Avelosartan® 50mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Avelosartan 50mg
-
Terapija esencijalne hipertenzije kod odraslih, dece i adolescenata uzrasta 6 – 18 godina.
-
Terapija bolesti bubrega kod odraslih pacijenata sa hipertenzijom i dijabetes melitusom tip 2 sa proteinurijom ≥ 0,5 g/dan, kao deo antihipertenzivne terapije (videti odeljke 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).
-
Terapija hronične srčane insuficijencije kod odraslih pacijenata kada primena inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitori) nije odgovarajuća zbog kontraindikacija ili loše podnošljivosti, naročito zbog kašlja. Pacijente sa srčanom insuficijencijom koji su stabilizovani pomoću terapije ACE inhibitorom ne prebacivati na terapiju losartanom. Potrebno je da pacijenti imaju ejekcionu frakciju leve komore ≤ 40% i da su klinički stabilni i na uspostavljenom terapijskom režimu za hroničnu srčanu insuficijenciju.
-
Smanjenje rizika od moždanog udara kod odraslih hipertenzivnih pacijenata sa potvrđenom hipertrofijom leve komore na EKG-u (videti odeljak 5.1 – deo „Rasa”u okviru podnaslova “LIFE” studija).
Napomena:
Lek Avelosartan nije pogodan za uvođenje u terapiju hronične srčane insuficijencije, usled nemogućnosti postizanja doze losartana kojom se započinje terapija u pomenutoj indikaciji (videti odeljak 4.2).
Doziranje:
Hipertenzija
Uobičajena početna doza i doza održavanja za većinu pacijenata je 50 mg jednom. Maksimalno antihipertenzivno dejstvo se postiže 3 – 6 nedelja od početka terapije. Neki pacijenti mogu imati dodatnu korist povećanjem dnevne doze na 100 mg jednom dnevno (ujutru).
Lek Avelosartan se može primenjivati i sa drugim antihipertenzivnim lekovima, naročito diureticima (npr. hidrohlortiazid) (videti odeljke 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).
Hipertenzija i dijabetes melitus tip 2 sa proteinurijom ≥ 0,5 g/dan
Uobičajena početna doza je 50 mg jednom dnevno. Doza se može povećati na 100 mg jednom dnevno, u zavisnosti od vrednosti krvnog pritiska posle mesec dana od početka terapije. Losartan se može primenjivati sa drugim antihipertenzivnim lekovima (npr. diuretici, blokatori kalcijumovih kanala, alfa ili beta blokatori, kao i lekovi sa centralnim dejstvom) (videti odeljke 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1), kao i sa insulinom i drugim često primenjivanim hipoglikemijskim lekovima (npr. derivati sulfonilureje, glitazoni i inhibitori glukozidaze).
Srčana insuficijencija
Uobičajena početna doza kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom je 12,5* mg jednom dnevno. Generalno, preporučuje se titriranje doze u nedeljnim intervalima (npr. 12,5 mg dnevno, 25 mg dnevno, 50 mg dnevno, 100 mg dnevno, do maksimalno 150 mg jednom dnevno) u zavisnosti od podnošljivosti terapije.
Smanjenje rizika od moždanog udara kod pacijenata sa hipertenzijom i sa potvrđenom hipertrofijom leve komore na EKG-u
Uobičajena početna doza losartana je 50 mg jednom dnevno. U zavisnosti od uticaja na sniženje krvnog pritiska, može se dodati mala doza hidrohlortiazida i/ili doza losartana povećati na 100 mg losartan-kalijuma jednom dnevno.
Posebne populacije pacijenata
Pacijenti sa smanjenim intravaskularnim volumenom
Kod pacijenata sa smanjenim intravaskularnim volumenom (npr. onih na terapiji velikim dozama diuretika) razmotriti početnu dozu 25 mg jednom dnevno (videti odeljak 4.4).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega i i pacijenti na hemodijalizi
Nije potrebno prilagođavanje početne doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i onih na hemodijalizi.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Potrebno je razmotriti manju dozu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre u anamnezi. Ne postoje podaci o terapiji kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Zbog toga je losartan kontraindikovan kod ovih pacijenata (videti odeljke 4.3 i 4.4).
Pedijatrijska populacija
Pacijenti uzrasta od 6 godina do 18 godina
Za pacijente koji mogu da progutaju tabletu i čija je telesna masa veća od 20 kg, a manja od 50 kg, preporučena doza je 25 mg jednom dnevno. U posebnim slučajevima doza može biti povećana na maksimalno 50 mg jednom dnevno. Dozu treba prilagoditi u zavisnosti od terapijskog odgovora.
Kod pacijenata sa telesnom masom većom od 50 kg, uobičajena doza je 50 mg jednom dnevno. U posebnim slučajevima doza se može prilagoditi do najviše 100 mg jednom dnevno. Doze veće od 1,4 mg/kg (ili veće od 100 mg) dnevno nisu ispitivane kod pedijatrijskih pacijenata.
Primena losartan se ne preporučuje kod dece mlađe od 6 godina, jer postoje samo ograničeni podaci o primeni u ovoj grupi pacijenata.
Ne preporučuje se primena kod dece kod koje su vrednosti brzine glomerularne filtracije < 30 mL/min/1,73 m2 , sobzirom na to da nisu dostupni podaci o primeni u ovoj populaciji (videti odeljak 4.4).
Takođe, ne preporučuje primena kod dece sa oštećenjem funkcije jetre (videti takođe odeljak 4.4).
Pacijenti uzrasta od 6 meseci do 5 godina (sve do punih 6 godina)
Efikasnost i bezbednost primene u ovoj populaciji nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljcima 5.1 i 5.2, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.
Stariji pacijenti
Iako treba razmotriti inicijalnu terapiju dozom 25 mg kod pacijenata starijih od 75 godina, prilagođavanje doziranja obično nije neophodno za starije osobe.
Način primene:
Oralna upotreba.
Celu (ili polovinu) tabletu treba progutati sa dovoljno vode. Lek se može primeniti nezavisno od obroka.
Napomena:
Dozu 12,5 mg nije moguće postići pomoću leka Avelosartan jačine 50 mg jer ne postoji moćnost deljenje tablete na 4 jednaka dela. Za postizanje ove doze proveriti dostupnost lekova odgovarajuće jačine. Doza 25 mg losartan- kalijuma može se postići deljenjem tablete po podeonoj liniji.
-
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
-
Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6).
-
Teško oštećenje funkcije jetre.
-
Istovremena primena losartana sa lekovima koji sadrže aliskiren je kontraindikovana kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije < 60 mL/min/1,73 m2)(videti odeljke 4.5 i 5.1).
Preosetljivost
Angioedem. Pacijente koji u anamnezi imaju pojavu angioedema (otok lica, usana, grla i/ili jezika) treba pažljivo pratiti (videti odeljak 4.8).
