Mekinist® 0.5mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Mekinist 0.5mg
Melanom
Trametinib je indikovan kao monoterapija ili u kombinaciji sa dabrafenibom za lečenje odraslih pacijenata sa inoperabilnim ili metastatskim melanomom sa BRAF V600 mutacijom (videti odeljke 4.4 i 5.1).
Trametinib kao monoterapija nije pokazao kliničku aktivnost kod pacijenata kod kojih je došlo do progresije bolesti tokom prethodne terapije BRAF inhibitorom (videti odeljak 5.1).
Adjuvantno lečenje melanoma
Trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom je indikovan za adjuvantno lečenje odraslih pacijenata sa melanomom stadijuma III sa BRAF V600 mutacijom, nakon potpune resekcije.
Nemikrocelularni karcinom pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC)
Trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim nemikrocelularnim karcinomom pluća sa BRAF V600 mutacijom.
Lečenje trametinibom treba da započne i prati samo kvalifikovani lekar koji ima iskustva u primeni antitumorskih lekova.
Pre uzimanja trametiniba pacijentima validnim testom mora da bude potvrđena tumorska BRAF V600 mutacija.
Doziranje
Preporučena doza trametiniba, bilo da se uzima kao monoterapija ili u kombinaciji sa dabrafenibom, iznosi 2 mg jednom dnevno. Preporučena doza dabrafeniba kada se uzima u kombinaciji sa trametinibom iznosi 150 mg dva puta dnevno.
Dužina trajanja lečenja
Preporučuje se da pacijenti nastave lečenje trametinibom sve dok od njega imaju koristi ili do razvoja neprihvatljive toksičnosti (videti tabelu 2). Kod adjuvantnog lečenja melanoma, pacijente treba lečiti u periodu od 12 meseci, osim ako ne dođe do povratka bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.
Propuštene doze
Ako pacijent propusti da uzme dozu trametiniba, treba da je uzme samo ako do sledeće doze po rasporedu ima više od 12 sati.
Ako pacijent propusti da uzme dozu dabrafeniba, kada se trametinib primenjuje u kombinaciji sa dabrafenibom, treba da uzme dozu dabrafeniba samo ako do sledeće doze po rasporedu ima više od 6 sati.
Prilagođavanje doze
Zbog neželjenih reakcija će možda biti potrebno smanjivanje doze, privremen prekid lečenja ili trajni prekid lečenja (videti tabele 1 i 2).
Prilagođavanje doza se ne preporučuje kod neželjenih reakcija u obliku planocelularnog karcinoma kože (engl. cutaneous squamous cell carcinoma, cuSCC) ili novonastalog primarnog melanoma (videti Sažetak karakteristika leka za dabrafenib).
Tabela 1: Preporučeno smanjenje doze
| Dozni nivo | Doza trametinibaKada se uzima kao monoterapija ili u kombinaciji sa dabrafenibom | Doza dabrafeniba*Samo kada se uzima u kombinaciji sa trametinibom |
| Početna doza | 2 mg jednom dnevno | 150 mg dva puta dnevno |
| Prvo smanjenje doze | 1,5 mg jednom dnevno | 100 mg dva puta dnevno |
| Drugo smanjenje doze | 1 mg jednom dnevno | 75 mg dva puta dnevno |
| Treće smanjenje doze (samo u kombinaciji) | 1 mg jednom dnevno | 50 mg dva puta dnevno |
| Ne preporučuje se smanjenje doze trametiniba ispod 1 mg jednom dnevno, bilo da se uzima kao monoterapija ili u kombinaciji sa dabrafenibom. Ne preporučuje se smanjenje doze dabrafeniba ispod 50 mg dva puta dnevno, kada se uzima u kombinaciji sa trametinibom. | ||
| *pogledati Sažetak karkateristika leka za dabrafenib, odeljak Doziranje i način primene, za instrukcije za doziranje kod primene dabrafeniba kao monoterapije | ||
Tabela 2: Šema prilagođavanja doze prema stepenu (gradusu) bilo koje neželjene reakcije (izuzev pireksije)
| Gradus (CTC-AE)* | Preporučeno prilagođavanje doze trametinibaKada se uzima kao monoterapija ili u kombinaciji sa dabrafenibom |
| Gradus 1 ili gradus 2 (podnošljiv) | Nastaviti sa terapijom i pratiti onako kako je to klinički indikovano |
| Gradus 2 (nepodnošljiv) ili gradus 3 | Prekinuti sa terapijom dok toksičnosti ne bude gradusa 0 do 1, a pri nastavku terapije dozu smanjiti za jedan dozni nivo |
| Gradus 4 | Trajno prekinuti terapiju ili privremeno prekinuti terapiju dok se toksičnost ne smanji na gradus 0 do 1, a pri nastavku terapije dozu smanjiti za jedan dozni nivo. |
| * Intenzitet kliničkih neželjenih reakcija rangiran prema četvrtoj verziji Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjene događaje (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTC-AE) v4.0) | |
Ako se neželjene reakcije pacijenata uspešno drže pod kontrolom, može se razmotriti povećanje doze prema istim koracima za doziranje kao i kod smanjenja. Doza trametiniba ne sme biti veća od 2 mg jednom dnevno.
Pireksija
Ako pacijent ima telesnu temperaturu ≥38°C, lečenje treba privremeno prekinuti (trametinibom kada se on uzima kao monoterapija, odnosno trametinibom i dabrafenibom kada se uzimaju u kombinaciji). U slučaju ponovnog javljanja, lečenje se takođe može privremeno prekinuti kod prvog simptoma pireksije. Potrebno je započeti terapiju antipireticima kao što su ibuprofen ili paracetamol. Potrebno je razmotriti primenu oralnih kortikosteroida u slučaju kada antipiretici nisu dovoljni. Pacijente treba pregledati na znake i simptome infekcije, a ako je potrebno lečiti ih u skladu sa lokalnom praksom (videti odeljak 4.4). Ponovnu primenu trametiniba, odnosno trametiniba i dabrafeniba, ako se uzimaju u kombinaciji, treba započeti ako je pacijent bez simptoma najmanje 24 sata ili (1) istom dozom ili (2) dozom smanjenom za jedan dozni nivo, ako se pireksija ponovo javlja i/ili je praćena drugim teškim simptomima uključujući dehidrataciju, hipotenziju ili insuficijenciju bubrega.
Ako se toksičnost povezana sa terapijom pojavi kada se trametinib uzima u kombinaciji sa dabrafenibom, potrebno je istovremeno za oba leka smanjiti dozu, privremeno ili trajno prekinuti primenu. Izuzeci kada je potrebno prilagođavanje doze samo za jedan od dva leka, navedeni su u daljem tekstu za uveitis, maligne tumore sa RAS mutacijom koji ne zahvataju kožu (primarno povezano sa dabrafenibom), smanjenje ejekcione frakcije leve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF), okluziju retinalne vene (engl. retinal vein occlusion, RVO), odvajanje pigmentnog epitela retine (engl. retinal pigment epithelial detachment, RPED), intersticijalnu bolest pluća (engl. interstitial lung diseas, ILD)/pneumonitis (primarno povezano sa trametinibom).
Izuzeci u prilagođavanju doza (kada se smanjuje doza samo jednog od dva leka) za odabrane neželjene reakcije
Uveitis
Nije potrebno prilagođavanje doze zbog uveitisa sve dok se efikasnom lokalnom terapijom može kontrolisati zapaljenje oka. Ukoliko uveitis ne reaguje na lokalnu terapiju oka, potrebno je prestati sa terapijom dabrafenibom dok se zapaljenje oka ne povuče, a potom započeti primenu dabrafeniba dozom smanjenom za jedan dozni nivo. Prilagođavanje doze trametiniba nije potrebno kada se uzima u kombinaciji sa dabrafenibom (videti odeljak 4.4).
Maligni tumori sa RAS mutacijom koji ne zahvataju kožu
Moraju se razmotriti koristi i rizici pre nastavka primene dabrafeniba kod pacijenata sa malignim tumorom
sa RAS mutacijom koji nije zahvatio kožu. Prilagođavanje doze trametiniba nije potrebno kada se uzima u kombinaciji sa dabrafenibom.
Smanjenje ejekcione frakcije leve komore (LVEF)/ disfunkcija leve komore
Primenu leka trametinib treba privremeno prekinuti kod pacijenata koji imaju asimptomatsko, apsolutno smanjenje LVEF za >10% u odnosu na početnu vrednost i ako je ejekciona frakcija ispod donje granice normalnih vrednosti za određenu ustanovu (videti odeljak 4.4). Prilagođavanje doze dabrafeniba nije potrebno kada se trametinib uzima u kombinaciji sa dabrafenibom. Ako se vrednost LVEF vrati na prvobitnu, terapija trametinibom se može ponovo započeti, ali je potrebno da se doza smanji za jedan dozni nivo uz pažljivo praćenje pacijenta (videti odeljak 4.4).
Lečenje trametinibom treba trajno prekinuti kod pacijenata sa disfunkcijom leve komore gradusa 3 ili 4, ili sa klinički značajnim smanjenjem LVEF koje se u toku 4 nedelje ne vrati na prvobitne vrednosti (videti odeljak 4.4).
Okluzija retinalne vene (RVO) i odvajanje pigmetnog epitela retine (RPED)
Ako pacijenti u bilo koje vreme tokom uzimanja trametiniba prijave nove smetnje vida kao što je slabljenje centralnog vida, zamućen vid ili gubitak vida, preporučuje se hitna procena oftalmološkog stanja. Pacijentima kojima je dijagnostikovana RVO, lečenje trametinibom treba trajno prekinuti, bez obzira da li ga primaju kao monoterapiju ili u kombinaciji sa dabrafenibom.
Prilagođavanje doze dabrafeniba nije potrebno kada se trametinib uzima u kombinaciji sa dabrafenibom. Ako se pacijentu dijagnostikuje RPED, pratiti šemu prilagođavanja doze trametiniba iz tabele 3 (videti odeljak 4.4).
Tabela 3: Preporučeno prilagođavanje doze trametiniba za RPED
| Gradus 1 RPED | Nastaviti sa terapijom uz procenu stanja retine jednom mesečno do povlačenja RPED. Ako se RPED pogorša, pratiti instrukcije navedene niže i prekinuti terapiju trametinibom do 3 nedelje. |
| Gradus 2-3 RPED | Prekinuti terapiju trametinibom do 3 nedelje. |
| Gradus 2-3 RPED koji se u roku od 3 nedelje poboljšao na Gradus 0-1 | Nastaviti terapiju trametinibom sa nižom dozom (smanjenom za 0,5 mg) ili prekinuti primenu trametiniba kod pacijenata koji uzimaju trametinib u dozi od 1 mg jednom dnevno. |
| Gradus 2-3 RPED koji se ni u roku od 3 nedelje nije poboljšao barem na Gradus 1 | Trajno prekinuti primenu trametiniba. |
Intersticijalna bolest pluća (ILD)/pneumonitis
Primena trametiniba se mora prekinuti kod pacijenata kod kojih se sumnja na ILD ili pneumonitis, uključujući pacijente sa novim ili progresivnim plućnim simptomima i nalazima koji uključuju kašalj, dispneju, hipoksiju, pleuralnu efuziju ili infiltrate, sve dok se klinički ne ispita. Primena trametiniba se mora trajno prekinuti kod pacijenata kod kojih je dijagnostikovan ILD ili pneumonitis povezan sa terapijom. U slučajevima ILD ili pneumonitisa, prilagođavanje doze dabrafeniba nije potrebno kada se trametinib uzima u kombinaciji sa dabrafenibom.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenta sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2). Nema podataka o primeni trametiniba kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega; stoga, ne može se utvrditi moguća potreba za prilagođavanjem početne doze. Trametinib treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, kada se uzima kao monoterapija ili u kombinaciji sa dabrafenibom.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje doze. Podaci dostupni iz kliničke farmakološke studije ukazuju na ograničen uticaj umerenog do teškog oštećenja funkcije jetre na izloženost trametinibu (videti odeljak 5.2). Trametinib treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre kada se uzima kao monoterapija ili u kombinaciji sa dabrafenibom.
Pacijenti koji nisu bele rase
Bezbednost i efikasnost trametiniba nisu utvrđene kod pacijenata koji nisu bele rase. Nema dostupnih podataka.
Stariji pacijenti
Kod pacijenata starosti >65 godina nije potrebno prilagođavanje početne doze. Može biti potrebno češće prilagođavanje doze (videti tabele 1 i 2 iznad) kod pacijenata starosti >65 (videti odeljak 4.8).
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost trametiniba kod dece i adolescenata (<18 godina) nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka. Ispitivanja sprovedena na juvenilnim životinjama pokazala su neželjena dejstva trametiniba koja nisu primećena kod odraslih životinja (videti odeljak 5.3).
Način primene
Trametinib treba uzeti oralno sa punom čašom vode. Tablete se ne smeju žvakati ni lomiti i treba ih uzeti bez hrane i to najmanje 1 sat pre ili 2 sata nakon jela.
