od 100 mg ili od 200 mg u kliničkim studijama, uključujući dugoročni produžetak studije, stopa ozbiljnih infekcija bila je 2,43 na 100 pacijent-godina kod osoba lečenih dozom od 100 mg i 2,46 na 100 pacijent-godina kod onih lečenih dozom od 200 mg. Najčešće prijavljene ozbiljne infekcije bile su herpes simpleks, herpes zoster i pneumonija (videti odeljak 4.4).

Venska tromboembolija

Među svim pacijentima koji su lečeni u okviru kliničkih studija sa konstantnim dozama abrocitiniba od 100 mg ili od 200 mg, uključujući dugoročni produžetak studije, stopa PE je bila 0,17 na 100 pacijent-godina za dozu od 200 mg i 0,08 na 100 pacijent-godina za dozu od 100 mg. Stopa DVT je bila 0,11 na 100 pacijent-godina u grupi za dozu od 200 mg i 0 na 100 pacijent-godina u grupi za dozu od 100 mg (videti odeljak 4.4).

Trombocitopenija

U placebo kontrolisanim studijama, u trajanju do 16 nedelja, lečenje je bilo povezano sa smanjenjem broja trombocita u zavisnosti od doze. Maksimalni efekti na trombocite primećeni su u roku od 4 nedelje, nakon čega se broj trombocita vratio na početnu vrednost uprkos nastavku terapije. Potvrđeni broj trombocita od < 50 × 10³/mm³ prijavljen je kod 0,1% pacijenata koji su bili izloženi dozi od 200 mg i kod 0 pacijenata lečenih dozom od 100 mg ili placebom. Među svim pacijentima koji su lečeni u okviru kliničkih studija sa konstantnim dozama abrocitiniba od 100 mg ili od 200 mg, uključujući dugoročni produžetak studije, incidenca potvrđenog broja trombocita od < 50 × 10³/mm³ je bila 0,17 na 100 pacijent-godina za dozu od 200 mg i 0 na 100 pacijent-godina za dozu od 100 mg, najveći broj se dogodio u 4. nedelji. Pacijenti starosti 65 i više godina su imali veću incidencu broja trombocita < 75 × 10³/mm³ (videti odeljak 4.4).

Limfopenija

U placebom kontrolisanim studijama, u trajanju do 16 nedelja, potvrđeni ALC < 0,5 × 10³/mm³ javio se kod 0,3% pacijenata lečenih dozom od 200 mg i kod 0% pacijenata lečenih dozom od 100 mg ili placebom. Oba slučaja su se desila u prve 4 nedelje od početka izlaganja. Među svim pacijentima koji su bili lečeni u okviru kliničkih studija sa konstantnim dozama abrocitiniba od 100 mg i od 200 mg, uključujući dugoročni produžetak studije, incidenca potvrđenog ALC < 0,5 × 10³/mm³ je bila 0,56 na 100 pacijent-godina za dozu od 200 mg i 0 na 100 pacijent-godina za dozu od 100 mg, najveća incidenca je bila kod pacijenata od 65 i više godina (videti odeljak 4.4).

Povišene vrednosti lipida

U placebom kontrolisanim studijama, u trajanju do 16 nedelja, došlo je do povećanja vrednosti lipoproteina niske gustine (engl. low-density lipoprotein, LDL), ukupnog holesterola i lipoproteina visoke gustine (engl. high-density lipoprotein, HDL) zavisnog od doze u odnosu na placebo tokom

4. nedelje, koji je ostao povišen sve do poslednje kontrole u periodu lečenja. Nije bilo značajne promene u odnosu LDL/HDL kod pacijenata lečenih abrocitinibom u odnosu na pacijente koji su primali placebo. Događaji povezani sa hiperlipidemijom desili su se kod 0,4% pacijenata koji su bili izloženi abrocitinibu u dozi od 100 mg, 0,6% pacijenata koji su bili izloženi dozi od 200 mg i 0% pacijenata koji su bili izloženi placebu (videti odeljak 4.4).

Povećane vrednosti kreatin-fosfokinaze

U placebo kontrolisanim studijama, u trajanju do 16 nedelja, došlo je do značajnog povećanja vrednosti kreatin-fosfokinaze (> 5 × ULN) kod 1,8% pacijenata lečenih placebom, 1,8% pacijenata koji su lečeni dozom od 100 mg, odnosno 3,8% pacijenata koji su lečeni dozom od 200 mg abrocitiniba. Većina povećanja je bila prolazna i nijedno nije dovelo do prekida terapje.

