Temodal® 5mg kapsula, tvrda
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Temodal 5mg
Lek Temodal je indikovan za lečenje:
-
odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanim multiformnim glioblastomom istovremeno sa radioterapijom (RT), a nakon toga kao monoterapija.
-
dece uzrasta preko tri godine, adolescenata i odraslih pacijenata sa malignim gliomom, kao što je multiformni glioblastom ili anaplastični astrocitom, koji je recidivirao ili napreduje nakon standardne terapije.
Lek Temodal mogu da propisuju samo lekari sa iskustvom u onkološkoj terapiji tumora mozga. Može da se primenjuje i terapija antiemeticima (videti odeljak 4.4).
Doziranje
Odrasli pacijenti sa novodijagnostikovanim multiformnim glioblastomom
Lek Temodal se primenjuje u kombinaciji sa fokalnom radioterapijom (faza istovremene terapije), nakon čega sledi najviše 6 ciklusa monoterapije temozolomidom (TMZ) (faza monoterapije).
Faza istovremene terapije
TMZ se primenjuje oralno u dozi od 75 mg/m2 na dan tokom 42 dana uz istovremenu fokalnu radioterapiju (60 Gy primenjenih u 30 frakcija). Ne preporučuje se smanjenje doze leka, ali se odluka o odlaganju ili prekidu davanja temozolomida donosi svake nedelje prema kriterijumima hematološke i nehematološke toksičnosti. Primena TMZ može da se nastavi tokom faze istovremene terapije u trajanju od 42 dana (do najviše 49 dana), ako su zadovoljeni svi sledeći uslovi:
-
apsolutni broj neutrofila (ABN) ≥1,5 x 109/L
-
broj trombocita ≥ 100 x 109/L
-
nehematološka toksičnost prema opštim kriterijumima toksičnosti (engl. common toxicity criteria, CTC) ≤ stepen 1 (osim u slučaju alopecije, mučnine i povraćanja).
Kompletna krvna slika mora se kontrolisati svake nedelje tokom trajanja terapije. Primena TMZ mora da se privremeno ili trajno prekine tokom faze istovremene terapije, a prema kriterijumima hematološke i nehematološke toksičnosti, kako je to navedeno u Tabeli 1.
| Tabela 1. Privremeni ili trajni prekid primene TMZ tokom faze istovremene terapije radioterapijom i TMZ | ||
| Toksičnost | Privremeni prekid primene TMZa | Trajni prekid primene TMZ |
| Apsolutni broj neutrofila | ≥0,5 i <1,5 × 109/L | <0,5 × 109/L |
| Broj trombocita | ≥10 i <100 × 109/L | <10 × 109/L |
| Nehematološka toksičnost prema CTC(osim u slučaju alopecije, mučnine i povraćanja) | stepen 2 prema CTC | stepen 3 ili 4 prema CTC |
a: Istovremeno lečenje temozolomidom se može nastaviti kada su zadovoljeni svi sledeći uslovi: apsolutni broj neutrofila ≥1,5 x 109/L; broj trombocita ≥100 x 109/L; nehematološka toksičnost prema CTC ≤ stepen 1 (osim u slučaju alopecije, mučnine i povraćanja).
Faza monoterapije
Četiri nedelje nakon završetka faze istovremene terapije TMZ + RT, TMZ se primenjuje kao monoterapija tokom najviše 6 ciklusa. U prvom ciklusu monoterapije doza je 150 mg/m2 jednom dnevno tokom pet dana, nakon čega slede 23 dana bez terapije. Na početku drugog ciklusa, doza se povećava na 200 mg/m2 pod uslovom da je nehematološka toksičnost prema opštim kriterijumima toksičnosti za prvi ciklus bila ≤ stepen 2 (osim u slučaju alopecije, mučnine i povraćanja), apsolutni broj neutrofila ≥1,5 × 109/L, a broj trombocita
≥100 × 109/L. Ako doza nije povećana u drugom ciklusu, u sledećim ciklusima je ne treba ni povećavati. Jednom povećana, doza ostaje na nivou od 200 mg/m2 dnevno tokom prvih 5 dana svakog sledećeg ciklusa, osim u slučaju pojave toksičnih efekata. Smanjenje doze i prekid primene leka tokom faze monoterapije treba sprovesti prema uputstvima u Tabelama 2 i 3.
Kontrolu kompletne krvne slike treba sprovesti 22. dana lečenja (21 dan nakon davanja prve doze TMZ). Dozu leka treba smanjiti ili prekinuti primenu leka, prema uputstvima u Tabeli 3.
| Tabela 2. Doza TMZ tokom faze monoterapije | ||
| Nivo doze | Doza TMZ(mg/m2/dan) | Napomene |
| -1 | 100 | Smanjenje doze zbog prethodne toksičnosti. |
| 0 | 150 | Doza tokom prvog ciklusa. |
| 1 | 200 | Doza tokom drugog do šestog ciklusa, ako nema toksičnih efekata. |
| Tabela 3. Smanjenje doze TMZ ili prekid primene leka tokom faze monoterapije | ||
| Toksičnost | Smanjenje doze TMZ za 1 nivo dozea | Prekid primene TMZ |
| Apsolutni broj neutrofila | <1,0 x 109/L | Videti napomenu pod b. |
| Broj trombocita | <50 x 109/L | Videti napomenu pod b. |
| Nehematološka toksičnost prema CTC (osim za alopeciju, mučninu ipovraćanje) | Stepen 3 prema CTC | Stepen 4b prema CTC |
a: Nivoi doza TMZ navedeni su u Tabeli 2. b: Primena TMZ mora se prekinuti:
-
ako nivo doze od -1 (100 mg/m2) i dalje produkuje neprihvatljiva toksična dejstva,
-
ako se nakon smanjenja doze ponovi stepen 3 nehematološke toksičnosti (osim za alopeciju, mučninu i povraćanje).