Preporučuje se da se doza trametiniba uzima u približno isto vreme svakoga dana. Kada se trametinib i dabrafenibprimenjuju u kombinaciji, dozu trametiniba treba uzeti jednom dnevno, u isto vreme svakoga dana, i to ili sa jutarnjom ili sa večernjom dozom dabrafeniba.
Ako pacijent povrati nakon uzimanja trametiniba, ne treba ponovo da uzme dozu leka već treba da uzme sledeću dozu prema rasporedu.
Pogledajte Sažetak karakteristika leka za dabrafenib za način primene leka kada se daje u kombinaciji sa trametinibom.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Kada se trametinib daje u kombinaciji sa dabrafenibom potrebno je pogledati Sažetak karakteristika leka za dabrafenib pre započinjanja terapije. Za dodatne informacije o upozorenjima i merama opreza u vezi sa dabrafenibom, treba pogledati Sažetak karakteristika leka za dabrafenib.
Ispitivanje na BRAF V600
Efikasnost i bezbednost trametiniba nije procenjivana kod pacijenata obolelih od melanoma sa negativnim testom na BRAF V600 mutaciju.
Trametinib kao monoterapija u poređenju sa BRAF inhibitorima
Trametinib kao monoterapija nije poređen sa BRAF inhibitorima u kliničkim studijama kod pacijenata sa inoperabilnim ili metastatskim melanomom sa BRAF V600 mutacijom. Na osnovu unakrsnog poređenja studija, podaci za ukupno preživljavanje (engl. overal survival, OS) i preživljavanje bez progresije (engl. progression-free survival, PFS) pokazuju sličnu efektivnost trametiniba i BRAF inhibitora. Međutim, ukupna stopa odgovora bila je manja kod pacijenata na terapiji trametinibom u poređenju sa pacijentima na terapiji BRAF inhibitorima.
Trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom kod pacijenata sa melanomom kod kojih je došlo do progresije tokom terapije BRAF inhibitorom
Postoje ograničeni podaci kod pacijenata koji su uzimali kombinaciju trametiniba i dabrafeniba, a kod kojih je došlo do progresije tokom prethodne terapije BRAF inhibitorom. Podaci ukazuju da će efikasnost kombinovane terapije kod ovih pacijenata biti niža (videti odeljak 5.1). Zbog toga je potrebno razmotriti druge terapijske opcije pre započinjanja kombinovane terapije kod pacijenata prethodno lečenih BRAF inhibitorom. Nakon progresije tokom terapije BRAF inhibitorom, sled primene terapija nije ustanovljen.
Novi maligniteti
Novi maligniteti, kože i koji ne zahvataju kožu, mogu se javiti kada se trametinib uzima u kombinaciji sa dabrafenibom.
Maligniteti kože
Planocelularni karcinom kože (cuSCC)
Zabeleženi su slučajevi cuSCC (uključujući keratoakantom) kod pacijenata koji uzimaju trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom. Planocelularni karcinom kože cuSCC može se ukloniti dermatološkom ekscizijom i ne zahteva prilagođavanje doze lekova. Pogledajte Sažetak karakteristika leka za dabrafenib (videti odeljak 4.4).
Novi primarni melanom
Slučajevi novog primarnog melanoma zabeleženi su kod pacijenata koji su uzimali trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom. Slučajevi novog primarnog melanoma mogu biti odstranjeni ekscizijom i ne zahtevaju prilagođavanje lečenja. Pogledajte Sažetak karakteristika leka za dabrafenib (videti odeljak 4.4).
Maligni tumori koji ne zahvataju kožu
Prema mehanizmu dejstva, dabrafenib može da dovede do povećanja rizika od razvoja maligniteta koji ne zahvataju kožu kada je prisutna RAS mutacija. Kada se trametinib uzima u kombinaciji sa dabrafenibom, pogledajte Sažetak karakteristika leka za dabrafenib (videti odeljak 4.4). Prilagođavanje doze trametiniba nije potrebno kod maligniteta koji su pozitivni na RAS mutaciju, kada se uzima u kombinaciji sa dabrafenibom.
Krvarenje
Hemoragijski događaji, uključujući velike hemoragijske događaje i krvarenja sa smrtnim ishodom, zabeleženi su kod pacijenata koji su uzimali trametinib kao monoterapiju i u kombinaciji sa dabrafenibom (videti odeljak 4.8). Verovatnoća javljanja hemoragijskih događaja kod pacijenata sa malim brojem trombocita (< 75000) nije ustanovljena, jer su ovi pacijenti bili isključeni iz studija. Rizik od krvarenja može se povećati pri istovremenoj primeni antitrombotika ili antikoagulantne terapije. Ako se javi krvarenje, pacijente treba lečiti kako je klinički indikovano.
Smanjenje ejekcione frakcije leve komore (LVEF)/disfunkcija leve komore
Smanjenje ejekcione frakcije leve komore (LVEF) prijavljeno je tokom primene trametiniba kao monoterapije ili u kombinaciji sa dabrafenibom (videti odeljak 4.8). U kliničkim ispitivanjima, medijana vremena prvog pojavljivanja disfunkcije leve komore, srčane insuficijencije i smanjenja LVEF bila je između 2 i 5 meseci.
Trametinib treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oštećenom funkcijom leve komore. Pacijenti sa disfunkcijom leve komore, klasifikovani prema klasifikaciji Njujorškog kardiološkog udruženja (New York Heart Association) kao srčana slabost klase II, III ili IV, akutnim koronarnim sindromom u zadnjih 6 meseci, klinički značajnim nekontrolisanim aritmijama i nekontrolisanom hipertenzijom bili su isključeni iz kliničkih
ispitivanja; bezbednost primene leka kod ove populacije iz tog razloga nije poznata. LVEF treba proceniti kod svih pacijenata pre početka primene trametiniba, jedan mesec nakon početka terapije, a zatim u tromesečnim intervalima tokom terapije (videti odeljak 4.2 za prilagođavanje doze).
Kod pacijenata koji primaju trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom, povremeno je prijavljivana akutna, ozbiljna disfunkcija leve komore usled miokarditisa. Potpuni oporavak je uočen nakon prekidanja lečenja. Lekari treba da budu oprezni zbog mogućnosti pojave miokarditisa kod pacijenata kod kojih se javljaju novi ili dolazi do pogoršanja srčanih znakova ili simptoma.
Pireksija
U kliničkim ispitivanjima zabeležena je groznica tokom primene monoterapije trametiniba i u kombinaciji sa dabrafenibom (videti odeljak 4.8). Incidenca i težina pireksije povećane su kod kombinovane terapije (videti Sažetak karakteristika leka za dabrafenib, odeljak 4.4). Kod pacijenata koji su primali trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom groznica može biti praćena jakom drhtavicom, dehidratacijom i hipotenzijom koja u nekim slučajevima može dovesti do akutne bubrežne insuficijencije.
Terapija (kada se trametinib uzima kao monoterapija, ili dabrafenib i trametinib uzimaju u kombinaciji) mora da se prekine ukoliko je telesna temperatura pacijenta ≥38°C (videti odeljak 5.1). U slučaju ponovnog javljanja, lečenje se takođe mora prekinuti kod prvog simptoma pireksije. Potrebno je započeti terapiju antipireticima, kao što su ibuprofen ili paracetamol. Potrebno je razmotriti primenu oralnih kortikosteroida u slučaju kada antipiretici nisu dovoljni. Pacijente je potrebno pregledati na znake i simptome infekcije. Terapija se može ponovo započeti nakon što groznica (povišena telesna temperatura) prođe. Ako je groznica povezana sa drugim teškim znacima ili simptomima, nakon njenog povlačenja i prema kliničkoj indikaciji terapija mora da se započne smanjenom dozom (videti odeljak 4.2).
Hipertenzija
Zabeleženo je povećanje krvnog pritiska tokom monoterapije trametinibom ili primene u kombinaciji sa dabrafenibom kod pacijenata sa postojećom hipertenzijom ili bez nje (videti odeljak 4.8). Potrebno je zabeležiti krvni pritisak na početku lečenja trametinibom i pratiti ga tokom lečenja, uz kontrolu hipertenzije standardnom terapijom prema potrebi.
Intersticijalna bolest pluća (ILD)/ Pneumonitis
U kliničkom ispitivanju faze III kod 2,4% (5/211) pacijenata na monoterapiji trametinibom došlo je do razvoja ILD ili pneumonitisa. Svih pet pacijenata je zahtevalo hospitalizaciju. Medijana vremena od prvog pojavljivanja ILD ili pneumonitisa bila je 160 dana (raspon: 60 do 172 dana). U studijama MEK115306 kod
<1% (2/209) i MEK116513 kod 1% (4/350) pacijenata koji su primali trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom došlo je do razvoja pneumonitisa ili ILD (videti odeljak 4.8).
Treba prekinuti primenu trametiniba kod pacijenata koji imaju suspektnu ILD ili pneumonitis, uključujući pacijente sa novim ili progresivnim plućnim simptomima i nalazima uključujući kašalj, dispneju, hipoksiju, pleuralnu efuziju ili infiltrate, sve dok se klinički ne ispita. Pacijentima kojima je dijagnostkovan ILD ili pneumonitis povezan sa primenom trametiniba treba trajno prekinuti terapiju trametinibom (videti odeljak 4.2). Kada se trametinib koristi u kombinaciji sa dabrafenibom, uzimanje dabrafeniba može se nastaviti u istoj dozi.
Oštećenje vida
Poremećaji povezani sa smetnjama vida, uključujući RPED i RVO, mogu se javiti tokom primene trametiniba kao monoterapije i u kombinaciji sa dabrafenibom. U kliničkim ispitivanjima trametiniba prijavljeni su simptomi poput zamućenja vida, smanjenja oštrine vida i drugih vizuelnih fenomena (videti odeljak 4.8). U kliničkim ispitivanjima zabeleženi su i uveitis i iridociklitis kod pacijenata koji su primali trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom.
Primena trametiniba ne preporučuje se kod pacijenata sa potvrđenom dijagnozom RVO. Nije ustanovljena bezbednost trametiniba kod pacijenata predisponiranih na RVO, uključujući nekontrolisani glaukom, očnu hipertenziju, nekontrolisanu hipertenziju, nekontrolisanu šećernu bolest ili kod pacijenata sa sindromom hiperviskoznosti ili hiperkoaguabilnosti u anamnezi.
Ako pacijenti u bilo kom trenutku tokom primene trametiniba prijave novonastale smetnje vida, kao što je slabljenje centralnoga vida, zamagljenje vida ili gubitak vida, preporučuje se hitan oftalmološki pregled. Ako se dijagnostikuje RPED, potrebno je pratiti raspored za prilagođavanje doze naveden u tabeli 3 (videti odeljak 4.2). Ako se dijagnostikuje uveitis, pogledati Sažetak karakteristika leka za dabrafenib, odeljak 4.4. Kod pacijenata kojima se postavi dijagnoza RVO, primena trametiniba se mora trajno prekinuti. Prilagođavanje doze dabrafeniba nije potrebno kada se uzima u kombinaciji sa trametinibom, a nakon postavljanja dijagnoze RPED ili RVO. Prilagođavanje doze trametiniba nakon postavljanja dijagnoze uveitisa nije potrebno kada se uzima u kombinaciji sa dabrafenibom.
Osip
Osip je primećen kod oko 60% pacijenata koji su uzimali trametinib kao monoterapiju i kod oko 24% pacijenata u studijama kombinovane terapije dabrafeniba i trametiniba (videti odeljak 4.8). Većina tih slučajeva bila je gradusa 1 ili 2 i nije zahtevala prekid terapije ili prilagođavanje doza.
Rabdomioliza
Rabdomioliza je zabeležena kod pacijenata koji su uzimali trametinib kao monoterapiju ili kombinaciju dabrafeniba i trametiniba (videti odeljak 4.8). U pojedinim slučajevima pacijenti su mogli da nastave sa primenom trametiniba. Kod težih slučajeva bila je potrebna hospitalizacija, privremen ili trajan prekid primene samo trametiniba ili kombinacije trametiniba i dabrafeniba. Znaci i simptomi rabdomiolize zahtevaju odgovarajuću kliničku procenu i lečenje kako je indikovano.
Bubrežna insuficijencija
Insuficijencija bubrega zabeležena je u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata koji su uzimali trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom. Pogledajte Sažetak karakteristika leka za dabrafenib (odeljak 4.4).
Pankreatitis
Pankreatitis je zabeležen u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata koji su uzimali trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom. Pogledajte Sažetak karakteristika leka za dabrafenib (odeljak 4.4).
Događaji na nivou jetre
Neželjene reakcije na nivou jetre zabeležene su u kliničkim ispitivanjima trametiniba kao monoterapije i u kombinaciji sa dabrafenibom (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata koji primaju trametinib kao monoterapiju ili u kombinaciji sa dabrafenibom, preporučuje se praćenje funkcije jetre na svake 4 nedelje tokom 6 meseci od započinjanja terapije trametinibom. Praćenje funkcije jetre može se nastaviti i nakon toga ukoliko je klinički indikovano.