Mučnina

U placebo kontrolisanim studijama, u trajanju do 16 nedelja, mučnina je prijavljena kod 1,8% pacijenata lečenih placebom i kod 6,3% i 15,1% pacijenata lečenih abrocitinibom u dozi od 100 mg odnosno 200 mg. Do prekida terapije zbog mučnine došlo je kod 0,4% pacijenata lečenih

abrocitinibom. Među pacijentima sa mučninom, 63,5% pacijenata mučnina se pojavila u prvoj nedelji terapije. Medijana trajanja mučnine iznosila je 15 dana. Većina tih događaja bila je blage do umerene težine.

Pedijatrijska populacija

Ukupno 635 adolescenata (uzrasta od 12 do manje od 18 godina) lečeno je abrocitinibom u kliničkim studijama atopijskog dermatitisa, što predstavlja izloženost od 851,5 pacijent-godina. Bezbednosni profil primećen kod adolescenata u kliničkim studijama atopijskog dermatitisa bio je sličan onom kod odrasle populacije.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Lek Cibinqo je primenjivan u kliničkim studijama do jedne oralne doze od 800 mg i 400 mg dnevno tokom 28 dana. Neželjene reakcije su bile uporedive s onima koje su primećene pri manjim dozama i nisu identifikovane specifične toksičnosti. U slučaju prekomerne doze, preporučuje se da se pacijent prati kako bi se uočili znaci i simptomi neželjenih reakcija (videti odeljak 4.8). Lečenje treba da bude simptomatsko i suportivno. Ne postoji određeni antidot za predoziranje ovim lekom.

Podaci o farmakokinetici jedne oralne dozu do 800 mg uključujući ovu dozu, kod zdravih odraslih dobrovoljaca, ukazuju na to da se očekuje da će više od 90% primenjene doze biti eliminisano u roku od 48 sati.

Farmakološki podaci - Cibinqo 100mg

Farmakodinamika

Farmakoterapijska grupa: Ostali dermatološki preparati, agensi za atopijski dermatitis, isključujući kortikosteroide;

ATC šifra: D11AH08 Mehanizam dejstva

Abrocitinib je inhibitor janus kinaze (JAK) 1. JAK su intraćelijski enzimi koji prenose signale koji proizilaze iz interakcije citokina ili receptora faktora rasta na ćelijskoj membrani da bi uticali na ćelijske procese hematopoeze i funkciju imunih ćelija. JAK fosforilišu i aktiviraju prenosnike signala i aktivatore transkripcije (engl. Signal Transducers and Activators of Transcription, STAT) koji moduliraju intraćelijsku aktivnost uključujući ekspresiju gena. Inhibicija JAK 1 modulira signalne puteve sprečavanjem fosforilacije i aktivacije STAT.

U biohemijskim testovima, abrocitinib je selektivan za JAK1 u odnosu na druga 3 JAK izoforma, JAK2 (28 puta), JAK3 (> 340 puta) i tirozin kinazu 2 (TYK2, 43 puta). U ćelijskom okruženju, on prvenstveno inhibira fosforilaciju STAT indukovanu citokinima, preko signalnih parova koji uključuju JAK1 i zadržava signalizaciju JAK2/JAK2 ili JAK2/TYK2 parovima. Značajnost selektivne enzimske inhibicije specifičnih JAK enzima za klinički efekat trenutno nije poznata.

Farmakodinamska dejstva

Klinički biomarkeri

Terapija abrocitinibom je bila povezana sa dozno zavisnim smanjenjem koncentracije biomarkera inflamacije u serumu kod atopijskog dermatitisa [interleukin-31 (IL-31), interleukin-22 (IL-22), broj eozinofila, i timus i aktivacijom regulisan hemokin (engl. thymus and activation-regulated chemokine, TARC)], JAK1 signalizacija [broj ćelija ubica (engl. natural killer, NK) i interferonom gama indukovani protein 10 (IP-10)] ili oboje [C-reaktivni protein visoke osetljivosti (engl. high sensitivity C-reactive protein, hsCRP)]. Ove promene su bile reverzibilne nakon prekida terapije.

Prosečan apsolutni broj limfocita povećao se za 2 nedelje nakon početka lečenja abrocitinibom i vratio se na početnu vrednost do 9. meseca lečenja. Većina pacijenata je održavala ALC unutar referentnog opsega. Terapija abrocitinibom je bila je povezana sa povećanjem broja B ćelija u zavisnosti od doze i smanjenjem broja NK ćelija u zavisnosti od doze. Klinički značaj ovih promena u broju B ćelija i NK ćelija nije poznat.