Hipotenzija i disbalans elektrolita/tečnosti
Simptomatska hipotenzija, posebno posle prve doze i posle povećanja doze, može da se javi kod pacijenata kod kojih je smanjen volumen tečnosti i/ili natrijuma usled intenzivne diuretske terapije, smanjenog unosa soli putem hrane, dijareje ili povraćanja. Ova stanja treba da budu korigovana pre primene leka ili treba primeniti manju početnu dozu (videti odeljak 4.2). Ovo se takođe odnosi i na decu uzrasta od 6 do 18 godina.
Disbalans elektrolita
Poremećaj elektrolitnog balansa je čest kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, sa ili bez dijabetesa i potrebno ga je korigovati. U kliničkoj studiji sprovedenoj kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 i nefropatijom, incidenca hiperkalemije je bila veća u grupi koja je uzimala losartan u odnosu na placebo grupu (videti odeljak 4.8). Zbog toga je potrebno pratiti koncentraciju kalijuma u plazmi kao i vrednosti klirensa kreatinina, posebno kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i vrednostima klirensa kreatinina između 30 i 50 mL/min.
Istovremena primena losartana i diuretika koji štede kalijum, suplemenata kalijuma i zamena za soli sa kalijumom ili drugim lekovima koji mogu povećati koncentraciju kalijuma u serumu (npr. lekova koji sadrže trimetoprim) nije preporučljiva (videti odeljak 4.5).
Oštećenje funkcije jetre
U skladu sa farmakokinetičkim podacima koji pokazuju značajno povećanje koncentracije losartana u plazmi pacijenata sa cirozom jetre, kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre u anamnezi, treba razmotriti primenu manje doze leka. Ne postoje terapijska iskustva sa primrnom losartana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Zbog toga se losartan ne sme primenjivati kod pacijenata sa teško oštećenom funkcijom jetre (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).
Losartan se ne preporučuje kod dece sa oštećenom funkcijom jetre (videti odeljak 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Kao posledica inhibicije sistema renin-angiotenzin-aldosteron, prijavljene su promene funkcije bubrega, uključujući bubrežnu insuficijenciju (posebno kod pacijenata čija bubrežna funkcija zavisi od renin- angiotenzin-aldosteron sistema kao što su oni sa teškom srčanom insuficijencijom ili postojećom renalnom disfunkcijom). Kao i u slučaju drugih lekova koji utiču na renin-angiotenzin-aldosteron sistem, povećanja koncentracije uree u krvi i kreatinina u serumu su zabeleženi kod pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom bubrežne arterije u jedinom bubregu; ove promene bubrežne funkcije mogu biti reverzibilne po prekidu terapije. Lek Avelosartan treba pažljivo primenjivati kod pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili unilateralnom stenozom jedinog bubrega.
Primena kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega
Lek Avelosartan se ne preporučuje kod dece kod koje je vrednost glomerularne filtracije < 30 mL/min/1,73 m2 jer ne postoje dostupni podaci (videti odeljak 4.2).
Funkcija bubrega se mora pažljivo pratiti u toku terapije losartanom, jer može doći do njenog pogoršanja. Ovo se posebno odnosi u slučaju kada se losartan primenjuje u stanjima koja mogu da dovedu do pogoršanja bubrežne funkcije, kao što su povišena telesna temperatura i dehidracija.
Istovremena primena losartana i ACE inhibitora može oslabiti bubrežnu funkciju. Zbog toga se istovremena primena ne preporučuje (videti odeljak 4.5).
Transplantacija bubrega
Ne postoje iskustva kod pacijeneta sa nedavnom transplantacijom bubrega.
Primarni hiperaldosteronizam
Generalno, pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom ne reaguju na antihipertenzivne lekove koji deluju preko inhibicije sistema renin-angiotenzin. Zbog toga se primena losartana ne preporučuje.
Koronarna bolest srca i cerebrovaskularna bolest
Kao i pri primeni drugih antihipertenzivnih lekova, preveliko sniženje krvnog pritiska kod pacijenata sa ishemičnim kardiovaskularnim i cerebrovaskularnim oboljenjem može dovesti do infarkta miokarda ili moždanog udara.
Srčana insuficijencija
Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, sa ili bez oštećenja funkcije bubrega, postoji (kao i sa drugim lekovima koji deluju preko renin-angiotenzin sistema) rizik od teške arterijske hipotenzije i (često akutnog) oštećenja funkcije bubrega.
Ne postoji dovoljno terapijskog iskustva sa primenom losartana kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i istovremeno teškim oštećenjem funkcije bubrega, kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa IV), kao i kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i simptomatskom srčanom aritmijom koja životno ugrožava pacijenta. Prema tome, losartan treba da se primenjuje oprezno u ovoj grupi pacijenata. Kombinaciju losartana i beta-blokatora treba primenjivati sa oprezom (videti odeljak 5.1).
Stenoza aortne i mitralne valvule, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija
Kao i u slučaju drugih vazodilatatora, posebne mere opreza su neophodne kod pacijenata koji imaju aortnu ili mitralnu stenozu ili opstruktivnu hipertrofičnu kardiomiopatiju.
Trudnoća
Za vreme trudnoće ne treba započinjati terapiju losartanom. Ukoliko se produženje terapije ne smatra neophodnim, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na alternativnu antihipertenzivnu terapiju koja ima dobro utvrđen bezbednosni profil tokom primene u trudnoći. Kada se utvrdi trudnoća, terapiju losartanom treba prekinuti odmah i, ako je neophodno, započeti alternativnu terapiju (videti odeljke 4.3 i 4.6).
Ostala upozorenja i mere opreza
Kao što je zapaženo i kod primene ACE inhibitora, losartan i drugi antagonisti angiotenzina II su manje efikasni u sniženju krvnog pritiska kod osoba crne rase u odnosu na druge populacije, verovatno zbog veće prevalence pacijenata sa niskim vrednostima renina u populaciji crne rase sa hipertenzijom.
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, antagonista angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od nastanka hipotenzije, hiperkalemije i pogoršanja bubrežne funkcije (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju). Dvojna blokada RAAS putem istovremene primene ACE inhibitora, antagonista angiotenzin II receptora ili aliskirena se prema tome ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).
Ukoliko se terapija dvostrukom blokadom RAAS ipak smatra apsolutno neophodnom, sme se samo sprovoditi pod nadzorom specijaliste i uz pažvljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska. ACE inhibitore i antagoniste angiotenzin II receptora ne treba primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.
Pomoćne supstance
Lek Avelosartan sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno- galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.