Oštećenje funkcije jetre
Hepatički metabolizam i bilijarna sekrecija su primarni putevi eliminacije trametiniba pa se trametinib treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 5.2).
Tromboza dubokih vena (engl. deep vein thrombosis, DVT) /Embolija pluća (engl. pulmonary embolism, PE)
Embolija pluća ili tromboza dubokih vena mogu se javiti tokom primene trametiniba kao monoterapije ili u kombinaciji sa dabrafenibom. Ako se kod pacijenata pojave simptomi embolije pluća ili tromboze dubokih vena kao što su nedostatak vazduha, bol u grudima, oticanje ekstremiteta, treba odmah da potraže medicinsku pomoć. Odmah prekinuti primenu trametiniba i dabrafeniba kod životno ugrožavajuće embolije pluća.
Teške neželjene reakcije na koži
Zabeleženi su slučajevi teške neželjene reakcije na koži (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCARs), uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom i reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), koje mogu biti životno ugrožavajuće ili fatalne tokom kombinovane primene dabrafeniba i trametiniba. Pre započinjanja lečenja, pacijenta treba posavetovati na znake i simptome i pažljivo pratiti reakcije na koži. Ukoliko znaci i simptomi ukazuju na SCARs, treba prekinuti primenu dabrafeniba i trametiniba.
Gastrointestinalni poremećaji
Kolitis i gastrointestinalne perforacije, uključujući smrtne ishode, prijavljeni su kod pacijenata koji su uzimali trametinib kao monoterapiju i u kombinaciji sa dabrafenibom (videti odeljak 4.8). Potreban je oprez kod primene trametiniba kao monoterapije ili u kombinaciji sa dabrafenibom kod pacijenata koji imaju faktore rizika od gastrointestinalnih perforacija, uključujući ranije dijagnoze divertikulitisa, metastaze na gastroinestinalnom traktu i istovremenu primenjuju lekove sa potvrđenim rizikom od gastrointestinalnih perforacija.
Sarkoidoza
Zabeleženi su slučajevi sarkoidoze kod pacijenata koji su uzimali trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom, koji uglavnom uključuju kožu, pluća, oči i limfne čvorove. U većini slučajeva je terapija trametinibom i dabrafenibom nastavljena. U slučaju dijagnostikovanja sarkoidoze, potrebno je razmotriti odgovarajuće lečenje. Važno je da se sarkoidoza ne tumači pogrešno kao progresija bolesti.
Natrijum
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.
Uticaj drugih lekova na trametinib
Metabolizam trametiniba pretežno se odvija deacetilovanjem koje je posredovano hidrolitičkim enzimima (npr. karboksil-esterazama) pa je malo verovatno da će drugi lekovi uticati na farmakokinetiku trametiniba putem metaboličkih interakcija (videti odeljak 5.2). Interakcije među lekovima u slučaju hidrolitičkih enzima ne mogu se isključiti i one mogu uticati na izloženost trametinibu.
Trametinib je in vitro supstrat efluksnog transportera P-gp. Kako se ne može isključiti da jaka inhibicija hepatičnog P-gp može dovesti do povećanja nivoa trametiniba, potreban je oprez pri istovremenoj primeni trametiniba sa drugim lekovima koji su jaki inhibitori P-gp (npr. verapamil, ciklosporin, ritonavir, hinidin, itrakonazol).
Uticaj trametiniba na druge lekove
In vitro i in vivo podaci pokazuju da je malo verovatno da trametinib može značajno uticati na farmakokinetiku drugih lekova putem interakcija sa CYP enzimima ili transporterima (videti odeljak 5.2). Trametinib može dovesti do prolazne inhibicije BCRP supstrata (engl. breast cancer resistance protein BCRP, protein koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na lekove) kao što je npr. pitavastatin u crevima, koja može da se smanji razdvojenim doziranjem (u razmaku od 2 sata) tih lekova i trametiniba.
Na osnovu kliničkih podataka, ne očekuje se gubitak efikasnosti hormonskih kontraceptiva tokom istovremene primene sa trametinibom kao monoterapijom (videti odeljak 5.2).
Kombinacija sa dabrafenibom
Kada se trametinib primenjuje u kombinaciji sa dabrafenibom pogledajte interakcije lekova u odeljcima 4.4 i
4.5 Sažetka karakteristika leka za dabrafenib. Uticaj hrane na trametinib
Pacijenti koji uzimaju trametinib kao monoterapiju ili u kombinaciji sa dabrafenibom, treba da uzimaju
trametinib bar jedan sat pre ili dva sata nakon obroka zbog uticaja hrane na resorpciju (videti odeljak 4.2 i 5.2).
Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod žena
Žene u reproduktivnom periodu treba savetovati da koriste efikasne metode kontracepcije tokom terapije trametinibom, kao i još 16 nedelja nakon prestanka terapije.
Primena sa dabrafenibom može smanjiti efikasnost hormonskih kontraceptiva pa je potrebno koristiti alternativne metode kontracepcije, kao što su mehanička kontraceptivna sredstva, kada se trametinib koristi u kombinaciji sa dabrafenibom. Za više informacija pogledajte Sažetak karakteristika leka za dabrafenib.
Trudnoća
Nisu rađene odgovarajuće i dobro kontrolisane studije trametiniba kod trudnica. Ispitivanja sprovedena na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Trametinib se ne sme davati trudnicama. Ako se trametinib primenjuje kod trudnica ili ako pacijentkinja ostane u drugom stanju za vreme primene trametiniba, treba je obavestiti o mogućim štetnim delovanjima na plod.
Dojenje
Nije poznato da li se trametinib izlučuje u majčino mleko. Budući da se mnogi lekovi izlučuju u majčino mleko, ne može se isključiti rizik za odojče. Trametinib se ne sme davati ženama koje doje. Odluku o prekidu dojenja ili terapije trametinibom treba doneti uzevši u obzir korist dojenja za dete i korist terapije za ženu.
Plodnost
Ne postoje podaci za ljude kod primene trametiniba kao monoterapije ili kada se uzima u kombinaciji sa dabrafenibom. Ispitivanja plodnosti nisu sprovedena na životinjama, ali su zabeležena neželjena dejstva na ženske reproduktivne organe (videti odeljak 5.3). Trametinib može da utiče na plodnost kod ljudi.
Primena trametiniba u kombinaciji sa dabrafenibom kod muškaraca
Zabeležen je uticaj na spermatogenezu kod životninja koje su primale dabrafenib. Pacijente muškog pola koji uzimaju trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom, potrebno je obavestiti o potencijalnom riziku poremećaja spermatogeneze koje može biti ireverzibilno. Za više informacija pogledati Sažetak karakteristika leka za dabrafenib.
Trametinib ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pri razmatranju mogućnosti pacijenta za izvođenje zadataka pri kojima je potrebno rasuđivanje, motorne ili kognitivne veštine, treba uzeti u obzir klinički status pacijenta kao i profil neželjenih reakcija trametiniba. Pacijente treba obavestiti o mogućem umoru, vrtoglavici ili problemima sa očima koji mogu uticati na navedene aktivnosti.
Sažetak bezbednosnog profila
Bezbednost primene monoterapije trametiniba procenjivana je u integrisanoj bezbednosnoj populaciji od 329 pacijenata sa inoperabilnim ili metastatskim melanomom sa BRAF V600 mutacijom koji su lečeni trametinibom u dozi od 2 mg jednom dnevno u studijama MEK114267, MEK113583 i MEK111054. Od ovih pacijenata, njih 211 je primalo trametinib za lečenje melanoma sa BRAF V600 mutacijom u randomizovanoj otvorenoj studiji faze III, MEK 114267 (METRIC) (videti odeljak 5.1). Najučestalije neželjene reakcije (incidenca ≥20%) kod primene trametiniba bile su osip, dijareja, umor, periferni edem, mučnina i akneiformni dermatitis.
Bezbednost primene trametiniba u kombinaciji sa dabrafenibom procenjivana je u integrisanoj bezbednosnoj populaciji od 1076 pacijenata sa inoperabilnim ili metastatskim melanomom sa BRAF V600 mutacijom, melanomom stadijuma III sa BRAF V600 mutacijom nakon potpune resekcije (adjuvantno lečenje) i uznapredovalim nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) sa BRAF V600 mutacijom koji su lečeni trametinibom u dozi od 2 mg jednom dnevno i dabrafenibom u dozi od 150 mg dva puta dnevno. Od ovih pacijenata, njih 559 su lečeni kombinacijom lekova za melanom sa BRAF V600 mutacijom u dve randomizovane studije faze III, MEK115306 (COMBI-d) i MEK116513 (COMBI-v), 435 je primalo kombinovanu terapiju u adjuvantnom lečenju melanoma stadijuma III sa BRAF V600 mutacijom nakon potpune resekcije u randomizovanoj studiji faze III BRF115532 (COMBI-AD), a njih 82 su lečeni kombinacijom lekova za nemikrocelularni karcinom pluća sa BRAF V600 mutacijom u nerandomizovanoj studiji faze II BRF113928 sa više kohorti (videti odeljak 5.1).
Najučestalije neželjene reakcije (incidenca ≥20%) kod primene trametiniba u kombinaciji sa dabrafenibom bile su pireksija, umor, mučnina, jeza, glavobolja, dijareja, povraćanje, artralgija i osip.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije u nastavku su navedene prema MedDRA klasama sistema organa. Sledeća konvencija je korišćena pri klasifikaciji učestalosti:
-
Veoma često ≥1/10
• Često ≥1/100 do <1/10
• Povremeno ≥1/1000 do <1/100
• Retko ≥1/10000 do <1/1000
-
Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)
Kategorije su formirane na osnovu apsolutne učestalosti prema podacima iz kliničkih ispitivanja. Unutar svake pojedinačne grupe učestalosti, neželjene reakcije navedene su po opadajućem stepenu ozbiljnosti.