Srčana elektrofiziologija

Efekat abrocitiniba na QTc interval ispitan je kod ispitanika koji su primili jednu supraterapijsku dozu abrocitiniba od 600 mg u placebo i pozitivno kontrolisanoj studiji QT. Primećen je efekat abrocitiniba na produženje QTc zavistan od koncentracije; srednja vrednost (90% interval pouzdanosti) za povećanje QTc intervala bila je 6,0 (4,52, 7,49) ms, što ukazuje na to da nema klinički značajnog efekta abrocitiniba na QTc interval u ispitivanoj dozi.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost i bezbednost abrocitiniba kao monoterapije i u kombinaciji sa osnovnim topikalnim lekovima tokom 12–16 nedelja procenjene su kod 1616 pacijenata u tri pivotalne randomizovane, dvostruko slepe, placebo kontrolisane studije faze 3 (MONO-1, MONO-2 i COMPARE). Pored toga, efikasnost i bezbednost abrocitiniba kao monoterapije tokom 52 nedelje (sa opcijom terapije za brzo ublažavanje simptoma kod pacijenata kod kojih dođe do ponovne pojave simptoma) procenjene su kod 1233 pacijenta u okviru dvostruko slepe, placebom kontrolisane studije indukcije sa randomizovanim ukidanjem terapije faze 3 (REGIMEN). Pacijenti u ove 4 studije imali su 12 godina i više, sa umerenim do teškim atopijskim dermatitisom, kao što je definisano rezultatom Globalne procene istraživača (engl. Investigator’s Global Assessment, IGA) ≥ 3, indeksom područja i težine ekcema (engl. Eczema Area and Severity Index, EASI) ≥ 16, zahvaćenošću površine tela ≥ 10% i numeričkom skalom za ocenjivanje pika pruritusa (engl. Peak Pruritus Numerical Rating Scale, PP-NRS) ≥ 4 na početku pre randomizacije. Pacijenti koji su prethodno imali neadekvatan odgovor, za koje lokalna terapija nije medicinski preporučljiva ili koji su primali sistemske terapije, bili su pogodni za uključivanje. Svi pacijenti koji su završili glavnu studiju bili su pogodni da se uključe u dugoročni produžetak studije EXTEND.

Osnovne karakteristike

U placebo kontrolisanim studijama (MONO-1, MONO-2, COMPARE) i otvorenoj indukcionoj, randomizovanoj studiji sa ukidanjem terapije (REGIMEN), u svim lečenim grupama žene su predstavljale 41,4% do 51,1%, 59,3% do 77,8% su bili pripadnici bele rase, 15,0% do 33,0% Azijati i 4,1% do 8,3% pripadnici crne rase, a srednja vrednost životne dobi bila je od 32,1 do 37,7 godina. Ukupno 134 pacijenta starosti 65 i više godina su bili uključena u ove studije. U ovim studijama, 32,2% do 40,8% osoba imalo je početnu vrednost IGA od 4 (teški atopijski dermatitis), a 41,4% do 59,5% pacijenata prethodno je primilo sistemsku terapiju za atopijski dermatitis. Osnovni srednji EASI rezultat bio je u rasponu od 28,5 do 30,9, osnovni PP-NRS je bio od 7,0 do 7,3, a osnovni

dermatološki indeks kvaliteta života (engl. Dermatology Life Quality Index, DLQI) u rasponu od 14,4 do 16,0.

Klinički odgovor

Dvanaestonedeljne studije monoterapije (MONO-1, MONO-2) i šesnaestonedeljne studije kombinovane terapije (COMPARE)

Značajno veći procenat pacijenata postigao je oba primarna parametra praćenja IGA 0 ili 1 i/ili EASI-75 dozom od 100 mg ili 200 mg abrocitiniba jednom dnevno u poređenju sa placebom u 12. ili

16. nedelji (videti tabelu 3 i tabelu 4).

Značajno veći procenat pacijenata postigao je poboljšanje od najmanje 4 boda na PP-NRS dozom od 100 mg ili 200 mg abrocitiniba jednom dnevno u poređenju sa placebom. Ovo poboljšanje je primećeno već u 2. nedelji i trajalo je sve do 12. nedelje (slika 1).

U studiji COMPARE superiornost abrocitiniba u dozi od 200 mg u poređenju sa dupilumabom u 2. nedelji pokazana je za procenat pacijenata koji su postigli poboljšanje od najmanje 4 boda na PP-NRS sa značajno boljim odgovorima vezanim za svrab koji su uočeni već 4. dana nakon prve doze.

Efekti lečenja u podgrupama (npr. telesna masa, starost, pol, rasa i prethodni sistemski imunosupresivni tretman) u studijama MONO-1, MONO-2 i COMPARE bili su u skladu sa rezultatima u ukupnoj studijskoj populaciji.