Drugi antihipertenzivni lekovi mogu da pojačaju hipotenzivno dejstvo losartana. Istovremena primena sa drugim lekovima koje mogu da dovedu do hipotenzije kao neželjene reakcije (kao na primer triciklični antidepresivi, antipsihotici, baklofen i amifostin) mogu da povećaju rizik od nastanka hipotenzije.
Losartan se uglavnom metaboliše preko citohroma P450 (CYP) 2C9 u aktivni metabolit karboksilne kiseline. Tokom kliničkog ispitivanja je utvrđeno da flukonazol (inhibitor CYP2C9) smanjuje pojavu aktivnog metabolita za skoro 50%. Takođe je utvrđeno da je istovremena primena losartana i rifampicina (induktor metaboličkih enzima) dovela do smanjenja koncentracije aktivnog metabolita u plazmi za 40%. Klinički značaj ove pojave nije poznat. Nije nađena razlika u raspoloživosti tokom istovremene primene sa fluvastatinom (slab inhibitor CYP2C9).
Kao što je slučaj i kod drugih lekova koji blokiraju angiotenzin II ili njegovo dejstvo, istovremena primena sa drugim lekovima koji dovode do zadržavanja kalijuma (npr. diuretici koji štede kalijum: amilorid, triamteren, spironolakton) ili mogu da povećaju koncentraciju kalijuma (npr. heparin, lekovi koji sadrže trimetoprim), suplementi kalijuma ili zamena za so koje sadrže kalijum), može da poveća serumsku koncentraciju kalijuma. Istovremena primena se zbog toga ne preporučuje.
Reverzibilno povećanje koncentracije litijuma u serumu i toksičnost su prijavljeni kod istovremene primene litijuma i ACE inhibitora. Veoma retko su zabeleženi slučajevi i sa antagonistima angitenzin II receptora. Istovremena primena litijuma i losartana zahteva oprez. Ukoliko je ova kombinacija neophodna, preporučuje se praćenje koncentracije litijuma u serumu tokom istovremene primene.
Kada se antagonisti angiotenzina II primenjuju istovremeno sa NSAIL (npr. selektivni COX-2 inhibitori, acetilsalicilna kiselina u antiinflamatornim dozama i neselektivni NSAIL), može doći do smanjenja antihipertenzivnog dejstva. Istovremena primena antagonista angiotenzina II ili diuretika sa NSAIL može dovesti do povećanja rizika od pogoršanja bubrežne funkcije, uključujući moguću akutnu bubrežnu insuficijenciju i povećanja koncentracije kalijuma u serumu, posebno kod pacijenata sa prethodno oslabljenom funkcijom bubrega. Ovu kombinaciju treba primenjivati oprezno, posebno kod starijih pacijenata. Pacijente treba adekvatno hidrirati i treba obratiti pažnju na praćenje bubrežne funkcije na početku istovremene terapije, kao i periodično nakon toga.
Podaci iz kliničkih studija su pokazali da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena udružena sa povećanom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i oštećenjem renalne funkcije (uključujući akutnu renalnu insuficijenciju) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji blokira renin-angiotenzin-aldosteron sistem (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).
Sok od grejpfruta sadrži komponente koji inhibiraju CYP450 enzime, što može dovesti do smanjenja koncentracije aktivnog metabolita losartana i smanjenja terapijskog dejstva leka. Potrebno je izbegavati konzumaciju soka od grejpfruta tokom terapije lekom Avelosartan.
Trudnoća
Primena losartana se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4).
Primena losartana je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljke 4.3 i 4.4).
Epidemiološki podaci o riziku od teratogenog dejstva, primenom ACE inhibitora u toku prvog trimestra trudnoće nisu bili ubedljivi; međutim, povećanje rizika se ne može isključiti. S obzirom na to da nema kontrolisanih epidemioloških podataka u vezi rizika pri primeni antagonista receptora angiotenzina II u trudnoći, sličan rizik može postojati i za ovu grupu lekova. Osim ukoliko se terapija antagonistima receptora angiotenzina II smatra neophodnom, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na alternativnu antihipertenzivnu terapiju koja ima dobro utvrđen bezbednosni profil tokom primene u trudnoći. Kada se utvrdi trudnoća, terapiju losartanom treba odmah obustaviti i, ukoliko je moguće, započeti sa alternativnom terapijom.
Utvrđeno je da izloženost antagonistima receptora angiotenzina II tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće indukuje humanu fetotoksičnost (smanjena bubrežna funkcija, oligohidramnion, retardacija osifikacije lobanje) i neonatalna toksičnost (bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija)(videti odeljak 5.3). Ukoliko je izloženost losartanu bila prisutna u drugom trimestru trudnoće, preporučuje se kontrolni ultrazvučni pregled bubrežne funkcije i lobanje.
Novorođenčad čije su majke uzimale losartan treba da budu pod strogim nadzorom zbog moguće hipotenzije (videti takođe odeljke 4.3 i 4.4).
Dojenje
Zbog toga što nema podataka u vezi primene losartana u periodu dojenja, ne preporučuje se njegova primena već primena alternativnog leka, sa bolje utvrđenim bezbednosnim profilom u periodu dojenja, posebno u slučaju novorođenčeta ili prevremeno rođenog deteta.
Nisu sprovedene studije o uticaju losartana na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Međutim, prilikom upravlajnja vozilima i rukovanjem mašinama treba imati u vidu da se vrtoglavica ili pospanost mogu povremeno javiti tokom primene antihipertenzivne terapije, posebno u početku terapije ili pri povećanju doze.
Losartan je procenjivan u sledećim kontrolisanim kliničkim studijama:
-
u studiji na > 3000 odraslih pacijenata, starosti 18 i više godina, koji su imali esencijalnu hipertenziju;
-
u kontrolisanoj kliničkoj studiji na 177 hipertenzivnih pedijatrijskih pacijenata uzrasta 6 do 16 godina;
-
u kontrolisanoj kliničkoj studiji na > 9000 pacijenata sa hipertenzijom starosti 55 do 80 godina sa hipertrofijom leve komore (videti LIFE studiju, odeljak 5.1);
-
u kontrolisanoj kliničkoj studiji na > 7700 odraslih pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom (videti ELITE I, ELITE II i HEAAL studiju, odeljak 5.1);
-
u studiji na > 1500 pacijenata sa dijabetesom tip 2 i proteinurijom, starosti 31 godinu i više (videti RENAAL studiju, odeljak 5.1).
U ovim kliničkim studijama, najčešći neželjeni događaj je bila vrtoglavica.