Tabela 4: Neželjene reakcije koje su prijavljene u integrisanoj bezbednosnoj populaciji lečenoj monoterapijom trametiniba (n=329)
| Klasa sistema organa | Učestalost (svi stepeni) | Neželjene reakcije |
| Infekcije i infestacije | Često | Folikulitis |
| Paronihija | ||
| Celulitis | ||
| Pustulozni osip | ||
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Često | Anemija |
| Poremećaji imunskog sistema | Često | Preosetljivosta |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | Često | Dehidratacija |
| Poremećaji oka | Često | Zamućenje vida |
| Periorbitalni edem | ||
| Oštećenje vida | ||
| Povremeno | Horioretinopatija | |
| Edem papile | ||
| Odvajanje retine | ||
| Okluzija retinalne vene | ||
| Kardiološki poremećaji | Često | Disfunkcija leve komore |
| Smanjenje ejekcione frakcije | ||
| Bradikardija | ||
| Povremeno | Srčana insuficijencija | |
| Vaskularni poremećaji | Veoma često | Hipertenzija |
| Krvarenjeb | ||
| Povremeno | Limfedem | |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | Veoma često | Kašalj |
| Dispneja | ||
| Često | Pneumonitis | |
| Povremeno | Intersticijalna bolest pluća | |
| Gastrointestinalni poremećaji | Veoma često | Dijareja |
| Mučnina | ||
| Povraćanje | ||
| Konstipacija | ||
| Abdominalni bol | ||
| Suva usta | ||
| Često | Stomatitis | |
| Povremeno | Gastrointestinalna perforacija | |
| Kolitis | ||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Veoma često | Osip |
| Akneiformni dermatitis | ||
| Suva koža | ||
| Pruritus | ||
| Alopecija | ||
| Često | Eritem | |
| Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije | ||
| Kožne fisure | ||
| Ispucala koža | ||
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | Povremeno | Rabdomioliza |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | Veoma često | Umor |
| Periferni edem | ||
| Pireksija | ||
| Često | Edem lica | |
| Inflamacija mukoze |
| Astenija | ||
| Ispitivanja | Veoma često | Povećana vrednost aspartat aminotransferaze |
| Često | Povećana vrednost alanin aminotransferaze | |
| Povećana vrednost alkalne fosfataze u krvi | ||
| Povećana vrednost kreatin fosfokinaze u krvi | ||
| a Može se pojaviti sa simptomima kao što su groznica, osip, povećanje vrednosti transaminaza jetre i poremećaji vidab Događaji uključuju, ali nisu ograničeni na: epistaksu, hematoheziju, krvarenje gingiva, hematuriju i rektalno, hemoroidalno, gastrično, vaginalno, konjunktivalno, intrakranijalno i postproceduralno krvarenje | ||
Tabela 5: Neželjene reakcije zabeležene u integrisanoj bezbednosnoj populaciji lečenoj trametinibom u kombinaciji sa dabrafenibom u studijama MEK115306, MEK116513a, BRF113928 i BRF115532 (n=1076)
| Klasa sistema organa | Učestalost (svi stepeni) | Neželjene reakcije |
| Infekcije i infestacije | Veoma često | Nazofaringitis |
| Često | Infekcije urinarnog trakta | |
| Celulitis | ||
| Folikulitis | ||
| Paronihija | ||
| Pustulozni osip | ||
| Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe) | Često | Planocelularni karcinom kožeb |
| Papilomc | ||
| Seboroična keratoza | ||
| Povremeno | Novi primarni melanomd | |
| Akrohordoni (kožne izrasline) | ||
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Često | Neutropenija |
| Anemija | ||
| Trombocitopenija | ||
| Leukopenija | ||
| Poremećaji imunskog sistema | Povremeno | Preosetljivoste |
| Sarkoidoza | ||
| Poremećaji metabolizma i ishrane | Veoma često | Smanjen apetit |
| Često | Dehidratacija | |
| Hiponatremija | ||
| Hipofosfatemija | ||
| Hiperglikemija | ||
| Poremećaji nervnog sistema | Veoma često | Glavobolja |
| Vrtoglavica | ||
| Poremećaji oka | Često | Zamućenje vida |
| Oštećenje vida | ||
| Uveitis | ||
| Povremeno | Horioretinopatija | |
| Odvajanje retine | ||
| Periorbitalni edem | ||
| Kardiološki poremećaji | Često | Smanjenje ejekcione frakcije |
| Povremeno | Bradikardija | |
| Nepoznato | Miokarditis | |
| Vaskularni poremećaji | Veoma često | Hipertenzija |
| Krvarenjef | ||
| Često | Hipotenzija | |
| Limfedem | ||
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | Veoma često | Kašalj |
| Često | Dispneja |
| Povremeno | Pneumonitis | |
| Gastrointestinalni poremećaji | Veoma često | Abdominalni bolg |
| Konstipacija | ||
| Dijareja | ||
| Mučnina | ||
| Povraćanje | ||
| Često | Suva usta | |
| Stomatitis | ||
| Povremeno | Pankreatitis | |
| Kolitis | ||
| Retko | Gastrointestinalna perforacija | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Veoma često | Suva koža |
| Pruritus | ||
| Osip | ||
| Eritemh | ||
| Često | Akneiformni dermatitis | |
| Aktinična keratoza | ||
| Noćno znojenje | ||
| Hiperkeratoza | ||
| Alopecija | ||
| Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije | ||
| Kožne lezije | ||
| Hiperhidroza | ||
| Panikulitis | ||
| Kožne fisure | ||
| Reakcija fotosenzitivnosti | ||
| Nepoznato | Stevens-Johnson-ov sindrom | |
| Reakcija na lek s eozinofilijom i sistemskim simptomima | ||
| Generalizovani eksfolijativni dermatitis | ||
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | Veoma često | Artralgija |
| Mijalgija | ||
| Bolovi u ekstremitetima | ||
| Spazam mišićai | ||
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | Povremeno | Bubrežna insuficijencija |
| Nefritis | ||
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | Veoma često | Umor |
| Jeza | ||
| Astenija | ||
| Periferni edem | ||
| Pireksija | ||
| Bolest slična gripu | ||
| Često | Inflamacija mukoze | |
| Edem lica | ||
| Ispitivanja | Veoma često | Povećana vrednost alanin aminotransferaze |
| Povećana vrednost aspartat aminotransferaze | ||
| Često | Povećana vrednost alkalne fosfataze u krvi | |
| Povećana vrednost gamaglutamil transferaze |
| Povećana vrednost kreatin kinaze u krvi | ||
| a Bezbednosni profil iz MEK116513 je uopšteno sličan onome iz MEK115306 sa sledećim izuzecima: 1) Sledeće neželjenereakcije imaju veću učestalost u poređenju sa MEK115306: spazam mišića (vrlo često); insuficijencija bubrega i limfedem (često); akutna bubrežna insuficijencija (povremeno); 2) Sledeće neželjene reakcije su se pojavile u MEK116513, ali ne u MEK 115306: srčana insuficijencija, disfunkcija leve komore, intersticijska bolest pluća (povremeno). 3) Sledeća neželjena reakcija se pojavila u MEK116513 i BRF115532, ali ne u MEK115306 i BRF113928: rabdomioliza (povremeno)b Planocelularni karcinom kože (engl. cutaneous squamous cell carcinoma, cuSCC): SCC, SCC kože, SCC in situ(Bowen-ova bolest) i keratoakantomc Papilom, papilom kožed Maligni melanom, metastatski maligni melanom i površinsko šireći melanom stadijuma IIIe Uključuje preosetljivost na lekf Krvarenje sa različitih mesta, uključujući intrakranijalno krvarenje i krvarenje sa smrtnim ishodomg Bol u gornjem delu abdomena i bol u donjem delu abdomenah Eritem, generalizovani eritemi Spazam mišića, ukočenost mišićno-koštanog sistema | ||
Opis odabranih neželjenih reakcija
Novi maligni tumori
Novi maligni tumori, kože i oni koji ne zahvataju kožu, mogu se javiti kada se trametinib primenjuje u kombinaciji sa dabrafenibom. Pogledajte Sažetak karakteristika leka za dabrafenib.
Krvarenje
Kod pacijenata koji su uzimali trametinib kao monoterapiju i u kombinaciji sa dabrafenibom zabeleženi su hemoragijski događaji, uključujući velike hemoragijske događaje i krvarenja sa smrtnim ishodom. Većina hemoragijskih događaja je bila blaga. Intrakranijalna krvarenja sa smrtnim ishodom, u integrisanoj bezbednosnoj populaciji koja je uzimala trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom, zabeležena su kod <1% (8/1076) pacijenata. Medijana vremena do pojave prvih hemoragijskih događaja bila je 94 dana za kombinaciju trametiniba i dabrafeniba u studijama melanoma faze III i 75 dana u studiji NSCLC za pacijente koji su već primili prethodnu antitumorsku terapiju.
Rizik od krvarenja može se povećati pri istovremenoj primeni antitrombotika ili antikoagulantne terapije. Ako se javi krvarenje, pacijente treba lečiti kako je klinički indikovano (videti odeljak 4.4).
Smanjenje LVEF/disfunkcija leve komore
Slučajevi smanjenja ejekcione frakcije leve komore (LVEF) prijavljeni su tokom primene trametiniba kao monoterapije ili u kombinaciji sa dabrafenibom. U kliničkim ispitivanjima, medijana vremena prvog pojavljivanja disfunkcije leve komore, srčane insuficijencije i smanjenja LVEF bila je između 2 i 5 meseci. U integrisanoj bezbednosnoj populaciji lečenoj trametinibom u kombinaciji sa dabrafenibom, prijavljeno je smanjenje LVEF kod 6% (65/1076) pacijenata od čega je većina slučajeva bila asimptomatska i reverzibilna. Pacijenti čija je vrednost LVEF bila manja od donje granice normalnih vrednosti za ustanovu nisu bili uključeni u klinička ispitivanja sa trametinibom. Trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom treba da se daje sa oprezom kod pacijenata čije je stanje takvo da bi moglo doći do oštećenja funkcije leve komore (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Pireksija
U kliničkim ispitivanjima trametiniba kao monoterapije i u kombinaciji sa dabrafenibom zabeležena je povišena telesna temperatura. Incidenca i težina pireksije povećavaju se pri primeni kombinovane terapije. Pogledati odeljke 4.4 i 4.8 Sažetka karakteristika leka za dabrafenib.
Događaji na nivou jetre
Neželjene reakcije na nivou jetre zabeležene su u kliničkim ispitivanjima trametiniba kao monoterapije i u kombinaciji sa dabrafenibom. Najčešća neželjena dejstva na nivou jetre su bila povišenja vrednosti ALT i AST, a većina je bila gradusa 1 ili 2. Kod primene monoterapije trametiniba, više od 90% ovih događaja na nivou jetre se ispoljilo u prvih 6 meseci od početka terapije. Događaji na nivou jetre su zabeleženi u kliničkim ispitivanjima u kojima je praćenje pacijenata bilo na svake 4 nedelje. Preporučuje se praćenje funkcije jetre kod pacijenata koji primaju trametinib kao monoterapiju ili u kombinaciji sa dabrafenibom na svake 4 nedelje tokom 6 meseci od započinjanja terapije trametinibom. Praćenje funkcije jetre može se nastaviti i nakon toga ukoliko je klinički indikovano (videti odeljak 4.4).
Hipertenzija
Povećanje krvnog pritiska zabeleženo je u vezi sa primenom trametiniba kao monoterapije i u kombinaciji sa dabrafenibom kod pacijenata sa postojećom hipertenzijom ili bez nje. Potrebno je zabeležiti krvni pritisak na početku lečenja i pratiti ga tokom lečenja, uz kontrolu hipertenzije standardnom terapijom prema potrebi (videti odeljak 4.4).
Intersticijalna bolest pluća (ILD)/Pneumonitis
Kod pacijenata koji primaju trametinib kao monoterapiju ili u kombinaciji sa dabrafenibom može se pojaviti ILD ili pneumonitis. Primenu trametiniba prekinuti kod pacijenata koji imaju suspektnu intersticijalnu bolest pluća (ILD) ili pneumonitis, uključujući pacijente sa novim ili progresivnim plućnim simptomima i nalazima uključujući kašalj, dispneju, hipoksiju, pleuralnu efuziju ili infiltrate, sve dok se klinički ne ispita. Trajno prekinuti primenu trametiniba kod pacijenata kod kojih se pojavio ILD ili pneumonitis tokom primene trametiniba (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Oštećenje vida
Poremećaji povezani sa smetnjama vida, uključujući RPED i RVO, zabeleženi su tokom primene trametiniba. U kliničkim ispitivanjima trametiniba prijavljeni su simptomi poput zamućenja vida, smanjenja oštrine vida i drugi poremećaji vida (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Osip
Osip je primećen kod oko 60% pacijenata koji su uzimali trametinib kao monoterapiju i kod oko 24% pacijenata u studijama kombinovane terapije dabrafeniba i trametiniba u integrisanoj bezbednosnoj populaciji. Većina slučajeva bila je gradusa 1 ili 2 i nije zahtevala prekid terapije ili smanjenje doza (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Rabdomioliza
Rabdomioliza je zabeležena kod pacijenata koji su uzimali trametinib kao monoterapiju ili u kombinaciji sa dabrafenibom. Znaci i simptomi rabdomiolize zahtevaju odgovarajuću kliničku procenu i lečenje kako je indikovano (videti odeljak 4.4).
Pankreatitis
Pankreatitis je zabeležen u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata koji su uzimali trametinib sa dabrafenibom. Pogledajte Sažetak karakteristika leka za dabrafenib (videti odeljak 4.4).
Insuficijencija bubrega
Insuficijencija bubrega je zabeležena kod pacijenata koji su uzimali dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom. Pogledajte Sažetak karakteristika leka za dabrafenib.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
U studiji faze III ispitivanja trametiniba kod pacijenata sa inoperabilnim ili metastatskim melanomom (n
= 211), 49 pacijenata (23%) je imalo 65 godina i više, a 9 pacijenata (4%) je imalo 75 godina i više. Odnos pacijenata kojima su se ispoljile neželjene reakcije i ozbiljne neželjene reakcije bio je sličan kod onih starosti
< 65 godina i onih sa ≥ 65 godina. Kod pacijenata ≥ 65 godina verovatnije je da će se ispoljiti neželjene reakcije koje će dovesti do trajnog prekida primene leka, smanjenja doze ili privremenog prekida terapije nego kod pacijenata < 65 godina.
U integrisanoj bezbednosnoj populaciji lečenoj trametinibom u kombinaciji sa dabrafenibom (n=1076) 265 pacijenata (25%) bilo je ≥ 65 godina; 62 pacijenta (6%) bilo je ≥ 75 godina. Udeo pacijenata kojima su se ispoljile neželjene reakcije bio je sličan kod onih starosti < 65 godina i onih starosti ≥ 65 godina u svim studijama. Kod pacijenata ≥ 65 godina verovatnije je da će se ispoljiti ozbiljne neželjene reakcije i neželjene reakcije koje će dovesti do trajnog prekida primene leka, smanjenja doze ili privremenog prekida terapije nego kod pacijenata < 65 godina.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenta sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2). Trametinib treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2). Trametinib treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Tramentinib u kombinaciji sa dabrafenibom kod pacijenata sa metastazama na mozgu
Bezbednost i efikasnost kombinacije trametiniba i dabrafeniba je procenjena u otvorenom ispitivanju faze II sa više kohorti sprovedenom na pacijentima sa melanomom sa BRAF V600 mutacijom sa metastazama na mozgu. Bezbednosni profil uočen kod ovih pacijenata je bio u skladu sa objedinjenim bezbednosnim profilom kombinacije ovih lekova.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
U kliničkom ispitivanju monoterapije trametiniba prijavljen je jedan slučaj slučajnog predoziranja u pojedinačnoj dozi od 4 mg. Nakon ovog slučaja predoziranja nije prijavljen nijedan neželjeni događaj. U kliničkom ispitivanju kombinacije trametiniba i dabrafeniba, 11 pacijenata je prijavilo predoziranje trametinibom (4 mg); ozbiljni neželjeni događaji nisu prijavljeni. Ne postoji specifična terapija za slučaj predoziranja. Ako dođe do predoziranja, pacijentu treba pružiti suportivnu negu uz odgovarajući nadzor, ako se ukaže potreba.