Tabela 3. Rezultati efikasnosti abrocitiniba u monoterapiji u 12. nedelji

	MONO-1d			MONO-2d
	12. nedelja			12. nedelja
	Monoterapija abrocitinibom		placebo N = 77	Monoterapija abrocitinibom		placebo N = 78
	200 mg QDN = 154	100 mg QDN = 156	placebo N = 77	200 mg QDN = 155	100 mg QDN = 158	placebo N = 78
	% pacijenata sa odgovorom (95% CI)
IGA 0 ili 1^a	43,8^e(35,9; 51,7)	23,7^e(17,0; 30,4)	7,9(1,8; 14,0)	38,1^e(30,4; 45,7)	28,4^e(21,3; 35,5)	9,1(2,7; 15,5)
EASI-75^b	62,7^e(55,1; 70,4)	39,7^e(32,1; 47,4)	11,8(4,6; 19,1)	61,0^e(53,3; 68,7)	44,5^e(36,7; 52,3)	10,4(3,6; 17,2)
PP-NRS4^c	57,2^e(48,8; 65,6)	37,7^e(29,2; 46,3)	15,3(6,6; 24,0)	55,3^e(47,2; 63,5)	45,2^e(37,1, 53,3)	11,5(4,1; 19,0)

Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; EASI = indeks područja i težine ekcema (engl. Eczema Area and Severity Index); IGA = globalna procena istraživača (engl. Investigator’s Global Assessment); N = broj randomizovanih pacijenata; PP-NRS = numerička skala ocenjivanja pika pruritusa (engl. Peak Pruritus Numerical Rating Scale); QD = jednom dnevno.

Pacijenti sa odgovorom prema IGA su oni kod kojih je IGA skor bio jasan (0) ili gotovo jasan (1) (na skali od 5 poena) i smanjenjem u odnosu na početnu vrednost od ≥ 2 poena.
Pacijenti sa odgovorom EASI-75 su oni kod kojih je došlo do ≥75% poboljšanja EASI ocene u odnosu na početnu vrednost.
Pacijenti sa odgovorom PP-NRS4 su oni kod kojih je došlo do poboljšanja PP-NRS od ≥ 4 boda u odnosu na početnu vrednost.
Abrocitinib primenjen kao monoterapija.
Statistički značajno sa prilagođavanjem zbog multipliciteta u odnosu na placebo.

Tabela 4. Rezultati efikasnosti abrocitiniba u kombinaciji sa topikalnom terapijom tokom

12. i 16. nedelje

	COMPAREd
	12. nedelja				16. nedelja
	Abrocitinib +topikalna terapija		placebo + topikalna terapija N = 131	DUP +topikalna terapija N = 243	Abrocitinib +topikalna terapija		placebo + topikalna terapija N = 131	DUP +topikalna terapija N = 243
	200 mg QDN = 226	100 mg QDN = 238	placebo + topikalna terapija N = 131	DUP +topikalna terapija N = 243	200 mg QDN = 226	100 mg QDN = 238	placebo + topikalna terapija N = 131	DUP +topikalna terapija N = 243
	% pacijenata sa odgovorom (95% CI)
IGA 0 ili 1^a	48,4^e (41,8; 5,0)	36,6^e (30,4; 42,8)	14,0(8,0; 19,9)	36,5(30,4; 42,6)	47,5^e (40,9; 54,1)	34,8^e (28,6; 40,9)	12,9(7,0; 18,8)	38,8(32,5, 45,1)
EASI-75^b	70,3^e(64,3; 6,4)	58,7^e(52,4; 65,0)	27,1(19,5; 34,8)	58,1(51,9; 64,3)	71,0^e(65,1; 77,0)	60,3^e(53,9; 66,6)	30,6(22,5; 38,8)	65,5(59,4; 71,6)
PP-NRS4^c	63,1(56,7; 9,6)	47,5(40,9: 54,1)	28,9(20,8: 37,0)	54,5(47,9: 61,0)	62,8(55,6: 70,0)	47,0(39,5: 54,6)	28,7(19,6. 37,9)	57,1(50,1. 64,2)

Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; DUP = dupilumab; EASI = indeks područja i težine ekcema; IGA = globalna procena istraživača; N = broj randomizovanih pacijenata; PP-NRS = numerička skala ocenjivanja pika pruritusa; QD = jednom dnevno.

Pacijenti sa odgovorom prema IGA su oni kod kojih je IGA skor bio jasan (0) ili gotovo jasan (1) (na skali od 5 poena) i smanjenjem u odnosu na početnu vrednost od ≥ 2 poena.
Pacijenti sa odgovorom EASI-75 su oni kod kojih je došlo do ≥75% poboljšanja EASI ocene u odnosu na početnu vrednost.
Pacijenti sa odgovorom PP-NRS4 su oni kod kojih je došlo do poboljšanja PP-NRS od ≥ 4 boda u odnosu na početnu vrednost.
Abrocitinib primenjen u kombinaciji sa topikalnom terapijom.
Statistički značajno sa prilagođavanjem zbog multipliciteta u odnosu na placebo.

Procenat pacijenata koji su postigli PP-NRS4 tokom vremena u studijama MONO-1, MONO-2 i COMPARE prikazan je na slici 1.