Neželjene reakcije su u nastavku navedene prema sledećim kategorijama učestalosti: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000) i veoma retko (< 1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 1. Učestalost neželjenih reakcija tokom placebo-kontrolisanih kliničkih studija i post- marketinškog praćenja
Neželjena reakcija Učestalost neželjenih reakcija prema indikaciji Ostalo Hipertenzija Pacijenti sa hipertenzijomi hipertrofijom leve komore Hronična srčana insuficijencija Hipertenzija i dijabetes tip 2sa bubrežnom bolešću Post- marketinško iskustvo Poremećaji krvi i limfnog sistema Anemija Često Nepoznataučestalost Trombocitopenija Nepoznataučestalost Poremećaji imunskog sistema Reakcije preosetljivosti, anafilaktičke reakcije,angioedem⃰ i vaskulitis ⃰ ⃰ Retko Psihijatrijski poremećaji Depresija Nepoznataučestalost Poremećaji nervnog sistema Vrtoglavica Često Često Često Često Somnolencija Povremeno Glavobolja Povremeno Povremeno Poremećaji spavanja Povremeno Parestezije Retko Migrena Nepoznata učestalost Disgeuzija Nepoznataučestalost Poremećaji uha i labirinta Vertigo Često Često Tinitus Nepoznataučestalost Kardiološki poremećaji Palpitacije Povremeno Angina pektoris Povremeno Sinkopa Retko Atrijalna fibrilacija Retko Cerebrovaskularni događaj Retko Vaskularni poremećaji (Ortostatska) hipotenzija (uključujući dozno- zavisna ortostatskadejstva)ǁ Povremeno Često Često Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Dispneja Povremeno Kašalj Povremeno Nepoznata učestalost Gastrointestinalni poremećaji Abdominalni bol Povremeno Opstipacija Povremeno Dijareja Povremeno Nepoznataučestalost Mučnina Povremeno Povraćanje Povremeno Hepatobilijarni poremećaji Pankreatitis Nepoznataučestalost Hepatitis Retko Poremećaj funkcijejetre Nepoznataučestalost Poremećaji kože i potkožnog tkiva Urtikarija Povremeno Nepoznataučestalost Pruritus Povremeno Nepoznataučestalost Osip Povremeno Povremeno Nepoznataučestalost Fotosenzitivnost Nepoznataučestalost Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva Mialgija Nepoznataučestalost Artralgija Nepoznataučestalost Rabdomioliza Nepoznataučestalost Poremećaji bubrega i urinarnog sistema Oštećenje funkcijebubrega Često Bubrežnainsuficijencija Često Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki Erektilnadisfunkcija/impotencija Nepoznataučestalost Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Astenija Povremeno Često Povremeno Često Zamor Povremeno Često Povremeno Često Edem Povremeno Slabost Nepoznataučestalost Ispitivanja Hiperkalemija Često Povremeno† Često‡ Povećana vrednostALT§ Retko Povećane koncentracije: urea u krvi, kreatinin u serumu, kalijum userumu Često Hiponatremija Nepoznata učestalost Hipoglikemija Često ⃰ Uključujući otok larinksa, glotisa, lica, usana, ždrela, i/ili jezika (koji izaziva opstrukciju disajnih puteva); kod nekih od ovih pacijenata angioedem je prijavljen u prošlosti u vezi primene drugih lekova, uključujući ACE inhibitore.
⃰ ⃰ Uključujući Henoch-Schönlein purpuru.
ǁ Posebno kod pacijenata sa gubitkom intravaskularne tečnosti, npr. pacijenti sa teškom srčanom insuficijencijom ili na terapiji velikim dozama diuretika.
† Često kod pacijenata koji su dobili 150 mg losartana umesto 50 mg.
‡ U kliničkoj studiji sprovedenoj kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 i nefropatijom, kod 9,9% pacijenata na terapiji losartanom je došlo do razvoja hiperkalemiju > 5,5 mmol/L i kod 3,4% pacijenata na placebu.
§ Obično se vraća na normalne vrednosti po prestanku terapije.
Sledeće neželjene reakcije su se javljale češće kod pacijenata koji su dobijali losartan u odnosu na one koji su dobijali placebo (nepoznata učestalost): bol u leđima, infekcije urinarnog trakta i simptomi slični gripu.
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema:
Kao posledica inhibicije renin-angiotenzin-aldosteron sistema, mogu da se jave promene u bubrežnoj funkciji, uključujući bubrežnu insuficijenciju kod pacijenata sa rizikom; ove promene bubrežne funkcije mogu biti reverzibilne po prestanku terapije (videti odeljak 4.4).
Pedijatrijska populacija
Profil neželjenih reakcija kod pedijatrijskih pacijenata je izgleda sličan onome kod odraslih pacijenata. Podaci u pedijatrijskoj populaciji su ograničeni.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Simptomi
Ograničen je broj podataka o predoziranju losartanom. Najverovatnije manifestacije predoziranja su hipotenzija i tahikardija. Bradikardija se može javiti usled parasimpatičke (vagusne) stimulacije.
Terapija
Ukoliko se javi simptomatska hipotenzija, neophodno je preduzeti odgovarajuće suportivne mere lečenja. Ove mera zavise od vremena kada je lek uzet kao i vrste i težine simptoma. Prednost treba dati stabilizaciji kardiovaskularnog sistema. Posle oralne ingestije, indikovana je primena dovoljne doze aktivnog uglja. Zatim, treba sprovoditi pažljiv nadzor vitalnih parametara. Ako je potrebno, vitalne parametre treba korigovati.
Losartan i njegov aktivni metabolit se ne mogu ukloniti hemodijalizom.
Farmakološki podaci - Avelosartan 50mg
Farmakoterapijska grupa: lekovi koji deluju na renin-angiotezin sistem; antagonisti receptora angiotenzina II, monokomponentni
ATC šifra: C09CA01
Losartan je sintetski antagonist receptora angiotenzina II (tip AT1), za oralnu upotrebu. Angiotenzin II, snažan vazokonstriktor, je primarni aktivni hormon renin-angiotenzin sistema i važan činilac u patofiziologiji hipertenzije. Angiotenzin II se vezuje za AT1 receptore koji je prisutan u mnogim tkivima (npr. glatki mišići krvnih sudova, nadbubrežna žlezda, bubrezi i srce) i podstiče nekoliko važnih bioloških dejstava, uključujući vazokonstrikciju i oslobađanje aldosterona. Angiotenzin II takođe stimuliše proliferaciju glatkih mišićnih ćelija.
Losartan selektivno blokira AT1 receptore. In vitro i in vivo losartan i njegov farmakološki aktivan karboksilni metabolit E-3174 blokira sva fiziološki dejstva angiotenzina II, nezavisno od porekla ili puta njegove sinteze.
Losartan ne ispoljava agonističko dejstvo i ne blokira druge hormonske receptore ili jonske kanale važne u regulaciji kardiovaskularne funkcije. Nadalje, losartan ne inhibira ACE (kininaza II), enzim koji razgrađuje bradikinin. Posledično, nema potenciranja neželjenih dejstava posredovanih bradikininom.