Farmakološki podaci - Mekinist 0.5mg
Farmakoterapijska grupa:
Antineoplastici; inhibitori protein kinaze, inhibitori mitogen-aktivirane (MEK) protein kinaze
ATC šifra: L01EE01
Mehanizam dejstva
Trametinib je reverzibilan, visoko selektivan, alosterni inhibitor mitogen-aktivirane kinaze 1 regulisane ekstracelularnim signalima (engl. mitogen-activated extracellular signal regulated kinase 1, MEK1), inhibitor aktivacije MEK2 i aktivnosti kinaze. MEK proteini su sastavni delovi signalnog puta kinaze regulisane ekstracelularnim signalima (ERK). Kod melanoma i drugih malignih tumora ovaj put je često aktiviran mutiranim formama BRAF koji aktivira MEK. Trametinib inhibira aktivaciju MEK preko BRAF i inhibira aktivnost MEK kinaze. Trametinib inhibira rast melanoma u linijama ćelija sa mutacijom pozitivnom na BRAF V600 i pokazuje antitumorsko dejstvo na životinjskim modelima melanoma pozitivnih na mutaciju BRAF V600.
Kombinacija sa dabrafenibom
Dabrafenib je inhibitor RAF kinaza. Onkogene mutacije BRAF uzrokuju aktivaciju RAS/RAF/MEK/ERK puta. Samim tim što trametinib i dabrafenib inhibiraju dve kinaze signalnog puta, MEK i RAF, kombinacija omogućava istovremenu inhibiciju signalnog puta. Kombinacija trametiniba sa dabrafenibom je pokazala antitumorsku aktivnost u ćelijskim linijama pozitivnim na BRAF V600 mutaciju in vitro i odlaže pojavu rezistencije u ksenograftima sa melanomom pozitivnim na mutaciju BRAF V600 in vivo.
Određivanje statusa BRAF mutacije
Pre uzimanja trametiniba kao monoterapije ili u kombinaciji sa dabrafenibom pacijenti moraju da imaju potvrđenu BRAF V600 mutaciju tumora urađenu validiranim testom.
U kliničkim ispitivanjima centralno testiranje na BRAF V600 mutacije pomoću testa BRAF mutacije rađeno je na najnovijem raspoloživom uzorku tumora. Primarni tumor ili uzorak metastaze ispitivan je validiranim testom lančane reakcije polimerazom (engl. polymerase chain reaction, PCR) koji je razvio Response Genetics Inc. Test je posebno osmišljen kako bi se napravila razlika V600E i V600K mutacije. Za učestvovanje u ispitivanju bili su podobni samo ispitanici sa tumorima pozitivnim na BRAF V600E ili V600K mutacije.
Prema tome, uzorci svih pacijenata su ponovo testirani pomoću bioMerieux (bMx) THxID BRAF validiranog testa. bMx THxID BRAF test je alel specifičan PCR koji se radi na DNK izolovanoj iz FFPE tumorskog tkiva. Test je dizajniran za detekciju BRAF V600E i V600K mutacija sa visokom osetljivošću (manje od 5% V600E i V600K sekvenci u pozadini wild-type sekvenci pomoću DNK izolovane iz FFPE tkiva). Preklinička i klinička ispitivanja sa retrospektivnom dvosmernom Sanger analizom sekvenciranja pokazala su da test sa manjom osetljivošću takođe otkriva i ređe mutacije BRAF i to mutacije V600D i V600E/K601E. Kod uzoraka pretkliničkih i kliničkih ispitivanja (n=876), koji su bili pozitivni na mutaciju
prema THxID BRAF testu i kasnije su sekvencirani primenom referentne metode, specifičnost testa je iznosila 94%.
Farmakodinamski efekti
Trametinib suprimira nivo fosforilovanog ERK u linijama ćelija melonoma sa mutacijom pozitivnom na BRAF i modelima ksenografta sa melanomom.
Kod pacijenata sa melanomom pozitivnim na BRAF i NRAS mutacije primena trametiniba dovela je do dozno zavisnih promena u tumor biomarkerima, uključujući inhibiciju fosforilovanog ERK, inhibiciju Ki67 (marker ćelijske proliferacije) i porast p27 (marker apopotoze). Srednja vrednost koncentracije trametiniba zabeležena nakon primene ponovljene doze od 2 mg jednom dnevno prelazi prekliničku ciljnu koncentraciju u toku 24-časovnog intervala doziranja i time omogućava neprekidnu inhibiciju MEK signalnog puta.
Klinička efikasnost i bezbednost
Inoperabilni ili metastatski melanom
U klinička ispitivanja bili su uključeni samo pacijenti sa melanomom kože. Efikasnost kod pacijenata sa očnim ili mukoznim melanomom nije procenjivana.
-
Trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom
Pacijenti koji nisu ranije lečeni
Efikasnost i bezbednost preporučene doze trametiniba (2 mg jednom dnevno) u kombinaciji sa dabrafenibom (150 mg dva puta dnevno) za lečenje odraslih pacijenata sa inoperabilnim ili metastatskim melanomom sa BRAF V600 mutacijom proučavane su u dve studije faze III i jednoj potpornoj studiji faze I/II.
MEK115306 (COMBI-d):
MEK115306 je randomizovana, dvostruko slepa, studija faze III u kojoj je poređena kombinacija dabrafeniba i trametiniba sa dabrafenibom i placebom u prvoj liniji lečenja pacijenata sa inoperabilnim (stadijum IIIC) ili metastatskim (stadijum IV) melanomom kože sa pozitivnom BRAF V600E/K mutacijom. Primarni parametar praćenja u ispitivanju bilo je preživljavanje bez progresije PFS, a ključni sekundarni parametar praćenja bilo je ukupno preživljavanje OS. Stratifikacija pacijenata je izvršena prema vrednostima laktat-dehidrogenaze (LDH) (> gornje granice normalnih vrednosti (GGN) prema ≤ GGN) i BRAF mutaciji (V600E prema V600K).
Randomizovano je ukupno 423 pacijenta u odnosu 1:1 ili na kombinaciju (N=211) ili na dabrafenib (N=212). Pacijenti su uglavnom bili bele rase (>99%) i muškog pola (53%), sa medijanom starosti od 56 godina (28% je imalo ≥65 godina). Većina pacijenata bila je u stadijumu IVM1c bolesti (67%). Većina pacijenata imala je LDH ≤ GGN (65%), funkcionalni status 0 (72%) prema Istočnoj kooperativnoj grupi za onkologiju (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) i visceralnu bolest (73%) na početku. Većina pacijenata je imala BRAF V600E mutaciju (85%). Pacijenti sa metastazama na mozgu nisu bili uključeni u ispitivanje.
Medijana OS-a i procenjena jednogodišnja, dvogodišnja, trogodišnja, četvorogodišnja i petogodišnja stopa preživljavanja prikazane su u tabeli 6. U analizi OS nakon 5 godina, medijana OS za grupu koja je primala kombinaciju bila je oko 7 meseci duža u odnosu na grupu koja je primala monoterapiju dabrafenibom (25,8 meseci u odnosu na 18,7 meseci), sa petogodišnjom stopom preživljavanja od 32% za kombinaciju u odnosu na 27% za monoterapiju dabrafenibom (Tabela 6, Slika 1). Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja (OS) izgleda da se stabilizuje od 3. do 5. godine (videti Sliku 1). Petogodišnja stopa OS bila je 40% (95% CI: 31,2; 48,4) za grupu koja je primala kombinaciju u odnosu na 33% (95% CI: 25,0; 41,0) za grupu koja je primala monoterapiju dabrafenibom kod pacijenata kod kojih je vrednost laktat-dehidrogenaze bila normalna na početku lečenja, kao i 16% (95% CI: 8,4; 26,0) za grupu koja je primala kombinaciju u odnosu na 14% (95% CI: 6,8; 23,1) za grupu koja je primala monoterapiju dabrafenibom kod pacijenata kod kojih je vrednost laktat-dehidrogenaze bila povećana na početku lečenja.
Tabela 6 Rezultati ukupnog preživljavanja za studiju MEK115306 (COMBI-d)
Analiza OS
(presek podataka: 12. januar 2015)
5-godišnja analiza OS
(presek podataka: 10. decembar 2018)
Broj pacijenata
Smrt (događaj), n
Dabrafenib + Trametinib (n=211)
Dabrafenib + Placebo (n=212)
Dabrafenib + Trametinib (n=211)
Dabrafenib+ Placebo (n=212)
(%) 99 (47) 123 (58) 135 (64) 151 (71)
Procenjen OS (meseci)
Medijana (95% CI)
Odnos rizika
25,1
(19,2; ND)
0,71
18,7
(15,2; 23,7)
25,8
(19,2; 38,2)
0,80
18,7
(15,2; 23,1)
(95% CI)
(0,55; 0,92)
(0,63; 1,01)
-
vrednost 0,011 NP
Procena ukupnog preživljavanja, % (95% CI)
Dabrafenib + Trametinib (n=211)
Dabrafenib + Placebo (n=212)
Za 1 godinu 74 (66,8; 79,0) 68 (60,8; 73,5)
Za 2 godine 52 (44,7; 58,6) 42 (35,4; 48,9)
Za 3 godine 43 (36,2; 50,1) 31 (25,1; 37,9)
Za 4 godine 35 (28,2; 41,8) 29 (22,7; 35,2)
Za 5 godina 32 (25,1; 38,3) 27 (20,7; 33,0)
ND = Nije dostignuto, NP = Nije primenljivo
Slika 1: Kaplan-Meier-ove krive ukupnog preživljavanja (OS) za studiju MEK115306 (ITT populacija)
1.0
Dabrafenib + Trametinib Dabrafenib + Placebo
Procenjena funkcija preživljavanja0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78
Ispitanici pod rizikom Vreme od randomizacije (meseci) 211 188 145 113 98 86 79 71 63 60 57 54 12 0 212 175 137 104 84 69 60 56 54 51 50 46 10 0 Dabrafenib + Trametinib
Dabrafenib + Placebo
Poboljšanja za primarni parametar praćenja PFS održana su u periodu od pet godina za grupu koja je primala kombinaciju u poređenju sa grupom koja je primala monoterapiju dabrafenibom. Poboljšanja su takođe uočena za stopu ukupnog odgovora (engl. overall response rate, ORR) i zabeleženo je duže trajanje
odgovora u grupi koja je primala kombinaciju u poređenju sa grupom koja je primala monoterapiju dabrafenibom (Tabela 7).
Tabela 7: Rezultati efikasnosti studije MEK115306 (COMBI-d)
Primarna analiza (presek podataka: 26. avgust 2013) Ažurirana analiza (presek podataka: 12. januar 2015) 5-godišnja analiza (presek podataka: 10.decembar 2018) Parametar praćenja Dabrafenib+trametinib (n=211) Dabrafenib + placebo (n=212) Dabrafenib + trametinib (n=211) Dabrafenib + placebo (n=212) Dabrafenib+Trametinib (n=211) Dabrafenib+Placebo (n=212) PFSa Progresivna bolest ili smrt, n (%) 102 (48) 109 (51) 139 (66) 162 (76) 160 (76) 166 (78) Medijana PFS-a (meseci) (95% CI) 9,3(7,7; 11,1) 8,8(5,9; 10,9) 11,0(8,0; 13,9) 8,8(5,9; 9,3) 10,2(8,1; 12,8) 8,8(5,9; 9,3) Odnos rizika (95% CI) 0,75(0,57; 0,99) 0,67(0,53; 0,84) 0,73(0,59; 0,91) P vrednost 0,035 < 0,001f NP ORRb% (95% CI) 67(59,9; 73,0) 51(44,5; 58,4) 69(61,8; 74,8) 53(46,3; 60,2) 69(62,5; 75,4) 54(46,8; 60,6) Razlika u ORR- u(95% CI) 15e(5,9; 24,5) 15e(6,0; 24,5) NP P vrednost 0,0015 0,0014 NP Trajanje odgovorac (meseci) Medijana (95% CI) 9,2d (7,4; ND) 10,2d (7,5; ND) 12,9(9,4; 19,5) 10,6(9,1; 13,8) 12,9(9,3; 18,4) 10,2(8,3; 13,8) a – Preživljavanje bez progresije (procena istraživača)b – Ukupna stopa odgovora = kompletan odgovor + delimičan odgovor c – Trajanje odgovorad – U vreme izveštavanja većina (≥ 59%) odgovora koje je procenio istraživač bili su još u toku e – Razlika u ORR-u izračunata na osnovu rezultata za ORR koji nije bio zaokruženf – Ažurirana analiza nije unapred planirana i p-vrednost nije prilagođena za višestruko testiranje ND = Nije dostignutoNP = Nije primenljivo MEK116513 (COMBI-v):
MEK116513 je randomizovana, otvorena studija faze III sa dve grupe u kojoj je poređena kombinacija dabrafeniba i trametiniba sa monoterapijom vemurafenibom kod inoperabilnog ili metastatskog melanoma sa pozitivnom BRAF V600 mutacijom. Primarni parametar praćenja u ispitivanju bio je ukupno preživljavanje uz PFS kao ključni sekundarni parametar praćenja. Pacijenti su bili stratifikovani prema vrednostima laktat- dehidrogenaze (LDH) (> gornje granice normalnih vrednosti (GGN) prema ≤ GGN) i BRAF mutaciji (V600E prema V600K).