Slika 1. Procenat pacijenata koji su postigli PP-NRS4 tokom vremena u studijama MONO- 1, MONO-2 i COMPARE

57,2

55,3

45,2

37,7

15,3

11,5

Nedelja

Placebo

Abrocitinib 100 mg QD

Nedelja

Abrocitinib 200 mg QD

Nedelja

Dupilumab 300 mg Q2W

MONO-1a MONO-2a COMPAREb

Ispitanici, % (95% interval pouzdanosti)

62,8

57,1

47,0

28,7

Skraćenice: PP-NRS = numerička skala ocenjivanja pika pruritusa; QD = jednom dnevno; Q2W = svake 2 nedelje.

Osobe sa odgovorom PP-NRS4 bili su pacijenti sa poboljšanjem PP-NRS od ≥ 4 boda u odnosu na početnu vrednost.

Abrocitinib korišćen kao monoterapija.
Abrocitinib korišćen u kombinaciji sa topikalnom terapijom.

* Statistički značajno sa prilagođavanjem zbog multipliciteta u odnosu na placebo.

** Statistički značajno sa prilagođavanjem zbog multipliciteta u odnosu na dupilumab.

Ishodi povezani sa zdravljem

I u studijama monoterapije (MONO-1 i MONO-2) i u studiji kombinovane terapije (COMPARE), abrocitinib je značajno poboljšao ishodekoje su prijavili pacijenti, uključujući svrab, spavanje (vizuelna analogna skala spavanja za procenu težine atopijskog dermatitisa; engl. SCORing for AD sleep visual analog scale, SCORAD sleep VAS), simptome atopijskog dermatitisa (upitnik POEM; engl. Patient-Oriented Eczema Measure, POEM), kvalitet života (indeks DLQI; engl. Dermatology Life Quality Index, DLQI) i simptome anksioznosti i depresije (skala HADS; engl. Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) koji nisu bili korigovani zbog multipliciteta, nakon 12 nedelja u poređenju sa placebom (videti tabelu 5).

Tabela 5. ishodi koje su prijavili pacijenti nakon monoterapije abrocitinibom i u kombinaciji sa topikalnom terapijom u 12. nedelji

	Monoterapija						Kombinovana terapija
	MONO-1			MONO-2			COMPARE
	200 mg QD	100 mg QD	placebo	200 mg QD	100 mg QD	placebo	200 mg QD+ topikalna terapija	100 mg QD+topikalna terapija	placebo + topikalna terapija
N	154	156	77	155	158	78	226	238	131
SCORAD sleepVAS, promena u odnosu na početnu vrednost(95% CI)	-3,7*(-4,2; -3,3)	-2,9*(-3,4; -2,5)	-1,6(-2,2; -1,0)	-3,8*(-4,2; -3,4)	-3,0*(-3,4;-2,6)	-2,1(-2,7; -1,5)	-4,6*(-4,9; -4,3)	-3,7*(-4,0; -3,4)	-2,4(-2,8; -2,0)
DLQIpoboljšanje u	72,6%*	67,2%*	43,6%	78,1%*	73,3%*	32,3%	86,4%*	74,7%*	56,5%

≥ 4 boda, % osoba saodgovorom
POEM, promena u odnosu na početnu vrednost(95% CI)	-10,6*(-11,8; -9,4)	-6,8*(-8,0; -5,6)	-3,7(-5,5; -1,9)	-11,0*(-12,1; -9,8)	-8,7*(-9,9, -7,5)	-3,6(-5,3; -1,9)	-12,6* (-13,6; -11,7)	-9,6* (-10,5; -8,6)	-5,1(-6,3, -3,9)
HADSanksioznost, promena u odnosu na početnu vrednost (95% CI)	-2,1*(-2,5; -1,6)	-1,6(-2,0; -1,1)	-1,0(-1,7; -0,4)	-1,7*(-2,2; -1,2)	-1,6* (-2,1; -1,1)	-0,6(-1,3; 0,2)	-1,6*(-2,0; -1,2)	-1,2*(-1,5; -0,8)	-0,4(-0,9, 0,1)
HADSdepresija, promena u odnosu na početnu vrednost (95% CI)	-1,8*(-2,2; -1,4)	-1,4*(-1,8; -0,9)	-0,2(-0,8; 0,4)	-1,4*(-1,8; -1,0)	-1,0* (-1,5; -0,6)	0,3(-0,3; 0,9)	-1,6*(-1,9; -1,2)	-1,3*(-1,6; -0,9)	-0,3(-0,7; 0,2)

CI = interval pouzdanosti; DLQI = dermatološki indeks kvaliteta života; HADS = bolnička skala anksioznosti i depresije; N = broj randomizovanih pacijenata; POEM = procena ekcema od strane pacijenta; QD = jednom dnevno; SCORAD = rezultat za atopijski dermatitis; VAS = vizuelna analogna skala.