U toku primene losartana, otklanjanje mehanizma negativne povratne sprege angiotenzina II na sekreciju renina dovodi do povećanja aktivnosti renina u plazmi (PRA). Povećanje PRA dovodi do povećanja angiotenzina II u plazmi. Uprkos ovim povećanjima, antihipertenzivna aktivnost i smanjenje koncentracije aldosterona u plazmi se održava, što ukazuje na efikasnu blokadu receptora za angiotenzin II. Po prekidu terapije losartanom, vrednosti PRA i angiotenzina II se u roku od tri dana vraćaju na početne vrednosti.
I losartan i njegov glavni aktivni metabolit imaju mnogo veći afinitet za AT1 receptore nego za AT2 receptore. Aktivni metabolit je 10 do 40 puta aktivniji od losartana u istim količinama.
Studije kod pacijenata sa hipertenzijom
U kontrolisanim kliničkim studijama, primena losartana jednom dnevno kod pacijenata sa blagom do umerenom esencijalnom hipertenzijom je dovela do statistički značajnog smanjenja sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska. Merenja krvnog pritiska 24 sata posle uzimanja leka u upoređeno sa krvnim pritiskom nakon 5-6 sati posle uzimanja, pokazala su smanjenje krvnog pritiska tokom 24 sata; prirodni dnevni ritam ostaje očuvan. Sniženje krvnog pritiska na kraju doznog intervala je iznosilo 70-80% efekta koji se vidi 5-6 sati posle uzimanja doze.
Prekid terapije losartanom kod hipertenzivnih pacijenata nije dovodio do naglog skoka krvnog pritiska (rebound efekat). Uprkos značajnom smanjenju krvnog pritiska, losartan nije imao klinički značajno dejstvo na srčanu frekvenciju.
Losartan je jednako efikasan kod muškaraca i žena, kao i kod mlađih (mlađih od 65 godina) i starijih hipertenzivnih pacijenata.
LIFE studija
LIFE studija (engl. Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension, LIFE) je bila randomizovana, trostruko-slepa studija sa aktivnom kontrolom, u kojoj je učestvovalo 9193 pacijenata sa hipertenzijom starosti 55 do 80 godina sa hipertrofijom leve komore dokumentovanom na EKG-u. Pacijenti su bili randomizovani na grupu koja je dobijala 50 mg losartana jednom dnevno ili 50 mg atenolola jednom dnevno. Ukoliko ciljne vrednosti krvnog pritiska (< 140/90 mmHg) nisu postignute, prvo je dodavan hidrohlortiazid (12,5 mg), a po potrebi je doza losartana i atenolola povećavana do 100 mg jednom dnevno.
Ostali antihipertenzivi, sa izuzetkom ACE inhibitora, antagonista angiotenzina II ili beta blokatora su dodavani po potrebi kako bi se postigle ciljne vrednosti krvnog pritiska.
Studija je trajala 4,8 godina.
Primarni parametar praćenja (engl. primary endpoint) je bio određivanje kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta mereno kroz smanjenje kombinovane incidence kardiovaskularne smrti, moždanog udara i infarkta miokarda. Krvni pritisak je bio značajno smanjen do sličnih vrednosti u obe grupe. Terapija losartanom je imala kao rezultat smanjenje rizika od 13,0% (p=0,021, 95% interval pouzdanosti 0,77-0,98) u poređenju sa terapijom atenololom kod pacijenata koji su dostigli primarni parametar praćenja. Ovo je postignuto uglavnom zahvaljujući smanjenju incidence moždanog udara. Terapija losartanom je smanjila rizik od od moždanog udara za 25% u odnosu na atenolol (p=0,001, 95% interval pouzdanosti 0,63-0,89). Stope kardiovaskularne smrtnosti i infarkta miokarda nisu se značajno razlikovale između terapijskih grupa.
Rasa
U LIFE studiji, pacijenti crne rase lečeni losartanom, imali su veći rizik od primarnog kombinovanog parametra praćenja ishoda, tj. kardiovaskularnog događaja (npr. infarkt miokarda, kardiovaskularna smrt) i posebno moždanog udara, u odnosu na pacijente crne rase lečene atenolol. Zbog toga se rezultati dobijeni upoređivanjem losartana i atenolola u LIFE studiji vezani za kardiovaskularni morbiditet/mortalitet ne odnose na pacijente crne rase sa hipertenzijom i hipertrofijom leve komore.
RENAAL studija
Smanjenje primarnih parametra praćenja kod insulin nezavisnog dijabetes melitusa (NIDDM) sa antagonistom receptora angiotenzina II losartanom, RENAAL studija (engl. The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan, RENAAL) je bila kontrolisana klinička studija sprovedena u svetu kod 1513 pacijenata sa dijabetesom tip 2 i proteinurijom, sa ili bez hipertenzije. Losartan je davan 751 pacijentu.
Cilj studije je bio da se, pored koristi od smanjenja krvnog pritiska, pokaže nefroprotektivno dejstvo losartan-kalijuma.
Pacijenti sa proteinurijom i koncentracijom kreatinina u serumu od 1,3 – 3,0 mg/dL su bili randomizovani da dobijaju dozu od 50 mg losartana jednom dnevno, po potrebi sa titriranjem doze kako bi se postigao adekvatan odgovor krvnog pritiska, ili placeba, pored konvencionalne antihipertenzivne terapije koja je isključivala ACE inhibitore i antagoniste angiotenzina II.
Istraživači su dobili instrukcije da titriraju ispitivani lek do 100 mg na dan po potrebi; 72% pacijenata je uzimalo 100 mg dnevno veći deo vremena. Drugi antihipertenzivni lekovi (diuretici, antagonisti kalcijuma, alfa i beta blokatori i antihipertenzivi sa centralnim dejstvom) bili su dozvoljeni kao dodatna terapija, po potrebi, u obe grupe. Pacijenti su bili praćeni i do 4,6 godina (3,4 godine u proseku).
Primarni parametar praćenja u studiji je bio kombinovan i sastojao se od dvostrukog povećanja kreatinina u serumu, terminalne faze renalne insuficijencije (potreba za dijalizom ili tranplantacijom) ili smrti.
Rezultati su pokazali da je terapija losartanom (327 događaja) u poređenju sa placebom (359 događaja) dovela do smanjenja rizika od 16,1% (p=0,022) kod određenog broja pacijenata koji dostižu primarni kombinovani parametar praćenja. Za sledeće individualne i kombinovane komponente primarnog parametra praćenja, rezultati su pokazali značajno smanjenje rizika u grupi koja je primala losartan: 25,3% smanjenje rizika od dvostrukog povećanja kreatinina u serumu (p=0,006); 28,6% smanjenje rizika za renalnu insuficijenciju u terminalnom stadijumu (p=0,002); 19,9% smanjenje rizika za bubrežnu insuficijenciju u terminalnom stadijumu ili smrt (p=0,009); 21,0% smanjenje rizika za dvostruko povećanje kreatinina u serumu ili renalnu insuficijenciju u terminalnom stadijumu (p=0,01).