Randomizovano je ukupno 704 pacijenata u odnosu 1:1 ili na kombinovanu trerapiju ili na vemurafenib. Pacijenti su uglavnom bili bele rase (> 96%) i muškog pola (55%), uz medijanu starosti od 55 godina (24% imalo je ≥ 65godina). Većina pacijenata bila je u stadijumu IV M1c bolesti (61% ukupno). Većina pacijenata imala je LDH ≤ GGN (67%), funkcionalni status ECOG 0 (70%) i visceralnu bolest (78%) na početku. Ukupno je 54% pacijenata imalo < 3 mesta bolesti na početku. Većina pacijenata imala je melanom sa pozitivnom BRAF V600E mutacijom (89%). Pacijenti sa metastazama na mozgu nisu bili uključeni u ispitivanje.
Medijana OS-a i procenjena jednogodišnja, dvogodišnja, trogodišnja, četvorogodišnja i petogodišnja stopa preživljavanja prikazane su u tabeli 8. U analizi OS nakon 5 godina, medijana OS za grupu koja je primala kombinaciju bila je oko 8 meseci duža u odnosu na medijanu OS za grupu koja je primala monoterapiju vemurafenibom (26,0 meseci u odnosu na 17,8 meseci), sa petogodišnjom stopom preživljavanja od 36% za kombinaciju u odnosu na 23% za monoterapiju vemurafenibom (Tabela 8, Slika 2). Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja (OS) izgleda da se stabilizuje od 3. do 5. godine (videti Sliku 2). Petogodišnja stopa OS bila je 46% (95% CI: 38,8; 52,0) za grupu koja je primala kombinaciju u odnosu na 28% (95% CI: 22,5; 34,6) za grupu koja je primala monoterapiju vemurafenibom kod pacijenata kod kojih je vrednost laktat- dehidrogenaze bila normalna na početku lečenja, kao i 16% (95% CI: 9,3; 23,3) za grupu koja je primala kombinaciju u odnosu na 10% (95% CI: 5,1; 17,4) za grupu koja je primala monoterapiju vemurafenibom kod pacijenata kod kojih je vrednost laktat-dehidrogenaze bila povećana na početku lečenja.
Tabela 8 Rezultati ukupnog preživljavanja studije MEK116513 (COMBI-v)
Analiza OS
5-godišnja analiza OS
(presek podataka: 13. mart 2015) (presek podataka: 08. Oktobar 2018)
Broj pacijenata
Smrt (događaj), n
Dabrafenib + Trametinib (n=352)
Vemurafenib (n=352)
Dabrafenib + Trametinib (n=352)
Vemurafenib (n=352)
(%) 155 (44) 194 (55) 216 (61) 246 (70)
Procenjen OS (meseci)
Medijana (95%
CI) 25,6
(22,6; ND)
Prilagođeni odnos
0,66
18,0
(15,6; 20,7)
26,0
(22,1, 33,8)
0,70
17,8
(15,6, 20,7)
rizika (95% CI)
(0,53; 0,81)
(0,58; 0,84)
p-vrednost <0,001 NP
Procena ukupnog preživljavanja, % (95% CI)
Dabrafenib + Trametinib (n=352)
Vemurafenib (n=352)
Za 1 godinu 72 (67; 77) 65 (59; 70)
Za 2 godine 53 (47,1; 57,8) 39 (33,8; 44,5)
Za 3 godine 44 (38,8; 49,4) 31 (25,9; 36,2)
Za 4 godine 39 (33,4; 44,0) 26 (21,3; 31,0)
Za 5 godine 36 (30,5; 40,9) 23 (18,1; 27,4)
ND = Nije dostignuto, NP = Nije primenljivo
Slika 2: Kaplan-Meier-ove krive ažurirane analize ukupnog preživljavanja (OS) za studiju MEK116513
Procenjena funkcija preživljavanja1.0
Dabrafenib + Trametinib Vemurafenib
0.8
0.6
0.4
0.2
0.00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Vreme od randomizacije (meseci) Ispitanici pod rizikom Dabrafenib + Trametinib 352 311 246 201 171 151 140 130 118 109 104 49 4 0 Vemurafenib 352 287 201 154 120 104 94 86 78 72 65 30 1 0 Poboljšanja za sekundarni parametar praćenja PFS održana su u periodu od pet godina za grupu koja je primala kombinaciju u poređenju sa grupom koja je primala monoterapiju vemurafenibom. Poboljšanja su takođe zabeležena za ORR i duže trajanje odgovora za grupu koja je primala kombinaciju u poređenju sa grupom koja je primala monoterapiju vemurafenibom (Tabela 9).
Tabela 9: Rezultati efikasnosti studije MEK116513 (COMBI-v)
Primarna analiza(presek podataka: 17. april 2014) 5-godišnja analiza(presek podataka: 08. oktobar 2018) Parametar praćenja Dabrafenib + trametinib (n=352) Vemurafenib (n=352) Dabrafenib + trametinib(n=352) Vemurafenib (n=352) PFSa Progresivna bolest ili smrt,n (%) 166 (47) 217 (62) 257 (73) 259 (74) Medijana PFS-a (meseci)(95% CI) 11,4(9,9; 14,9) 7,3(5,8; 7,8) 12,1(9,7; 14,7) 7,3(6,0; 8,1) Odnos rizika (95% CI) 0,56(0,46; 0,69) 0,62(0,52; 0,74) P vrednost < 0,001 NP ORRb %(95% CI) 64(59,1; 69,4) 51(46,1; 56,8) 67(62,2; 72,2) 53(47,2; 57,9) Razlika u ORR-u (95% CI) 13(5,7; 20,2) NP P vrednost 0,0005 NP Trajanje odgovorac(meseci) Medijana (95% CI) 13,8d (11,0; ND) 7,5 d(7,3; 9,3) 13,8(11,3; 18,6) 8,5(7,4; 9,3) a – Preživljavanje bez progresije (procena istraživača)b – Ukupna stopa odgovora = kompletan odgovor + delimičan odgovor c – Trajanje odgovorad – U vreme izveštavanja većina (59% za dabrafenib+trametinib i 42% za vemurafenib) odgovora koje je procenio istraživač bili su još u tokuND = Nije dostignuto NP = Nije primenljivo Prethodna terapija BRAF inhibitorom
Postoje ograničeni podaci o pacijentima koji su uzimali kombinaciju dabrafeniba sa trametinibom, a kod kojih je došlo do progresije tokom prethodne terapije BRAF inhibitorom.
Deo B studije BRF113220 uključivao je kohortu od 26 pacijenata kod kojih je došlo do progresije tokom terapije BRAF inhibitorom. Kombinacija trametiniba u dozi 2 mg jednom dnevno i dabrafeniba 150 mg dva puta dnevno pokazala je ograničenu kliničku aktivnost kod pacijenata kod kojih je došlo do progresije tokom terapije BRAF inhibitorom (videti odeljak 4.4). Potvrđena stopa odgovora prema proceni istraživača bila je 15% (95% CI: 4,4; 34,9), a medijana PFS-a bila je 3,6 meseci (95% CI: 1,9; 5,2). Slični su rezultati uočeni kod 45 pacijenata koji su prešli sa monoterapije dabrafenibom na kombinovanu terapiju trametinibom 2 mg jednom dnevno i dabrafenibom 150 mg dva puta dnevno u delu C ovog ispitivanja. Kod tih pacijenata uočena je potvrđena stopa odgovora od 13% (95% CI: 5,0; 27,0) uz medijanu PFS-a od 3,6 meseci (95% CI:
2,4).
Pacijenti sa metastazama na mozgu
Efikasnost i bezbednost trametiniba u kombinaciji sa dabrafenibom je ispitivana u nerandomizovanom, otvorenom, multicentričnom ispitivanju faze II (COMBI-MB ispitivanje) kod pacijenata sa melanomom sa BRAF V600 mutacijom koji je metastazirao na mozak. Ukupno 125 pacijenata je raspoređeno u četiri kohorte:
-
Kohorta A: pacijenti sa melanomom sa BRAF V600E mutacijom sa asimptomatskim metastazama na mozgu bez prethodne lokalne terapije usmerene na mozak i ECOG funkcionalnim statusom od 0 ili 1.
-
-
-
Kohorta B: pacijenti sa melanomom sa BRAF V600E mutacijom sa asimptomatskim metastazama na mozgu sa prethodnom lokalnom terapijom usmerenom na mozak i ECOG funkcionalnim statusom od 0 ili 1.
-
Kohorta C: pacijenti sa melanomom sa BRAF V600D/K/R mutacijom sa asimptomatskim metastazama na mozgu, sa ili bez prethodne lokalne terapije usmerene na mozak i ECOG funkcionalnim statusom od 0 ili 1.
-
Kohorta D: pacijenti sa melanomom sa BRAF V600D/E/K/R mutacijom sa asimptomatskim metastazama na mozgu, sa ili bez prethodne lokalne terapije usmerene na mozak i ECOG funkcionalnim statusom od 0 ili 1 ili 2.
Primarni parametar praćenja ispitivanja je bio intrakranijalni odgovor u Kohorti A, definisan kao procenat pacijenata sa potvrđenim intrakranijalnim odgovorom određen pomoću modifikovanog Kriterijuma za ocenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST) verzija 1.1, a prema proceni istraživača. Intrakranijalni odgovori u Kohortama B, C i D prema proceni istraživača su bile mere sekundarnog ishoda ispitivanja. Zbog male veličine uzoraka koja se vidi po širokom 95% CI, rezultate Kohorti B, C i D treba oprezno interpretirati. Rezultati efikasnosti su sažeti u tabeli 10.
Tabela 10 Podaci o efikasnosti prema proceni istraživača u ispitivanju COMBI-MB
| Populacija svih lečenih pacijenata | ||||
| Parametri ishoda/ procena | Kohorta A N=76 | Kohorta B N=16 | Kohorta C N=16 | Kohorta D N=17 |
| Stopa intrakranijalnog odgovora, % (95 % CI) | ||||
| 59% | 56% | 44% | 59% | |
| (47,3; 70,4) | (29,9; 80,2) | (19,8; 70,1) | (32,9; 81,6) | |
| Trajanje intrakranijalnog odgovora, medijana, meseci (95% CI) | ||||
| 6,5 | 7,3 | 8,3 | 4,5 | |
| (4,9; 8,6) | (3,6; 12,6) | (1,3; 15,0) | (2,8; 5,9) | |
| Stopa ukupnog odgovora, % (95% CI) | ||||
| 59% | 56% | 44% | 65% | |
| (47,3; 70,4) | (29,9; 80,2) | (19,8; 70,1) | (38,3; 85,8) | |
| Preživljavanje bez progresije bolesti, medijana, meseci (95% CI) | ||||
| 5,7 | 7,2 | 3,7 | 5,5 | |
| (5,3; 7,3) | (4,7; 14,6) | (1,7; 6,5) | (3,7; 11,6) | |
| Ukupno preživljavanje, medijana, meseci (95% CI) | ||||
| 10,8 | 24,3 | 10,1 | 11,5 | |
| (8,7; 17,9) | (7,9; NP) | (4,6; 17,6) | (6,8; 22,4) | |
| CI = interval pouzdanosti NP = nije postignut | ||||
-
Monoterapija trametinibom
Pacijenti koji nisu ranije lečeni
Efikasnost i bezbednost trametiniba kod pacijenata sa inoperabilnim ili metastatskim melanomom sa BRAF V600 mutacijom (V600E i V600K) procenjivane su u randomizovanoj otvorenoj studiji faze III (MEK114267 [METRIC]). Pacijentima je bilo neophodno odrediti status BRAF V600 mutacije.
Pacijenti (N=322) koji nisu ranije lečeni ili su možda primili jednu hemioterapiju za lečenje metastatskih oboljenja [populacija pacijenata predviđenih za lečenje, engl. intent to treat (ITT)] randomizovani su u odnosu 2:1 za primenu trametiniba 2 mg jednom dnevno ili hemioterapiju (dakarbazin 1000 mg/m2 svake 3 nedelje ili paklitaksel 175 mg/m2 svake 3 nedelje). Terapija svih pacijenata je nastavljena do progresije bolesti, smrti ili povlačenja iz ispitivanja.