*Statistički značajno bez prilagođavanja zbog multipliciteta

Otvorena studija indukcije sa randomizovanim ukidanjem terapije (REGIMEN)

Ukupno 1233 pacijenta primala su abrocitinib od 200 mg jednom dnevno u otvorenoj studiji u toku faze indukcije tokom 12 nedelja. Među tim pacijentima, 798 pacijenata (64,7%) ispunilo je kriterijume odgovora (definisane kao postizanje IGA [0 ili 1] odgovora i EASI-75) i bili su randomizovani na placebo grupu (267 pacijenata), grupu koja je primala abrocitinib u dozi od 100 mg jednom dnevno (265 pacijenata) ili grupu koja je primala abrocitinib u dozi od 200 mg jednom dnevno (266 pacijenata).

Kontinuirano lečenje (kontinuirana primena 200 mg) i indukciona terapija održavanja (200 mg tokom 12 nedelja nakon čega je primenjeno 100 mg) sprečili su ponovnu pojavu simptoma sa verovatnoćom od 81,1% odnosno 57,4% u odnosu na 19,1% među pacijentima koji su se povukli iz terapije (randomizovani na placebo) posle 12 nedelja indukcije. Trista pedeset i jedan (351) pacijent, uključujući 16,2% onih koji su primali dozu od 200 mg, 39,2% onih na 100 mg i 76,4% pacijenata koji su dobijali placebo, primio je lek za ublažavanje simptoma u vidu 200 mg abrocitiniba u kombinaciji sa lokalnom terapijom.

Placebo (ponovna pojava simptoma = 207)

Abrocitinib od 100 mg (ponovna pojava simptoma = 105) Abrocitinib od 200 mg (ponovna pojava simptoma = 44)

80,9% 42,6% 18,9% Vreme do protokolom definisane ponovne pojave simptoma (dani) Mogućnost protokolom definisane ponovne pojave simptoma, %

Slika 2. Vreme do protokolom definisane ponovne pojave simptoma

Abrocitinib primenjen kao monoterapija.

Protokolom definisana ponovna pojava simptoma = gubitak od najmanje 50% EASI odgovora u 12. nedelji i IGA rezultat 2 ili više.

Multipliciranošću kontrolisan p < 0,0001 200 mg u odnosu na placebo; 100 mg u odnosu na placebo; 200 mg u odnosu na 100 mg.

Dugoročna efikasnost

Pacijenti koji ispunjavaju uslove i završili su ceo period lečenja kvalifikacione glavne studije (npr. MONO-1, MONO-2, COMPARE, REGIMEN) razmatrani su za uključivanje u dugoročni produžetak studije EXTEND. U EXTEND studiji pacijenti su primali abrocitinib sa osnovnom topikalnom terapijom ili bez nje. Pacijenti koji su prethodno bili randomizovani da primaju 100 mg ili 200 mg jednom dnevno u glavnim studijama nastavili su sa istom dozom i u studiji EXTEND. U studiji EXTEND pacijenti su primali dvostruko slepu terapiju dok se glavna studija nije završila, nakon čega su pacijenti primali jednostruko slepu terapiju (raspodela lečenja je otkrivena istraživačima, ali ne i pacijentima).

Među pacijentima koji su postigli odgovor nakon 12 nedelja lečenja i uvedeni u EXTEND, većina pacijenata je zadržala svoj odgovor sve do 96. nedelje kumulativnog lečenja za obe doze abrocitiniba [64% i 72% za IGA (0 ili 1) odgovor, 87% i 90% za EASI-75 i 75% i 80% za PP-NRS4 sa dozom od 100 mg jednom dnevno odnosno 200 mg jednom dnevno].

Među pacijentima koji nisu postigli odgovor nakon 12 nedelja lečenja i koji su ušli u EXTEND, deo pacijenata je postigao odgovor sa kasnim početkom do 24. nedelje (od početne vrednosti) nastavka lečenja abrocitinibom [25% i 29% za IGA (0 ili 1) odgovor i 50% i 57% za EASI-75 sa dozom od 100 mg jednom dnevno odnosno 200 mg jednom dnevno]. Pacijenti koji su postigli delimičan odgovor u 12. nedelji imali su veću verovatnoću od onih koji nisu imali odgovor u 12. nedelji da postignu korist od lečenja u 24. nedelji.

Pacijenti koji su primili dupilumab u studiji COMPARE i nakon toga su ušli u EXTEND randomizovani su da primaju 100 mg ili 200 mg abrocitiniba jednom dnevno nakon uvođenja u EXTEND. Među onima koji nisu odgovorili na dupilumab, značajan deo pacijenata je postigao odgovor 12 nedelja nakon prelaska na abrocitinib [34% i 47% za IGA (0 ili 1) odgovor i 68% i 80% za EASI-75 sa dozom od 100 mg jednom dnevno odnosno sa dozom od 200 mg jednom dnevno].