Odrasli pacijenti i pedijatrijski pacijenti uzrasta od 3 godine ili stariji sa rekurentnim ili progresivnim malignim gliomom:
Ciklus lečenja obuhvata 28 dana. Kod pacijenata koji prethodno nisu bili lečeni hemioterapijom, TMZ se primenjuje oralno u dozi od 200 mg/m2 jednom dnevno tokom prvih 5 dana, nakon čega slede 23 dana prekida lečenja (ukupno 28 dana). Kod pacijenata koji su prethodno bili lečeni hemioterapijom, početna doza iznosi 150 mg/m2 jednom dnevno, a u drugom ciklusu doza se poveća na 200 mg/m2 jednom dnevno tokom 5 dana pod uslovom da nema znakova hematološke toksičnosti (videti odeljak 4.4).
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Kod pacijenata uzrasta od 3 godine ili starijih, TMZ može da se primenjuje samo za lečenje rekurentnog ili progresivnog malignog glioma. Iskustvo u vezi primene leka kod dece ovog uzrasta je veoma ograničeno (videti odeljke 4.4 i 5.1). Bezbednost i efikasnost primene TMZ kod dece mlađe od 3 godine nisu utvrđeni. Nema dostupnih podataka.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega
Farmakokinetika TMZ kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre i kod onih sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre je bila slična. Nema dostupnih podataka o primeni TMZ kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Klasa C po Child-u) ili sa oštećenjem funkcije bubrega. Na osnovu farmakokinetičkih osobina TMZ, malo je verovatno da će biti potrebno smanjenje doze kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre ili oštećenjem funkcije bubrega bilo kog stepena. Međutim, potreban je oprez kada se TMZ primenjuje kod ovih pacijenata.
Stariji pacijenti
Na osnovu populacionih farmakokinetičkih analiza kod pacijenata uzrasta od 19 do 78 godina, uzrast ne utiče na klirens TMZ. Međutim, izgleda da kod starijih pacijenata (> 70 godina starosti) postoji povećani rizik za pojavu neutropenije i trombocitopenije (videti odeljak 4.4).
Način primene
Lek Temodal, tvrde kapsule se uzimaju natašte (na prazan želudac).
Kapsule moraju da se progutaju cele sa čašom vode i ne smeju se otvarati niti žvakati. Ako dođe do povraćanja nakon uzimanja leka, druga doza leka ne sme se uzeti istog dana.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Preosetljivost na dakarbazin (DTIC).
Teška mijelosupresija (videti odeljak 4.4).
Oportunističke infekcije i reaktivacija infekcija
Oportunističke infekcije (poput pneumonije uzrokovane Pneumocystis jirovecii) i reaktivacija infekcija (poput HBV, CMV) primećene su tokom terapije TMZ (videti odeljak 4.8).
Herpesni meningoencefalitis
U slučajevima nakon stavljanja leka u promet, herpesni meningoencefalitis (uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom) zabeležen je kod pacijenata koji primaju TMZ u kombinaciji sa radioterapijom, uključujući slučajeve istovremene primene steroida.
Pneumonija uzrokovana Pneumocystis jirovecii
U pilot ispitivanju produženog lečenja prema programu od 42 dana, kod pacijenata koji su istovremeno primali terapiju TMZ i RT, identifikovan je poseban rizik od razvoja pneumonije uzrokovane Pneumocystis jirovecii (PCP). Stoga je potrebno primeniti profilaksu protiv PCP kod svih pacijenata koji primaju istovremeno terapiju TMZ i RT prema programu od 42 dana (do najviše 49 dana), bez obzira na broj limfocita. Ako dođe do razvoja limfopenije, pacijenti moraju da nastave da primaju profilaksu sve do oporavka od limfopenije do stepena ≤ 1.
Moguća je veća incidenca PCP kada se TMZ primenjuje u produženom režimu terapije. Međutim, svi pacijenti koji primaju TMZ, a posebno oni koji primaju i steroide, moraju se pažljivo pratiti radi mogućeg razvoja PCP, bez obzira na režim davanja leka. Prijavljeni su slučajevi respiratorne insuficijencije sa smrtnim ishodom kod pacijenata koji su primali TMZ, naročito u kombinaciji sa deksametazonom ili drugim steroidima.
HBV
Prijavljen je hepatitis usled reaktivacije virusa hepatitisa B (HBV), koji je u nekim slučajevima imao smrtni ishod. Pre započinjanja terapije kod pacijenata koji su seropozitivni na hepatitis B (uključujući i one sa aktivnom bolešću) potrebno je konsultovati stručnjaka za oboljenja jetre. Tokom lečenja pacijente je potrebno pratiti i zbrinuti na odgovarajući način.