Primarni parametar praćenja u ispitivanju bila je procena efikasnosti trametiniba u poređenju sa hemioterapijom, a uzimajući u obzir preživljavanje bez progresije bolesti PFS kod pacijenata sa uznapredovalim/metastatskim melanomom pozitivnim na BRAF mutaciju V600E bez metastaza na mozgu u
anamnezi (N=273), a koji su predstavljali primarnu populaciju za ispitivanje efikasnosti. Sekundarni parametri praćenja bili su preživljavanje bez progresije bolesti u ITT populaciji i OS, ORR i trajanje odgovora u primarnoj populaciji za ispitivanje efikasnosti i ITT populaciji. Pacijenti u grupi koja je primala hemioterapiju mogli su da pređu u grupu koja je primala trametinib nakon nezavisne potvrde progresije bolesti. Ukupno 51 (47%) pacijent kojem je potvrđena progresija bolesti u grupi koja je primala hemioterapiju je prešao u grupu koja je primala trametinib.
Početne vrednosti bile su ravnomerno raspoređene među grupama u primarnoj populaciji za ispitivanje efikasnosti i ITT populaciji. U ITT populaciji je 54% pacijenata bilo muškoga pola i svi su bili bele rase. Medijana starosti bila je 54 godine (22% pacijenata bilo je starosti ≥65 godina). Svi pacijenti imali su funkcionalni status ECOG 0 ili 1; 3% pacijenata imalo je potvrđene metastaze na mozgu u anamnezi. Većina pacijenata (87%) u ITT populaciji imala je BRAF mutaciju V600E i 12% imalo je BRAF mutaciju V600K. Većina pacijenata (66%) nije ranije primala hemioterapiju za uznapredovalu ili metastatsku bolest.
Rezultati efikasnosti u primarnoj populaciji ispitivanja efikasnosti bili su u skladu sa rezultatima u ITT populaciji, zbog čega su samo podaci o efikasnosti u ITT populaciji prikazani u tabeli 11. Kaplan-Meier-ove krive ukupnog preživljavanja prema proceni istraživača (post-hoc analiza, 20. maj 2013.) prikazane su na slici 3.
Tabela 11: Rezultati efikasnosti prema proceni istraživača (ITT populacija)
Parametar praćenja Trametinib Hemioterapijaa PFS (N=214) (N=108) Medijana PFS-a (meseci) 4,8 1,5 (95% CI) (4,3; 4,9) (1,4; 2,7) Odnos rizika 0,45 (95% CI) (0,33; 0,63) P vrednost < 0,0001 Stopa ukupnog odgovora (%) 22 8 ITT- populacija pacijenata predviđenih za lečenje; PFS- Preživljavanje bez progresije; CI-interval pouzdanostia – Hemioterapija je uključivala pacijenate koji su primali dakarbazin (DTIC) 1000 mg/m2 svake 3 nedelje ili paklitaksel 175 mg/m2 svake 3 nedelje Rezultat PFS bio je u skladu sa podgrupom pacijenata sa melanomom pozitivnim na V600K mutaciju (HR = 0,50; [95% CI: 0,18; 1,35], p=0,0788).
Dodatna analiza OS je bila urađena zaključno sa datumom 20.05.2013., videti tabelu 12.
Do oktobra 2011. u drugu grupu je prešlo 47% pacijenata, a do maja 2013. godine je prešlo 65%.
Tabela 12: Podaci o preživljavanju iz primarne i post-hoc analize
Zaključni datum Terapija Broj smrthih ishoda (%) Medijana OS-a (meseci)(95% CI) Odnos rizika (95% CI) Procenatpreživljavanja nakon 12 meseci (95% CI) 26. oktobar 2011. Hemioterapija (N=108) 29 (27) ND 0,54(0,32; 0,92) ND Trametinib (N=214) 35 (16) ND ND 20. maj 2013. Hemioterapija (N=108) 67 (62) 11,3 (7,2; 14,8) 0,78(0,57; 1,06) 50 (39; 59) Trametinib (N=214) 137 (64) 15,6 (14,0; 17,4) 61(54; 67) ND=nije dostignuto Slika 3: Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja (OS - ad hoc analiza 20. maj 2013.)
Prethodna terapija BRAF inhibitorom
U studiji faze II sa jednom grupom pacijenata dizajniranom za procenu stope objektivnog odgovora, bezbednosti i farmakokinetike nakon primene 2 mg trametiniba jednom dnevno kod pacijenata sa metastatskim melanomom pozitivnim na BRAF V600E, V600K ili V600D (MEK113583) uključene su dve odvojene kohorte. Kohorta A: pacijenti koji su prethodno bili na terapiji BRAF inhibitorom sa ili bez druge terapije. Kohorta B: pacijenti koji su prethodno primili najmanje jednu hemioterapiju ili imunoterapiju, ali nisu lečeni BRAF inhibitorom.
U kohorti A ove studije trametinib nije pokazao kliničku aktivnost kod pacijenata kod kojih je došlo do progresije bolesti tokom prethodne terapije BRAF inhibitorom.
Adjuvantno lečenje melanoma stadijuma III
BRF115531 (COMBI-AD)
Efikasnost i bezbednost trametiniba u kombinaciji sa dabrafenibom ispitivane su u multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji faze III kod pacijenata sa melanomom kože stadijuma III (stadijum IIIA [metastaze u limfnim čvorovima >1 mm], IIIB, ili IIIC) sa mutacijom BRAF V600 E/K, nakon potpune resekcije.
Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 da primaju ili kombinovanu terapiju (dabrafenib u dozi od 150 mg dva puta dnevno i trametinib u dozi od 2 mg jednom dnevno) ili dva placeba u periodu od 12 meseci. Uključivanje u studiju zahtevalo je potpunu resekciju melanoma s potpunom limfadenektomijom unutar 12 nedelja pre randomizacije. Bilo koja prethodna sistemska antitumorska terapija, uključujući radioterapiju, nije bila dopuštena. Pacijenti sa prethodnim malignim bolestima u anamnezi, ukoliko su bili bez bolesti najmanje 5 godina, mogli su da se uključe u studiju. Pacijenti sa malignim bolestima sa potvrđenim aktivirajućim RAS mutacijama nisu mogli da se uključe u studiju. Pacijenti su stratifikovani prema statusu
BRAF mutacije (V600E u odnosu V600K) i stadijumu bolesti pre hirurškog uklanjanja prema 7. izdanju AJCC (engl. American Joint Committee on Cancer) sistema za određivanje stadijuma melanoma (engl. Melanoma Staging System) (prema podstadijumu stadijuma III, ukazujući na različite nivoe uključenosti limfnih čvorova i veličine primarnog tumora i ulceracije). Primarni parametar praćenja bio je preživljavanje bez relapsa (engl. relapse-free survival, RFS) prema proceni istraživača, definisano kao vreme od randomizacije do ponovne pojave bolesti ili smrti zbog bilo kog uzroka. Radiološka procena tumora je rađena svaka 3 meseca tokom prve dve godine i nakon toga svakih 6 meseci, dok se ne uoči prvi relaps. Sekundarni parametri praćenja uključuju ukupno preživljavanje (OS; ključni sekundarni parametar praćenja), stanje bez relapsa (engl. freedom from relapse, FFR) i preživljavanje bez udaljenih metastaza (engl. distant metastasis-free survival, DMFS).
Ukupno 870 pacijenata bilo je randomizovano u grupe koje su primale kombinovanu terapiju (n=438) i placebo (n=432). Većina pacijenata bila je bele rase (99%) i muškarci (55%), s medijanom starosti od 51 godine (18% je bilo ≥65 godina). Studija je uključivala pacijente sa svim podstadijumima bolesti stadijuma III pre resekcije; 18% od tih pacijenata imalo je uključenje limfnih čvorova koje je bilo moguće identifikovati samo pomoću mikroskopa i nije imalo ulceracije primarnog tumora. Većina pacijenata imala je BRAF V600E mutaciju (91%). U vreme primarne analize, medijana trajanja praćenja (vreme od randomizacije do poslednjeg kontakta ili smrti) bila je 2,83 godine u grupi koja je primala kombinaciju dabrafeniba i trametiniba i 2,75 godina u grupi koja je primala placebo.
Rezultati za primarnu analizu RFS-a prikazani su u tabeli 13. Studija je pokazala statistički značajnu razliku za primarni ishod RFS-a između dve grupe, sa medijanom RFS-a od 16,6 meseci u grupi koja je primala placebo i još nije dostignut za grupu koja je primala kombinaciju (HR: 0,47; 95% interval pouzdanosti: (0,39; 0,58); p=1,53×10-14). Uočena korist u RFS-u je bila konzistentno pokazana među podgrupama pacijenata uključujući starost, pol i rasu. Rezultati su takođe bili konzistentni među faktorima stratifikacije za stadijum bolesti i tip BRAF V600 mutacije.
Tabela 13 Rezultati preživljavanja bez relapsa (RFS) prema proceni istraživača za studiju BRF115532 (COMBI-AD primarna analiza)
Dabrafenib + Trametinib Placebo
RFS parametar N=438 N=432
Broj događaja, n (%)
Povrat bolesti
Relaps s udaljenim metastazama Smrt
Medijana (meseci)
(95% CI)
Odnos rizika[1]
(95% CI)
p-vrednost[2]
166 (38%)
163 (37%)
103 (24%)
3 (<1%)
NP (44,5; NP)
0,47
(0,39; 0,58)
1,53×10-14
248 (57%)
247 (57%)
133 (31%)
1 (<1%)
16,6
(12,7; 22,1)
1-godišnja stopa (95% CI) 0,88 (0,85; 0,91) 0,56 (0,51; 0,61)
2-godišnja stopa (95% CI) 0,67 (0,63; 0,72) 0,44 (0,40; 0,49)
3-godišnja stopa (95% CI) 0,58 (0,54; 0,64) 0,39 (0,35; 0,44)
[1] Odnos rizika je dobijen iz stratifikovanog Pike modela.
[2] P-vrednost je dobijena iz dvostranog stratifikovanog logrank testa (stratifikacijski faktori bili su stadijum bolesti – IIIA u odnosu na IIIB u odnosu na IIIC – i tip BRAF V600 mutacije – V600E naspram V600K)
NP=nije procenjivo
Na osnovu ažuriranih podataka sa dodatnih 29 meseci praćenja u poređenju sa primarnom analizom (minimalni period praćenja od 59 meseci), održana je korist u RFS-u s utvrđenim HR od 0,51 (95% CI: (0,42; 0,61) (slika 4). Petogodišnja stopa RFS bila je 52% (95% CI: 48; 58) u grupi koja je primala kombinaciju u poređenju sa 36% (95% CI: 32; 41) u grupi koja je primala placebo.
Slika 4 Kaplan-Meier–ove krive preživljavanja bez relapsa (RFS) za studiju BRF115532 (ITT populacija, ažurirani rezultati)
Na osnovu 153 događaja (60 [14%] u grupi koja je primala kombinaciju i 93 [22%] u grupi koja je primala placebo) koji odgovaraju 26%-tnom delu informacija od ukupno 597 događaja OS-a, procenjeni odnos rizika za OS bio je 0,57 (95% CI: 0,42; 0,79; p=0,0006). Ti rezultati nisu dostigli unapred određenu granicu koja potvrđuje statističku značajnost pri toj prvoj interim analizi OS-a (HR=0,50; p=0,000019). Procene preživljavanja u 1. i 2. godini od randomizacije bile su 97% i 91% u grupi koja je primala kombinaciju, odnosno 94% i 83% u grupi koja je primala placebo.
Nemikrocelularni karcinom pluća
Studija BRF113928
Efikasnost i bezbednost trametiniba u kombinacijji sa dabrafenibom ispitivane su u multicentričnoj, nerandomizovanoj, otvorenoj studiji faze II sa tri kohorte, u koju su bili uključeni pacijenti sa nemikrocelularnim karcinomom pluća stadijuma IV sa BRAF V600 mutacijom. Primarni parametar praćenja bila je stopa ukupnog odgovora (ORR) određena pomoću RECIST 1.1 koju je procenjivao istraživač. Sekundarni parametri praćenja uključivali su trajanje odgovora, PFS, OS, bezbednost i populacionu farmakokinetiku. ORR, trajanje odgovora i PFS su takođe procenjeni od strane Nezavisnog Komiteta za procenu (engl. Independent Review Committee, IRC) u sklopu analize osetljivosti.
Kohorte su uključivane redom:
-
Kohorta A: Monoterapija (dabrafenib 150 mg, dva puta dnevno), uključeno 84 pacijenta. 78 pacijenata je imalo prethodnu sistemsku terapiju za njihovu metastatsku bolest.
-
Kohorta B: Kombinovana terapija (dabrafenib 150 mg, dva puta dnevno i trametinib 2 mg, jednom dnevno), uključeno 59 pacijenata. 57 pacijenata je imalo 1-3 linije prethodne sistemske terapije za njihovu metastatsku bolest. 2 pacijenta nisu imala prethodnu sistemsku terapiju i oni su uključeni u analizu pacijenata koji su uključeni u kohortu C.
-
Kohorta C: Kombinovana terapija (dabrafenib 150 mg, dva puta dnevno i trametinib 2 mg, jednom dnevno), uključeno 34 pacijenta. Svi pacijenti su primili ispitivani lek kao terapiju prve linije za metastatsku bolest.