Ukupan mortalitet od svih uzroka se nije značajno razlikovao među ispitivanim terapijskim grupama. U ovoj studiji losartan se generalno dobro podnosio, kao što je pokazanom stopom prekida terapije zbog neželjenih reakcija u odnosu na placebo grupu.
HEAAL studija
HEAAL studija (engl. The Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan, HEAAL) je bila kontrolisana klinička studija sprovedena širom sveta kod 3834 pacijenata starosti od 18 do 98 godina sa srčanom insuficijencijom (NYHA klasa II-IV), koji su bili intolerantni na primenu ACE inhibitora. Pacijenti su bili randomizovani da primaju losartan 50 mg jednom dnevno ili losartan 150 mg na osnovu istorije o upotrebi konvencionalne tearapije bez ACE inhibitora.
Pacijenti su bili praćeni duže od 4 godine (medijana 4,7 godina). Primarni parametar praćenja studije je bio kombinovan od svih uzroka smrti ili hospitalizacije zbog srčane insuficijencije.
Rezultati su pokazali da je lečenje sa 150 mg losartana (828 događaja) u poređenju sa 50 mg losartana (889 događaja) dovela do smanjenja rizika od 10,1% (p=0,027, 95% interval pouzdanosti 0,82-0,99) u broju pacijenata koji su dostigli kombinovani primarni parametar praćenja. Ovo se uglavnom odnosilo na smanjenje incidence hospitalizacije zbog srčane insuficijencije. Terapija losartanom sa 150 mg je dovela do smanjenja rizika od hospitalizacije zbog srčane insuficijencije za 13,5% u odnosu na terapiju sa 50 mg losartana (p=0,025, 95% interval pouzdanosti 0,76-0,98). Stopa smrtnosti od bilo kog uzroka uzroka nije bila značajno različita između dve terapijske grupe. Oštećenje bubrežne funkcije, hipotenzija i hiperkalemija su bile češće u grupi koja je uzimala 150 mg u odnosu na grupu koja je dobijala 50 mg, ali ovi neželjeni događaji nisu doveli do značajnog povećanja broja prekida terapije u grupi pacijenata koja je dobijala 150 mg losartana.
ELITE I i ELITE II studije
U ELITE studiji koja je sprovedena tokom više od 48 nedelja kod 722 pacijenta sa srčanom insuficijencijom (NYHA klase II-IV), nije zabeležena razlika između pacijenata koji su primali losartan i onih koji su primali kaptopril, u pogledu primarnog parametra praćenja - hroničnih promena bubrežne funkcije. Opservacije iz studije ELITE I, da je losartan u odnosu na kaptopril redukovao rizik mortaliteta, nije potvrđena u narednoj ELITE II studiji.
U ELITE II studiji losartan u dozi od 50 mg jednom dnevno (početna doza 12,5 mg, povećana do 25 mg, zatim do 50 mg jednom dnevno) je upoređivan sa kaptoprilom od 50 mg tri puta na dan (početna doza 12,5 mg, povećana do 25 mg i onda do 50 mg tri puta na dan). Primarni parametar praćenja ove prospektivne studije je bio ukupni mortalitet od svih uzroka.
U ovoj studiji, 3152 pacijenta sa srčanom insuficijencijom (NYHA klasa II-IV) su praćeni skoro dve godine (medijana 1,5 godina) kako bi se utvrdilo da li je losartan efikasniji od kaptoprila u smanjenju ukupnog mortaliteta od svih uzroka. Primarni parametar praćenja nije pokazao bilo kakvu statistički značajnu razliku između losartana i kaptoprila u smanjenju ukupnog mortaliteta od svih uzroka.
U obe komparativne (ne placebom kontrolisane) kliničke studije kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, podnošljivost losartana je bila bolja u odnosu na kaptopril, procenjivano na osnovu značajno manjeg broja prekida terapije zbog neželjenih reakcija i značajno manje frekvencije kašlja.
Povećan mortalitet je primećen u ELITE II studiji, u maloj podgrupi ispitanika (22% svih pacijenata sa srčanom insuficijencijom), koji su uzimali beta blokatore na početku ispitivanja.
Dvojna blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)
U dve velike randomizovane, kontrolisane studije ONTARGET (engl. Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) ispitivana je primena kombinacije ACE inhibitora i antagoniste receptora angiotenzina II.
ONTARGET je bila studija sprovedena kod pacijenata sa kardiovaskularnim ili cerebrovaskularnim oboljenjem u anamnezi ili dijabetes melitusom tip 2 i dokazom o oštećenju ciljnih organa. VA NEPHRON-D je bila studija kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i dijabetesnom nefropatijom.
Ove studije nisu pokazale nikakvo značajno korisno dejstvo na renalni i/ili kardiovaskularni ishod i mortalitet, dok je registrovan povećan rizik od nastanka hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrežne funkcije
i/ili hipotenzije u odnosu na monoterapiju. Imajući u vidu slične farmakodinamske osobine, ovi rezultati su takođe relevantni i za druge ACE inhibitore i antagoniste receptora angiotenzina II.
ACE inhibitore i antagoniste receptora angiotenzin II prema tome, ne treba primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.
ALTITUDE (engl. ALiskiren Trial In Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bila studija dizajnirana da testira korist od dodavanja aliskirena standardnoj terapiji koja se sastoji u primeni ACE inhibitora ili antagoniste receptora angiotenzina II kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i hroničnim oboljenjem bubrega, kardiovaskularnim oboljenjem ili oba. Studija je prekinuta ranije zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. Smrt od kardiovaskularnih uzroka i moždani udar su bili numerički frekventniji u grupi na aliskirenu nego u placebo grupi a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i poremećaj funkcije bubrega) su bili češće prijavljeni u grupi na aliskirenu u odnosu na placebo grupu.
Pedijatrijska populacija
Hipertenzija u pedijatrijskoj populaciji
Antihipertenzivno dejstvo losartana je utvrđeno u kliničkoj studiji koja je uključila 177 hipertenzivnih pedijatrijskih pacijenata uzrasta 6 do 16 godina sa telesnom masom > 20 kg i brzinom glomerularne filtracije
> 30 mL/min/1,73 m2 . Pacijenti čija je telesna masa bila između 20 kg i 50 kg su primali 2,5 mg; 25 mg ili 50 mg losartana dnevno, a pacijenti koji su imali > 50 kg su primali 5 mg, 50 mg ili 100 mg losartana dnevno. Na kraju perioda od tri nedelje, losartan primenjen jednom dnevno je snizio krvni pritisak na dozno- zavisan način.