Hepatotoksičnost
Oštećenje jetre, uključujući hepatičnu insuficijenciju sa smrtnim ishodom, prijavljeno je kod pacijenata na terapiji TMZ (videti odeljak 4.8). Pre početka terapije potrebno je obaviti početne testove funkcije jetre. U slučaju njihovog odstupanja od normalnih vrednosti, lekari treba da procene odnos korist/rizik pre započinjanja terapije temozolomidom uključujući i mogućnost nastanka hepatične insuficijencije sa smrtnim ishodom. Kod pacijenata na programu lečenja od 42 dana, ispitivanja funkcije jetre treba ponoviti na sredini tog ciklusa. Testove funkcije jetre treba proveriti nakon svakog terapijskog ciklusa kod svih pacijenata. Kod pacijenata sa značajnim odstupanjima od normalnih vrednosti funkcije jetre, lekari treba da procene korist/rizik kontinuirane terapije. Toksičnost jetre može se javiti nekoliko nedelja ili više nakon poslednje primene temozolomida.
Maligniteti
Veoma retko su prijavljeni slučajevi mijelodisplastičnog sindroma i sekundarnih maligniteta, uključujući mijeloidnu leukemiju (videti odeljak 4.8).
Primena antiemetika
Mučnina i povraćanje su veoma često povezani sa primenom TMZ. Antiemetici mogu da se primenjuju pre ili nakon uzimanja TMZ.
Odrasli pacijenti sa novodijagnostikovanim multiformnim glioblastomom
Preporučuje se primena antiemetične profilakse pre davanja početne doze u fazi istovremene terapije, a obavezno se preporučuje antiemetična profilaksa u fazi monoterapije.
Pacijenti sa rekurentnim ili progresivnim malignim gliomom
Primena antiemetika može da bude potrebna kod pacijenata koji su imali izraženo povraćanje (stepen 3 ili 4) tokom prethodnih ciklusa lečenja.
Laboratorijski parametri
Kod pacijenata na terapiji TMZ može da dođe do pojave mijelosupresije, uključujući produženu pancitopeniju, a što može da dovede do razvoja aplastične anemije koja, u nekim slučajevima, može da ima smrtni ishod. U nekim slučajevima, procena je otežana zbog istovremenog uzimanja drugih lekova koji su povezani sa razvojem aplastične anemije uključujući karbamazepin, fenitoin i sulfametoksazol/trimetoprim. Pre primene leka, sledeći laboratorijski kriterijumi moraju biti zadovoljeni: ABN ≥ 1,5 × 109/L i broj trombocita ≥ 100 × 109/L. Kompletna krvna slika treba da se proveri 22. dana terapije (21 dan nakon davanja prve doze) ili u roku od 48 sati od tog dana, a zatim jednom nedeljno sve dok je ABN > 1,5 × 109/L i broj trombocita > 100 × 109/L. Ako ABN padne na < 1,0 × 109/L ili broj trombocita bude < 50 × 109/L tokom bilo kog ciklusa, u sledećem ciklusu mora se primeniti doza manja za jedan nivo (videti odeljak 4.2). Nivoi doza su 100 mg/m2, 150 mg/m2 i 200 mg/m2. Najmanja preporučena doza iznosi 100 mg/m2.
Pedijatrijska populacija
Nema kliničkog iskustva u vezi sa primenom TMZ kod dece mlađe od 3 godine. Iskustva sa starijom decom i adolescentima su veoma ograničena (videti odeljke 4.2 i 5.1).
Stariji pacijenti (> 70 godina)
Izgleda da stariji pacijenti imaju povećani rizik od razvoja neutropenije i trombocitopenije u poređenju sa mlađim pacijentima. Stoga se kod starijih pacijenata TMZ mora davati uz povećan oprez.
Pacijenti ženskog pola
Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efektivne mere kontracepcije da bi izbegle trudnoću tokom terapije sa TMZ i najmanje 6 meseci nakon završetka terapije.
Pacijenti muškog pola
Muškarcima koji primaju TMZ savetuje se da, najmanje 3 meseca nakon primanja poslednje doze leka, ne pokušavaju začeće deteta i da potraže savet lekara radi kriokonzervacije sperme pre početka lečenja (videti odeljak 4.6).
Laktoza
Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.
Natrijum
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po kapsuli, odnosno suštinski je „bez natrijuma”.
U jednoj zasebnoj studiji faze I, istovremena primena TMZ i ranitidina nije dovela do promena u stepenu resorpcije temozolomida niti promene izloženosti njegovom aktivnom metabolitu monometil triazenoimidazol karboksamidu (MTIC).
Primena TMZ sa hranom dovela je do smanjenja maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) za 33% i smanjenja vrednosti površine ispod krive (PIK) za 9%.
S obzirom na to da se ne može isključiti činjenica da je promena Cmax klinički značajna, lek Temodal treba uzimati bez hrane.
Na osnovu analize populacione farmakokinetike utvrđene u kliničkim ispitivanjima faze II, istovremena primena sa deksametazonom, prohlorperazinom, fenitoinom, karbamazepinom, ondansetronom, antagonistima H2 receptora ili fenobarbitalom nije dovela do promene klirensa TMZ. Istovremena primena sa valproinskom kiselinom bila je povezana sa malim, ali statistički značajnim smanjenjem klirensa TMZ.
Nisu sprovedena ispitivanja kojima bi se odredio efekat TMZ na metabolizam ili eliminaciju drugih lekova. Međutim, s obzirom na to da se TMZ ne metaboliše u jetri i slabo vezuje za proteine plazme, malo je verovatno da bi uticao na farmakokinetiku drugih lekova (videti odeljak 5.2).
Upotreba TMZ u kombinaciji sa drugim mijelosupresivnim lekovima može da poveća verovatnoću od pojave mijelosupresije.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih osoba.