Među ukupno 93 pacijenta koja su bila uključena u kohorte B i C koje su primale kombinovanu terapiju, većina je bilo bele rase (>90%), sa sličnim odnosom žena i muškaraca (54% u odnosu na 46%), sa medijanom starosti od 64 godine za pacijente na drugoj ili većoj liniji, a 68 godina za pacijente na prvoj liniji. Većina pacijenata (94%) koji su uključeni u kohorte koje su primale kombinovanu terapiju imalo je ECOG funkcionalni status 0 ili 1. 26 (28%) nije nikada pušilo. Većina pacijenata je imalo neskvamoznu histologiju. U prethodno lečenoj populaciji, 38 pacijenata (67%) imalo je jednu liniju sistemske antitumorske terapije za metastatsku bolest.
U vreme primarne analize, primarni parametar praćenja ORR prema proceni istraživača, je u populaciji na prvoj liniji bila 61,1% ((95% CI; 43,5%; 76,9%), a u populaciji koja je prethodno bila lečena bila je 66,7% (95% CI; 52,9%; 78,6%). Ovim stopama je dostignuta statistička značajnost za odbacivanje nulte hipoteze da je ORR za dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom kod populacije sa nemikrocelularnim karcinomom pluća manja ili jednaka 30%. Rezultati ORR procenjeni od strane IRC bili su u skladu sa procenom istraživača. Finalna analiza efikasnosti nakon 5 godina od primanja prve doze poslednjeg pacijenta navedena je u tabeli 14.
Tabela 14 Sažetak efikasnosti u kohortama na kombinovanoj terapiji na osnovu procene istraživača i nezavisne radiološke procene
| Parametar praćenja | Analiza | Kombinovana terapija, prva linijaN=361 | Kombinovana terapija, druga ili veća linija N=571 |
| Ukupni potvrđeni | Istraživač | 23 (63,9%) | 39 (68,4%) |
| odgovor n (%) | (46,2; 79,2) 23 (63,9%) | (54,8; 80,1)36 (63,2%) | |
| (95% CI) | IRC | (46,2; 79,2) | (49,3; 75,6) |
| Medijana trajanja | Istraživač | 10,2 (8,3; 15,2) | 9,8 (6,9; 18,3) |
| odgovora | |||
| Meseci (95% CI) | IRC | 15,2 (7,8; 23,5) | 12,6 (5,8; 26,2) |
| Medijana PFS-a | Istraživač | 10,8 (7,0; 14,5) | 10,2 (6,9; 16,7) |
| Meseci (95% CI) | |||
| IRC | 14,6 (7,0; 22,1) | 8,6 (5,2; 16,8) | |
| Medijana OS-a Meseci (95% CI) | - | 17,3 (12,3; 40,2)4 | 18,2 (14,3; 28,6) |
| 1 presek podataka:7. januar 2021. | |||
Druge studije – analiza zbrinjavanja pireksije
Studije CPDR001F2301 (COMBI-i) i CDRB436F2410 (COMBI-Aplus)
Pireksija je primećena kod pacijenata koji su uzimali dabrafenib i trametinib u kombinaciji. Početne registracione studije za kombinovanu terapiju inoperabilnog ili metastatskog melanoma (COMBI-d i COMBI-v; ukupno N=559) i adjuvantnog melanoma (COMBI-AD, N=435) davale su preporuku privremenog prekida lečenja samo dabrafenibom u slučaju pojave pireksije (telesna temperatura ≥38,5°C). U dve kasnije studije inoperabilnnog ili metastatskog melanoma (COMBI-i kontrolna grupa, N=264) i adjuvantnog melanoma (COMBI-Aplus, N=552), preporučen je prekid lečenja oba leka kod pacijenata sa telesnom temperaturom ≥38oC (COMBI-Aplus), ili kod prvog simptoma pireksije (COMBI-i; COMBI-Aplus za recidivirajuću pireksiju). U COMBI-i i COMBI-Aplus studijama je bila manja incidenca pireksije gradusa 3/4, komplikacija pireksije, hospitalizacije usled pireksije kao ozbiljnog neželjenog događaja od posebnog značaja (engl. adverse events of special interest, AESI), vremena provedenog sa pireksijom kao AESI i trajnim prekidom lečenja sa oba leka zbog pireksije kao AESI (poslednje samo u studiji adjuvantnog melanoma) u poređenju sa COMBI-d, COMBI-v i COMBI-AD. Studija COMBI-Aplus je postigla svoj primarni parametar praćenja sa objedinjenom stopom od 8,0% (95% CI: 5,9; 10,6) za pireksiju gradusa 3/4, hospitalizaciju zbog pireksije ili trajni prekid lečenja zbog pireksije u poređenju sa 20,0% (95% CI: 16,3; 24,1) za kontrolu iz prethodne studije (COMBI-AD).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja trametiniba u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa melanomom i malignim neoplazmama (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).
Resorpcija
Trametinib se nakon oralne primene resorbuje sa medijanom vremena postizanja maksimalne koncentracije od 1,5 sat nakon uzimanja leka. Srednja vrednost apsolutne bioraspoloživosti pojedinačne doze od 2 mg u obliku tablete iznosi 72% u odnosu na intravensku (i.v.) mikrodozu. Povećanje izloženosti (Cmax i PIK) nakon ponovljenog doziranja bilo je proporcionalno uzetoj dozi. Nakon primene doze od 2 mg jednom dnevno, u ravnotežnom stanju geometrijska srednja vrednost Cmax, PIK(0-τ) i koncentracije pre primene doze iznosila je 22,2 nanograma/mL, 370 nanograma*h/mL odnosno 12,1 nanograma/mL, tim redosledom sa malim odnosom maksimalne i minimalne vrednosti (1,8). Varijabilnost među pacijentima u ravnotežnom stanju bila je mala (< 28%).
Trametinib se kumuluje pri ponovljenim dnevnim dozama uz srednju vrednost odnosa kumulacije 6,0 pri primeni doze od 2 mg jedanput dnevno. Ravnotežno stanje postignuto je do 15. dana.
Primena pojedinačne doze trametiniba uz visokokaloričan obrok sa visokim sadržajem masti smanjila je Cmax za 70%, a PIK za 10%, u odnosu na primenu leka na prazan stomak (videti odeljke 4.2 i 4.5).
Distribucija
Vezivanje trametiniba za proteine plazme iznosi 97,4%. Trametinib ima volumen distribucije od oko 1200 L određen nakon pronovljene primene intravenske mikrodoze od 5 mikrograma.
Biotransformacija
In vitro i in vivo studije pokazuju da se trametinib predominantno metaboliše deacetilovanjem, samim ili u kombinaciji sa monooksigenacijom. Deacetilovani metabolit se dalje metaboliše glukuronidacijom. Oksidacija putem CYP3A4 smatra se sporednim metaboličkim putem. Deacetilovanje je posredovano karboksilesterazama 1b, 1c i 2, sa mogućim doprinosom i drugih hidrolitičkih enzima.
Nakon primene pojedinačne ili ponovljenih doza, trametinib je u plazmi zastupljen u neizmenjenom obliku.
Eliminacija
Srednje poluvreme eliminacije nakon primene pojedinačne doze iznosi 127 sati (5,3 dana). Plazma klirens trametiniba nakon i.v. primene iznosi 3,21 L/h.
Nakon primene pojedinačne doze trametiniba u obliku rastvora označene radioaktivnim izotopima, pronađena je mala količina ukupne doze u periodu 10-dnevnog prikupljanja (< 50%), usled dugog poluvremena eliminacije leka. Supstance povezane sa lekom se predominantno izlučuju putem fecesa (>80% pronađene radioaktivnosti) i u manjem obimu putem urina (≤19%). Manje od 0,1% izlučene doze je u obliku nepromenjenog leka pronađeno u urinu.
Posebne populacije pacijenata
Oštećenje funkcije jetre
Populaciona farmakokinetička analiza i podaci iz kliničke farmakološke studije pacijenata sa normalnom funkcijom jetre ili sa blagim, umerenim ili teškim povišenjem koncentracije bilirubina i/ili AST (na osnovu
klasifikacije prema National Cancer Institute [NCI]) ukazuju da funkcija jetre ne utiče značajno na klirens trametiniba posle oralne primene.
Oštećenje funkcije bubrega
Malo je verovatno da oštećenje funkcije bubrega može imati klinički značajne efekte na farmakokinetiku trametiniba s obzirom na to da je stepen izlučivanja trametiniba putem bubrega nizak. Farmakokinetika trametiniba okarakterisana je populacionom farmakokinetičkom analizom kod 223 pacijenta uključenih u kliničko ispitivanje trametiniba, a koji su imali manja oštećenja funkcije bubrega i kod 35 pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Blaga i umerena oštećenja funkcije bubrega ne utiču na izlaganje trametinibu (< 6% u svakoj grupi). Podaci za osobe sa teškim oštećenjem funkcije bubrega nisu dostupni (videti odeljak 4.2).
Stariji pacijenti
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize (u rasponu od 19 do 92 godine), starost nije imala značajan uticaj na farmakokinetiku trametiniba. Podaci o bezbednosti primene kod pacijenata ≥ 75 godina starosti su ograničeni (videti odeljak 4.8).
Rasa
Nema dovoljno podataka za procenu potencijalnog uticaja rase na farmakokinetiku trametiniba jer je kliničko iskustvo ograničeno na belu rasu.
Pedijatrijska populacija
Nije sprovedeno nijedno ispitivanje farmakokinetike trametiniba u pedijatrijskoj populaciji pacijenata.
Telesna masa i pol
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, pol i telesna masa su uticale na klirens trametiniba posle oralne primene. Iako se predviđa da će izloženost žena sa manjom telesnom masom biti veća od izloženosti muškaraca sa većom telesnom masom, malo je verovatno da će ove razlike imati klinički značaj te nije potrebno prilagođavanje doze.
Interakcije sa drugim lekovima
Dejstva trametiniba na metaboličke enzime i trasportere: In vitro i in vivo podaci ukazuju da je malo verovatno da bi trametinib mogao uticati na farmakokinetiku drugih lekova. In vitro ispitivanja pokazala su da trametinib nije inhibitor CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 ni CYP3A4. Pokazalo se da trametinib in vitro deluje kao inhibitor CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19, induktor CYP3A4 i inhibitor transportera OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, P-gp-a i BCRP-a. Međutim, obzirom na nisku dozu i nisku kliničku sistemsku izloženost u odnosu na potentnost inhibicije ili indukcije in vitro, smatra se da trametinib nije inhibitor ni induktor navedenih enzima ili transportera in vivo, iako je moguća prolazna inhibicija supstrata za BCRP u crevima (videti odeljak 4.5).
Dejstva drugih lekova na trametinib: In vitro i in vivo podaci pokazuju da je malo verovatno da bi drugi lekovi mogli uticati na farmakokinetiku trametiniba. Trametinib nije supstrat za CYP enzime niti za transportere BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2, i MATE1.Trametinib je in vitro supstrat BSEP-a i efluksnog transportera P-gp-a. Iako inhibicija BSEP-a verovatno ne utiče na izloženost trametinibu, nije moguće isključiti povećanje koncentracije trametiniba pri jakoj inhibiciji hepatičnog P-gp-a (videti odeljak 4.5).
Dejstvo trametiniba na druge lekove: dejstvo ponovljenih doza trametiniba u stanju farmakokinetičke ravnoteže u kombinaciji sa oralnim kontraceptivima, noretindronom i etinilestradiolom, procenjivano je u kliničkom ispitivanju koje je uključivalo 19 žena sa solidnim tumorima. Izloženost noretindronu je povećana
za 20%, a izloženost etinilestradiolu je bila slična kao pri istovremenoj primeni sa trametinibom. Na osnovu ovih rezultata ne očekuje se gubitak efikasnosti hormonskih kontraceptiva tokom istovremene primene sa trametinibom kao monoterapijom.
Farmaceutski podaci - Mekinist 0.5mg
Mekinist, 0,5 mg, film tableta Jezgro tablete
manitol;
celuloza, mikrokristalna; hipromeloza; kroskarmeloza-natrijum; magnezijum-stearat; natrijum-laurilsulfat; silicijum-dioksid, koloidni.
Omotač tablete hipromeloza;
titan-dioksid (E171); polietilenglikol;
gvožđe(III)-oksid, žuti (E172).
Mekinist,2 mg, film tableta
Jezgro tablete manitol;
celuloza, mikrokristalna; hipromeloza; kroskarmeloza-natrijum; magnezijum-stearat; natrijum-laurilsulfat; silicijum-dioksid, koloidni.
Omotač tablete hipromeloza;
titan-dioksid (E171); polietilenglikol; polisorbat 80;
gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).
Rok upotrebe neotvorene boce: 2 godine
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja boce: do 30 dana na temperaturi ispod 30 °C.
Čuvati u frižideru (2 °C – 8 °C).
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti i vlage. Držati bocu dobro zatvorenu.
Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja leka pogledati odeljak 6.3.
Unutrašnje pakovanje je HDPE boca sa poliproplilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu (sigurnosni zatvarač koji ne mogu otvoriti deca) koja sadrži 30 film tableta. Boca sadrži desikant.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna boca i Uputstvo za lek.