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja abrocitiniba u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u lečenju atopijskog dermatitisa (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Efikasnost i bezbednost abrocitiniba kao monoterapije procenjena je u dve randomizovane, dvostruko slepe, placebom kontrolisane studije faze 3 (MONO-1, MONO-2) koje su uključivale 124 pacijenta starosti od 12 do manje od 18 godina. Efikasnost i bezbednost takođe su procenjene u otvorenoj indukcionoj, randomizovanoj studiji sa ukidanjem terapije (REGIMEN), koja je uključivala 246 pacijenata koji su imali od 12 do manje od 18 godina. U tim studijama rezultati u podgrupi adolescenata bili su u skladu sa rezultatima u ukupnoj ispitivanoj populaciji.

Efikasnost i bezbednost abrocitiniba u kombinaciji sa osnovnom topikalnom terapijom lekovima procenjeni su u randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji faze 3 (TEEN). Studija je obuhvatila 287 pacijenata koji su imali od 12 do manje od 18 godina sa umerenim do teškim atopijskim dermatitisom, kao što je definisano IGA skorom ≥ 3, EASI skorom ≥ 16, zahvaćenošću površine tela ≥ 10% i PP-NRS ≥ 4 pri početnom pregledu pre randomizacije. Pacijenti koji su prethodno imali neadekvatan odgovor ili koji su primali sistemsku terapiju, bili su pogodni za uključivanje.

Osnovne karakteristike

U studiji TEEN, u svim grupama lečenja, 49,1% su bile žene, 56,1% su bili pripadnici bele rase, 33,0% su bili Azijati i 6,0% su bili pripadnici crne rase. Medijana životne dobi je bila 15 godina, a procenat pacijenata sa teškim atopijskim dermatitisom (IGA od 4) bio je 38,6%.

Tabela 6. Rezultati efikasnosti kod adolescenata u studiji TEEN

	TEENd
	Abrocitinib		placebo N = 96
	200 mg QDN = 96	100 mg QDN = 95	placebo N = 96
IGA 0 ili 1^a% pacijenata sa odgovorom (95% CI)	46,2^e (36,1; 56,4)	41,6^e (31,3; 51,8)	24,5(15,8; 33,2)
EASI-75^b% pacijenata sa odgovorom (95% CI)	72,0^e (62,9; 81,2)	68,5^e (58,9; 78,2)	41,5(31,5; 51,4)
PP-NRS4^c% pacijenata sa odgovorom (95% CI)	55,4^e (44,1; 66,7)	52,6^e (41,4; 63,9)	29,8(20,0; 39,5)

Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; EASI = indeks područja i težine ekcema; IGA = globalna procena istraživača; N = broj randomizovanih pacijenata; PP-NRS = numerička skala ocenjivanja pika pruritusa; QD = jednom dnevno.

Pacijenti sa odgovorom prema IGA su oni kod kojih je IGA skor bio jasan (0) ili gotovo jasan (1) (na skali od 5 poena) i smanjenjem u odnosu na početnu vrednost od ≥ 2 poena.
Pacijenti sa odgovorom EASI-75 su oni kod kojih je došlo do ≥75% poboljšanja EASI ocene u odnosu na početnu vrednost.
Pacijenti sa odgovorom PP-NRS4 su oni kod kojih je došlo do poboljšanja PP-NRS od ≥ 4 boda u odnosu na početnu vrednost.
Abrocitinib primenjen u kombinaciji sa topikalnom terapijom.
Statistički značajno sa prilagođavanjem zbog multipliciteta u odnosu na placebo.

Farmakokinetika

Resorpcija

Abrocitinib se dobro resorbuje sa preko 91% obima resorpcije nakon oralne primene i apsolutnom oralnom bioraspoloživosti od približno 60%. Resorpcija nakon oralne primene abrocitiniba je brza i maksimalne koncentracije u plazmi se postižu u roku od 1 sat. Koncentracije abrocitiniba u plazmi u stanju ravnoteže postižu se u roku od 48 sati nakon primene jednom dnevno. Vrednosti C^max i PIK abrocitiniba povećali su se proporcionalno dozi do 200 mg. Istovremena primena abrocitiniba sa obrokom sa visokim sadržajem masti nije imala klinički značajan uticaj na izloženost abrocitinibu (vrednosti PIK i C^max povećale su se za približno 26% odnosno 29%, a T^max je produžen za 2 sata). U kliničkim studijama, abrocitinib je primenjivan nezavisno od obroka (videti odeljak 4.2).

Distribucija

Nakon intravenske primene, zapremina distribucije abrocitiniba iznosi oko 100 L. Približno 64%, 37% i 29% cirkulišućeg abrocitiniba i njegovih aktivnih metabolita M1 odnosno M2 vezuju se za proteine plazme. Abrocitinib i njegovi aktivni metaboliti podjednako se distribuiraju između crvenih krvnih zrnaca i plazme.