Trudnoća
Nema podataka o primeni kod trudnica. U pretkliničkim ispitivanjima na pacovima i kunićima koji su primali TMZ u dozi od 150 mg/m2 pokazalo se da lek ispoljava teratogeno dejstvo i/ili da je toksičan za plod (videti odeljak 5.3). Lek Temodal ne treba primenjivati kod trudnica. Ako mora da se razmotri mogućnost primene ovog leka tokom trudnoće, pacijent se mora upoznati sa potencijalnim rizicima za plod.
Dojenje
Nije poznato da li se TMZ izlučuje u majčino mleko. Stoga, dojenje mora da se prekine tokom lečenja sa TMZ.
Žene u reproduktivnom periodu
Potrebno je da žene u reproduktivnom periodu koriste efektivne mere kontracepcije da bi izbegle trudnoću tokom terapije sa TMZ i najmanje 6 meseci nakon završetka terapije.
Plodnost kod muškaraca
TMZ može da ispolji genotoksična dejstva. Stoga, muškarce koji se leče sa TMZ treba savetovati da koriste efektivne mere kontracepcije i da najmanje 3 meseca nakon primanja poslednje doze leka, ne pokušavaju začeće deteta i da potraže savet lekara radi kriokonzervacije sperme pre početka lečenja zbog toga što terapija sa TMZ može da dovede do ireverzibilne neplodnosti.
TMZ ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama zbog mogućnosti pojave zamora i somnolencije (videti odeljak 4.8).
Sažetak bezbedonosnog profila
Iskustva iz kliničkih ispitivanja
Kod pacijenata koji su lečeni TMZ u kliničkim ispitivanjima, najčešće neželjene reakcije su bile: mučnina, povraćanje, konstipacija, anoreksija, glavobolja, zamor, konvulzije i osip. Većina hematoloških neželjenih reakcija je prijavljena često; učestalost laboratorijskih nalaza stepena 3-4 je navedena nakon Tabele 4.
Kod pacijenata sa rekurentnim ili progresivnim gliomom, mučnina (43%) i povraćanje (36%) su bili obično stepena 1 ili 2 (0-5 epizoda povraćanja u toku 24 sata) i prestajali su samostalno ili su se lako kontrolisali standardnom terapijom antiemeticima. Učestalost teške mučnine i povraćanja je bila 4%.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije uočene u toku kliničkih ispitivanja i prijavljene u nakon stavljanja leka TMZ u promet navedene su u Tabeli 4. Ove reakcije su klasifikovane prema klasi sistema organa i učestalosti. Učestalost pojavljivanja razvrstana je prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do 1<1000); veoma retko (<1/10000); nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake kategorije učestalosti, redosled neželjenih dejstava kreće se od najozbiljnijih do najblažih.
| Tabela 4. Neželjene reakcije kod pacijenata lečenih temozolomidom | |
| Infekcije i infestacije | |
| Često: | infekcije, herpes zoster, faringitisa, oralna kandidijaza |
| Povremeno: | oportunističke infekcije (uključujući Pneumocystis jirovecii pneumoniju), sepsa†, herpesni meningoencefalitis†, infekcija citomegalovirusom, reaktivacija citomegalovirusa, hepatitisB virus†, herpes simplex, reaktivacija infekcije, infekcija rane, gastroenteritisb |
| Neoplazme - benigne, maligne i neodređene | |
| Povremeno: | mijelodisplastični sindrom (MDS), sekundarni maligniteti,uključujući mijeloidnu leukemiju |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | |
| Često: | febrilna neutropenija, neutropenija, trombocitopenija,limfopenija, leukopenija, anaemija |
| Povremeno: | dugotrajna pancitopenija, aplastična anemija†, pancitopenija,petehije |
| Poremećaji imunskog sistema | |
| Često: | alergijska reakcija |
| Povremeno: | anafilaksa |
| Endokrini poremećaji | |
| Često: | poremećaj sličan Kušingovom sindromuc |
| Povremeno: | diabetes insipidus |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | |
| Veoma često: | anoreksija |
| Često: | hiperglikemija |
| Povremeno: | hipokalemija, povećanje vrednosti alkalne fosfataze |
| Psihijatrijski poremećaji | |
| Često: | agitacija, amnezija, depresija, anksioznost, konfuzija,nesanica |
| Povremeno: | poremećaji ponašanja, emocionalna nestabilnost,halucinacije, apatija |
| Tabela 4. Neželjene reakcije kod pacijenata lečenih temozolomidom | |
| Poremećaji nervnog sistema | |
| Veoma često: | konvulzije, hemipareza, afazija/disfazija, glavobolja |
| Često: | ataksija, poremećaj ravnoteže, poremećaj kognitivnih funkcija, poremećaj koncentracije, smanjenje svesti, vrtoglavica, hipoestezija, poremećaj pamćenja, neurološki poremećaj, neuropatijad, paraestezija, somnolencija,poremećaj govora, poremećaj čula ukusa, tremor |
| Povremeno: | status epilepticus (epileptični status), hemiplegija,ekstrapiramidalni sindrom, parosmija, poremećaj hoda, hiperestezija, senzorni poremećaji, poremećaji koordinacije |
| Poremećaji oka | |
| Često: | hemianopija, zamućen vid, poremećaj vidae, defekt vidnogpolja, diplopija, bol u oku |
| Povremeno: | smanjena oštrina vida, suvoća oka |
| Poremećaji uha i labirinta | |
| Često: | gluvoćaf, vertigo, tinitus, bol u uhug |