U celini, postojao je dozno-zavisni terapijski odgovor. Odnos doze i terapijskog odgovora je postao vrlo očigledan kod grupe koja je primala malu dozu u poređenju sa grupom koja je primala srednju dozu (period I: -6,2 mmHg u poređenju sa -11,65 mmHg), ali je samnjen kada se porede grupa na srednjim dozama sa grupom na velikim dozama (period I: -11,65 mmHg u poređenju sa -12,21 mmHg). Najmanje ispitivane doze od 2,5 mg i 5 mg, koje su odgovarale prosečnoj dnevnoj dozi od 0,07 mg/kg, izgleda nisu pokazale konzistentnu antihipertenzivnu efikasnost.
Ovi rezultati su potvrđeni tokom perioda II studije kada su pacijenti randomizovani da nastave terapiju losartanom ili placebom, posle tri nedelje tretmana. Razlika u povećanju krvnog pritiska u odnosu na placebo je bila najveća u grupi na srednjoj dozi (6,70 mmHg srednja doza u poređenju sa 5,38 mmHg visoka doza). Povećanje najniže vrednosti (″trough″) dijastolnog pritiska je bilo isto kod pacijenata koji su bili na placebu i kod onih koji su i dalje bili na losartanu u najnižoj dozi u svakoj grupi, ponovo sugerišući da najmanja doza u svakoj grupi nije imala značajno antihipertenzivno dejstvo.
Dugoročni uticaj losartana na rast, pubertet i opšti razvoj nisu ispitivani. Takođe, nije ustanovljena ni dugoročna efikasnost antihipertenzivne terapije losartanom u detinjstvu na smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.
Uticaj losartana na proteinuriju je procenjivan u 12-nedeljnoj placebom kontrolisanom i lekom kontrolisanom (amlodipin) kliničkom ispitivanju sprovedenom kod hipertenzivne (N=60) i normotenzivne (N=246) dece sa proteinurijom. Proteinurija je definisana kao odnos proteina u urinu/kreatinin ≥ 0,3. Hipertenzivni pacijenti (uzrasta 6 do 18 godina) su bili randomizovani da dobijaju ili losartan (n=30) ili amlodipin (n=30). Normotenzivni pacijenti (uzrasta od 1 do 18 godina) su bili randomizovani da dobiju ili losartan (n=122) ili placebo (n=124). Losartan je primenjen u dozi od 0,7 mg/kg do 1,4 mg/kg (do maksimalne doze od 100 mg na dan). Amlodipin je primenjen u dozi od 0,05 mg/kg do 0,2 mg/kg (do maksimalne doze od 5 mg na dan).
U celini, posle 12 nedelja terapije, pacijenti koji su dobijali losartan pokazali su statistički značajno smanjenje proteinurije u odnosu na početne vrednosti za 36% odnosno povećanje od 1% u placebo/amlodipin grupi (p ≤ 0,001). Hipertenzivni pacijenti koji su dobijali losartan pokazali su smanjenje
proteinurije u odnosu na početne vrednosti od -41,5% (95% CI -29,9;-51,1) u odnosu na +2,4% (95% CI - 22,2; 14,1) kod grupe koja je primala amlodipin. Sniženje vrednosti i sistolnog i dijastolnog pritiska je bilo veće u grupi koja je primala losartan (-5,5/-3,8 mmHg) u odnosu na grupu koja je primala amlodipin (- 0,1/+0,8 mmHg). Kod normotenzivne dece malo sniženje krvnog pritiska je zabeleženo u grupi koja je primala losartan (-3,7/-3,4 mmHg) u odnosu na grupu koja je primala placebo. Nije zabeležena značajna korelacija između smanjenja proteinurije i vrednosti krvnog pritiska, međutim moguće je da je smanjenje krvnog pritiska delimično odgovorno za smanjenje proteinurije u grupi koja se lečila losartanom.
Dugoročna dejstva losartana kod dece sa proteinurijom ispitivana su u periodu do 3 godine u otvorenoj fazi produžetka iste ove studije u kojoj je ispitivana bezbednost leka, a u koju su pozvani da učestvuju svi pacijenti koji su završili 12 nedelja osnovne studije. Ukupno 268 pacijenata su uključeni u otvorenu produženu fazu pa su ponovo randomizovani na losartan (N=134) ili enalapril (N=134), a 109 pacijenata su imali trajanje studije ≥ 3 godine (prethodno utvrđena tačka prekida od ≥100 pacijenata koji su završili 3 godine perioda praćenja u periodu produžetka). Po proceni istraživača doza losartana je bila od 0,30 do 4,42 mg/kg/dan, a doza enalaprila od 0,02 do 1,13 mg/kg/dan. Maksimalne dnevne doze od 50 mg za pacijente sa telesnom masom < 50 kg, i od 100 mg za pacijente sa telesnom masom > 50 kg, nisu prekoračene kod većine pacijenata tokom faze produžetka ove studije.
U zaključku, rezultati ovog produžetka studije za ispitivanje bezbednosti leka pokazuju da se, tokom tri godine terapije, losartan dobro podnosio i da je doveo do održivog smanjenja proteinurije, bez značajnih promena u brzini glomerularne filtracije. Za normotenzivne pacijente (n=205), u poređenju sa losartanom, enalapril je ispoljio, numerički gledano, veći uticaj na proteinuriju: (-33,0% (95% CI -47,2;-15,0) u odnosu na (-16,6% (95% CI -34,9; 6,8) i na brzinu glomerularne filtracije (9,4 (95% CI 0,4; 18,4) u odnosu na -4,0 (95% CI -13,1; 5,0) mL/min/1,73 m2)). Za hipertenzivne pacijente (n=49), losartan je imao, numerički gledano, veći uticaj na proteinuriju: (-44,5% (95% CI -64,8;-12,4) u odnosu na (-39,5% (95% CI -62,5; -2,2)
i na brzinu glomerularne filtracije (18,9 (95% CI 5,2; 32,5) u odnosu na -13,4 (95% CI -27,3; 0,6) mL/min/1,73 m2)).
Otvoreno kliničko ispitivanje za različite doze je sprovedeno u cilju ispitivanja bezbednosti i efikasosti losartana kod pedijtrijskih pacijenata sa hipertenzijom uzrasta od 6 meseci do 6 godina. Ukupno 101 pacijent je randomizovan u jednu od tri grupe sa različitim početnim dozama losartana u otvorenom ispitivanju: mala doza 0,1 mg/kg/dan (N=33), srednja doza 0,3 mg/kg/dan (N=34) ili velika doza 0,7 mg/kg/dan (N=34). Od ukupnog broja pacijenata, bilo je 27 odojčadi, što je definisano kao uzrast od 6 meseci do 23 meseca. Ispitivani lek je titriran na sledeći dozni nivo u nedeljama 3, 6 i 9 za pacijente kod kojih nisu postignute ciljne vrednosti krvnog pritiska i koji nisu dobijali maksimalnu dozu losartana (1,4 mg/kg/dan, bez prekoračenja doze 100 mg/dan).