Biotransformacija

In vitro abrocitinib se metaboliše preko više CYP enzima, CYP2C19 (~53%), CYP2C9 (~30%), CYP3A4 (~11%) i CYP2B6 (~6%). U radioaktivno obeleženoj studiji sprovedenoj kod ljudi, abrocitinib je bio najzastupljenija cirkulišuća vrsta, sa uglavnom 3 polarna mono-hidroksilovana metabolita identifikovana kao M1 (3-hidroksipropil), M2 (2-hidroksipropil) i M4 (pirolidinon pirimidin). U stanju ravnoteže, M2 i M4 su glavni metaboliti, a M1 je manje zastupljeni metabolit. Od 3 metabolita u cirkulaciji, M1 i M2 imaju slične JAK inhibitorne profile kao abrocitinib, dok je M4 bio farmakološki neaktivan. Farmakološka aktivnost abrocitiniba može se pripisati nevezanoj frakciji osnovnog molekula (~60%), kao i M1 (~10%) i M2 (~30%) u sistemskoj cirkulaciji. Aktivni oblik abrocitiniba predstavlja zbir nevezane frakcije abrocitiniba, M1 i M2, svaki izražen u molarnim jedinicama i prilagođen za relativne jačine.

Nisu primećeni klinički značajni uticaji abrocitiniba u studijama interakcije sa supstratima BCRP i OAT3 (npr. rosuvastatin), MATE1/2K (npr. metformin), CYP3A4 (npr. midazolam) i CYP2B6 (npr. efavirenz).

Eliminacija

Poluvreme eliminacije abrocitiniba je oko 5 sati. Abrocitinib se prvenstveno eliminiše mehanizmom metaboličkog klirensa, pri čemu se manje od 1% doze izlučuje urinom kao nepromenjena aktivna supstanca. Metaboliti abrocitiniba, M1, M2 i M4, izlučuju se pretežno urinom i supstrati su transportera OAT3.

Posebne populacije

Telesna masa, pol, genotip, rasa i životna dob

Telesna masa, pol, genotip CYP2C19/2C9, rasa i životna dob nisu imali klinički značajan uticaj na izloženost abrocitinibu (videti odeljak 4.2).

Adolescenti (uzrasta ≥ 12 do <18 godina)

Na osnovu farmakokinetičke populacione analize, nije bilo klinički značajne razlike u srednjoj izloženosti abrocitinibu u stanju dinamičke ravnoteže kod adolescenata u poređenju sa odraslima pri njihovoj uobičajenoj telesnoj masi.

Pedijatrijska populacija (uzrasta < 12 godina)

Studije interakcije su sprovedene samo kod odraslih. Farmakokinetika abrocitiniba kod dece mlađe od 12 godina još nije utvrđena (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

U studiji oštećenja funkcije bubrega, pacijenti sa teškim (eGFR < 30 mL/min) i umerenim (eGFR 30 do < 60 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega imali su približno 191% odnosno 110% povećanja vrednosti PIK^inf aktivnog oblika u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega (eGFR ≥ 90 mL/min) (videti odeljak 4.2). Farmakokinetika abrocitiniba nije utvrđena kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega, međutim, na osnovu rezultata uočenih u drugim grupama, očekuje se povećanje do 70% izloženosti aktivnom obliku kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 60 do < 90) mL/min). Povećanje do 70% nije klinički značajno jer su efikasnost i bezbednost abrocitiniba kod pacijenata sa atopijskim dermatitisom sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (n = 756) bili uporedivi sa onima kod opšte populacije u kliničkim studijama faze 2 i 3. eGFR kod pojedinačnih pacijenata procenjen je korišćenjem formule za modifikovanje ishrane kod bubrežnih bolesti (engl. Modification of Diet in Renal Disease, MDRD).

Abrocitinib nije ispitivan kod pacijenata sa ESRD koji su na terapiji zbog transplantacije bubrega (videti odeljak 4.2). U kliničkim studijama faze 3, abrocitinib nije procenjen kod pacijenata sa atopijskim dermatitisom sa početnim vrednostima klirensa kreatinina manjim od 40 mL/min.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa blagim (Child Pugh A) i umerenim (Child Pugh B) oštećenjem funkcije jetre imali su smanjenje od približno 4% odnosno povećanje od 15% vrednosti PIK^inf aktivnog oblika u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom jetre. Ove promene nisu klinički značajne i nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.2). U kliničkim ispitivanjima abrocitinib nije procenjen kod pacijenata sa teškim (Child Pugh C) oštećenjem funkcije jetre (pogledati odeljak 4.3) ili kod pacijenata pozitivnih na aktivni hepatitis B ili hepatitis C (videti odeljak 4.4).