| Povremeno: | oštećenje sluha, hiperakuzija, zapaljenje srednjeg uha |
| Kardiološki poremećaji | |
| Povremeno: | palpitacije |
| Vaskularni poremećaji | |
| Često: | krvarenje, plućna embolija, tromboza dubokih vena,hipertenzija |
| Povremeno: | cerebralno krvarenje, naleti crvenila, naleti vrućine |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |
| Često: | pneumonija, dispnea, sinuzitis, bronhitis, kašalj, infekcijagornjih disajnih puteva |
| Povremeno: | zastoj disanja†, intersticijski pneumonitis/pneumonitis,plućna fibroza, nazalna kongestija |
| Gastrointestinalni poremećaji | |
| Veoma često: | dijareja, konstipacija, mučnina, povraćanje |
| Često: | stomatitis, abdominalni bolh, dispepsija, disfagija |
| Povremeno: | distenzija abdomena, fekalna inkontinencija,gastrointestinalni poremećaj, hemoroidi, suvoća usta |
| Hepatobilijarni poremećaji | |
| Povremeno: | insuficijencija jetre†, oštećenje jetre, hepatitis, holestaza,hiperbilirubinemija |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Veoma često: | osip, alopecija |
| Često: | eritem, suva koža, pruritus |
| Povremeno: | toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnson-ov sindrom, angioedem, multiformni eritrem, eritrodermija, eksfolijacija kože, fotosenzitivna reakcija, urtikarija, egzantem, dermatitis, pojačano znojenje, poremećajpigmentacije |
| Nepoznata učestalost: | reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug reaction with eosinophilia and systemicsymptoms, DRESS) |
| Tabela 4. Neželjene reakcije kod pacijenata lečenih temozolomidom | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | |
| Često: | miopatija, slabost mišića, artralgija, bol u leđima, bol u mišićima i kostima, mialgija |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | |
| Često: | učestalo mokrenje, urinarna inkontinencija |
| Povremeno: | dizurija |
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki | |
| Povremeno: | vaginalno krvarenje, menoragija, amenoreja, vaginitis, bol u dojkama, impotencija |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | |
| Veoma često: | zamor |
| Često: | groznica, simptomi slični gripu, astenija, slabost, bol, edem, periferni edemi |
| Povremeno: | pogoršanje stanja, drhtavica, edem lica, promena boje jezika, žeđ, promene na zubima |
| Ispitivanja | |
| Često: | povećane vrednosti enzima jetrej, smanjena telesna masa, povećana telesna masa |
| Povremeno: | povećane vrednosti gama-glutamiltransferaze |
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije | |
| Često: | radijacijska oštećenjak |
a Uključujući faringitis, nazofaringealni faringitis, streptokokalni faringitis
b Uključujući gastroenteritis, virusni gastroenteritis
c Uključujući poremećaj sličan Kušingovom sindromu, Kušingov sindrom
d Uključujući neuropatiju, perifernu neuropatiju, polineuropatiju, perifernu senzornu neuropatiju, perifernu motornu neuropatiju
e Uključujući poremećaj vida, poremećaj oka
f Uključujući gluvoću, bilateralnu gluvoću, neurosenzornu gluvoću, unilateralnu gluvoću
g Uključujući bol u uhu, neprijatan osećaj u uhu
h Uključujući abdominalni bol, bol u donjem delu abdomena, bol u gornjem delu abdomena, neprijatnost u abdomenu
i Uključujući periferni edem, periferno oticanje
j Uključujući povećane vrednosti parametara funkcije jetre, povećane vrednosti alanin aminotransferaze, povećane vrednosti aspartat aminotransferaze, povećane vrednosti enzima jetre
k Uključujući radijacijska oštećenja, radijacijska oštećenja kože
† Uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom
Novodijagnostikovani multiformni glioblastom
Laboratorijski nalazi
Uočena je mijelosupresija (neutropenija i trombocitopenija), što je poznato toksično dejstvo koje ograničava jačinu doze većine citotoksičnih lekova, uključujući TMZ. Istovremeni laboratorijski poremećaji i neželjeni događaji u obe faze – istovremene terapije i monoterapija, kod 8% pacijenata ispoljili su se kao poremećaji neutrofila stepena 3 ili stepena 4, uključujući neutropeniju. Poremećaji broja trombocita stepena 3 ili stepena 4, uključujući trombocitopeniju, primećeni su kod 14% pacijenata koji su primili TMZ.
Rekurentni ili progresivni maligni gliom
Laboratorijski nalazi
Trombocitopenija i neutropenija stepena 3 ili 4 uočene su kod 19%, odnosno 17% pacijenata lečenih zbog malignog glioma. Ovo je dovelo do hospitalizacije i/ili prekida primene leka TMZ kod 8%, odnosno 4% pacijenata. Mijelosupresija se mogla predvideti (obično u toku prvih nekoliko ciklusa lečenja, sa najnižom zabeleženom vrednosti između 21. i 28. dana), a oporavak je bio brz, obično u roku od 1-2 nedelje. Nije bilo
dokaza o kumulativnoj mijelosupresiji. Prisustvo trombocitopenije može da poveća rizik za krvarenje, a prisustvo neutropenije ili leukopenije može da poveća rizik za razvoj infekcije.