Od 99 pacijenata na terapiji ispitivanim lekom, njih 90 (90,9%) je nastavilo studiju praćenja sa posetama lekaru na svaka 3 meseca. Prosečno trajanje terapije je bilo 264 dana.
U zaključku, prosečno sniženje vrednosti krvnog pritiska u odnosu na početne vrednosti je bilo slično u svim terapijskim grupama (promena vrednosti sistolnog pritiska posle 3 nedelje u odnosu na početne vrednosti je bila -7,3; -7,6 i -6,7 mmHg u grupama sa malom, srednjom i velikom dozom, tim redosledom; promena vrednosti dijastolnog krvnog pritiska posle 3 nedelje u odnosu na početne vrednosti je bila -8,2; -5,1 i -6,7 mmHg u grupama sa malom, srednjom i velikom dozom, tim redosledom); međutim, nije bilo statistički značajnog dozno zavisnog terapijskog odgovora u pogledu vrednosti sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska.
Losartan, u velikim dozama kao 1,4 mg/kg se uglavnom dobro podnosi kod dece sa hipertenzijom uzrasta 6 meseci do 6 godina posle 12 nedelja terapije. Ukupan bezbednosni profil leka je bio sličan u svim terapijskim grupama.
Resorpcija
Posle oralne primene, losartan se dobro resorbuje i podleže metabolizmu prvog prolaza, stvarajući aktivni metabolit karboksilne kiseline i druge neaktivne metabolite. Sistemska bioraspoloživost tableta losartana je
približno 33%. Srednje maksimalne koncentracije losartana i njegovog aktivnog metabolita se postižu za 1 sat odnosno 3-4 sata, tim redosledom.
Distribucija
I losartan i njegov aktivni metabolit se u visokom procentu vezuju za proteine plazme (≥ 99%) i to primarno za albumin. Volumen distribucije losartana je 34 litra.
Biotranformacija
Oko 14% intravenski ili oralno primenjene doze losartana se konvertuje u njegov aktivni metabolit. Po oralnoj ili intravenskoj primeni 14C markiranog losartan-kalijuma, cirkulišuća radioaktivnost u plazmi je primarno pripisana losartanu i njegovom aktivnom metabolitu. Minimalna konverzija losartana u njegov aktivni metabolit je zabeležen u oko 1% ispitanika.
Pored aktivnog metabolita, dolazi i do formiranja neaktivnih metabolita.
Eliminacija
Klirens losartana u plazmi i njegovog aktivnog metabolita je oko 600 mL/min odnosno 50 mL/min, tim redosledom. Renalni klirens losartana i njegovog aktivnog metabolita je oko 74 mL/min i 26 mL/min, tim redosledom. Kada se losartan primenjuje oralno, oko 4% unete doze se izlučuje nepromenjeno urinom, a oko 6% kao aktivni metabolit, takođe urinom. Farmakokinetika losartana i njegovog aktivnog metabolita su linearne kada se primenjuju oralne doze losartan-kalijuma do 200 mg.
Praćenjem oralno primenjenog losartana koncentracije losartana i njegovog aktivnog metabolita u plazmi opadaju polieksponencijalno, sa terminalnim poluvremenom eliminacije od oko 2 sata, odnosno 6-9 sati. Tokom primene doze od 100 mg, jednom dnevno, losartan i njegov aktivni metabolit se ne akumuliraju značajno u plazmi.
I bilijarna i urinarna ekskrecija doprinose eliminaciji losartana i njegovih metabolita. Praćenjem oralne/intravenske primene 14C obeleženog losartana kod muškaraca zabeležena je radioaktivnost oko 35%/43% u urinu i 58%/50% u fecesu.
Karakteristike kod pacijenata
Kod starijih pacijenata sa hipertenzijom koncentracije losartana i njegovog aktivnog metabolita se ne razlikuju suštinski od onih zabeleženih kod mladih pacijenata sa hipertenzijom.
Kod žena sa hipertenzijom koncentracije losartana u plazmi su bile i do dva puta veće nego kod muškaraca sa hipertenzijom, dok se koncentracije u plazmi aktivnog metabolita nisu razlikovale između ispitanika muškog i ženskog pola.
Kod pacijenata sa blagom do umerenom, alkoholom izazvanom cirozom jetre, koncentracije u plazmi losartana i njegovog aktivnog metabolita, posle oralne primene bile su 5 i 1,7 puta veći nego kod mladih doborovoljaca muškog pola (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Koncentracije losartana u plazmi nisu bile promenjene kod pacijenata sa klirensom kreatinina iznad 10 mL/min. U odnosu na pacijente sa normalnom bubrežnom funkcijom, vrednost PIK za losartan je oko 2 puta veća kod pacijenata na hemodijalizi.
Koncentracije aktivnog metabolita u plazmi nisu promenjene kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili kod pacijenata na hemodijalizi.
Ni losartan i aktivni metabolit se ne mogu ukloniti hemodijalizom.
Farmakokinetika kod pedijatrijskih pacijenata
Farmakokinetika losartana je ispitivana kod 50 pedijatrijskih pacijenata sa hipertenzijom uzrasta > 1 mesec do < 16 godina posle oralne primene, jednom na dan, doze od približno 0,54 do 0,77 mg/kg losartana (prosečne doze).
Rezultati su pokazali da se aktivni metabolit formira iz losartana u svim starosnim grupama. Rezultati su pokazali približno slične farmakokinetičke parametre losartana posle oralne primene kod odojčadi, male dece, dece predškolskog uzrasta, školskog uzrasta i adolescenata. Farmakokinetički parametri metabolita su se razlikovali u većoj meri između starosnih grupa. Kada se uporede rezultati dece predškolskog uzrasta sa rezultatima adolescenata, ove razlike postaju statistički značajne. Izloženost kod odojčadi/male dece je bila uporedivo visoka.
Farmaceutski podaci - Avelosartan 50mg
Jezgro tablete:
Celuloza, mikrokristalna Laktoza, monohidrat Skrob, preželatinizovani
Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum-stearat
Film (obloga) tablete:
Hipromeloza Makrogol 6000 Talk
Titan-dioksid
Čuvati van vidokruga i domašaja dece!
Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju.
Unutrašnje pakovanje je blister Al-PVC/PVDC .
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.