Pol
U jednoj populacionoj farmakokinetičkoj analizi iskustava iz kliničkih ispitivanja, na raspolaganju su bili podaci o nadiru neutrofila za 101 ispitanika ženskog pola i 169 ispitanika muškog pola, a podaci o nadiru trombocita za 110 ispitanika ženskog pola i 174 ispitanika muškog pola. Kod žena, u odnosu na muškarce, u prvom ciklusu terapije, uočena je veća stopa neutropenije stepena 4 (ABN < 0,5 x 109/L) – 12% naspram 5%, kao i trombocitopenije (< 20 x 109/L) – 9% naspram 3%. Prema podacima od 400 ispitanika sa rekurentnim gliomom, neutropenija stepena 4 uočena je kod 8% ispitanika ženskog pola u odnosu na 4% ispitanika muškog pola, a trombocitopenija stepena 4 kod 8% žena u odnosu na 3% ispitanika muškog pola, u prvom ciklusu terapije. U jednoj studiji na 288 ispitanika sa novodijagnostikovanim multiformnim glioblastomom, neutropenija stepena 4 zabeležena je kod 3% ispitanika ženskog pola u odnosu na 0% ispitanika muškog pola, a trombocitopenija stepena 4 kod 1% žena u odnosu na 0% muškaraca, u prvom ciklusu terapije.
Pedijatrijska populacija
TMZ za oralnu primenu ispitivan je kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 3 do 18 godina) sa rekurentnim gliomom moždanog stabla ili sa rekurentnim astrocitomom visokog stepena, a lek je primenjivan svakog dana tokom 5 dana na svakih 28 dana. Iako su podaci ograničeni, očekuje se da je podnošljivost leka kod dece ista kao i kod odraslih pacijenata. Bezbednost primene TMZ kod dece uzrasta do 3 godine nije ustanovljena.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Kod pacijenata su klinički procenjivane doze od 500, 750, 1000 i 1250 mg/m2 (ukupna doza po ciklusu tokom 5 dana). Toksičnost koja je ograničavala dozu je bila hematološke prirode i bila je prijavljivana kod svake doze, ali je očekivano da će biti jače izražena pri većim dozama. Kod jednog pacijenta koji je uzeo preveliku dozu od 10000 mg (ukupna doza jednog ciklusa tokom 5 dana) prijavljene su sledeće neželjene reakcije: pancitopenija, pireksija, insuficijencija većeg broja organa i smrt. Kod pacijenata koji su uzimali preporučenu dozu duže od 5 dana terapije (do 64 dana) prijavljeni neželjeni događaji uključivali su supresiju koštane srži, sa infekcijom ili bez nje, koja je u nekim slučajevima bila teška i produžena i rezultirala smrtnim ishodom. U slučaju predoziranja, potrebno je izvršiti hematološku procenu. Po potrebi uvode se suportivne mere.
Farmakološki podaci - Temodal 5mg
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, ostali alkilirajući antineoplastici
ATC šifra: L01AX03 Mehanizam dejstva
Temozolomid je triazen, koji pri fiziološkom pH, podleže brzoj hemijskoj konverziji u aktivni deo monometil-triazenoimidazol-karboksamid (engl. monomethyl triazenoimidazole carboxamide, MTIC). Smatra se da je za citotoksičnost MTIC primarno odgovorna alkilacija gvanina na položaju O6, uz dodatnu alkilaciju na položaju N7. Smatra se da naknadni razvoj citotoksičnih lezija uključuje aberantnu promenu metilne grupe.
Klinička efikasnost i bezbednost
Novodijagnostikovani multiformni glioblastom
Randomizovano je ukupno 573 pacijenta u dve grupe, jednu koja je primila TMZ + RT (n=287) ili drugu koja je primala samo RT (n=286). Pacijenti u grupi TMZ + RT istovremeno su primali TMZ (75 mg/m2) jednom dnevno, od prvog do poslednjeg dana radioterapije, tokom 42 dana (najduže 49 dana). Nakon toga, sledila je monoterapija sa TMZ (150-200 mg/m2) od prvog do petog dana svakog ciklusa od 28 dana do najviše 6 ciklusa, počevši od 4. nedelje nakon završetka RT. Pacijenti i u kontrolnoj grupi primali su samo RT. Profilaksa protiv pneumonije uzrokovane Pneumocystis jirovecii (PCP) bila je potrebna tokom radioterapije i kombinovane terapije temozolomidom.
TMZ je primenjivan kao salvage terapija tokom faze praćenja kod 161 od 282 (57%) pacijenata u grupi koja je primenila samo RT i kod 62 od 277 (22%) pacijenata u grupi koja je primala TMZ + RT.
Hazard ratio, HR za ukupno preživljavanje iznosio je 1,59 (95% CI za HR = 1,33-1,91), uz log-rank od p<0,0001 u korist grupe koja je primala TMZ. Procenjena verovatnost preživljavanja od 2 godine ili duže (26% u odnosu na 10%) bila je veća u grupi koja je primala RT + TMZ. Istovremena primena TMZ sa RT, pa nakon toga monoterapija temozolomidom, u lečenju pacijenata sa novodijagnostikovanim multiformnim glioblastomom pokazala je statistički značajno poboljšanje ukupnog preživljavanja (engl. overall survival, OS) u poređenju sa samom radioterapijom (slika 1).
ITT (engl. intent-to-treat) populacija (populacija kojoj je namenjeno lečenje): ukupno preživljavanje
RT- radioterapija
Verovatnoća
Vreme od randomizacije (meseci)
Slika 1. Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja (ITT populacija)
Rezultati ispitivanja nisu bili konzistentni u podgupi pacijenata sa slabom performansom (SZO PS=2, n=70), gde su ukupno preživljavanje i vreme do progresije bolesti bili slični u obe grupe. Međutim, čini se da u ovoj grupi pacijenata nije bilo neprihvatljivih rizika.
Rekurentni ili progresivni maligni gliom
Podaci o kliničkoj efikasnosti ovog leka kod pacijenata sa progresivnim ili rekurentnim multiformnim glioblastomom (status po Karnofskom [engl. Karnofsky performance status, KPS] ≥70 bodova) nakon operacije i radioterapije, zasnivaju se na dva klinička ispitivanja sa oralnim TMZ. Prvo, nekomparativno ispitivanje sprovedeno je kod 138 pacijenata (29% je prethodno primalo hemioterapiju), a drugo je bilo randomizovano ispitivanje sa aktivnim lekom kao kontrolom u kome su poređeni TMZ i prokarbazin, a sprovedeno je na ukupno 225 pacijenata (67% je prethodno primalo hemioterapiju koja se bazirala na nitrozourei). U oba ispitivanja, primarni parametar praćenja ishoda terapije bio je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) definisano prema nalazu magnetne rezonance (MRI) ili neurološkom pogoršanju. U nekomparativnom ispitivanju, PFS nakon 6 meseci iznosio je 19%, medijana preživljavanja bez progresije bolesti iznosila je 2,1 mesec, a medijana ukupnog preživljavanja 5,4 meseca.
Objektivna stopa odgovora na terapiju (engl. objective response rate, ORR) na osnovu MR nalaza iznosila je 8%.
U randomizovanom ispitivanju sa aktivnom kontrolom, PFS nakon 6 meseci bio je značajno veći u grupi koja je primala TMZ nego u grupi koja je primala prokarbazin (21% u odnosu na 8%; chi-square p=0,008), uz medijanu PFS od 2,89 meseci, odnosno 1,88 meseci (log rank p=0,0063). Medijana preživljavanja iznosila je 7,34 meseca za grupu koja je primala temozolomid i 5,66 meseci za grupu koja je primala prokarbazin (log rank p=0,33). Nakon 6 meseci, udeo pacijenata koji su preživeli bio je značajno veći u grupi koja je primala TMZ (60%) nego u grupi pacijenata koji su primali prokarbazin (44%) (chi-square p=0,019). Kod pacijenata koji su prethodno primali hemioterapiju, korist od primene leka pokazana je kod pacijenata koji su imali KPS ≥ 80.
Podaci o vremenu do pogoršanja neurološkog statusa bilo je bolje kod pacijenata koji su primali TMZ nego kod onih koji su uzimali prokarbazin, isto kao i vreme do pogoršanja statusa po Karnofskom (smanjenje KPS na <70 bodova ili smanjenje za najmanje 30 bodova). Medijana vremena do progresije bolesti prema ovim parametrima praćenja ishoda kretala se u rasponu od 0,7 do 2,1 meseca duže u grupi koja je primala TMZ nego u grupi koja je primala prokarbazin (log rank p = <0,01 do 0,03).
Rekurentni anaplastični astrocitom
U multicentričnom, prospektivnom kliničkom ispitivanju faze II u kojem se procenjivala bezbednost i efikasnost TMZ za oralnu primenu u terapiji pacijenata sa prvim relapsom anaplastičnog astrocitoma, preživljavanje bez progresije bolesti, nakon 6 meseci iznosilo je 46%. Medijana preživljavanja bez progresije bolesti, iznosila je 5,4 meseca. Medijana ukupnog preživljavanja iznosila je 14,6 meseci. Stopa odgovora na lečenje iznosila je, prema proceni glavnog recenzenta, 35% (13 sa potpunim odgovorom [engl. complete response, CR] i 43 sa delimičnim odgovorom [engl. partial response, PR]) populacije kojoj je bilo namenjeno lečenje (engl. intent-to-treat, ITT), n = 162. Kod 43 pacijenta prijavljena je bolest koja je bila stabilna. Šestomesečno preživljavanje bez toksičnih događaja za ITT populaciju iznosilo je 44%, uz medijanu preživljavanja bez toksičnih događaja od 4,6 meseci, što je slično rezultatima za preživljavanje bez progresije bolesti. U populaciji koja je zadovoljavala histološke kriterijume, ispitivanje efikasnosti leka dalo je slične rezultate. Postizanje radiološkog objektivnog odgovora ili održavanje statusa bez progresije bolesti, pokazalo je čvrstu povezanost sa održavanjem ili poboljšanjem kvaliteta života.
Pedijatrijska populacija
TMZ za oralnu primenu ispitivan je kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 3 do 18 godina) sa rekurentnim gliomom moždanog stabla ili sa rekurentnim astrocitomom visokog stepena maligniteta, prema režimu doziranja svakog dana tokom 5 dana na svakih 28 dana. Podnošljivost TMZ leka kod dece je slična kao i kod odraslih pacijenata.
TMZ se spontano hidrolizuje pri fiziološkom pH prvenstveno na aktivni deo, 3-metil-(triazen-1-il) imidazol- 4-karboksamid (MTIC). MTIC se spontano hidrolizuje do 5-amino-imidazol-4-karboksamida (AIC), poznati intermedijer u biosintezi purinskih i nukleinskih kiselina, kao i do metilhidrazina za koji se smatra da je aktivno alkilirajuće sredstvo. Smatra se da citotoksičnost MTIC-a prvenstveno zavisi od alkiliranja DNK, uglavnom na položajima O6 i N7 gvanina. S obzirom na PIK TMZ, izloženost MTIC-u i AIC-u iznose
~2,4%, odnosno 23%. In vivo, t1/2 za MTIC i temozolomida bili su slični, 1,8 sati. Resorpcija
Nakon oralne primene kod odraslih pacijenata, TMZ se brzo resorbuje i postižu najveće koncentracije već 20 minuta nakon primene (srednje vreme između 0,5 i 1,5 sati). Nakon oralne primene TMZ označenog radioizotopom 14C, srednja vrednost eliminacije putem fecesa radioizotopom 14C tokom 7 dana od primene doze iznosila je 0,8%, što ukazuje na potpunu resorpciju.
Distribucija
TMZ se slabo vezuje za proteine plazme (10% do 20%), pa se stoga ne očekuje da pokazuje interakcije sa agensima koji imaju veliki afinitet vezivanja za proteine.
Ispitivanja kod ljudi primenom PET-a i pretklinički podaci ukazuju na to da TMZ brzo prelazi hemato- encefalnu barijeru i da je prisutan u cerebrospinalnoj tečnosti (engl. cerebrospinal fluid, CSF). CSF penetracija bila je potvrđena kod jednog pacijenta; izloženost u CSF na osnovu PIK temozolomida iznosila je približno 30% vrednosti koncentracije u plazmi, što je u skladu sa podacima dobijenim u istraživanjima na životinjama.
Eliminacija
Poluvreme eliminacije (t1/2) u plazmi iznosi oko 1,8 sati. Glavni put eliminacije 14C je putem bubrega. Nakon oralne primene, približno 5% do 10% doze može se pronaći u urinu u nepromenjenom obliku tokom 24 sata, dok se ostatak izluči u obliku temozolomidske kiseline, 5-aminoimidazol-4-karboksamida (AIC) ili neidentifikovanih polarnih metabolita.
Koncentracije u plazmi povećavaju se zavisno od doze. Klirens iz plazme, volumen distribucije i poluvreme eliminacije ne zavise od doze.
Posebne populacije
Analiza populacione farmakokinetike temozolomida otkrila je da klirens TMZ iz plazme ne zavisi od uzrasta, bubrežne funkcije ili pušenja. U jednom posebnom farmakokinetičkom ispitivanju, farmakokinetički profil leka kod pacijenata sa blagim do umerenim poremećajem funkcije jetre bio je sličan onom kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre.
Pedijatrijski pacijenti imali su veći PIK nego odrasli pacijenti; međutim, maksimalna podnošljiva doza (engl.
maximum tolerated dose, MTD) iznosila je 1000 mg/m2 po ciklusu, i kod dece i kod odraslih pacijenata.
Farmaceutski podaci - Temodal 5mg
5 mg, kapsule, tvrde Sadržaj kapsule:
Laktoza, bezvodna;
Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Natrijum-skrobglikolat (tip A); Vinska kiselina;
Stearinska kiselina.
Sastav kapsule:
Želatin;
Titan-dioksid (E 171); Natrijum-laurilsulfat;
Gvožđe(III)-oksid, žuti (E 172); Indigo karmin (E 132).
Mastilo za natpis:
Šelak;
Propilenglikol (E 1520); Voda, prečišćena; Amonijum-hidroksid; Kalijum-hidroksid;
Gvožđe(III)-oksid, crni (E 172).
20 mg, kapsule, tvrde Sadržaj kapsule:
Laktoza, bezvodna;
Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Natrijum-skrobglikolat (tip A); Vinska kiselina;
Stearinska kiselina.
Sastav kapsule:
Želatin;
Titan-dioksid (E 171); Natrijum-laurilsulfat;
Gvožđe(III)-oksid, žuti (E 172).
Mastilo za natpis:
Šelak;
Propilenglikol (E 1520); Voda, prečišćena; Amonijum-hidroksid; Kalijum-hidroksid;
Gvožđe(III)-oksid, crni (E 172).
100 mg, kapsule, tvrde Sadržaj kapsule:
Laktoza, bezvodna;
Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Natrijum-skrobglikolat (tip A); Vinska kiselina;
Stearinska kiselina.
Sastav kapsule:
Želatin;
Titan-dioksid (E 171); Natrijum-laurilsulfat;
Gvožđe(III)-oksid, crveni (E 172).
Mastilo za natpis:
Šelak;
Propilenglikol (E 1520); Voda, prečišćena; Amonijum-hidroksid; Kalijum-hidroksid;
Gvožđe(III)-oksid, crni (E 172).
250 mg, kapsule, tvrde Sadržaj kapsule:
Laktoza, bezvodna;
Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Natrijum-skrobglikolat (tip A); Vinska kiselina;
Stearinska kiselina.
Sastav kapsule:
Želatin;
Titan-dioksid (E 171); Natrijum-laurilsulfat.
Mastilo za natpis:
Šelak;
Propilenglikol (E 1520); Voda, prečišćena; Amonijum-hidroksid; Kalijum-hidroksid;
Gvožđe(III)-oksid, crni (E 172).
Unutrašnje pakovanje leka je kesica od linearnog polietilena niske gustine (unutrašnji sloj), aluminijumske folije i polietilen tereftalata (PET). Jedna kesica sadrži 1 kapsulu, tvrdu.
Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija. Kartonska kutija sadrži 5 tvrdih kapsula koje su pojedinačno zapakovane u kesicu.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Ne otvarati kapsule. Ako se kapsula ošteti, izbegavati kontakt kože i sluzokože sa praškastim sadržajem kapsule. Ako lek Temodal dođe u kontakt sa kožom ili sluzokožom, treba ga odmah dobro isprati sapunom i vodom.
Pacijente treba savetovati da čuvaju kapsule van vidokruga i domašaja dece, najbolje u zaključanom ormariću. Slučajno gutanje kapsule može da ima smrtni ishod po dete.
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.